Ustekinumab-Stba

2. دوز و نحوه مصرف بیماران بزرگسال مبتلا به پسوریازیس پلاکی زیر جلدی دوز توصیه شده (2.1): محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز کمتر یا مساوی 100 کیلوگرم. بیماران 6 سال و بالاتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی دوز توصیه شده زیر جلدی (2.1): دوز بر اساس وزن در دوز اولیه، 4 هفته بعد و سپس هر 12 هفته پس از آن توصیه می شود. محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 mg/kg 60 کیلوگرم تا 100 کیلوگرم 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم 90 میلی گرم آرتریت پسوریاتیک زیر جلدی بزرگسالان دوز توصیه شده ( 2.2 ): دوز توصیه شده 45 میلی گرم زیر جلدی در ابتدا و 4 هفته بعد و سپس 45 میلی گرم زیر جلدی هر 12 هفته است. برای بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید با وزن بیشتر از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم زیر جلدی در ابتدا و 4 هفته بعد و سپس 90 میلی گرم زیر جلدی هر 12 هفته است. آرتریت پسوریاتیک کودکان 6 سال و بالاتر دوز توصیه شده زیر جلدی (2.2): دوز بر اساس وزن در دوز اولیه، 4 هفته بعد، سپس هر 12 هفته پس از آن توصیه می شود. محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم 60 کیلوگرم یا بیشتر 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم همراه با پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید. دوز بر اساس وزن: محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز توصیه شده تا 55 کیلوگرم 260 میلی گرم (2 ویال) بیشتر از 55 کیلوگرم تا 85 کیلوگرم 390 میلی گرم (3 ویال) بیشتر از 85 کیلوگرم 520 میلی گرم (4 ویال) بیماری کرون و کولیت اولسراتیو نگهداری بزرگسالان زیر جلدی 3: زیر جلدی مجدد دوز 90 میلی گرم 8 هفته پس از دوز اولیه وریدی، سپس هر 8 هفته پس از آن. 2.1. دوز توصیه شده در رژیم دوز زیر جلدی بزرگسالان پسوریازیس پلاکی برای بیماران با وزن 100 کیلوگرم یا کمتر، دوز توصیه شده 45 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و سپس 45 میلی گرم هر 12 هفته است. برای بیماران با وزن بیش از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و پس از آن 90 میلی گرم هر 12 هفته است. در افراد با وزن بیش از 100 کیلوگرم، 45 میلی گرم نیز موثر بود. با این حال، 90 میلی گرم منجر به اثربخشی بیشتر در این افراد شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. رژیم دوز زیر جلدی کودکان STEQEYMA را به صورت زیر جلدی در هفته های 0 و 4 و سپس هر 12 هفته پس از آن تجویز کنید. دوز توصیه شده STEQEYMA برای بیماران اطفال 6 سال و بالاتر با پسوریازیس پلاکی بر اساس وزن بدن در زیر نشان داده شده است (جدول 1). جدول 1: دوز توصیه شده STEQEYMA برای تزریق زیر جلدی در کودکان 6 سال و بزرگتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی وزن بدن بیمار در زمان مصرف دوز توصیه شده کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم 60 کیلوگرم تا 100 کیلوگرم برای بیماران با وزن 90 میلی گرم 45 میلی گرم وزن بدن بیمار بیش از 10 کیلوگرم، حجم تجویز برای دوز توصیه شده (0.75 mg/kg) در جدول 2 نشان داده شده است. حجم مناسب را از ویال خارج کنید. جدول 2: حجم تزریق ویال STEQEYMA 45 میلی گرم/0.5 میلی لیتر برای بیماران اطفال 6 سال به بالا با پسوریازیس پلاکی و کودکان 6 سال به بالا مبتلا به آرتریت پسوریاتیک مراجعه کنید به 2.2 آرتریت پسوریاتیک مراجعه کنید. رژیم دوز زیر جلدی کودکان. وزن کمتر از 60 کیلوگرم وزن بدن (کیلوگرم) در زمان دوز دوز (میلی گرم) حجم تزریق (میلی لیتر) 15 11.3 0.12 16 12 0.13 17 12.8 0.14 18 13.5 0.14 301.15 0.15 190. 21 15.8 0.17 22 16.5 0.18 23 17.3 0.19 24 18 0.2 25 18.8 0.21 26 19.5 0.22 27 20.3 0.22 2219 24 220. 22.5 0.25 31 23.3 0.26 32 24 0.27 33 24.8 0.27 34 25.5 0.28 35 26.3 0.29 36 27 0.3 37 27.8 0.39 0.31 29.3 0.32 40 30 0.33 41 30.8 0.34 42 31.5 0.35 43 32.3 0.36 44 33 0.37 45 33.8 0.37 46 34.5 0.39 0.38 0.4 49 36.8 0.41 50 37.5 0.42 51 38.3 0.42 52 39 0.43 53 39.8 0.44 54 40.5 0.45 55 41.3 0.426 0.42 0.42 54 58 43.5 0.48 59 44.3 0.49 2.2. دوز توصیه شده در آرتریت پسوریاتیک رژیم دوز زیر جلدی بزرگسالان دوز توصیه شده 45 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و به دنبال آن 45 میلی گرم هر 12 هفته است. برای بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید با وزن بیش از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و پس از آن 90 میلی گرم هر 12 هفته است. رژیم دوز زیر جلدی کودکان STEQEYMA را به صورت زیر جلدی در هفته های 0 و 4 و سپس هر 12 هفته پس از آن تجویز کنید. دوز توصیه شده STEQEYMA برای کودکان 6 سال و بالاتر مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، بر اساس وزن بدن، در زیر نشان داده شده است (جدول 3). جدول 3: دوز توصیه شده STEQEYMA برای تزریق زیر جلدی در کودکان 6 سال و بالاتر با آرتریت پسوریاتیک وزن بدن بیمار در زمان مصرف دوز توصیه شده کمتر از 60 کیلوگرم برای بیماران اطفال با وزن کمتر از 60 کیلوگرم، حجم تجویز برای دوز توصیه شده (0.75 mg/kg) نشان داده شده است. حجم مناسب را از ویال خارج کنید. 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم 60 کیلوگرم یا بیشتر 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم همراه با پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید 90 میلی گرم 2.3. دوز توصیه شده در بیماری کرون و کولیت اولسراتیو القای داخل وریدی رژیم دوز بزرگسالان یک دوز انفوزیون داخل وریدی منفرد STEQEYMA با استفاده از رژیم دوز بر اساس وزن مشخص شده در جدول 4 [دستورالعمل رقت کردن 130 میلی گرم ویال STEQEYMA را ببینید. جدول 4: دوز اولیه وریدی STEQEYMA وزن بدن بیمار در زمان دوز تعداد دوز 130 میلی گرم / 26 میلی لیتر (5 میلی گرم / میلی لیتر) ویال STEQEYMA 55 کیلوگرم یا کمتر 260 میلی گرم 2 بیش از 55 کیلوگرم تا 85 کیلوگرم 390 میلی گرم 3 بیشتر از 20 میلی گرم در سن 45 کیلوگرم رژیم دوز نگهدارنده توصیه شده یک دوز زیر جلدی 90 میلی گرم است که 8 هفته پس از دوز اولیه داخل وریدی تجویز می شود، سپس هر 8 بار. هفته پس از آن 2.4. ملاحظات عمومی برای مدیریت STEQEYMA برای استفاده تحت راهنمایی و نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. STEQEYMA