Ustekinumab-Ttwe

بیماران بزرگسال مبتلا به پسوریازیس پلاکی دوز زیر جلدی توصیه شده (2.1): محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز کمتر یا مساوی 100 کیلوگرم. بیماران 6 سال و بالاتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی دوز توصیه شده زیر جلدی (2.1): دوز بر اساس وزن در دوز اولیه، 4 هفته بعد و سپس هر 12 هفته پس از آن توصیه می شود. محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 mg/kg 60 کیلوگرم تا 100 کیلوگرم 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم 90 میلی گرم آرتریت پسوریاتیک زیر جلدی بزرگسالان دوز توصیه شده ( 2.2 ): دوز توصیه شده 45 میلی گرم زیر جلدی در ابتدا و 4 هفته بعد و سپس 45 میلی گرم زیر جلدی هر 12 هفته است. برای بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید با وزن بیشتر از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم زیر جلدی در ابتدا و 4 هفته بعد و سپس 90 میلی گرم زیر جلدی هر 12 هفته است. آرتریت پسوریاتیک کودکان 6 سال و بالاتر دوز زیر جلدی توصیه شده (2.2): دوز بر اساس وزن در دوز اولیه، 4 هفته بعد، و سپس هر 12 هفته پس از آن توصیه می شود. محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم 60 کیلوگرم یا بیشتر 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم همراه با پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید 90 میلی گرم بیماری کرون و کولیت اولسراتیو اولیه بزرگسالان، تزریق داخل وریدی 2 تزریقی 3 تزریقی. استفاده از دوز بر اساس وزن: محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز توصیه شده تا 55 کیلوگرم 260 میلی گرم (2 ویال) بیشتر از 55 کیلوگرم تا 85 کیلوگرم 390 میلی گرم (3 ویال) بیشتر از 85 کیلوگرم 520 میلی گرم (4 ویال) بیماری کرون و کولیت اولسراتیو نگهداری بزرگسالان زیر جلدی 3: زیر جلدی مجدد دوز 90 میلی گرم 8 هفته پس از دوز اولیه وریدی، سپس هر 8 هفته پس از آن.

2.1 دوز توصیه شده در رژیم دوز زیر جلدی بزرگسالان پسوریازیس پلاکی برای بیماران با وزن 100 کیلوگرم یا کمتر، دوز توصیه شده 45 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و به دنبال آن 45 میلی گرم هر 12 هفته است. برای بیماران با وزن بیش از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و پس از آن 90 میلی گرم هر 12 هفته است. در افراد با وزن بیش از 100 کیلوگرم، 45 میلی گرم نیز موثر بود. با این حال، 90 میلی گرم منجر به اثربخشی بیشتر در این افراد شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. رژیم دوز زیر جلدی کودکان PYZCHIVA را به صورت زیر جلدی در هفته های 0 و 4 و سپس هر 12 هفته پس از آن تجویز کنید. دوز توصیه شده PYZCHIVA برای کودکان 6 سال و بالاتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی بر اساس وزن بدن در زیر نشان داده شده است (جدول 1). جدول 1: دوز توصیه شده PYZCHIVA برای تزریق زیر جلدی در کودکان 6 سال و بزرگتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی وزن بدن بیمار در زمان مصرف دوز توصیه شده کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم 60 کیلوگرم تا 100 کیلوگرم وزن بدن برای بیماران با وزن 100 میلی گرم وزن بدن کمتر از 90 میلی گرم وزن بدن بیمار کیلوگرم، حجم تجویز برای دوز توصیه شده (0.75 mg/kg) در جدول 2 نشان داده شده است. حجم مناسب را از ویال خارج کنید. جدول 2: حجم تزریق ویال PYZCHIVA 45 میلی گرم/0.5 میلی لیتر برای کودکان 6 سال به بالا مبتلا به پسوریازیس پلاکی و کودکان 6 سال به بالا مبتلا به آرتریت پسوریاتیک * با وزن کمتر از 60 کیلوگرم وزن بدن (در هر کیلوگرم وزن بدن در هر دوز) (میلی لیتر) 15 11.3 0.12 16 12 0.13 17 12.8 0.14 18 13.5 0.15 19 14.3 0.16 20 15 0.17 21 15.8 0.17 22.16 0.17 22.15 0.19 24 18 0.20 25 18.8 0.21 26 19.5 0.22 27 20.3 0.22 28 21 0.23 29 21.8 0.24 30 22.5 0.24 30 22.5 0.235 0.22 310. 33 24.8 0.27 34 25.5 0.28 35 26.3 0.29 36 27 0.30 37 27.8 0.31 38 28.5 0.32 39 29.3 0.32 0.29 36 304. 31.5 0.35 43 32.3 0.36 44 33 0.37 45 33.8 0.37 46 34.5 0.38 47 35.3 0.39 48 36 0.40 49 36.8 49 36.8 0.32 0.41 0.42 52 39 0.43 53 39.8 0.44 54 40.5 0.45 55 41.3 0.46 56 42 0.46 57 42.8 0.47 58 43.5 0.48 59 44.3 0.49 * به آرتریت پسوریاتیک 2.2 مراجعه کنید. رژیم دوز زیر جلدی کودکان.

2.2 دوز توصیه شده در رژیم دوز زیر جلدی بزرگسالان آرتریت پسوریاتیک دوز توصیه شده 45 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و به دنبال آن 45 میلی گرم هر 12 هفته است. برای بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید با وزن بیش از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و پس از آن 90 میلی گرم هر 12 هفته است. رژیم دوز زیر جلدی کودکان PYZCHIVA را به صورت زیر جلدی در هفته های 0 و 4 و سپس هر 12 هفته پس از آن تجویز کنید. دوز توصیه شده PYZCHIVA برای کودکان 6 سال و بالاتر مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، بر اساس وزن بدن، در زیر نشان داده شده است (جدول 3). جدول 3: دوز توصیه شده PYZCHIVA برای تزریق زیر جلدی در کودکان 6 سال و بزرگتر مبتلا به آرتریت پسوریاتیک وزن بدن بیمار در زمان دوز دوز توصیه شده کمتر از 60 کیلوگرم * 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم 60 کیلوگرم یا بیشتر 45 میلی گرم وزن بیشتر از 10-10 کیلوگرم است. پسوریازیس 90 میلی گرم * برای بیماران کودکان با وزن کمتر از 60 کیلوگرم، حجم تجویز برای دوز توصیه شده (0.75 mg/kg) در جدول 2 نشان داده شده است. حجم مناسب را از ویال خارج کنید.

