ودادوستات

VAFSEO برای درمان کم خونی ناشی از بیماری مزمن کلیوی (CKD) در بزرگسالانی که حداقل سه ماه دیالیز می‌شوند، توصیه می‌شود. محدودیت های استفاده VAFSEO برای بهبود کیفیت زندگی، خستگی یا رفاه بیمار نشان داده نشده است. VAFSEO برای استفاده نشان داده نشده است: به عنوان جایگزینی برای انتقال گلبول های قرمز در بیمارانی که نیاز به اصلاح فوری کم خونی دارند در بیماران مبتلا به کم خونی ناشی از CKD که دیالیز نمی شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. VAFSEO یک مهارکننده پرولیل هیدروکسیلاز (HIF PH) است که برای درمان کم‌خونی ناشی از بیماری مزمن کلیوی (CKD) در بزرگسالانی که حداقل سه ماه دیالیز می‌شوند استفاده می‌شود. ( 1 ) محدودیت های استفاده برای بهبود کیفیت زندگی، خستگی، یا رفاه بیمار نشان داده نشده است. برای استفاده نشان داده نشده است: به عنوان جایگزینی برای تزریق خون در بیمارانی که نیاز به اصلاح فوری کم خونی دارند. ( 1 ) در بیماران مبتلا به کم خونی ناشی از CKD که دیالیز نمی شوند. ( 1 , 5.6 )

VAFSEO به‌عنوان یک قرص روکش‌دار و آزاد‌شکن فوری با قدرت‌های زیر موجود است: قرص استحکام قرص شکل/رنگ قرص علامت‌گذاری قرص 150 میلی‌گرم گرد/سفید «VDT» و «150» 300 میلی‌گرم بیضی/زرد «VDT» و «300» 450 میلی‌گرم بیضی/تبلت، 5 قرص بیضی/صورتی 300 میلی گرم و 450 میلی گرم (3)

VAFSEO در بیمارانی منع مصرف دارد: با حساسیت بیش از حد شناخته شده به VAFSEO یا هر یک از اجزای آن [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. با فشار خون بالا کنترل نشده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. حساسیت شناخته شده به VAFSEO یا هر یک از اجزای آن ( 4 ) فشار خون کنترل نشده ( 4 )

مکمل های آهن و اتصال دهنده های فسفات حاوی آهن: VAFSEO را حداقل 1 ساعت قبل از محصولات حاوی آهن تجویز کنید. (7.1) بایندرهای فسفات غیر حاوی آهن: VAFSEO را حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از بایندرهای فسفات غیر حاوی آهن تجویز کنید. (7.1) بسترهای BCRP: برای علائم واکنش های جانبی سوبسترا نظارت کنید و کاهش دوز بستر را در نظر بگیرید. (7.2) استاتین ها: برای عوارض جانبی مربوط به استاتین نظارت کنید (7.2).

7.1 تأثیر سایر داروها بر VAFSEO جدول 3 تداخلات دارویی مهم بالینی را توضیح می دهد که در آن استفاده همزمان از داروی دیگر بر VAFSEO تأثیر می گذارد. جدول 3 تداخلات دارویی با VAFSEO که بر قرار گرفتن در معرض وادادوستات تأثیر می گذارد مکمل های آهن و بایندرهای فسفات اثر بالینی مصرف همزمان با مکمل های آهن خوراکی، محصولات حاوی آهن یا بایندرهای فسفات، قرار گرفتن در معرض وادوستات را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3) پیشگیری یا مدیریت مصرف سرگردان هنگامی که VAFSEO با مکمل‌های آهن خوراکی، محصولات حاوی آهن، بایندرهای فسفات حاوی آهن، یا بایندرهای فسفات غیر حاوی آهن استفاده می‌شود [به مقدار و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. مثال‌ها * مکمل‌های آهن: سیترات آهن، سولفات آهن، سدیم فرو سیترات اتصال دهنده‌های فسفات حاوی آهن: سیترات آهن، سوکروفریک اکسی هیدروکسید بایندرهای فسفات غیر حاوی آهن: استات کلسیم، کربنات سولامر ناقل آنیون آلی (OAT) مهارکننده‌های OAT1/OAT3 اثر بالینی تجویز همزمان با مهارکننده‌های OAT1/OAT3 (انتقال‌دهنده آنیون آلی) ممکن است ناحیه زیر منحنی غلظت (AUC) وادوستات را افزایش دهد. واکنش های نامطلوب پیشگیری یا مدیریت از نظر افزایش خیلی زیاد یا خیلی سریع در پاسخ Hb و عوارض جانبی از نزدیک نظارت کنید. مثال‌ها * مهارکننده‌های OAT1: پروبنسید، ریفامپیسین مهارکننده‌های OAT3: جمفیبروزیل، پروبنسید، تری فلونوماید * این مثال‌ها فهرست جامعی از همه داروهای ممکن نیست که ممکن است در این دسته قرار گیرند.