فقط باید برای بیمارانی تجویز شود که تحت نظارت دقیق قرار می گیرند و مرتباً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ملاقات خواهند کرد. دوز مناسب باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی با استفاده از وزن فعلی بیمار در زمان دوز تعیین شود. در بیماران اطفال توصیه می شود که STEQEYMA توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود. اگر ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی تشخیص دهد که مناسب است، بیمار ممکن است خود تزریق کند یا یک مراقب ممکن است STEQEYMA را پس از آموزش مناسب در تکنیک تزریق زیر جلدی تزریق کند. به بیماران آموزش دهید که دستورالعمل‌های ارائه شده در دستورالعمل‌های استفاده را دنبال کنند [دستورالعمل‌های استفاده را ببینید]. توصیه می شود که هر تزریق در محل آناتومیک متفاوتی (مانند بازوها، نواحی گلوتئال، ران ها یا هر ربع شکم) نسبت به تزریق قبلی انجام شود و نه در مناطقی که پوست حساس، کبود، اریتماتوز یا سفت شده است. هنگام استفاده از ویال، یک سرنگ 1 میلی لیتری با سوزن گیج 27 و نیم اینچی توصیه می شود. قبل از تجویز، STEQEYMA را از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. STEQEYMA یک محلول شفاف تا بسیار کمی مادی و بی رنگ تا زرد کم رنگ است. اگر STEQEYMA تغییر رنگ داده یا کدر است و یا در صورت وجود ذرات دیگر از آن استفاده نکنید. STEQEYMA حاوی مواد نگهدارنده نیست. بنابراین، هر محصول استفاده نشده باقی مانده در ویال و/یا سرنگ را دور بریزید. پس از خروج STEQEYMA از ویال تک دوز برای استفاده زیر جلدی، بلافاصله دوز را تجویز کنید. ویال حاوی مواد نگهدارنده نیست. هر قسمت استفاده نشده از دارو را که در ویال یا سرنگ باقی مانده است دور بریزید. 2.5. تهیه و تجویز ویال STEQEYMA 130 میلی گرم/26 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) برای انفوزیون داخل وریدی (بیماری کرون و کولیت اولسراتیو) محلول STEQEYMA برای انفوزیون داخل وریدی باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از تکنیک آسپتیک رقیق، آماده و انفوزیون شود. 1. دوز و تعداد ویال های STEQEYMA مورد نیاز را بر اساس وزن بیمار محاسبه کنید (جدول 4). هر ویال 26 میلی لیتری STEQEYMA حاوی 130 میلی گرم ustekinumab-stba است. 2. حجمی از تزریق کلرید سدیم 0.9% USP را از کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری برابر با حجم STEQEYMA که باید اضافه شود دور بریزید (برای هر ویال STEQEYMA مورد نیاز، 26 میلی لیتر کلرید سدیم، برای 2 ویال، 57 میلی لیتر ویال، 38 میلی لیتر، 57 میلی لیتر ویال را دور بریزید. 104 میلی لیتر را دور بریزید). روش دیگر، یک کیسه تزریق 250 میلی لیتری حاوی 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP ممکن است استفاده شود. 3. 26 میلی لیتر STEQEYMA را از هر ویال مورد نیاز خارج کرده و به کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری اضافه کنید. حجم نهایی در کیسه تزریق باید 250 میلی لیتر باشد. به آرامی مخلوط کنید. 4. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت مشاهده ذرات مات، تغییر رنگ یا ذرات خارجی از استفاده نکنید. 5. محلول رقیق شده را در مدت حداقل یک ساعت دم کنید. پس از رقیق شدن، انفوزیون باید به طور کامل در عرض چهار ساعت پس از رقیق شدن در کیسه انفوزیون تزریق شود. 6. فقط از ست انفوزیون با فیلتر درون خطی، استریل، غیر تب زا و با اتصال کم پروتئین (اندازه منافذ 0.2 میکرومتر) استفاده کنید. 7. STEQEYMA را همزمان در همان خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون نکنید. 8. STEQEYMA حاوی مواد نگهدارنده نیست. هر ویال فقط برای یک بیمار یک بار مصرف است. محلول باقیمانده را دور بریزید. هر محصول دارویی استفاده نشده را مطابق با الزامات محلی دور بریزید. ذخیره سازی در صورت لزوم، محلول انفوزیون رقیق شده را می توان تا 3 ساعت در دمای اتاق تا 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت) نگه داشت. زمان نگهداری در دمای اتاق پس از آماده شدن محلول رقیق شده آغاز می شود. انفوزیون باید ظرف 4 ساعت پس از رقیق شدن در کیسه انفوزیون کامل شود (زمان تجمعی پس از آماده سازی شامل زمان نگهداری و دوره انفوزیون). یخ نزنید. هر قسمت استفاده نشده از محلول تزریق را دور بریزید.

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت ها: عفونت های جدی رخ داده است. از شروع STEQEYMA در طول هر گونه عفونت فعال بالینی مهم خودداری کنید. اگر عفونت جدی یا عفونت بالینی مهم ایجاد شد، مصرف STEQEYMA را تا رفع عفونت قطع کنید. ( 5.1 ) خطر نظری برای عفونت های خاص : عفونت‌های جدی ناشی از واکسن‌های مایکوباکتریوم، سالمونلا و باسیلوس کالمته-گورین (BCG) در بیمارانی که از نظر ژنتیکی دچار کمبود IL-12/IL-23 هستند، گزارش شده است. آزمایش‌های تشخیصی این عفونت‌ها را طبق شرایط بالینی در نظر بگیرید. (5.2) سل (TB): بیماران را از نظر سل قبل از شروع درمان با STEQEYMA ارزیابی کنید. قبل از تجویز STEQEYMA، درمان سل نهفته را آغاز کنید. (5.3) بدخیمی ها: محصولات Ustekinumab ممکن است خطر بدخیمی را افزایش دهند. ایمنی محصولات ustekinumab در بیماران با سابقه یا بدخیمی شناخته شده ارزیابی نشده است. ( 5.4 ) واکنش های شدید حساسیت : اگر یک واکنش حساسیت شدید یا بالینی مهم دیگر رخ داد، فوراً STEQEYMA را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. (5.5) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): در صورت مشکوک بودن به PRES، فورا درمان کنید و STEQEYMA را قطع کنید. (5.6) ایمن سازی: از استفاده از واکسن های زنده در بیماران در طول درمان با STEQEYMA خودداری کنید. (5.7) پنومونی غیر عفونی: مواردی از پنومونی بینابینی، ذات الریه ائوزینوفیلیک، و پنومونی سازماندهی کریپتوژنیک در طول استفاده پس از تایید محصولات ustekinumab گزارش شده است. در صورت تایید تشخیص، STEQEYMA را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. (5.8) 5.1. عفونت ها محصولات Ustekinumab ممکن است خطر عفونت و فعال شدن مجدد عفونت های نهفته را افزایش دهند. عفونت های جدی باکتریایی، مایکوباکتریایی، قارچی و ویروسی در بیمارانی که محصولات اوستکینوماب دریافت می کردند مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1، 6.3) مراجعه کنید]. عفونت‌های جدی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند یا عفونت‌های بالینی مهم گزارش شده در کارآزمایی‌های بالینی شامل موارد زیر است: پسوریازیس پلاکی: دیورتیکولیت، سلولیت، ذات‌الریه، آپاندیسیت، کوله سیستیت، سپسیس، استئومیلیت، عفونت‌های ویروسی، گاستروانتریت و عفونت‌های دستگاه ادراری. آرتریت پسوریاتیک: کوله سیستیت. بیماری کرون: آبسه مقعد، گاستروانتریت، هرپس زوستر چشمی، ذات الریه و مننژیت لیستریا. کولیت اولسراتیو: گاستروانتریت، هرپس زوستر چشمی، پنومونی و لیستریوز. از شروع درمان با STEQEYMA در بیماران مبتلا به هر گونه عفونت فعال بالینی مهم تا زمانی که عفونت برطرف شود یا به اندازه کافی درمان نشود، خودداری کنید. قبل از شروع استفاده از STEQEYMA در بیماران مبتلا به عفونت مزمن یا سابقه عفونت مکرر، خطرات و مزایای درمان را در نظر بگیرید. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز علائم یا علائم حاکی از عفونت در حین درمان با STEQEYMA به دنبال مشاوره پزشکی باشند و STEQEYMA را برای عفونت های جدی یا بالینی مهم تا زمانی که عفونت برطرف شود یا به اندازه کافی درمان شود، قطع شود. 5.2. خطر نظری آسیب پذیری در برابر عفونت های خاص افرادی که از نظر ژنتیکی دچار کمبود IL-12/IL-23 هستند، به ویژه در برابر عفونت های منتشر شده از مایکوباکتریوم ها (از جمله مایکوباکتری های غیر سلی، محیطی)، سالمونلا (از جمله سویه های غیر تیفی) و BCG-Calluemet آسیب پذیر هستند. عفونت های جدی و پیامدهای کشنده در چنین بیمارانی گزارش شده است. مشخص نیست که آیا بیماران مبتلا به محاصره دارویی IL-12/IL-23 ناشی از درمان با محصولات ustekinumab ممکن است به این نوع عفونت ها حساس باشند یا خیر. آزمایش‌های تشخیصی مناسب (مانند کشت بافت، کشت مدفوع، طبق شرایط بالینی) را در نظر بگیرید. 5.3. ارزیابی قبل از درمان برای سل قبل از شروع درمان با STEQEYMA، بیماران را از نظر عفونت سل ارزیابی کنید. از تجویز STEQEYMA به بیماران مبتلا به عفونت سل فعال خودداری کنید. قبل از تجویز STEQEYMA، درمان سل نهفته را آغاز کنید. درمان ضد سل را قبل از شروع STEQEYMA در بیمارانی که سابقه سل نهفته یا فعال در گذشته دارند و دوره درمانی کافی در آنها تأیید نمی شود، در نظر بگیرید. بیماران دریافت کننده STEQEYMA را از نظر علائم و نشانه های سل فعال در طول درمان و پس از درمان به دقت تحت نظر بگیرید. 5.4. بدخیمی ها محصولات Ustekinumab سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند و ممکن است خطر بدخیمی را افزایش دهند. در آزمایشات بالینی، بدخیمی‌ها در میان افراد دریافت کننده استکینوماب گزارش شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مدل های جوندگان، مهار IL-12/IL-23p40 خطر بدخیمی را افزایش می دهد [به سم شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید]. ایمنی محصولات ustekinumab در بیمارانی که سابقه بدخیمی دارند یا بدخیمی شناخته شده دارند ارزیابی نشده است. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از ظهور سریع کارسینوم‌های سلول سنگفرشی پوستی متعدد در بیمارانی که محصولات اوستکینوماب دریافت می‌کردند و دارای عوامل خطر قبلی برای ابتلا به سرطان پوست غیرملانومایی بودند، گزارش شده است. تمام بیماران دریافت کننده STEQEYMA را از نظر ظاهر سرطان پوست غیر ملانوما تحت نظر بگیرید. بیماران بالای 60 سال، کسانی که سابقه پزشکی درمان طولانی مدت با سرکوب کننده سیستم ایمنی دارند و کسانی که سابقه درمان PUVA دارند را از نزدیک دنبال کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. 5.5. واکنش‌های حساسیت شدید واکنش‌های شدید حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم، در آزمایش‌های بالینی و پس از بازاریابی با فرآورده‌های اوستکینوماب گزارش شده است. برخی از واکنش‌های حساسیت شدید در طول اولین دوز داخل وریدی فرآورده‌های ustekinumab رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.1، 6.3) مراجعه کنید]. اگر یک واکنش حساسیت شدید یا بالینی مهم رخ داد، فوراً STEQEYMA را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را شروع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. 5.6. سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) دو مورد از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، همچنین به عنوان سندرم لکوآنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (RPLS) شناخته می شود، در کارآزمایی های بالینی گزارش شد. مواردی نیز در تجربه پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به پسوریازیس، آرتریت پسوریاتیک و بیماری کرون گزارش شده است. تظاهرات بالینی شامل سردرد، تشنج، گیجی، اختلالات بینایی، و تغییرات تصویربرداری مطابق با PRES چند روز تا چند ماه پس از شروع محصول ustekinumab بود. چند مورد تأخیر یک سال یا بیشتر را گزارش کردند. بیماران پس از قطع مصرف محصولات ustekinumab با مراقبت های حمایتی بهبود یافتند. همه بیماران تحت درمان با STEQEYMA را از نظر علائم و نشانه های PRES تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به PRES، به سرعت درمان مناسب را انجام دهید و STEQEYMA را قطع کنید. 5.7. ایمن سازی قبل از شروع درمان با STEQEYMA، بیماران باید تمام واکسن های مناسب سن را طبق دستورالعمل های ایمن سازی فعلی دریافت کنند. بیماران تحت درمان با STEQEYMA باید از دریافت واکسن زنده خودداری کنند. از تزریق واکسن های BCG در طول درمان با STEQEYMA یا یک سال قبل از شروع درمان یا یک سال پس از قطع درمان خودداری کنید. به دلیل خطر بالقوه ریزش از تماس خانگی و انتقال به بیمار، هنگام تجویز واکسن‌های زنده در تماس‌های خانگی بیمارانی که STEQEYMA دریافت می‌کنند، احتیاط می‌شود. واکسیناسیون های غیر زنده دریافت شده در طول دوره STEQEYMA ممکن است پاسخ ایمنی کافی برای پیشگیری از بیماری را ایجاد نکند. 5.8. پنومونی غیر عفونی مواردی از پنومونی بینابینی، ذات الریه ائوزینوفیلیک و پنومونی سازماندهی کریپتوژنیک در طی استفاده پس از تایید محصولات ustekinumab گزارش شده است. تظاهرات بالینی شامل سرفه، تنگی نفس، و ارتشاح بینابینی به دنبال یک تا سه دوز بود. پیامدهای جدی شامل نارسایی تنفسی و بستری طولانی مدت در بیمارستان است. بیماران با قطع درمان و در موارد خاص تجویز کورتیکواستروئیدها بهبود یافتند. اگر تشخیص تایید شد، STEQEYMA را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید [به تجربه پس از بازاریابی (6.3) مراجعه کنید].