2.3 دوز توصیه شده در بیماری کرون و کولیت اولسراتیو القای داخل وریدی رژیم دوز بزرگسالان یک دوز انفوزیون داخل وریدی منفرد PYZCHIVA با استفاده از رژیم دوز مبتنی بر وزن مشخص شده در جدول 4 [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. جدول 4: دوز اولیه تزریق وریدی PYZCHIVA وزن بدن بیمار در زمان دوز تعداد دوز 130 میلی گرم / 26 میلی لیتر (5 میلی گرم / میلی لیتر) ویال PYZCHIVA 55 کیلوگرم یا کمتر 260 میلی گرم 2 بیش از 55 کیلوگرم تا 85 کیلوگرم 390 میلی گرم 3 بیشتر از 85 میلی گرم برش 55 میلی گرم رژیم دوز نگهدارنده توصیه شده یک دوز زیر جلدی 90 میلی گرم است که 8 هفته پس از دوز اولیه داخل وریدی تجویز می شود، سپس هر 8 بار. هفته پس از آن

2.4 ملاحظات عمومی برای اداره PYZCHIVA برای استفاده تحت هدایت و نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. PYZCHIVA فقط باید برای بیمارانی تجویز شود که تحت نظارت دقیق قرار می گیرند و مرتباً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ملاقات خواهند کرد. دوز مناسب باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی با استفاده از وزن فعلی بیمار در زمان دوز تعیین شود. در بیماران اطفال، توصیه می شود که PYZCHIVA توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود. اگر یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تشخیص دهد که مناسب است، بیمار ممکن است پس از آموزش مناسب در تکنیک تزریق زیر جلدی PYZCHIVA را به صورت خود تزریق کند یا یک مراقب می تواند PYZCHIVA را تزریق کند. به بیماران دستور دهید دستورالعمل‌های ارائه شده در دستورالعمل‌های استفاده را دنبال کنند [دستورالعمل‌های استفاده را ببینید]. توصیه می شود که هر تزریق در محل آناتومیک متفاوتی (مانند بازوها، نواحی گلوتئال، ران ها یا هر ربع شکم) نسبت به تزریق قبلی انجام شود و نه در مناطقی که پوست حساس، کبود، اریتماتوز یا سفت شده است. هنگام استفاده از ویال، یک سرنگ 1 میلی لیتری با سوزن گیج 27 و نیم اینچی توصیه می شود. قبل از تجویز، PYZCHIVA را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. PYZCHIVA محلولی شفاف، بی رنگ تا زرد روشن، استریل و بدون مواد نگهدارنده است. در صورت تغییر رنگ یا کدر بودن یا وجود ذرات دیگر از PYZCHIVA استفاده نکنید. PYZCHIVA حاوی مواد نگهدارنده نیست. بنابراین، هر محصول استفاده نشده باقی مانده در ویال، سرنگ و/یا PYZCHIVA AUTOINJECTOR را دور بریزید.

2.5 تهیه و تجویز ویال PYZCHIVA 130 mg/26 ml (5 mg/mL) برای انفوزیون داخل وریدی (بیماری کرون و کولیت اولسراتیو) محلول PYZCHIVA برای انفوزیون داخل وریدی باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از تکنیک آسپتیک رقیق، آماده و انفوزیون شود. دوز و تعداد ویال های PYZCHIVA مورد نیاز را بر اساس وزن بیمار محاسبه کنید (جدول 4). هر ویال 26 میلی لیتری PYZCHIVA حاوی 130 میلی گرم ustekinumab-ttwe است. خارج کنید و سپس حجمی از تزریق کلرید سدیم 0.9% USP را از کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری برابر با حجم PYZCHIVA دور بریزید (برای هر ویال PYZCHIVA مورد نیاز 26 میلی لیتر کلرید سدیم را دور بریزید، برای 2 ویال - 57 ویال - 4 میلی لیتر را دور بریزید. 104 میلی لیتر). روش دیگر، یک کیسه تزریق 250 میلی لیتری حاوی 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP ممکن است استفاده شود. 26 میلی لیتر PYZCHIVA را از هر ویال مورد نیاز خارج کرده و به کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری اضافه کنید. حجم نهایی در کیسه تزریق باید 250 میلی لیتر باشد. به آرامی مخلوط کنید. از نور محافظت کنید. قبل از تزریق، محلول رقیق شده را به صورت چشمی بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات مات، تغییر رنگ یا ذرات خارجی از استفاده نکنید. محلول رقیق شده را در مدت حداقل یک ساعت دم کنید. پس از رقیق شدن در کیسه انفوزیون، انفوزیون باید به طور کامل ظرف 36 ساعت در دمای اتاق تا 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت) تجویز شود. فقط از ست انفوزیون با فیلتر درون خطی، استریل، غیر تب زا و با اتصال کم پروتئین (اندازه منافذ 0.2 میکرومتر) استفاده کنید. PYZCHIVA را همزمان در همان خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون نکنید. PYZCHIVA حاوی مواد نگهدارنده نیست. هر ویال فقط برای یک بیمار یک بار مصرف است. محلول باقیمانده را دور بریزید. هر محصول دارویی استفاده نشده را مطابق با الزامات محلی دور بریزید. محلول انفوزیون رقیق شده را می توان تا 36 ساعت با احتساب دوره انفوزیون در دمای اتاق تا 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. در صورت لزوم، محلول انفوزیون رقیق شده را می توان تا 15 روز در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کرد. پس از خروج از یخچال، محلول رقیق شده را می توان در دمای اتاق تا 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت) به مدت 24 ساعت دیگر با احتساب دوره انفوزیون نگهداری کرد. زمان نگهداری در یخچال یا دمای اتاق پس از آماده شدن محلول رقیق شده آغاز می شود. یخ نزنید. از نور محافظت کنید. هر قسمت استفاده نشده از محلول تزریق را دور بریزید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت: عفونت های جدی رخ داده است. از شروع PYZCHIVA در طول هر گونه عفونت فعال بالینی مهم خودداری کنید. اگر عفونت جدی یا عفونت بالینی مهم ایجاد شد، PYZCHIVA را تا رفع عفونت قطع کنید. (5.1) خطر نظری برای عفونت های خاص: عفونت‌های جدی ناشی از واکسن‌های مایکوباکتریوم، سالمونلا و باسیلوس Calmette-Guerin (BCG) در بیمارانی که از نظر ژنتیکی دچار کمبود IL-12/IL-23 هستند، گزارش شده است. آزمایش‌های تشخیصی این عفونت‌ها را طبق شرایط بالینی در نظر بگیرید. (5.2) سل (TB): بیماران را از نظر سل قبل از شروع درمان با PYZCHIVA ارزیابی کنید. قبل از تجویز PYZCHIVA، درمان سل نهفته را آغاز کنید. (5.3) بدخیمی ها: محصولات Ustekinumab ممکن است خطر بدخیمی را افزایش دهند. ایمنی محصولات ustekinumab در بیماران با سابقه یا بدخیمی شناخته شده ارزیابی نشده است. (5.4) واکنش‌های شدید حساسیت: اگر یک واکنش حساسیت شدید یا بالینی مهم دیگر رخ داد، فورا PYZCHIVA را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. (5.5) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): در صورت مشکوک بودن به PRES، سریعا درمان کنید و PYZCHIVA را قطع کنید. (5.6) ایمن سازی: از استفاده از واکسن های زنده در بیماران در طول درمان با PYZCHIVA خودداری کنید. (5.7) پنومونی غیر عفونی: مواردی از پنومونی بینابینی، ذات الریه ائوزینوفیلیک و ذات الریه سازمان دهنده کریپتوژنیک در طول استفاده پس از تایید محصولات ustekinumab گزارش شده است. در صورت تایید تشخیص، PYZCHIVA را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. (5.8)