7.2 اثر VAFSEO بر سایر داروها جدول 4 تداخلات دارویی مهم بالینی را توضیح می دهد که در آن VAFSEO بر داروی تجویز شده همزمان تأثیر می گذارد. جدول 4 تداخلات دارویی با VAFSEO که بر داروهای همزمان تجویز شده روی سوبستراهای BCRP اثر می گذارد. پیشگیری یا مدیریت برای علائم عوارض جانبی سوبسترای BCRP که همزمان مصرف می‌شود، نظارت کنید و در صورت نیاز، دوز زیرلایه‌ها را مطابق با برچسب محصول تایید شده‌شان کاهش دهید. مثال * اثر بالینی سولفاسالازین استاتین ها وادوستات حداکثر غلظت (Cmax) و AUC برخی استاتین ها را در صورت مصرف همزمان افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت برای عوارض جانبی احتمالی مربوط به استاتین. نام داروی همزمان توصیه سیمواستاتین دوز شروع سیمواستاتین باید 5 میلی گرم در روز باشد. حداکثر دوز روزانه سیمواستاتین نباید بیش از 20 میلی گرم باشد. روزوواستاتین حداکثر دوز روزانه روزوواستاتین از 5 میلی گرم بیشتر نباشد. سوبستراهای OAT3 اثر بالینی Vadadustat ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای OAT3 را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت برای علائم واکنش های نامطلوب زیرلایه های OAT3 که همزمان تجویز می شوند، نظارت کنید و در صورت نیاز، دوز زیرلایه ها را مطابق با برچسب محصول مورد تایید آنها تنظیم کنید. مثال‌ها * سفاکلر، سفتیزوکسیم، فاموتیدین، فوروزماید، اوسلتامیویر کربوکسیلات، پنی‌سیلین G، سیتاگلیپتین * این نمونه‌ها فهرست جامعی از همه داروهای ممکن نیست که ممکن است در این دسته قرار گیرند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش خطر مرگ، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، ترومبوآمبولی وریدی، و ترومبوز دسترسی عروقی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.2)] فشار خون بالا و هشدارهای اولیه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] فرسایش دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] جدی عوارض جانبی در بیماران مبتلا به کم خونی ناشی از بیماری مزمن کلیوی و بدون دیالیز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] شایع ترین واکنش های جانبی (که در ≥ 10٪ رخ می دهد فشار خون بالا و اسهال بود. (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Akebia Therapeutics, Inc. به شماره 1-844-445-3799 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی VAFSEO در بزرگسالان مبتلا به بیماری مزمن کلیوی وابسته به دیالیز (DD-CKD) با کم خونی در کارآزمایی‌های INNO 2 VATE-1 و INNO 2 VATE-2 ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. هر دو کارآزمایی بیماران را به صورت تصادفی به VAFSEO یا داربپوئتین آلفا تقسیم کردند. نتایج این بخش بر اساس بازوهای درمانی VAFSEO و بازوهای آلفای داربپوئتین ترکیب شده از این