6. واکنش های نامطلوب واکنش های جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] بدخیمی ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] واکنش های حساسیت شدید شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) [نگاه کنید به هشدارهای پیشگیرانه 6 پنومونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی عبارتند از: پسوریازیس و آرتریت پسوریاتیک (≥3%): نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد و خستگی. (6.1) بیماری کرون، القاء (≥3%): استفراغ. (6.1) بیماری کرون، نگهداری (≥3%): نازوفارنژیت، اریتم محل تزریق، کاندیدیاز ولوواژینال/عفونت قارچی، برونشیت، خارش، عفونت مجاری ادراری و سینوزیت. (6.1) کولیت اولسراتیو، القاء (≥3%): نازوفارنژیت (6.1) کولیت اولسراتیو، نگهدارنده (≥3%): نازوفارنژیت، سردرد، درد شکم، آنفولانزا، تب، اسهال، سینوزیت، خستگی، گزارش AD1CT، و تهوع REACTIONS، با CELLTRION USA، Inc. به شماره 1-800-560-9414 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. 6.1. تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی داده های ایمنی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض اوستکینوماب در 3117 فرد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی است، از جمله 2414 نفر که حداقل به مدت 6 ماه در معرض قرار گرفتند، 1855 نفر حداقل یک سال در معرض قرار گرفتند، 1653 نفر برای حداقل دو سال، 1569 نفر که حداقل به مدت 4 سال در معرض قرار گرفتند، 1569 نفر که حداقل به مدت 4 سال در معرض قرار گرفتند. حداقل پنج سال جدول 5 واکنش های نامطلوبی را که با نرخ حداقل 1٪ با نرخ های بالاتر در گروه های ustekinumab در طول دوره کنترل شده با دارونما Ps STUDY 1 و Ps STUDY 2 رخ داده اند، خلاصه می کند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جدول 5: عوارض جانبی، گزارش شده توسط ≥1٪ از افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی و با نرخ های بالاتر در گروه های ustekinumab تا هفته 12 در Ps STUDY 1 و Ps STUDY 2 Ustekinumab دارونما 45 میلی گرم 90 میلی گرم، افراد تحت درمان 665 6514% 65186% 49 (7%) عفونت دستگاه تنفس فوقانی 30 (5%) 36 (5%) 28 (4%) سردرد 23 (3%) 33 (5%) 32 (5%) خستگی 14 (2%) 18 (3%) 17 (3%) کمردرد 8 (1%) 9 (1%) 14 (2%) سرگیجه 8 (1%) 8 (1%) 14 (2%) درد حلق و حلق و حلق 7 (1%) 9 (1%) 12 (2%) خارش 9 (1%) 10 (2%) 9 (1%) اریتم محل تزریق 3 (1%) (1% 131) من 6 (1%) (1%) 8 (1%) افسردگی 3 (<1%) 8 (1%) 4 (1%) عوارض جانبی که با نرخ کمتر از 1% در دوره کنترل شده Ps STUDIES 1 و 2 تا هفته 12 رخ داده بودند شامل: سلولیت، هرپس زوستر، دیورتیکولیت و برخی واکنش‌های محل تزریق (درد، تورم، خارش، سفتی، خونریزی، کبودی، و تحریک). یک مورد PRES در طی کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. عفونت ها در دوره کنترل شده با دارونما از کارآزمایی های بالینی افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی (میانگین پیگیری 12.6 هفته برای افراد دریافت کننده دارونما و 13.4 هفته برای افراد تحت درمان با استکینوماب)، 27 درصد از افراد تحت درمان با استکینوماب عفونت را گزارش کردند (1.39 به ازای هر بیمار-24 درصد از افراد دریافت کننده دارونما) بیمار-سالهای پیگیری). عفونت های جدی در 0.3٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.01 در هر سال پیگیری بیمار) و در 0.4٪ از افراد دریافت کننده دارونما (0.02 در هر سال بیمار در سال پیگیری) رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بخش‌های کنترل‌شده و غیرکنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی (متوسط ​​پیگیری 3.2 سال)، که نشان‌دهنده 8998 سال تماس بیمار است، 72.3 درصد از افراد تحت درمان با ustekinumab عفونت را گزارش کردند (0.87 در هر سال پیگیری بیمار). عفونت های جدی در 2.8 درصد از افراد (0.01 در هر بیمار-سال پیگیری) گزارش شد. بدخیمی‌ها در بخش‌های کنترل‌شده و غیرکنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی (متوسط ​​پیگیری 3.2 سال، که نشان دهنده 8998 سال بیمار در معرض قرار گرفتن است)، 1.7٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab بدخیمی‌ها را به استثنای سرطان‌های پوست غیر ملانوم در هر صد سال پیگیری (0.60 بیمار) گزارش کردند. سرطان پوست غیر ملانوما در 1.5٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.52 در هر صد بیمار-سال پیگیری) گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شایع ترین بدخیمی های مشاهده شده غیر از سرطان پوست غیر ملانوما در طول کارآزمایی های بالینی عبارت بودند از: پروستات، ملانوم، کولورکتال و پستان. بدخیمی‌های غیر از سرطان پوست غیر ملانوما در افراد تحت درمان با ustekinumab در طول بخش‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده کارآزمایی‌ها، از نظر نوع و تعداد مشابه با آنچه در جمعیت عمومی ایالات متحده انتظار می‌رفت، بر اساس پایگاه داده SEER (تعدیل شده برای سن، جنس و نژاد) بود. 1 کودکان مبتلا به پسوریازیس پلاکی ایمنی ustekinumab در دو کارآزمایی با افراد کودکان مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید مورد ارزیابی قرار گرفت. Ps STUDY 3 ایمنی را تا 60 هفته در 110 کودک 12 تا 17 ساله ارزیابی کرد. Ps STUDY 4 ایمنی را تا 56 هفته در 44 کودک 6 تا 11 ساله ارزیابی کرد. مشخصات ایمنی در افراد اطفال مشابه مشخصات ایمنی کارآزمایی‌ها در بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی بود. آرتریت پسوریاتیک ایمنی ustekinumab در 927 نفر در دو کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک فعال (PsA) مورد ارزیابی قرار گرفت. نمایه ایمنی کلی اوستکینوماب در افراد مبتلا به PsA با مشخصات ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی مطابقت داشت. بروز آرترالژی، حالت تهوع و عفونت های دندانی در افراد تحت درمان با استکینوماب در مقایسه با افراد تحت درمان با دارونما مشاهده شد (3٪ در مقابل 1٪ برای آرترالژی و 3٪ در مقابل 1٪ برای تهوع؛ 1٪ در مقابل). 