5.1 عفونت ها محصولات Ustekinumab ممکن است خطر عفونت و فعال شدن مجدد عفونت های نهفته را افزایش دهند. عفونت های جدی باکتریایی، مایکوباکتریایی، قارچی و ویروسی در بیمارانی که محصولات اوستکینوماب دریافت می کردند مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1، 6.3) مراجعه کنید]. عفونت‌های جدی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند یا عفونت‌های بالینی مهم گزارش شده در کارآزمایی‌های بالینی شامل موارد زیر است: پسوریازیس پلاکی: دیورتیکولیت، سلولیت، پنومونی، آپاندیسیت، کوله سیستیت، سپسیس، استئومیلیت، عفونت‌های ویروسی، گاستروانتریت و عفونت‌های دستگاه ادراری. آرتریت پسوریاتیک: کوله سیستیت. بیماری کرون: آبسه مقعد، گاستروانتریت، هرپس زوستر چشمی، ذات الریه و مننژیت لیستریا. کولیت اولسراتیو: گاستروانتریت، هرپس زوستر چشمی، پنومونی و لیستریوز. از شروع درمان با PYZCHIVA در بیماران مبتلا به هر گونه عفونت فعال بالینی مهم تا زمانی که عفونت برطرف نشده یا به اندازه کافی درمان نشود، خودداری کنید. قبل از شروع استفاده از PYZCHIVA در بیماران مبتلا به عفونت مزمن یا سابقه عفونت مکرر، خطرات و مزایای درمان را در نظر بگیرید. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز علائم یا نشانه‌های حاکی از عفونت در حین درمان با پیزچیوا، مشاوره پزشکی را دریافت کنند و برای عفونت‌های جدی یا بالینی مهم، پیزچیوا را تا زمانی که عفونت برطرف شود یا به اندازه کافی درمان نشود، قطع شود.

5.2 خطر نظری برای آسیب پذیری در برابر عفونت های خاص افراد دارای کمبود ژنتیکی در IL-12/IL-23 به ویژه در برابر عفونت های منتشر شده از مایکوباکتریوم ها (از جمله مایکوباکتری های غیر سلی و محیطی)، سالمونلا (از جمله سویه های غیر تیفی (Bacil-Gcclusinations) و Bacil-Gccluesmette) آسیب پذیر هستند. عفونت های جدی و پیامدهای کشنده در چنین بیمارانی گزارش شده است. مشخص نیست که آیا بیماران مبتلا به محاصره دارویی IL-12/IL-23 ناشی از درمان با محصولات ustekinumab ممکن است به این نوع عفونت ها حساس باشند یا خیر. آزمایش‌های تشخیصی مناسب (مانند کشت بافت، کشت مدفوع، طبق شرایط بالینی) را در نظر بگیرید.

5.3 ارزیابی قبل از درمان برای سل قبل از شروع درمان با PYZCHIVA بیماران را از نظر عفونت سل ارزیابی کنید. از تجویز PYZCHIVA به بیماران مبتلا به عفونت سل فعال خودداری کنید. قبل از تجویز PYZCHIVA، درمان سل نهفته را آغاز کنید. درمان ضد سل را قبل از شروع PYZCHIVA در بیمارانی که سابقه سل نهفته یا فعال در گذشته دارند و نمی توان دوره درمانی کافی در آنها تایید کرد، در نظر بگیرید. بیماران دریافت کننده PYZCHIVA را از نظر علائم و نشانه های سل فعال در طول درمان و بعد از آن تحت نظر قرار دهید.

5.4 بدخیمی ها محصولات Ustekinumab سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند و ممکن است خطر بدخیمی را افزایش دهند. بدخیمی‌ها در میان افراد دریافت‌کننده استکینوماب در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مدل های جوندگان، مهار IL-12/IL-23p40 خطر بدخیمی را افزایش می دهد [به سم شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید]. ایمنی محصولات ustekinumab در بیمارانی که سابقه بدخیمی دارند یا بدخیمی شناخته شده دارند ارزیابی نشده است. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از ظهور سریع کارسینوم‌های سلول سنگفرشی پوستی متعدد در بیمارانی که محصولات اوستکینوماب دریافت می‌کردند و دارای عوامل خطر قبلی برای ابتلا به سرطان پوست غیرملانومایی بودند، گزارش شده است. تمام بیماران دریافت کننده PYZCHIVA را از نظر ظاهر سرطان پوست غیر ملانوما تحت نظر بگیرید. بیماران بالای 60 سال، کسانی که دارای سابقه پزشکی درمان طولانی مدت با سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند و کسانی که سابقه درمان PUVA دارند را از نزدیک دنبال کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.5 واکنش‌های حساسیت شدید واکنش‌های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم، در آزمایش‌های بالینی و پس از بازاریابی با فرآورده‌های اوستکینوماب گزارش شده است. برخی از واکنش‌های حساسیت شدید در طول اولین دوز داخل وریدی فرآورده‌های ustekinumab رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.1، 6.3) مراجعه کنید]. اگر واکنش حساسیت شدید یا بالینی قابل توجهی رخ داد، فوراً PYZCHIVA را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.6 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) دو مورد از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، همچنین به عنوان سندرم لکوآنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (RPLS) شناخته می شود، در کارآزمایی های بالینی گزارش شد. مواردی نیز در تجربه پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به پسوریازیس، آرتریت پسوریاتیک و بیماری کرون گزارش شده است. تظاهرات بالینی شامل سردرد، تشنج، گیجی، اختلالات بینایی، و تغییرات تصویربرداری مطابق با PRES چند روز تا چند ماه پس از شروع محصول ustekinumab بود. چند مورد تأخیر یک سال یا بیشتر را گزارش کردند. بیماران پس از ترک محصولات ustekinumab با مراقبت های حمایتی بهبود یافتند. همه بیماران تحت درمان با PYZCHIVA را از نظر علائم و نشانه های PRES تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به PRES، به سرعت درمان مناسب را انجام دهید و PYZCHIVA را قطع کنید.