کارآزمایی ها است. 1947 بیمار تحت درمان با VAFSEO و 1955 بیمار تحت درمان با داربپوئتین آلفا بودند. در بازوی درمان تلفیقی VAFSEO، 71٪ از شرکت کنندگان حداقل به مدت 6 ماه VAFSEO و 44٪ از شرکت کنندگان VAFSEO را حداقل به مدت یک سال دریافت کردند. VAFSEO نسبت به داربپوئتین آلفا در زمان تا اولین رخداد حوادث نامطلوب قلبی عروقی (MACE) در بزرگسالان مبتلا به کم خونی ناشی از CKD که تحت دیالیز بودند، کمتر از داربپوئتین آلفا بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. قطع دائمی درمان به دلیل یک واکنش جانبی در 4.9٪ از بیماران تحت درمان با VAFSEO و 1.1٪ از بیماران تحت درمان با داربپوئتین آلفا گزارش شد. علائم گوارشی (تهوع، استفراغ و اسهال) منجر به قطع دائمی درمان در 1.8٪ از بیماران تحت درمان با VAFSEO شد. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 10 درصد از بیماران تحت درمان با VAFSEO) فشار خون بالا و اسهال بود. جدول 1 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5٪ یا بیشتر از بیماران مبتلا به DD-CKD تحت درمان با VAFSEO رخ داده است. جدول 1 واکنش های نامطلوب (≥5%) در بیماران مبتلا به DD-CKD در طول INNO 2 VATE-1 و INNO 2 VATE-2 * اصطلاحات گروهی فشار خون بالا شامل بحران فشار خون، پره اکلامپسی و انسفالوپاتی پرفشاری خون است. سردرد شامل نورالژی پس سری است. خستگی شامل استنی، بی حالی و بی حالی است. استفراغ شامل هماتمز است. فرسایش دستگاه گوارش شامل زخم و سوراخ شدن اثنی عشر، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش، زخم و سوراخ شدن مری، و محل نامشخص یا هماتمز، خونریزی گوارشی، اثنی عشر هلیکوباکتر و ورم معده، ملنا، و همور معده است. سرگیجه شامل لابیرنتیت، سرگیجه، نورونیت دهلیزی و پیش سنکوپ است. تنگی نفس شامل ارتوپنه و دیسترس تنفسی است. واکنش های نامطلوب VAFSEO N=1947 (%) Darbepoetin Alfa N=1955 (%) فشار خون بالا * 14 17 اسهال 13 10 سردرد * 9 8 تهوع 8 8 خستگی * 8 5 درد شکم 7 7 استفراغ 7 . 5 تنگی نفس * 6 7 ترومبوز فیستول شریانی وریدی 6 5 عوارض مربوط به دیالیز 5 7 حوادث عروقی ترومبوتیک کشنده و غیر کشنده در 9.0 در 100 PY مشاهده شد بیماران در بازوی VAFSEO ادغام شده و در 8.7 در 100 PY از بیماران در داربپوئتین آلفا ادغام شده (جدول 2 را ببینید). جدول 2 رویدادهای عروقی ترومبوتیک تعیین شده در بیماران مبتلا به DD-CKD (رویدادهای کشنده و غیرکشنده) * PY = سال های فرد * این داده ها مبنای مناسبی برای مقایسه میزان بین داروی مورد مطالعه و کنترل فعال نیستند. ** بر اساس تحلیل زمان تا اولین رویداد. رویداد VAFSEO (N = 1947) Darbepoetin Alfa (N = 1955) نرخ به ازای هر 100 PY ** نرخ در 100 PY ** ترومبوز دسترسی عروقی 4.8 3.9 انفارکتوس میوکارد 2.9 2.8 سکته مغزی 1.1 1.4 mb thrombosis . 0.2 0.3 ترومبوز شریانی 0.2 0.1