0.6٪ برای عفونت های دندانی) در بخش های کنترل شده با دارونما از آزمایشات بالینی PsA. بیماری کرون ایمنی اوستکینوماب در 1407 فرد مبتلا به بیماری کرون متوسط ​​تا شدید فعال (شاخص فعالیت بیماری کرون [CDAI] بزرگتر یا مساوی 220 و کمتر یا مساوی 450) در سه گروه شاهد تصادفی، دوسوکور، پارابول‌سانتر و چند گرو سانترال مورد ارزیابی قرار گرفت. این 1407 نفر شامل 40 نفر بودند که فرمولاسیون آزمایشی ustekinumab داخل وریدی را دریافت کرده بودند اما در تجزیه و تحلیل اثربخشی لحاظ نشده بودند. در کارآزمایی‌های CD-1 و CD-2، 470 آزمودنی وجود داشت که 6 میلی‌گرم/کیلوگرم ustekinumab را به‌عنوان یک دوز القایی داخل وریدی بر اساس وزن دریافت کردند و 466 نفر که دارونما دریافت کردند [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. آزمودنی‌هایی که در کارآزمایی CD-1 یا CD-2 پاسخ‌دهنده بودند، به‌طور تصادفی برای دریافت یک رژیم نگهدارنده زیر جلدی 90 میلی‌گرم اوستکینوماب هر 8 هفته یا دارونما برای 44 هفته در کارآزمایی CD-3 قرار گرفتند. افراد در این 3 کارآزمایی ممکن است درمان‌های همزمان دیگری از جمله آمینوسالیسیلات‌ها، عوامل تعدیل‌کننده ایمنی [آزاتیوپرین (AZA)، 6- مرکاپتوپورین (6-MP)، متوترکسات (MTX)]، کورتیکواستروئیدهای خوراکی (پردنیزون یا بودزونید)، و/یا آنتی‌بیوتیک‌های استودیوینیکال را دریافت کرده باشند. (14.4) ] . نمایه ایمنی کلی ustekinumab با مشخصات ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی و آرتریت پسوریاتیک مطابقت داشت. عوارض جانبی رایج در کارآزمایی‌های CD-1 و CD-2 و در کارآزمایی CD-3 به ترتیب در جداول 6 و 7 فهرست شده‌اند. جدول 6: عوارض جانبی متداول در هفته 8 در کارآزمایی‌های CD-1 و CD-2 که در ≥3٪ از افراد تحت درمان با Ustekinumab و بالاتر از افراد دریافت کننده دارونما پلاسبو رخ می دهد N=466 Ustekinumab 6 میلی گرم/کیلوگرم Ustekinumab با دوز القایی داخل وریدی منفرد در 470% موارد دیگر گزارش شده است. کارآزمایی‌های CD-1 و CD-2 شامل استنی (1% در مقابل 0.4%)، آکنه (1% در مقابل 0.4%) و خارش (2% در مقابل 0.4%) بود. 0.4 درصد. جدول 7: عوارض جانبی متداول در هفته 44 در کارآزمایی CD-3 که در 3% از افراد تحت درمان با Ustekinumab و بیشتر از افراد دریافت کننده دارونما پلاسبو N=133 Ustekinumab 90 میلی گرم دوز نگهدارنده زیر جلدی هر 8 هفته یکبار رخ می دهد. 5% کاندیدیاز ولوواژینال/عفونت قارچی 1% 5% برونشیت 3% 5% خارش 2% 4% عفونت ادراری 2% 4% سینوزیت 2% 3% عفونت در افراد مبتلا به بیماری کرون، عفونت‌های جدی یا سایر عفونت‌های بالینی مهم شامل آبسه مقعد، گاستروانتریت و ذات‌الریه بود. علاوه بر این، مننژیت لیستریا و هرپس زوستر چشمی در هر یک از افراد گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بدخیمی ها با حداکثر یک سال درمان در کارآزمایی های بالینی بیماری کرون، 0.2٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.36 رویداد در هر صد سال بیمار) و 0.2٪ از افراد تحت درمان با دارونما (0.58 رویداد در هر صد بیمار-سال) به سرطان پوست غیر ملانومایی مبتلا شدند. بدخیمی های غیر از سرطان های پوست غیر ملانوما در 0.2% از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.27 رویداد در هر صد بیمار-سال) و در هیچ یک از افراد تحت درمان با دارونما رخ داده است. واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی در کارآزمایی‌های CD، دو آزمودنی واکنش‌های حساسیت مفرط را پس از تجویز اوستکینوماب گزارش کردند. یک نفر پس از یک بار تزریق زیر جلدی، علائم و نشانه‌های منطبق با آنافیلاکسی (سفتی گلو، تنگی نفس و برافروختگی) را تجربه کرد (0.1٪ از افراد دریافت کننده ustekinumab زیر جلدی). علاوه بر این، یک آزمودنی علائم و نشانه‌هایی مطابق یا مرتبط با واکنش حساسیت مفرط (ناراحتی قفسه سینه، برافروختگی، کهیر و افزایش دمای بدن) را پس از دوز اولیه اوستکینوماب داخل وریدی (0.08٪ از افراد دریافت کننده اوستکینوماب داخل وریدی) تجربه کرد. این افراد با آنتی هیستامین های خوراکی یا کورتیکواستروئیدها درمان شدند و در هر دو مورد علائم در عرض یک ساعت برطرف شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کولیت اولسراتیو ایمنی اوستکینوماب در دو کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما (UC-1 [القای IV] و UC-2 [نگهداری SC]) در 960 فرد بزرگسال مبتلا به کولیت اولسراتیو فعال متوسط ​​تا شدید ارزیابی شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.5)]. نمایه ایمنی کلی ustekinumab در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو با مشخصات ایمنی مشاهده شده در تمام موارد تایید شده مطابقت داشت. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 3٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab و با نرخ بالاتر از دارونما عبارتند از: القاء (UC-1): نازوفارنژیت (7٪ در مقابل 4٪). تعمیر و نگهداری (UC-2): نازوفارنژیت (24% در مقابل 20%)، سردرد (10% در مقابل 4%)، درد شکم (7% در مقابل 3%)، آنفولانزا (6% در مقابل 5%)، تب (5% در مقابل 4%)، اسهال (4% در مقابل 1%)، سینوزیت (4% در مقابل 1%)، سینوزیت (4% در مقابل 1%) و تهوع (3% در مقابل 1%) 2 درصد. عفونت‌ها در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو، عفونت‌های جدی یا سایر عفونت‌های بالینی مهم شامل گاستروانتریت و پنومونی بود. علاوه بر این، لیستریوز و هرپس زوستر چشمی در هر یک از افراد گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بدخیمی ها با حداکثر یک سال درمان در کارآزمایی های بالینی کولیت اولسراتیو، 0.4٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.48 رویداد در هر صد سال بیمار) و 0.0٪ از افراد دریافت کننده دارونما (0.00 رویداد در هر صد بیمار-سال) به سرطان پوست غیر ملانومایی مبتلا شدند. بدخیمی های غیر از سرطان های پوست غیر ملانوما در 0.5% از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.64 رویداد در هر صد سال بیمار) و 0.2% از افراد دریافت کننده دارونما (0.40 رویداد در هر صد بیمار- سال) رخ داده است. 6.2. ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله موارد ustekinumab یا سایر محصولات ustekinumab، جلوگیری می‌کند. تقریباً 6 تا 12.4 درصد از افراد تحت درمان با ustekinumab در کارآزمایی‌های بالینی در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی و آرتریت پسوریاتیک، آنتی‌بادی‌هایی را علیه ustekinumab ایجاد کردند که عموماً تیتر پایینی داشتند. در کارآزمایی‌های بالینی بر روی افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی، آنتی‌بادی‌های ضد اوستکینوماب با کاهش یا غیرقابل تشخیص غلظت اوستکینوماب سرم و کاهش اثربخشی همراه بود. در کارآزمایی‌ها بر روی افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی، اکثر افراد دارای آنتی‌بادی‌های مثبت به استکینوماب، آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده داشتند. در کارآزمایی‌های بالینی بر روی افراد مبتلا به بیماری کرون و کولیت اولسراتیو، به ترتیب 2.9% و 4.6% از افراد، آنتی‌بادی‌هایی علیه ustekinumab زمانی که تقریباً یک سال تحت درمان با ustekinumab قرار گرفتند، تولید کردند. هیچ ارتباط آشکاری بین ایجاد آنتی‌بادی‌ها نسبت به ustekinumab و ایجاد واکنش‌های محل تزریق مشاهده نشد. 6.3. تجارب پس از بازاریابی واکنش‌های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات ustekinumab گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض محصول ustekinumab ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، تنگی نفس، بثورات پوستی، کهیر)، از جمله یک مورد کشنده که با سفتی قفسه سینه و تنگی نفس در طول انفوزیون اولین دوز ظاهر شد. عفونت ها و آلودگی ها: عفونت دستگاه تنفسی تحتانی (از جمله عفونت های قارچی فرصت طلب و سل). اختلالات عصبی: سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES). اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پنومونی بینابینی، پنومونی ائوزینوفیلیک و پنومونی سازمان دهنده کریپتوژنیک. واکنش های پوستی: پسوریازیس پوسچولر، پسوریازیس اریترودرمیک، واسکولیت با حساسیت بیش از حد.