5.7 ایمن‌سازی‌ها قبل از شروع درمان با PYZCHIVA، بیماران باید تمام ایمن‌سازی‌های مناسب سن را طبق دستورالعمل‌های ایمن‌سازی فعلی دریافت کنند. بیماران تحت درمان با PYZCHIVA باید از دریافت واکسن های زنده خودداری کنند. از تزریق واکسن های BCG در طول درمان با PYZCHIVA یا یک سال قبل از شروع درمان یا یک سال پس از قطع درمان خودداری کنید. هنگام تجویز واکسن های زنده در افراد تماس خانگی بیمارانی که PYZCHIVA دریافت می کنند، به دلیل خطر احتمالی ریزش از تماس خانگی و انتقال به بیمار، احتیاط توصیه می شود. واکسیناسیون های غیر زنده دریافت شده در طول دوره PYZCHIVA ممکن است پاسخ ایمنی کافی برای پیشگیری از بیماری را ایجاد نکند.

5.8 پنومونی غیر عفونی مواردی از پنومونی بینابینی، ذات الریه ائوزینوفیلیک و پنومونی سازماندهی کریپتوژنیک در طول استفاده پس از تایید محصولات ustekinumab گزارش شده است. تظاهرات بالینی شامل سرفه، تنگی نفس، و ارتشاح بینابینی به دنبال یک تا سه دوز بود. پیامدهای جدی شامل نارسایی تنفسی و بستری طولانی مدت در بیمارستان است. بیماران با قطع درمان و در موارد خاص تجویز کورتیکواستروئیدها بهبود یافتند. اگر تشخیص تایید شد، PYZCHIVA را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] بدخیمی ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] واکنش های حساسیت شدید شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) (PRES) ذات الریه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از: پسوریازیس و آرتریت پسوریاتیک (≥3%): نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد و خستگی. (6.1) بیماری کرون، القاء (≥3%): استفراغ. (6.1) بیماری کرون، نگهداری (≥3%): نازوفارنژیت، اریتم محل تزریق، کاندیدیاز ولوواژینال/عفونت قارچی، برونشیت، خارش، عفونت مجاری ادراری و سینوزیت. (6.1) کولیت اولسراتیو، القاء (≥3٪): نازوفارنژیت (6.1) کولیت اولسراتیو، نگهدارنده (≥3%): نازوفارنژیت، سردرد، درد شکم، آنفولانزا، تب، اسهال، سینوزیت، خستگی و تهوع (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Cordavis Limited در F26-41-833 تماس بگیرید. 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch. *بیوسیملار به این معنی است که محصول بیولوژیکی بر اساس داده‌هایی تأیید شده است که نشان می‌دهد بسیار شبیه به یک محصول بیولوژیکی مورد تأیید FDA است که به عنوان محصول مرجع شناخته می‌شود، و هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری بین محصول بیوسیملار و محصول مرجع وجود ندارد. شباهت زیستی PYZCHIVA برای شرایط استفاده (به عنوان مثال، نشانه(ها)، رژیم(های) دوز)، قدرت(ها)، فرم(های) دوز، و راه(های) تجویز شرح داده شده در اطلاعات کامل تجویز آن 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی نشان داده شده است، زیرا آزمایش های بالینی نمی توانند تحت شرایط بالینی متفاوتی از واکنش های دارویی انجام شوند. مستقیماً با میزان در آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه شود و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی داده های ایمنی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض اوستکینوماب در 3117 فرد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی است، از جمله 2414 نفر که حداقل به مدت 6 ماه در معرض قرار گرفتند، 1855 نفر حداقل یک سال در معرض قرار گرفتند، 1653 نفر برای حداقل دو سال، 1569 نفر که حداقل به مدت 4 سال در معرض قرار گرفتند، 1569 نفر که حداقل به مدت 4 سال در معرض قرار گرفتند. حداقل پنج سال جدول 5 واکنش های نامطلوبی را که با نرخ حداقل 1٪ با نرخ های بالاتر در گروه های ustekinumab در طول دوره کنترل شده با دارونما Ps STUDY 1 و Ps STUDY 2 رخ داده اند، خلاصه می کند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جدول 5: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥1٪ از افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی و با نرخ های بالاتر در گروه های Ustekinumab تا هفته 12 در Ps STUDY 1 و Ps STUDY 2 Ustekinumab دارونما 45 میلی گرم 90 میلی گرم، افراد تحت درمان 665 6514 6518% 49 (7%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 30 (5%) 36 (5%) 28 (4%) سردرد 23 (3%) 33 (5%) 32 (5%) خستگی 14 (2%) 18 (3%) 17 (3%) کمردرد 8 (1%) 9 (1%) 14 (2%) سرگیجه 8 (1%) 8 (1%) 14 (2%) درد حلق و حلق 7 (1%) 9 (1%) 12 (2%) خارش 9 (1%) 10 (2%) 9 (1%) اریتم محل تزریق 3 (<1%) 6 (1%) (1%) 6 (1%) 7 ژیال 1 (1%) افسردگی 3 (<1%) 8 (1%) 4 (1%) عوارض جانبی که با نرخ کمتر از 1% در دوره کنترل شده Ps STUDIES 1 و 2 تا هفته 12 رخ داده بودند شامل: سلولیت، هرپس زوستر، دیورتیکولیت و برخی واکنش‌های محل تزریق (درد، تورم، خارش، سفتی، خونریزی، کبودی، و تحریک). یک مورد PRES در طی کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. عفونت ها در دوره کنترل شده با دارونما از کارآزمایی های بالینی افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی (میانگین پیگیری 12.6 هفته برای افراد دریافت کننده دارونما و 13.4 هفته برای افراد تحت درمان با استکینوماب)، 27 درصد از افراد تحت درمان با استکینوماب عفونت را گزارش کردند (1.39 به ازای هر بیمار-24 درصد از افراد دریافت کننده دارونما) بیمار-سالهای پیگیری). عفونت های جدی در 0.3% از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.01 در هر سال پیگیری بیمار) و در 0.4% از افراد دریافت کننده دارونما (0.02 در هر سال بیمار در سال پیگیری) رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بخش‌های کنترل‌شده و غیرکنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی (متوسط ​​پیگیری 3.2 سال)، که نشان‌دهنده 8998 سال تماس بیمار است، 72.3 درصد از افراد تحت درمان با ustekinumab عفونت را گزارش کردند (0.87 در هر سال پیگیری بیمار). عفونت های جدی در 2.8 درصد از افراد (0.01 در هر بیمار-سال پیگیری) گزارش شد. بدخیمی‌ها در بخش‌های کنترل‌شده و غیرکنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی (متوسط ​​پیگیری 3.2 سال، که نشان دهنده 8998 سال بیمار در معرض قرار گرفتن است)، 1.7٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab بدخیمی‌ها را به استثنای سرطان‌های پوست غیر ملانوم در هر صد سال پیگیری (0.60 بیمار) گزارش کردند. سرطان پوست غیر ملانوما در 1.5 درصد از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.52 در هر صد بیمار-سال پیگیری) گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شایع ترین بدخیمی های مشاهده شده غیر از سرطان پوست غیر ملانوما در طول کارآزمایی های بالینی عبارت بودند از: پروستات، ملانوم، کولورکتال و پستان. بدخیمی‌های غیر از سرطان پوست غیر ملانوما در افراد تحت درمان با ustekinumab در طول بخش‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده کارآزمایی‌ها، از نظر نوع و تعداد مشابه با آنچه در جمعیت عمومی ایالات متحده انتظار می‌رفت، بر اساس پایگاه داده SEER (تعدیل شده برای سن، جنس و نژاد) بود. 1 کودکان مبتلا به پسوریازیس پلاکی ایمنی ustekinumab در دو کارآزمایی با افراد کودکان مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید مورد ارزیابی قرار گرفت. Ps STUDY 3 ایمنی را تا 60 هفته در 110 کودک 12 تا 17 ساله ارزیابی کرد. Ps STUDY 4 ایمنی را تا 56 هفته در 44 کودک 6 تا 11 ساله ارزیابی کرد. مشخصات ایمنی در افراد اطفال مشابه مشخصات ایمنی کارآزمایی‌ها در بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی بود. آرتریت پسوریاتیک ایمنی ustekinumab در 927 نفر در دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک فعال (PsA) مورد ارزیابی قرار گرفت. نمایه ایمنی کلی اوستکینوماب در افراد مبتلا به PsA با مشخصات ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی مطابقت داشت. بروز آرترالژی، حالت تهوع و عفونت های دندانی در افراد تحت درمان با استکینوماب در مقایسه با افراد تحت درمان با دارونما مشاهده شد (3٪ در مقابل 1٪ برای آرترالژی و 3٪ در مقابل 1٪ برای تهوع؛ 1٪ در مقابل). 