مصرف بیش از حد VAFSEO ممکن است منجر به اغراق در اثرات فارماکولوژیک مانند افزایش Hb شود. مصرف بیش از حد VAFSEO باید از نظر بالینی مناسب مدیریت شود (به عنوان مثال، کاهش دوز VAFSEO یا قطع). تقریباً 16٪ از دوز وادادوستات با دیالیز حذف می شود. پادزهر خاصی وجود ندارد.

9.1 ماده کنترل شده VAFSEO حاوی وادادوستات است که یک ماده کنترل شده نیست.

9.2 سوء استفاده سوء مصرف مواد مخدر استفاده عمدی غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مفید آن است. سوء استفاده از VAFSEO ممکن است در ورزشکاران به دلیل اثرات آن بر اریتروپوئزیس دیده شود. عوارض جانبی مرتبط با سوء استفاده هیچ داده ای در مورد سوء استفاده از VAFSEO در انسان وجود ندارد. وادادوستات و متابولیت های آن نه به طور انتخابی به سیستم عصبی مرکزی نفوذ می کنند و نه اثرات رفتاری در حیوانات ایجاد می کنند که با فعالیت سیستم عصبی مرکزی سازگار است. استفاده نادرست از داروهایی که باعث افزایش اریتروپوئز می شوند، مانند VAFSEO، توسط افراد سالم ممکن است منجر به پلی سیتمی شود که ممکن است با عوارض قلبی عروقی تهدید کننده زندگی (مانند سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد و ترومبوآمبولی) همراه باشد.