8. استفاده در جمعیت های خاص 8.1. خلاصه خطر بارداری داده های موجود از سازمان متخصصان اطلاعات تراتولوژی (OTIS)/MotherToBaby Pregnancy Registry، ادبیات منتشر شده و مراقبت دارویی در زنان باردار، خطر نقص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با اوستکینوماب را شناسایی نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با بیماری التهابی روده (IBD) در بارداری وجود دارد. در مطالعات سمیت تولیدمثلی و رشدی حیوانی، پس از تجویز استکینوماب به میمون‌های باردار در معرض بیش از 100 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD)، هیچ اثر منفی رشدی در فرزندان مشاهده نشد. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که خطر پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به IBD با افزایش فعالیت بیماری مرتبط است. پیامدهای نامطلوب بارداری شامل زایمان زودرس (قبل از هفته 37 بارداری)، نوزادان کم وزن (کمتر از 2500 گرم) و کوچک بودن سن حاملگی در بدو تولد است. عوارض جانبی جنین/نوزادی انتقال آنتی بادی های IgG درون زا در جفت با پیشرفت بارداری افزایش می یابد و در سه ماهه سوم بارداری به اوج خود می رسد. بنابراین، محصولات ustekinumab ممکن است در نوزادانی که در داخل رحم قرار گرفته اند وجود داشته باشد. تأثیر بالینی بالقوه قرار گرفتن در معرض محصول ustekinumab در نوزادانی که در داخل رحم قرار گرفته اند باید در نظر گرفته شود. داده‌های انسانی یک ثبت ثبت بارداری مشاهده‌ای که توسط (OTIS)/MotherToBaby در ایالات متحده و کانادا (ثبت‌نام بین سال‌های 2013 و 2019) انجام شد، خطر نقص‌های مادرزادی عمده، الگوی ناهنجاری‌های عمده و جزئی در نوزادان زنده، سقط جنین، و عوارض نامطلوب در زنان با عوارض ناخواسته نوزاد را ارزیابی کرد. در مطالعه رجیستری، 101 شرکت کننده و 107 حاملگی با اوستکینوماب (88 آینده نگر؛ 19 گذشته نگر) وجود داشت. اکثر شرکت کنندگان نشانه اولیه CD (65.4٪) یا پسوریازیس (30.8٪) داشتند. ثبت بارداری خطر نقص مادرزادی عمده، الگوی ناهنجاری های عمده یا جزئی، افزایش خطر سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب نوزاد را شناسایی نکرد. محدودیت‌های روش‌شناختی ثبت شامل حجم نمونه کوچک، فقدان گروه مقایسه داخلی، ترکیبی از گزارش‌های آینده‌نگر و گذشته‌نگر و عوامل مخدوش‌کننده اندازه‌گیری نشده است. نتیجه گیری از ثبت بارداری با ادبیات منتشر شده و مراقبت دارویی مطابقت داشت. داده های حیوانی Ustekinumab در دو مطالعه سمیت رشد جنینی- جنینی در میمون های سینومولگوس مورد آزمایش قرار گرفت. هیچ اثر تراتوژنیک یا سایر عوارض جانبی رشدی در جنین‌های میمون‌های باردار که دو بار در هفته یا به صورت داخل وریدی در هفته در طول دوره اندام‌زایی از استکینوماب به صورت زیر جلدی تجویز شده بودند، مشاهده نشد. غلظت سرمی استکینوماب در میمون‌های باردار بیش از 100 برابر غلظت سرمی در بیمارانی بود که به‌مدت 4 هفته به صورت زیر جلدی با 90 میلی‌گرم استکینوماب در هفته درمان شدند. در یک مطالعه ترکیبی رشد جنین و جنین و مسمومیت رشد قبل و بعد از تولد، میمون‌های سینومولگوس باردار دوزهای زیر جلدی اوستکینوماب را دو بار در هفته با قرار گرفتن در معرض بیش از 100 برابر MRHD از شروع اندام‌زایی تا روز 33 پس از زایمان دریافت کردند. مرگ و میر نوزادان در فرزندان یک میمون که از استکینوماب با دوز 22.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم و یک میمون با دوز 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم استفاده کردند، رخ داد. هیچ اثر مرتبط با استکینوماب بر رشد عملکردی، مورفولوژیکی یا ایمنی در نوزادان از بدو تولد تا شش ماهگی مشاهده نشد. 8.2. خلاصه خطر شیردهی داده های محدود از متون منتشر شده نشان می دهد که اوستکینوماب در شیر مادر وجود دارد. هیچ داده در دسترس در مورد اثرات محصولات ustekinumab بر تولید شیر وجود ندارد. اثرات مواجهه موضعی دستگاه گوارش و مواجهه سیستمیک محدود در شیرخواری که از شیر مادر تغذیه می کند با محصولات اوستکینوماب ناشناخته است. در متون منتشر شده یا تجربه پس از بازاریابی، هیچ اثر نامطلوبی بر روی نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، مرتبط با محصولات اوستکینوماب شناسایی نشده است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به STEQEYMA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از STEQEYMA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. 8.4. استفاده در کودکان پسوریازیس پلاکی ایمنی و اثربخشی STEQEYMA برای درمان پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید در بیماران کودکان 6 سال و بالاتر که کاندید فتوتراپی یا درمان سیستمیک هستند، ثابت شده است. استفاده از STEQEYMA در بیماران کودکان 12 تا کمتر از 17 سال توسط شواهدی از یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی، 60 هفته ای (Ps STUDY 3) از ustekinumab که شامل یک بخش 12 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، گروه موازی، در افراد 110 ساله آزمودنی ها بود، پشتیبانی می شود [ واکنش ها (6.1)، مطالعات بالینی (14.2) ] . استفاده از STEQEYMA در بیماران کودکان 6 تا 11 ساله توسط شواهدی از یک کارآزمایی با برچسب باز، تک بازویی، اثربخشی، ایمنی و فارماکوکینتیک (Ps STUDY 4) از ustekinumab در 44 نفر پشتیبانی می شود [به واکنش های جانبی (6.1)، 1.3 فارماکوکینتیک مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی STEQEYMA در کودکان زیر 6 سال مبتلا به پسوریازیس پلاکی ثابت نشده است. آرتریت پسوریاتیک ایمنی و اثربخشی STEQEYMA برای درمان آرتریت پسوریاتیک در کودکان 6 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از STEQEYMA در این گروه‌های سنی با شواهدی از کارآزمایی‌های کافی و خوب کنترل‌شده ustekinumab در افراد بزرگسال مبتلا به پسوریازیس و PsA، داده‌های فارماکوکینتیک از افراد بزرگسال مبتلا به پسوریازیس، افراد بزرگسال مبتلا به PsA و کودکان مبتلا به پسوریازیس، و داده‌های ایمنی ustekinumab از 44 سال تا 1 کارآزمایی بالینی بالینی مورد تایید قرار گرفته است. پسوریازیس و 110 کودک 12 ساله و بالاتر مبتلا به پسوریازیس. غلظت‌های مشاهده‌شده قبل از دوز (پایین) عموماً بین افراد بزرگسال مبتلا به پسوریازیس، افراد بالغ مبتلا به PsA و کودکان مبتلا به پسوریازیس قابل مقایسه است، و انتظار می‌رود قرار گرفتن در معرض PK بین افراد بزرگسال و کودکان مبتلا به PsA قابل مقایسه باشد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، (کلینیکال فارماکولوژی، و مطالعات بالینی 4.4) مراجعه کنید. ، 14.2 ، 14.3) ]. ایمنی و اثربخشی STEQEYMA در کودکان کمتر از 6 سال مبتلا به آرتریت پسوریاتیک ثابت نشده است. بیماری کرون و کولیت اولسراتیو ایمنی و اثربخشی STEQEYMA در کودکان مبتلا به بیماری کرون یا کولیت اولسراتیو ثابت نشده است. 8.5. استفاده از سالمندان از 6709 نفری که در معرض اوستکینوماب قرار گرفتند، در مجموع 340 نفر 65 سال یا بیشتر بودند (183 نفر مبتلا به پسوریازیس پلاکی، 65 نفر مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، 58 نفر مبتلا به بیماری کرون، و 34 نفر مبتلا به کولیت اولسراتیو 7 سال یا 7 سال سن داشتند). کارآزمایی‌های بالینی ustekinumab شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر را شامل نمی‌شد.