0.6٪ برای عفونت های دندانی) در بخش های کنترل شده با دارونما از آزمایشات بالینی PsA. بیماری کرون ایمنی اوستکینوماب در 1407 فرد مبتلا به بیماری کرون متوسط ​​تا شدید فعال (شاخص فعالیت بیماری کرون [CDAI] بزرگتر یا مساوی 220 و کمتر یا مساوی 450) در سه گروه شاهد تصادفی، دوسوکور، پارابول‌سانتر و چند گرو سانترال مورد ارزیابی قرار گرفت. این 1407 نفر شامل 40 نفر بودند که فرمولاسیون آزمایشی ustekinumab داخل وریدی را دریافت کرده بودند اما در تجزیه و تحلیل اثربخشی لحاظ نشده بودند. در کارآزمایی‌های CD-1 و CD-2، 470 نفر بود که ustekinumab 6 میلی‌گرم/کیلوگرم را به‌عنوان دوز القایی داخل وریدی منفرد بر اساس وزن دریافت کردند و 466 نفر که دارونما دریافت کردند [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. آزمودنی‌هایی که در کارآزمایی CD-1 یا CD-2 پاسخ‌دهنده بودند، به‌طور تصادفی برای دریافت یک رژیم نگهدارنده زیر جلدی 90 میلی‌گرم اوستکینوماب هر 8 هفته یا دارونما برای 44 هفته در کارآزمایی CD-3 قرار گرفتند. افراد در این 3 کارآزمایی ممکن است درمان‌های همزمان دیگری از جمله آمینوسالیسیلات‌ها، عوامل تعدیل‌کننده سیستم ایمنی [آزاتیوپرین (AZA)، 6- مرکاپتوپورین (6-MP)، متوترکسات (MTX)]، کورتیکواستروئیدهای خوراکی (پردنیزون یا بودزونید)، و/یا آنتی‌بیوتیک‌های استودیونیکال‌ها را دریافت کرده باشند. 14.4)]. نمایه ایمنی کلی ustekinumab با مشخصات ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی و آرتریت پسوریاتیک مطابقت داشت. عوارض جانبی رایج در کارآزمایی های CD-1 و CD-2 و در کارآزمایی CD-3 به ترتیب در جدول 6 و جدول 7 ذکر شده است. جدول 6: عوارض جانبی متداول در هفته 8 در کارآزمایی‌های CD-1 و CD-2 که در ≥3٪ از افراد تحت درمان با Ustekinumab و بالاتر از افراد دریافت کننده دارونما پلاسبو رخ می دهد N=466 Ustekinumab 6 میلی گرم/کیلوگرم Ustekinumab با دوز القایی داخل وریدی منفرد در 470% موارد دیگر گزارش شده است. کارآزمایی‌های CD-1 و CD-2 شامل استنی (1% در مقابل 0.4%)، آکنه (1% در مقابل 0.4%) و خارش (2% در مقابل 0.4%) بود. 0.4 درصد. جدول 7: عوارض جانبی متداول در هفته 44 در کارآزمایی CD-3 که در ≥3٪ از افراد تحت درمان با Ustekinumab و بیشتر از افراد دریافت کننده دارونما دارونما رخ می دهد N=133 Ustekinumab 90 میلی گرم دوز نگهدارنده زیر جلدی هر 8 هفته یکبار N=111% در ناحیه ناسوف 11% 5% کاندیدیاز ولوواژینال/عفونت قارچی 1% 5% برونشیت 3% 5% خارش 2% 4% عفونت ادراری 2% 4% سینوزیت 2% 3% عفونت در افراد مبتلا به بیماری کرون، عفونت‌های جدی یا سایر عفونت‌های بالینی مهم شامل آبسه مقعد، گاستروانتریت و ذات‌الریه بود. علاوه بر این، مننژیت لیستریا و هرپس زوستر چشمی در هر یک از افراد گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بدخیمی ها با حداکثر یک سال درمان در کارآزمایی های بالینی بیماری کرون، 0.2٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.36 رویداد در هر صد سال بیمار) و 0.2٪ از افراد تحت درمان با دارونما (0.58 رویداد در هر صد بیمار-سال) به سرطان پوست غیر ملانومایی مبتلا شدند. بدخیمی های غیر از سرطان های پوست غیر ملانوما در 0.2% از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.27 رویداد در هر صد بیمار-سال) و در هیچ یک از افراد تحت درمان با دارونما رخ داده است. واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی در کارآزمایی‌های CD، دو آزمودنی واکنش‌های حساسیت مفرط را پس از تجویز اوستکینوماب گزارش کردند. یک نفر پس از یک بار تزریق زیر جلدی، علائم و نشانه‌های منطبق با آنافیلاکسی (سفتی گلو، تنگی نفس و برافروختگی) را تجربه کرد (0.1٪ از افراد دریافت کننده ustekinumab زیر جلدی). علاوه بر این، یک آزمودنی علائم و نشانه‌هایی مطابق یا مرتبط با واکنش حساسیت مفرط (ناراحتی قفسه سینه، برافروختگی، کهیر و افزایش دمای بدن) را پس از دوز اولیه اوستکینوماب داخل وریدی (0.08٪ از افراد دریافت کننده اوستکینوماب داخل وریدی) تجربه کرد. این افراد با آنتی هیستامین های خوراکی یا کورتیکواستروئیدها درمان شدند و در هر دو مورد علائم در عرض یک ساعت برطرف شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کولیت اولسراتیو ایمنی اوستکینوماب در دو کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما (UC-1 [القای IV] و UC-2 [نگهداری SC]) در 960 فرد بزرگسال مبتلا به کولیت اولسراتیو فعال متوسط ​​تا شدید ارزیابی شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.5]). نمایه ایمنی کلی ustekinumab در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو با مشخصات ایمنی مشاهده شده در تمام موارد تایید شده مطابقت داشت. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 3٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab و با نرخ بالاتر از دارونما عبارتند از: القاء (UC-1): نازوفارنژیت (7٪ در مقابل 4٪). تعمیر و نگهداری (UC-2): نازوفارنژیت (24% در مقابل 20%)، سردرد (10% در مقابل 4%)، درد شکم (7% در مقابل 3%)، آنفولانزا (6% در مقابل 5%)، تب (5% در مقابل 4%)، اسهال (4% در مقابل 1%)، سینوزیت (4% در مقابل 1%)، سینوزیت (4% در مقابل 1%) و تهوع (3% در مقابل 1%) 2 درصد. عفونت‌ها در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو، عفونت‌های جدی یا سایر عفونت‌های بالینی مهم شامل گاستروانتریت و پنومونی بود. علاوه بر این، لیستریوز و هرپس زوستر چشمی در هر یک از افراد گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بدخیمی ها با حداکثر یک سال درمان در کارآزمایی های بالینی کولیت اولسراتیو، 0.4٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.48 رویداد در هر صد سال بیمار) و 0.0٪ از افراد دریافت کننده دارونما (0.00 رویداد در هر صد بیمار-سال) به سرطان پوست غیر ملانومایی مبتلا شدند. بدخیمی های غیر از سرطان های پوست غیر ملانوما در 0.5٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.64 رویداد در هر صد سال بیمار) و 0.2٪ از افراد دریافت کننده دارونما (0.40 رویداد در هر صد بیمار-سال) رخ داد.