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. ( 8.1 ) شیردهی: شیردهی تا دو روز پس از دوز نهایی توصیه نمی شود. (8.2) نارسایی کبدی: برای استفاده در بیماران مبتلا به سیروز یا بیماری فعال و حاد کبد توصیه نمی شود. (8.6)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض VAFSEO قرار گرفته اند را بررسی می کند. به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی و بیماران توصیه می شود که بارداری را با شماره 1-844-445-3799 تماس بگیرند. خلاصه خطر داده‌های موجود در مورد استفاده از VAFSEO در زنان باردار برای اثبات خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در ارتباط با دارو کافی نیست. خطرات مرتبط با CKD برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). تجویز خوراکی وادادوستات به موش ها و خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی با کاهش وزن جنین در دوزهایی که باعث سمیت مادری می شد همراه بود. در مطالعات موش و خرگوش، وادادوستات تراتوژن نبود (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. VAFSEO فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که مزیت آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: CKD در بارداری خطر فشار خون مادر، پره اکلامپسی، سقط جنین، مرده زایی، زایمان زودرس، نوزادان با وزن کم هنگام تولد و پلی هیدرآمنیوس را افزایش می دهد. داده های حیوانی وادادوستات با دوز 160 میلی گرم/کیلوگرم در روز (1.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان [MRHD] بر اساس AUC)، وزن جنین را کاهش داد و استخوان سازی اسکلتی جنین را در موش ها کاهش داد، که با مسمومیت مادری که با کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا همراه بود همراه بود. Vadadustat به صورت خوراکی در دوزهای 10، 25 یا 50 mg/kg/day از روز 6 بارداری تا روز 18 حاملگی در طول دوره اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد. تجویز وادادوستات با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز منجر به سمیت مادری با کاهش افزایش وزن بدن شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی در دوزهای کمتر یا مساوی 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5/1 برابر MRHD بر اساس AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار با دوزهای 20، 40، یا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از زمان لانه‌گزینی تا از شیر گرفتن (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) با دوزهای 20، 40 یا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی مصرف شدند. وزن بدن فرزندان با دوز 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت، اما در دوزهای کمتر یا مساوی 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3/0 برابر MRHD بر اساس AUC) در سدها عوارض جانبی مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود وادادوستات در شیر انسان، اثرات وادوستات بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. وادادوستات در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. با توجه به عوارض جانبی جدی که در بزرگسالان تحت درمان با VAFSEO دیده می شود، مانند حوادث عروقی ترومبوتیک، به بیماران توصیه می شود در طول درمان با VAFSEO و تا 2 روز پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند. داده‌ها وادوستات در شیر موش‌های شیرده پس از تجویز خوراکی وادوستات نشاندار شده رادیویی با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. حداکثر نسبت شیر به غلظت پلاسمایی در موش‌ها 14.5 در 8 ساعت پس از مصرف و نسبت شیر به AUC پلاسما 6 بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VAFSEO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان، 1330 بیمار 65 سال و بالاتر در کارآزمایی‌های بالینی INNO 2 VATE-1 و INNO 2 VATE-2 بودند. از مجموع بیماران تحت درمان با VAFSEO در این مطالعات، 449 نفر (23%) 65 تا 74 سال، 194 (10%) 75 تا 84 سال و 24 نفر (1%) 85 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و جوان تر مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی VAFSEO در بیماران مبتلا به سیروز یا بیماری فعال و حاد کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض VAFSEO قرار گرفته اند را بررسی می کند. به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی و بیماران توصیه می شود که بارداری را با شماره 1-844-445-3799 تماس بگیرند. خلاصه خطر داده‌های موجود در مورد استفاده از VAFSEO در زنان باردار برای اثبات خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در ارتباط با دارو کافی نیست. خطرات مرتبط با CKD برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). تجویز خوراکی وادادوستات به موش ها و خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی با کاهش وزن جنین در دوزهایی که باعث سمیت مادری می شد همراه بود. در مطالعات موش و خرگوش، وادادوستات تراتوژن نبود (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. VAFSEO فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که مزیت آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: CKD در بارداری خطر فشار خون مادر، پره اکلامپسی، سقط جنین، مرده زایی، زایمان زودرس، نوزادان با وزن کم هنگام تولد و پلی هیدرآمنیوس را افزایش می دهد. داده های حیوانی وادادوستات با دوز 160 میلی گرم/کیلوگرم در روز (1.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان [MRHD] بر اساس AUC)، وزن جنین را کاهش داد و استخوان سازی اسکلتی جنین را در موش ها کاهش داد، که با مسمومیت مادری که با کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا همراه بود همراه بود. Vadadustat به صورت خوراکی در دوزهای 10، 25 یا 50 mg/kg/day از روز 6 بارداری تا روز 18 حاملگی در طول دوره اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد. تجویز وادادوستات با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز منجر به سمیت مادری با کاهش افزایش وزن بدن شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی در دوزهای کمتر یا مساوی 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5/1 برابر MRHD بر اساس AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار با دوزهای 20، 40، یا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از زمان لانه‌گزینی تا از شیر گرفتن (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) با دوزهای 20، 40 یا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی مصرف شدند. وزن بدن فرزندان با دوز 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت، اما در دوزهای کمتر یا مساوی 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3/0 برابر MRHD بر اساس AUC) در سدها عوارض جانبی مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی VAFSEO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

1330 بیمار 65 سال و بالاتر در کارآزمایی‌های بالینی INNO 2 VATE-1 و INNO 2 VATE-2 وجود داشتند. از مجموع بیماران تحت درمان با VAFSEO در این مطالعات، 449 نفر (23%) 65 تا 74 سال، 194 (10%) 75 تا 84 سال و 24 نفر (1%) 85 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و جوان تر مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