12. فارماکولوژی بالینی 12.1. مکانیسم اثر محصولات Ustekinumab آنتی بادی های مونوکلونال IgG1қ انسانی هستند که با اختصاصی بودن به زیرواحد پروتئین p40 مورد استفاده توسط سیتوکین های IL-12 و IL-23 متصل می شوند. IL-12 و IL-23 سیتوکین های طبیعی هستند که در پاسخ های التهابی و ایمنی، مانند فعال سازی سلول های کشنده طبیعی و تمایز و فعال سازی سلول های T CD4+ نقش دارند. در مدل‌های آزمایشگاهی، محصولات ustekinumab با برهم زدن تعامل این سیتوکین‌ها با یک زنجیره مشترک گیرنده سطح سلولی، IL-12Rβ1، سیگنال‌دهی و آبشار سیتوکین با واسطه IL-12 و IL-23 را مختل می‌کنند. سیتوکین های IL-12 و IL-23 به عنوان عوامل مهم در التهاب مزمن که از علائم بیماری کرون و کولیت اولسراتیو است، نقش دارند. در مدل‌های حیوانی کولیت، فقدان ژنتیکی یا انسداد آنتی‌بادی زیرواحد p40 IL-12 و IL-23، هدف محصولات ustekinumab، محافظت کننده نشان داده شد. 12.2. فارماکودینامیک پسوریازیس پلاکی در یک کارآزمایی اکتشافی کوچک، کاهشی در بیان mRNA اهداف مولکولی IL-12 و IL-23 در بیوپسی های پوست ضایعاتی که در ابتدا و تا دو هفته پس از درمان در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی اندازه گیری شد، مشاهده شد. کولیت اولسراتیو در هر دو کارآزمایی UC-1 (القاء) و کارآزمایی UC-2 (نگهداری)، یک رابطه مثبت بین قرار گرفتن در معرض و میزان بهبودی بالینی، پاسخ بالینی، و بهبود آندوسکوپی مشاهده شد. نرخ پاسخ در مواجهه با ustekinumab که با رژیم دوز توصیه شده برای درمان نگهدارنده مرتبط است به یک سطح بالا نزدیک شد [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. 12.3. فارماکوکینتیک جذب در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت سرمی (Tmax) به ترتیب 13.5 روز و 7 روز پس از یک تزریق زیر جلدی 45 میلی گرم (N=22) و 90 میلی گرم (N=24) ustekinumab بود. در افراد سالم (N=30)، مقدار T max میانه (8.5 روز) پس از یک تزریق زیر جلدی 90 میلی گرم ustekinumab با افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی قابل مقایسه بود. به دنبال دوزهای زیر جلدی متعدد از استکینوماب در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی، غلظت سرمی حالت پایدار اوستکینوماب تا هفته 28 به دست آمد. میانگین (± انحراف معیار) غلظت پایین سرم اوستکینوماب 0.69 ± 0.69 میکروگرم بر میلی لیتر برای افراد کمتر یا مساوی 100 کیلوگرم که دوز 45 میلی گرم دریافت می کردند و 0.74 ± 0.74 میکروگرم در میلی لیتر برای افراد بیش از 100 میلی گرم در میلی لیتر بود. هنگامی که هر 12 هفته یکبار به صورت زیر جلدی تجویز می شد، تجمع آشکاری در غلظت سرمی اوستکینوماب در طول زمان مشاهده نشد. به دنبال دوز القایی داخل وریدی توصیه شده، میانگین حداکثر غلظت اوستکینوماب ± SD در افراد مبتلا به بیماری کرون 6/33 ± 2/125 میکروگرم بر میلی‌لیتر و در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو 1/27 ± 1/129 میکروگرم در میلی‌لیتر بود. با شروع هفته 8، دوز نگهدارنده زیر جلدی توصیه شده 90 میلی گرم ustekinumab هر 8 هفته تجویز شد. غلظت ustekinumab حالت پایدار با شروع دومین دوز نگهدارنده به دست آمد. هنگامی که هر 8 هفته یکبار به صورت زیر جلدی تجویز می شد، تجمع آشکاری در غلظت اوستکینوماب در طول زمان مشاهده نشد. میانگین غلظت پایین حالت پایدار ± SD در افراد مبتلا به بیماری کرون 2.5 ± 2.5 میکروگرم بر میلی‌لیتر و در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو 90 میلی‌گرم استکینوماب که هر 8 هفته یکبار تجویز می‌شد، 3.3 ± 2.3 میکروگرم بر میلی‌لیتر بود. توزیع آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که حجم توزیع ustekinumab در محفظه مرکزی 2.7 لیتر بود (95% CI: 2.69، 2.78) در افراد مبتلا به بیماری کرون و 3.0 L (95% فاصله اطمینان: 2.96، 3.07) در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو. حجم کل توزیع در حالت پایدار در افراد مبتلا به بیماری کرون 4.6 لیتر و در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو 4.4 لیتر بود. حذف میانگین نیمه عمر (±SD) از 4.6 ± 14.9 تا 80.2 ± 45.6 روز در تمام کارآزمایی ها در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی پس از تجویز زیر جلدی متغیر بود. آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس استکینوماب 0.19 لیتر در روز (95% فاصله اطمینان: 0.185، 0.197) در افراد مبتلا به بیماری کرون و 0.19 لیتر در روز (95% CI: 0.179، 0.192) در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو با نیمه عمر نهایی تخمینی متوسط ​​تقریباً 19 روز برای هر دو جمعیت IBD (بیماری کرون و کولیت اولسراتیو). این نتایج نشان می‌دهد که فارماکوکینتیک استکینوماب بین افراد مبتلا به بیماری کرون و کولیت اولسراتیو مشابه است. متابولیسم مسیر متابولیک محصولات اوستکینوماب مشخص نشده است. به عنوان یک آنتی بادی مونوکلونال IgG1k انسانی، انتظار می رود که محصولات ustekinumab به پپتیدها و اسیدهای آمینه کوچک از طریق مسیرهای کاتابولیک به همان شیوه IgG درون زا تجزیه شوند. وزن جمعیت‌های خاص هنگامی که دوز مشابه داده می‌شود، افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی یا آرتریت پسوریاتیک با وزن بیش از 100 کیلوگرم در مقایسه با افراد با وزن 100 کیلوگرم یا کمتر، غلظت سرمی اوستکینوماب کمتری داشتند. میانگین غلظت پایین سرمی اوستکینوماب در افراد با وزن بالاتر (بیش از 100 کیلوگرم) در گروه 90 میلی گرم با افراد دارای وزن کمتر (100 کیلوگرم یا کمتر) در گروه 45 میلی گرم قابل مقایسه بود. سن: جمعیت سالمندان تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (N = 106/1937 نفر مبتلا به پسوریازیس پلاکی بزرگتر یا مساوی 65 سال) برای ارزیابی اثر سن بر فارماکوکینتیک ustekinumab انجام شد. هیچ تغییر آشکاری در پارامترهای فارماکوکینتیک (کلیرنس و حجم توزیع) در افراد بالای 65 سال مشاهده نشد. سن: جمعیت اطفال به دنبال دوزهای توصیه شده متعدد از استکینوماب در کودکان 6 ساله و بالاتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی، غلظت سرمی حالت پایدار اوستکینوماب تا هفته 28 به دست آمد. در هفته 28، میانگین ± انحراف معیار غلظت پایین سرم ustekinumab در کودکان 6 تا 11 سال و افراد اطفال سنین 0.26 ± 0.36 mcg/mL و 0.54 ± 0.43 mcg/mL به ترتیب بود. به طور کلی، غلظت‌های پایین مشاهده‌شده در کودکان مبتلا به پسوریازیس پلاکی در افراد بزرگسال مبتلا به پسوریازیس پلاکی و افراد بزرگسال مبتلا به PsA پس از تجویز اوستکینوماب، در محدوده‌ای بود. مطالعات تداخل دارویی اثرات IL-12 یا IL-23 بر تنظیم آنزیم های CYP450 در یک مطالعه آزمایشگاهی با استفاده از سلول های کبدی انسانی مورد ارزیابی قرار گرفت، که نشان داد IL-12 و/یا IL-23 در سطوح 10 نانوگرم بر میلی لیتر فعالیت های آنزیم CYP450، CYP450B6,2P6,CYP6,CYP6,CYP2C و CYP450 را تغییر نمی دهد. 2C19، 2D6، یا 3A4). هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با کافئین (سوبسترای CYP1A2)، وارفارین (سوبسترای CYP2C9)، امپرازول (سوبسترای CYP2C19)، دکسترومتورفان (سوبسترای CYP2D6) یا میدازولام (سوبسترای CYP3A) در هنگام استفاده از سوبسترای مورد تایید ustekum مشاهده نشد. بیماری کرون [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس اوستکینوماب تحت تأثیر مصرف همزمان MTX، NSAIDها و کورتیکواستروئیدهای خوراکی یا قرار گرفتن قبلی در معرض مسدودکننده TNF در افراد مبتلا به آرتریت پسوریاتیک قرار نمی‌گیرد. در افراد مبتلا به بیماری کرون و کولیت اولسراتیو، تجزیه و تحلیل‌های فارماکوکینتیک جمعیت تغییراتی را در کلیرانس اوستکینوماب با استفاده همزمان از کورتیکواستروئیدها یا تعدیل‌کننده‌های ایمنی (AZA، 6-MP، یا MTX) نشان نداد. و غلظت سرمی اوستکینوماب تحت تأثیر مصرف همزمان این داروها قرار نگرفت.