6.2 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله موارد ustekinumab یا سایر محصولات ustekinumab، جلوگیری می‌کند. تقریباً 6 تا 12.4 درصد از افراد تحت درمان با ustekinumab در کارآزمایی‌های بالینی در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی و آرتریت پسوریاتیک، آنتی‌بادی‌هایی را علیه ustekinumab ایجاد کردند که عموماً تیتر پایینی داشتند. در کارآزمایی‌های بالینی بر روی افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی، آنتی‌بادی‌های ضد اوستکینوماب با کاهش یا غیرقابل تشخیص غلظت اوستکینوماب سرم و کاهش اثربخشی همراه بود. در کارآزمایی‌ها بر روی افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی، اکثر افراد دارای آنتی‌بادی‌های مثبت به استکینوماب، آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده داشتند. در کارآزمایی‌های بالینی بر روی افراد مبتلا به بیماری کرون و کولیت اولسراتیو، به ترتیب 2.9% و 4.6% از افراد، آنتی‌بادی‌هایی علیه ustekinumab زمانی که تقریباً یک سال تحت درمان با ustekinumab قرار گرفتند، تولید کردند. هیچ ارتباط آشکاری بین ایجاد آنتی‌بادی‌ها نسبت به ustekinumab و ایجاد واکنش‌های محل تزریق مشاهده نشد.

6.3 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات ustekinumab گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض محصول ustekinumab ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت بیش از حد (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، تنگی نفس، بثورات پوستی، کهیر)، از جمله یک مورد کشنده که با سفتی قفسه سینه و تنگی نفس در طول انفوزیون اولین دوز ظاهر شد. عفونت ها و آلودگی ها: عفونت دستگاه تنفسی تحتانی (از جمله عفونت های قارچی فرصت طلب و سل). اختلالات عصبی: سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES). اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پنومونی بینابینی، پنومونی ائوزینوفیلیک و پنومونی سازمان دهنده کریپتوژنیک. واکنش های پوستی: پسوریازیس پوسچولار، پسوریازیس اریترودرمیک، واسکولیت با حساسیت بیش از حد.