VAFSEO حاوی وادادوستات، یک مهارکننده پرولیل هیدروکسیلاز (HIF PH) عامل القاکننده هیپوکسی است. وادادوستات 2-[[5-(3-کلروفنیل)-3-هیدروکسی پیریدین-2-کربونیل]آمینو]استیک اسید است. وادادوستات دارای وزن مولکولی 306.70 است. فرمول تجربی C 14 H 11 ClN 2 O 4 است. ساختار شیمیایی این است: وادادوستات یک جامد سفید تا مایل به سفید است که عملاً در آب نامحلول است. وادادوستات به عنوان یک قرص روکش شده با فیلم و با رهش فوری برای مصرف خوراکی فرموله شده است. VAFSEO در دوزهای 150 میلی گرم، 300 میلی گرم و 450 میلی گرم موجود است. مواد غیر فعال عبارتند از: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، هیدروکسی پروپیل متیل سلولز، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی و گلیکولات نشاسته سدیم. پوشش فیلم قرص حاوی پلی وینیل الکل، پلی اتیلن گلیکول (PEG) و تالک است. مواد رنگی عبارتند از: قرص 150 میلی گرم - قرص دی اکسید تیتانیوم 300 میلی گرم - قرص دی اکسید تیتانیوم و اکسید آهن زرد 450 میلی گرم - دی اکسید تیتانیوم، اکسید آهن قرمز و اکسید فروسوفریک ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر وادادوستات یک مهارکننده برگشت پذیر HIF-پرولیل-4-هیدروکسیلازها (PH)1، PH2 و PH3 (IC 50 در محدوده nM) است. این فعالیت منجر به تثبیت و تجمع هسته ای فاکتورهای رونویسی HIF-1α و HIF-2α و افزایش تولید اریتروپویتین (EPO) می شود.

12.2 فارماکودینامیک پس از یک دوز وادوستات 80 تا 1200 میلی گرم (0.27 تا 4 برابر دوز اولیه توصیه شده) در مردان بالغ، افزایش وابسته به دوز در EPO مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 600 میلی گرم یا 1200 میلی گرم (2 یا 4 برابر دوز اولیه توصیه شده)، VAFSEO فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک Vadadustat AUC و اوج غلظت مشاهده شده (Cmax) به طور متناسب پس از دوزهای منفرد از 80 میلی گرم به 1200 میلی گرم (0.27 تا 4 برابر دوز اولیه توصیه شده) افزایش یافت. انتظار می رود وادوستات پس از دوز یک بار در روز، بدون تجمع قابل توجهی، تا روز 3 به حالت پایدار برسد. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) وادادوستات تقریباً 2 تا 3 ساعت است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وادوستات پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب مشاهده نشد. توزیع اتصال پروتئین وادوستات ≥99.5٪ در پلاسمای انسان است. وادادوستات در گلبول های قرمز پخش نمی شود. حذف میانگین نیمه عمر وادادوستات در بیماران تحت همودیالیز مزمن 13.9 ساعت بود. متابولیسم وادادوستات عمدتاً از طریق گلوکورونیداسیون توسط آنزیم های UDP-glucuronosyltransferase (UGT) متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز خوراکی نشاندار شده رادیویی به بزرگسالان سالم، 85.9٪ از کل دوز بازیافت شد. 58.9٪ در ادرار (<1٪ از کل دوز بدون تغییر)؛ و 26.9٪ در مدفوع (9٪ از کل دوز بدون تغییر). جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک وادادوستات بر اساس سن، جنس، نژاد/قومیت، یا نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh) وجود نداشت. اثر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک وادادوستات ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ترخیص کالا از گمرک وادادوستات با کاهش عملکرد کلیه کاهش یافت و مواجهه با DD-CKD تقریباً 2 برابر بیشتر از بزرگسالان سالم بود. در بیماران مبتلا به مرحله 5 DD-CKD، هیچ تفاوت قابل توجهی در فارماکوکینتیک (C max، AUC یا میانگین نیمه عمر) هنگامی که VAFSEO 4 ساعت قبل از دیالیز یا 2 ساعت پس از دیالیز تجویز شد، مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر قرار گرفتن در معرض وادادوستات در چندین مطالعه تداخل دارویی (DDI) در بزرگسالان سالم مورد بررسی قرار گرفت. تغییر در قرار گرفتن در معرض وادادوستات با مصرف همزمان در مقایسه با VAFSEO به تنهایی در شکل 1 خلاصه شده است. CI: فاصله اطمینان؛ OAT: انتقال دهنده آنیون آلی. OATP: پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی. خط عمودی یکپارچه نشان دهنده نسبت هندسی متوسط ​​1 و خطوط عمودی نقطه چین مرز 0.80 تا 1.25 را نشان می دهد. تاثیر وادادوستات بر قرار گرفتن در معرض سایر داروها در چندین مطالعه DDI در بزرگسالان سالم مورد بررسی قرار گرفت. تغییر در مواجهه با دارو هنگام مصرف همزمان با VAFSEO در مقایسه با دارو به تنهایی در شکل 2 خلاصه شده است. CI: فاصله اطمینان؛ OAT: انتقال دهنده آنیون آلی. OATP: پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی. خط عمودی یکپارچه نشان دهنده نسبت هندسی متوسط ​​1 و خطوط عمودی نقطه چین مرز 0.80 تا 1.25 را نشان می دهد. شکل 1 شکل 2