12.3. فارماکوکینتیک جذب در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت سرمی (Tmax) به ترتیب 13.5 روز و 7 روز پس از یک تزریق زیر جلدی 45 میلی گرم (N=22) و 90 میلی گرم (N=24) ustekinumab بود. در افراد سالم (N=30)، مقدار T max میانه (8.5 روز) پس از یک تزریق زیر جلدی 90 میلی گرم ustekinumab با افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی قابل مقایسه بود. به دنبال دوزهای زیر جلدی متعدد از استکینوماب در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی، غلظت سرمی حالت پایدار اوستکینوماب تا هفته 28 به دست آمد. میانگین (± انحراف معیار) غلظت پایین سرم اوستکینوماب 0.69 ± 0.69 میکروگرم بر میلی لیتر برای افراد کمتر یا مساوی 100 کیلوگرم که دوز 45 میلی گرم دریافت می کردند و 0.74 ± 0.74 میکروگرم در میلی لیتر برای افراد بیش از 100 میلی گرم در میلی لیتر بود. هنگامی که هر 12 هفته یکبار به صورت زیر جلدی تجویز می شد، تجمع آشکاری در غلظت سرمی اوستکینوماب در طول زمان مشاهده نشد. به دنبال دوز القایی داخل وریدی توصیه شده، میانگین حداکثر غلظت اوستکینوماب ± SD در افراد مبتلا به بیماری کرون 6/33 ± 2/125 میکروگرم بر میلی‌لیتر و در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو 1/27 ± 1/129 میکروگرم در میلی‌لیتر بود. با شروع هفته 8، دوز نگهدارنده زیر جلدی توصیه شده 90 میلی گرم ustekinumab هر 8 هفته تجویز شد. غلظت ustekinumab حالت پایدار با شروع دومین دوز نگهدارنده به دست آمد. هنگامی که هر 8 هفته یکبار به صورت زیر جلدی تجویز می شد، تجمع آشکاری در غلظت اوستکینوماب در طول زمان مشاهده نشد. میانگین غلظت پایین حالت پایدار ± SD در افراد مبتلا به بیماری کرون 2.5 ± 2.5 میکروگرم بر میلی‌لیتر و در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو 90 میلی‌گرم استکینوماب که هر 8 هفته یکبار تجویز می‌شد، 3.3 ± 2.3 میکروگرم بر میلی‌لیتر بود. توزیع آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که حجم توزیع ustekinumab در محفظه مرکزی 2.7 لیتر بود (95% CI: 2.69، 2.78) در افراد مبتلا به بیماری کرون و 3.0 L (95% فاصله اطمینان: 2.96، 3.07) در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو. حجم کل توزیع در حالت پایدار در افراد مبتلا به بیماری کرون 4.6 لیتر و در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو 4.4 لیتر بود. حذف میانگین نیمه عمر (±SD) از 4.6 ± 14.9 تا 80.2 ± 45.6 روز در تمام کارآزمایی ها در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی پس از تجویز زیر جلدی متغیر بود. آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس استکینوماب 0.19 لیتر در روز (95% فاصله اطمینان: 0.185، 0.197) در افراد مبتلا به بیماری کرون و 0.19 لیتر در روز (95% CI: 0.179، 0.192) در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو با نیمه عمر نهایی تخمینی متوسط ​​تقریباً 19 روز برای هر دو جمعیت IBD (بیماری کرون و کولیت اولسراتیو). این نتایج نشان می‌دهد که فارماکوکینتیک استکینوماب بین افراد مبتلا به بیماری کرون و کولیت اولسراتیو مشابه است. متابولیسم مسیر متابولیک محصولات اوستکینوماب مشخص نشده است. به عنوان یک آنتی بادی مونوکلونال IgG1k انسانی، انتظار می رود که محصولات ustekinumab به پپتیدها و اسیدهای آمینه کوچک از طریق مسیرهای کاتابولیک به همان شیوه IgG درون زا تجزیه شوند. وزن جمعیت‌های خاص هنگامی که دوز مشابه داده می‌شود، افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی یا آرتریت پسوریاتیک با وزن بیش از 100 کیلوگرم در مقایسه با افراد با وزن 100 کیلوگرم یا کمتر، غلظت سرمی اوستکینوماب کمتری داشتند. میانگین غلظت پایین سرمی اوستکینوماب در افراد با وزن بالاتر (بیش از 100 کیلوگرم) در گروه 90 میلی گرم با افراد دارای وزن کمتر (100 کیلوگرم یا کمتر) در گروه 45 میلی گرم قابل مقایسه بود. سن: جمعیت سالمندان تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (N = 106/1937 نفر مبتلا به پسوریازیس پلاکی بزرگتر یا مساوی 65 سال) برای ارزیابی اثر سن بر فارماکوکینتیک ustekinumab انجام شد. هیچ تغییر آشکاری در پارامترهای فارماکوکینتیک (کلیرنس و حجم توزیع) در افراد بالای 65 سال مشاهده نشد. سن: جمعیت اطفال به دنبال دوزهای توصیه شده متعدد از استکینوماب در کودکان 6 ساله و بالاتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی، غلظت سرمی حالت پایدار اوستکینوماب تا هفته 28 به دست آمد. در هفته 28، میانگین ± انحراف معیار غلظت پایین سرم ustekinumab در کودکان 6 تا 11 سال و افراد اطفال سنین 0.26 ± 0.36 mcg/mL و 0.54 ± 0.43 mcg/mL به ترتیب بود. به طور کلی، غلظت‌های پایین مشاهده‌شده در کودکان مبتلا به پسوریازیس پلاکی در افراد بزرگسال مبتلا به پسوریازیس پلاکی و افراد بزرگسال مبتلا به PsA پس از تجویز اوستکینوماب، در محدوده‌ای بود. مطالعات تداخل دارویی اثرات IL-12 یا IL-23 بر تنظیم آنزیم های CYP450 در یک مطالعه آزمایشگاهی با استفاده از سلول های کبدی انسانی مورد ارزیابی قرار گرفت، که نشان داد IL-12 و/یا IL-23 در سطوح 10 نانوگرم بر میلی لیتر فعالیت های آنزیم CYP450، CYP450B6,2P6,CYP6,CYP6,CYP2C و CYP450 را تغییر نمی دهد. 2C19، 2D6، یا 3A4). هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با کافئین (سوبسترای CYP1A2)، وارفارین (سوبسترای CYP2C9)، امپرازول (سوبسترای CYP2C19)، دکسترومتورفان (سوبسترای CYP2D6) یا میدازولام (سوبسترای CYP3A) در هنگام استفاده از سوبسترای مورد تایید ustekum مشاهده نشد. بیماری کرون [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس اوستکینوماب تحت تأثیر مصرف همزمان MTX، NSAIDها و کورتیکواستروئیدهای خوراکی یا قرار گرفتن قبلی در معرض مسدودکننده TNF در افراد مبتلا به آرتریت پسوریاتیک قرار نمی‌گیرد. در افراد مبتلا به بیماری کرون و کولیت اولسراتیو، تجزیه و تحلیل‌های فارماکوکینتیک جمعیت تغییراتی را در کلیرانس اوستکینوماب با استفاده همزمان از کورتیکواستروئیدها یا تعدیل‌کننده‌های ایمنی (AZA، 6-MP، یا MTX) نشان نداد. و غلظت سرمی اوستکینوماب تحت تأثیر مصرف همزمان این داروها قرار نگرفت.