8.1 Pregnancy Risk Summary Available data from the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)/MotherToBaby Pregnancy Registry, published literature and pharmacovigilance in pregnant women have not identified a ustekinumab-associated risk of major birth defects, miscarriage or other adverse maternal or fetal outcomes ( see Data ). There are risks to the mother and the fetus associated with inflammatory bowel disease (IBD) in pregnancy. In animal reproductive and developmental toxicity studies, no adverse developmental effects were observed in offspring after administration of ustekinumab to pregnant monkeys at exposures greater than 100 times the maximum recommended human dose (MRHD). All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage of clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated Maternal and Embryo/Fetal Risk Published data suggest that the risk of adverse pregnancy outcomes in women with IBD is associated with increased disease activity. Adverse pregnancy outcomes include preterm delivery (before 37 weeks of gestation), low birth weight (less than 2500 g) infants, and small for gestational age at birth. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Transport of endogenous IgG antibodies across the placenta increases as pregnancy progresses, and peaks during the third trimester. Therefore, ustekinumab products may be present in infants exposed in utero . The potential clinical impact of ustekinumab product exposure in infants exposed in utero should be considered. Data Human Data An observational pregnancy registry conducted by (OTIS)/MotherToBaby in the U.S. and Canada (enrollment between 2013 and 2019) assessed the risk of major birth defects, pattern of major and minor anomalies in live-born infants, miscarriage, and adverse infant outcomes in women with ustekinumab exposure. In the registry study, there were 101 participants and 107 pregnancies with exposure to ustekinumab (88 prospective; 19 retrospective). Most participants had a primary indication of CD (65.4%) or psoriasis (30.8%). The pregnancy registry did not identify a ustekinumab-associated risk of major birth defects, pattern of major or minor anomalies, increased risk of miscarriage or adverse infant outcomes. Methodological limitations of the registry include small sample size, lack of an internal comparison group, a mix of prospective and retrospective reports, and unmeasured confounders. The conclusions from the pregnancy registry were consistent with the published literature and pharmacovigilance. Animal Data Ustekinumab was tested in two embryo-fetal development toxicity studies in cynomolgus monkeys. No teratogenic or other adverse developmental effects were observed in fetuses from pregnant monkeys that were administered ustekinumab subcutaneously twice weekly or intravenously weekly during the period of organogenesis. Serum concentrations of ustekinumab in pregnant monkeys were greater than 100 times the serum concentration in patients treated subcutaneously with 90 mg of ustekinumab weekly for 4 weeks. In a combined embryo-fetal development and pre- and post-natal development toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered subcutaneous doses of ustekinumab twice weekly at exposures greater than 100 times the MRHD from the beginning of organogenesis to Day 33 after delivery. Neonatal deaths occurred in the offspring of one monkey administered ustekinumab at 22.5 mg/kg and one monkey dosed at 45 mg/kg. No ustekinumab-related effects on functional, morphological, or immunological development were observed in the neonates from birth through six months of age.

8.2 Lactation Risk Summary Limited data from published literature suggests that ustekinumab is present in human breast milk. There are no available data on the effects of ustekinumab products on milk production. The effects of local gastrointestinal exposure and limited systemic exposure in the breastfed infant to ustekinumab products are unknown. No adverse effects on the breastfed infant causally related to ustekinumab products have been identified in the published literature or postmarketing experience. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for PYZCHIVA and any potential adverse effects on the breastfed child from PYZCHIVA or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use Plaque Psoriasis The safety and effectiveness of PYZCHIVA have been established for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in pediatric patients 6 years of age and older who are candidates for phototherapy or systemic therapy. Use of PYZCHIVA in pediatric patients 12 to less than 17 years of age is supported by evidence from a multicenter, randomized, 60 week trial (Ps STUDY 3) of ustekinumab that included a 12 week, double-blind, placebo-controlled, parallel group portion, in 110 pediatric subjects 12 years of age and older [see Adverse Reactions ( 6.1 ), Clinical Studies ( 14.2 )] . Use of PYZCHIVA in pediatric patients 6 to 11 years of age is supported by evidence from an open- label, single-arm, efficacy, safety and pharmacokinetics trial (Ps STUDY 4) of ustekinumab in 44 subjects [see Adverse Reactions ( 6.1 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . The safety and effectiveness of PYZCHIVA have not been established in pediatric patients less than 6 years of age with plaque psoriasis. Psoriatic Arthritis The safety and effectiveness of PYZCHIVA have been established for treatment of psoriatic arthritis in pediatric patients 6 years of age and older. Use of PYZCHIVA in these age groups is supported by evidence from adequate and well controlled trials of ustekinumab in adult subjects with psoriasis and PsA, pharmacokinetic data from adult subjects with psoriasis, adult subjects with PsA and pediatric subjects with psoriasis, and safety data of ustekinumab from two clinical trials in 44 pediatric subjects 6 to 11 years old with psoriasis and 110 pediatric subjects 12 years of age and older with psoriasis. The observed pre-dose (trough) concentrations are generally comparable between adult subjects with psoriasis, adult subjects with PsA and pediatric subjects with psoriasis, and the PK exposure is expected to be comparable between adult and pediatric subjects with PsA [see Adverse Reactions ( 6.1 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 ), and Clinical Studies ( 14.1 , 14.2 , 14.3 )] . The safety and effectiveness of PYZCHIVA have not been established in pediatric patients less than 6 years old with psoriatic arthritis. Crohn's Disease and Ulcerative Colitis The safety and effectiveness of PYZCHIVA have not been established in pediatric patients with Crohn's disease or ulcerative colitis.

8.5 Geriatric Use Of the 6709 subjects exposed to ustekinumab, a total of 340 were 65 years of age or older (183 subjects with plaque psoriasis, 65 subjects with psoriatic arthritis, 58 subjects with Crohn's disease and 34 subjects with ulcerative colitis), and 40 subjects were 75 years of age or older. Clinical trials of ustekinumab did not include sufficient numbers of subjects 65 years of age and older to determine whether they respond differently from younger adult subjects.

12.1 Mechanism of Action Ustekinumab products are human IgG1κ monoclonal antibodies that bind with specificity to the p40 protein subunit used by both the IL-12 and IL-23 cytokines. IL-12 and IL-23 are naturally occurring cytokines that are involved in inflammatory and immune responses, such as natural killer cell activation and CD4+ T-cell differentiation and activation. In in vitro models, ustekinumab products were shown to disrupt IL-12 and IL-23 mediated signaling and cytokine cascades by disrupting the interaction of these cytokines with a shared cell- surface receptor chain, IL-12Rβ1. The cytokines IL-12 and IL-23 have been implicated as important contributors to the chronic inflammation that is a hallmark of Crohn's disease and ulcerative colitis. In animal models of colitis, genetic absence or antibody blockade of the p40 subunit of IL-12 and IL-23, the target of ustekinumab products, was shown to be protective.