وادادوستات یک مهار کننده برگشت پذیر HIF-prolyl-4-hydroxylases (PH)1، PH2 و PH3 (IC 50 در محدوده nM) است. این فعالیت منجر به تثبیت و تجمع هسته ای فاکتورهای رونویسی HIF-1α و HIF-2α و افزایش تولید اریتروپویتین (EPO) می شود.

پس از یک دوز واحد وادادوستات 80 تا 1200 میلی گرم (0.27 تا 4 برابر دوز اولیه توصیه شده) در بزرگسالان مرد سالم، افزایش وابسته به دوز در EPO مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 600 میلی گرم یا 1200 میلی گرم (2 یا 4 برابر دوز اولیه توصیه شده)، VAFSEO فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

AUC وادوستات و غلظت حداکثر مشاهده شده (Cmax) به طور متناسب پس از دوزهای منفرد از 80 میلی گرم به 1200 میلی گرم (0.27 تا 4 برابر دوز اولیه توصیه شده) افزایش یافت. انتظار می رود وادوستات پس از مصرف یک بار در روز، بدون تجمع قابل توجهی، تا روز 3 به حالت پایدار برسد. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) وادادوستات تقریباً 2 تا 3 ساعت است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وادادوستات پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب مشاهده نشد. توزیع اتصال پروتئین وادوستات ≥99.5٪ در پلاسمای انسان است. وادادوستات در گلبول های قرمز پخش نمی شود. حذف میانگین نیمه عمر وادادوستات در بیماران تحت همودیالیز مزمن 13.9 ساعت بود. متابولیسم وادادوستات عمدتاً از طریق گلوکورونیداسیون توسط آنزیم های UDP-glucuronosyltransferase (UGT) متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز خوراکی نشاندار شده رادیویی به بزرگسالان سالم، 85.9٪ از کل دوز بازیافت شد. 58.9٪ در ادرار (<1٪ از کل دوز بدون تغییر)؛ و 26.9٪ در مدفوع (9٪ از کل دوز بدون تغییر). جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک وادادوستات بر اساس سن، جنس، نژاد/قومیت، یا نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh) وجود نداشت. اثر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک وادادوستات ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ترخیص کالا از گمرک وادادوستات با کاهش عملکرد کلیه کاهش یافت و مواجهه با DD-CKD تقریباً 2 برابر بیشتر از بزرگسالان سالم بود. در بیماران مبتلا به مرحله 5 DD-CKD، هیچ تفاوت قابل توجهی در فارماکوکینتیک (C max، AUC یا میانگین نیمه عمر) هنگامی که VAFSEO 4 ساعت قبل از دیالیز یا 2 ساعت پس از دیالیز تجویز شد، مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر قرار گرفتن در معرض وادادوستات در چندین مطالعه تداخل دارویی (DDI) در بزرگسالان سالم مورد بررسی قرار گرفت. تغییر در قرار گرفتن در معرض وادادوستات با مصرف همزمان در مقایسه با VAFSEO به تنهایی در شکل 1 خلاصه شده است. CI: فاصله اطمینان؛ OAT: انتقال دهنده آنیون آلی. OATP: پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی. خط عمودی یکپارچه نشان دهنده نسبت هندسی متوسط ​​1 و خطوط عمودی نقطه چین مرز 0.80 تا 1.25 را نشان می دهد. تاثیر وادادوستات بر قرار گرفتن در معرض سایر داروها در چندین مطالعه DDI در بزرگسالان سالم مورد بررسی قرار گرفت. تغییر در مواجهه با دارو هنگام مصرف همزمان با VAFSEO در مقایسه با دارو به تنهایی در شکل 2 خلاصه شده است. CI: فاصله اطمینان؛ OAT: انتقال دهنده آنیون آلی. OATP: پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی. خط عمودی یکپارچه نشان دهنده نسبت هندسی متوسط ​​1 و خطوط عمودی نقطه چین مرز 0.80 تا 1.25 را نشان می دهد. شکل 1 شکل 2

جهش زایی، اختلال در باروری وادوستات زمانی که به صورت خوراکی در دوزهای 2، 7 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در یک مطالعه 6 ماهه در موش های تراریخته و با دوزهای 5، 15 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در یک مطالعه 2 ساله در موش های صحرایی تجویز شد، سرطان زا نبود. بالاترین قرار گرفتن در معرض وادادوستات در موش‌ها با 0.2 برابر MRHD بر اساس AUC مطابقت دارد. وادادوستات برای جهش زایی در روش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی منفی بود. Vadadustat فعالیت clastogenic در شرایط آزمایشگاهی به نمایش گذاشته اما در روش in vivo انحراف کروموزومی در لنفوسیت های خون محیطی و سنجش دنباله دار در موش منفی بود. بر اساس وزن شواهد، وادادوستات ژنوتوکسیک در نظر گرفته نمی شود. مطالعات سمیت باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌ها در سطوح دوز 40 تا 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز انجام شد. وادادوستات بر باروری یا تولید مثل در موش‌های صحرایی تا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (1.5 برابر MRHD بر اساس AUC) تأثیری نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. به بیماران اطلاع دهید: از افزایش خطر مرگ، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی از جمله ترومبوز دسترسی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سطح هموگلوبین هنگام شروع یا تنظیم درمان، هر دو هفته یکبار تا زمانی که ثابت شود، و سپس حداقل ماهانه کنترل می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مورد خطر سمیت کبدی و اینکه آزمایش‌های کبدی قبل از شروع VAFSEO، ماهانه پس از شروع برای 6 ماه اول اندازه‌گیری می‌شوند، سپس طبق علائم بالینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. از خطر ابتلا به فشار خون بالا است و به بیماران توصیه کنید که از درمان ضد فشار خون و نظارت بر فشار خون پیروی کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. از خطر تشنج است و به بیماران توصیه کنید برای علائم عصبی جدید یا تغییر در دفعات تشنج با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. از خطر فرسایش دستگاه گوارش است و به بیماران توصیه کنید برای علائم و نشانه های فرسایش معده و مری و خونریزی گوارشی با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض VAFSEO قرار گرفته اند، بررسی می کند. به بیماران توصیه کنید که چگونه می توانند اطلاعات مربوط به ثبت را به دست آورند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تولید شده برای: Akebia Therapeutics® , Inc. Cambridge, MA 02142 VAFSEO® یک علامت تجاری ثبت شده Akebia Therapeutics, Inc است. ©2026 Akebia Therapeutics, Inc. کلیه حقوق محفوظ است. نسخه شماره 2

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. دور از دسترس کودکان نگهداری شود.