12.2 Pharmacodynamics Plaque Psoriasis In a small exploratory trial, a decrease was observed in the expression of mRNA of its molecular targets IL-12 and IL-23 in lesional skin biopsies measured at baseline and up to two weeks post-treatment in subjects with plaque psoriasis. Ulcerative Colitis In both trial UC-1 (induction) and trial UC-2 (maintenance), a positive relationship was observed between exposure and rates of clinical remission, clinical response, and endoscopic improvement. The response rate approached a plateau at the ustekinumab exposures associated with the recommended dosing regimen for maintenance treatment [see Clinical Studies ( 14.5 )] .

12.3 Pharmacokinetics Absorption In adult subjects with plaque psoriasis, the median time to reach the maximum serum concentration (T max ) was 13.5 days and 7 days, respectively, after a single subcutaneous administration of 45 mg (N=22) and 90 mg (N=24) of ustekinumab. In healthy subjects (N=30), the median T max value (8.5 days) following a single subcutaneous administration of 90 mg of ustekinumab was comparable to that observed in subjects with plaque psoriasis. Following multiple subcutaneous doses of ustekinumab in adult subjects with plaque psoriasis, steady-state serum concentrations of ustekinumab were achieved by Week 28. The mean (±SD) steady-state trough serum ustekinumab concentrations were 0.69 ± 0.69 mcg/mL for subjects less than or equal to 100 kg receiving a 45 mg dose and 0.74 ± 0.78 mcg/mL for subjects greater than 100 kg receiving a 90 mg dose. There was no apparent accumulation in serum ustekinumab concentration over time when given subcutaneously every 12 weeks. Following the recommended intravenous induction dose, mean ±SD peak serum ustekinumab concentration was 125.2 ± 33.6 mcg/mL in subjects with Crohn's disease, and 129.1 ± 27.6 mcg/mL in subjects with ulcerative colitis. Starting at Week 8, the recommended subcutaneous maintenance dosing of 90 mg ustekinumab was administered every 8 weeks. Steady state ustekinumab concentration was achieved by the start of the second maintenance dose. There was no apparent accumulation in ustekinumab concentration over time when given subcutaneously every 8 weeks. Mean ± SD steady-state trough concentration was 2.5 ± 2.1 mcg/mL in subjects with Crohn's disease, and 3.3 ± 2.3 mcg/mL in subjects with ulcerative colitis for 90 mg ustekinumab administered every 8 weeks. Distribution Population pharmacokinetic analyses showed that the volume of distribution of ustekinumab in the central compartment was 2.7 L (95% CI: 2.69, 2.78) in subjects with Crohn's disease and 3.0 L (95% CI: 2.96, 3.07) in subjects with ulcerative colitis. The total volume of distribution at steady-state was 4.6 L in subjects with Crohn's disease and 4.4 L in subjects with ulcerative colitis. Elimination The mean (±SD) half-life ranged from 14.9 ± 4.6 to 45.6 ± 80.2 days across all trials in subjects with plaque psoriasis following subcutaneous administration. Population pharmacokinetic analyses showed that the clearance of ustekinumab was 0.19 L/day (95% CI: 0.185, 0.197) in subjects with Crohn's disease and 0.19 L/day (95% CI: 0.179, 0.192) in subjects with ulcerative colitis with an estimated median terminal half-life of approximately 19 days for both IBD (Crohn's disease and ulcerative colitis) populations. These results indicate the pharmacokinetics of ustekinumab were similar between subjects with Crohn's disease and ulcerative colitis. Metabolism The metabolic pathway of ustekinumab products has not been characterized. As a human IgG1κ monoclonal antibody, ustekinumab products are expected to be degraded into small peptides and amino acids via catabolic pathways in the same manner as endogenous IgG. Specific Populations Weight When given the same dose, subjects with plaque psoriasis or psoriatic arthritis weighing more than 100 kg had lower median serum ustekinumab concentrations compared with those subjects weighing 100 kg or less. The median trough serum concentrations of ustekinumab in subjects of higher weight (greater than 100 kg) in the 90 mg group were comparable to those in subjects of lower weight (100 kg or less) in the 45 mg group. Age: Geriatric Population A population pharmacokinetic analysis (N=106/1937 subjects with plaque psoriasis greater than or equal to 65 years old) was performed to evaluate the effect of age on the pharmacokinetics of ustekinumab. There were no apparent changes in pharmacokinetic parameters (clearance and volume of distribution) in subjects older than 65 years old. Age: Pediatric Population Following multiple recommended doses of ustekinumab in pediatric subjects 6 years of age and older with plaque psoriasis, steady-state serum concentrations of ustekinumab were achieved by Week 28. At Week 28, the mean ±SD steady-state trough serum ustekinumab concentrations were 0.36 ± 0.26 mcg/mL and 0.54 ± 0.43 mcg/mL, respectively, in pediatric subjects 6 to 11 years of age and pediatric subjects 12 years of age and older. Overall, the observed steady-state ustekinumab trough concentrations in pediatric subjects with plaque psoriasis were within the range of those observed for adult subjects with plaque psoriasis and adult subjects with PsA after administration of ustekinumab. Drug Interaction Studies The effects of IL-12 or IL-23 on the regulation of CYP450 enzymes were evaluated in an in vitro study using human hepatocytes, which showed that IL-12 and/or IL-23 at levels of 10 ng/mL did not alter human CYP450 enzyme activities (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4). No clinically significant changes in exposure of caffeine (CYP1A2 substrate), warfarin (CYP2C9 substrate), omeprazole (CYP2C19 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), or midazolam (CYP3A substrate) were observed when used concomitantly with ustekinumab at the approved recommended dosage in subjects with Crohn's disease [see Drug Interactions ( 7.2 )]. Population pharmacokinetic analyses indicated that the clearance of ustekinumab was not impacted by concomitant MTX, NSAIDs, and oral corticosteroids, or prior exposure to a TNF blocker in subjects with psoriatic arthritis. In subjects with Crohn's disease and ulcerative colitis, population pharmacokinetic analyses did not indicate changes in ustekinumab clearance with concomitant use of corticosteroids or immunomodulators (AZA, 6-MP, or MTX); and serum ustekinumab concentrations were not impacted by concomitant use of these medications.