والاسیکلوویر

قرص والاسیکلوویر ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی داده شود. سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر (25 میلی‌گرم در میلی‌لیتر یا 50 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) ممکن است به طور غیرمجاز از قرص‌های 500 میلی‌گرمی والاسیکلوویر برای استفاده در بیماران اطفال که فرم دوز جامد برای آنها مناسب نیست تهیه شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر (25 میلی‌گرم در میلی‌لیتر یا 50 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) را می‌توان از قرص‌های والاسیکلوویر، USP 500 میلی‌گرم تهیه کرد. ( 2.3 ) مقدار مصرف بزرگسالان ( 2.1 ) تبخال 2 گرم هر 12 ساعت برای 1 روز تبخال تناسلی قسمت اولیه 1 گرم دو بار در روز به مدت 10 روز دوره های مکرر 500 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز درمان سرکوب کننده بیماران دارای ایمنی مناسب 1 گرم در بیماران یک بار در روز یک بار با دوز جایگزین کمتر از 50 عود / سال بیماران مبتلا به HIV-1 500 میلی گرم دو بار در روز کاهش انتقال 500 میلی گرم یک بار در روز هرپس زوستر 1 گرم 3 بار در روز به مدت 7 روز دوز اطفال ( 2.2 ) تبخال (بالا یا مساوی 12 سال) 2 گرم هر 12 ساعت به مدت 1 روز آبله مرغان (سن 2 تا کمتر از 18 سال) 20 میلی گرم در کیلوگرم 5 روز از 1 گرم 3 بار در روز تجاوز نکنید. 2.1 توصیه های دوز بزرگسالان زخم سرد (هرپس لبیالیس) دوز توصیه شده قرص والاسیکلوویر برای درمان تبخال 2 گرم دو بار در روز به مدت 1 روز با فاصله 12 ساعت مصرف می شود. درمان باید در اولین علائم تبخال (مانند گزگز، خارش یا سوزش) شروع شود. اپیزود اولیه تبخال تناسلی: دوز توصیه شده قرص والاسیکلوویر برای درمان تبخال تناسلی اولیه 1 گرم دو بار در روز به مدت 10 روز است. زمانی که درمان در عرض 48 ساعت پس از شروع علائم و نشانه ها تجویز شد، بیشترین تأثیر را داشت. دوره های مکرر: دوز توصیه شده قرص والاسیکلوویر برای درمان تبخال تناسلی مکرر 500 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز است. درمان را با اولین علامت یا علامت یک قسمت شروع کنید. درمان سرکوب‌کننده: دوز توصیه شده قرص والاسیکلوویر برای درمان سرکوب‌کننده مزمن تبخال تناسلی عودکننده 1 گرم یک بار در روز در بیماران با عملکرد طبیعی ایمنی است. در بیماران با سابقه 9 یا کمتر عود در سال، دوز جایگزین 500 میلی گرم یک بار در روز است. در بیماران آلوده به HIV-1 با تعداد سلول های CD4+ بیشتر یا مساوی 100 سلول در میلی متر مکعب، دوز توصیه شده قرص والاسیکلوویر برای درمان سرکوب کننده مزمن تبخال تناسلی مکرر 500 میلی گرم دو بار در روز است. کاهش انتقال: دوز توصیه شده قرص والاسیکلوویر برای کاهش انتقال تبخال تناسلی در بیماران با سابقه 9 یا کمتر عود در سال، 500 میلی گرم یک بار در روز برای شریک منشا است. هرپس زوستر دوز توصیه شده قرص والاسیکلوویر برای درمان هرپس زوستر 1 گرم 3 بار در روز به مدت 7 روز است. درمان باید در اولین نشانه یا علامت تبخال شروع شود و زمانی موثرتر است که ظرف 48 ساعت پس از شروع بثورات شروع شود.

2.2 توصیه های دوز اطفال تبخال (Herpes Labialis) دوز توصیه شده قرص والاسیکلوویر برای درمان تبخال در بیماران کودکان بالای یا مساوی 12 سال 2 گرم دو بار در روز به مدت 1 روز با فاصله 12 ساعت است. درمان باید در اولین علائم تبخال (مانند گزگز، خارش یا سوزش) شروع شود. آبله مرغان دوز توصیه شده قرص والاسیکلوویر برای درمان آبله مرغان در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 18 سال 20 میلی گرم بر کیلوگرم است که 3 بار در روز به مدت 5 روز تجویز می شود. دوز کل نباید بیش از 1 گرم 3 بار در روز باشد. درمان باید در اولین نشانه یا علامت شروع شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید.

2.3 آماده سازی غیرمجاز مواد سوسپانسیون خوراکی و آماده سازی برای هر قرص USP-NF والاسیکلوویر 500 میلی گرم، طعم گیلاس، و خودروی ساختاری تعلیق USP-NF (SSV). سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر (25 میلی گرم در میلی لیتر یا 50 میلی گرم در میلی لیتر) باید در مقادیر 100 میلی لیتری تهیه شود. دستورالعمل های آماده سازی تعلیق در زمان توزیع SSV را طبق USP-NF آماده کنید. با استفاده از پاستول و هاون، تعداد مورد نیاز قرص والاسیکلوویر 500 میلی گرمی را آسیاب کنید تا پودر ریز تولید شود (5 قرص والاسیکلوویر برای سوسپانسیون 25 میلی گرم در میلی لیتر، 10 قرص والاسیکلوویر برای سوسپانسیون 50 میلی گرم در میلی لیتر). به تدریج مقادیر تقریبی 5 میلی لیتر از SSV را به ملات اضافه کنید و پودر را تریتور کنید تا خمیری حاصل شود. اطمینان حاصل کنید که پودر به اندازه کافی خیس شده است. به افزودن مقادیر تقریبی 5 میلی لیتر SSV به ملات ادامه دهید، و کاملاً بین مواد افزودنی مخلوط کنید تا زمانی که یک سوسپانسیون غلیظ تولید شود، تا حداقل مقدار کل 20 میلی لیتر SSV و حداکثر مقدار کل 40 میلی لیتر SSV برای هر دو سوسپانسیون 25 میلی گرم بر میلی لیتر و 50 میلی لیتر SSV. مخلوط را به یک فلاسک 100 میلی لیتری مناسب انتقال دهید. طعم گیلاس را منتقل کنید مقدار طعم گیلاس اضافه شده طبق دستورالعمل عرضه کنندگان طعم گیلاس است. به ملات و در حدود 5 میلی لیتر SSV حل می شود. پس از حل شدن، آن را به ظرف اندازه گیری اضافه کنید. ملات را حداقل 3 بار با مقادیر تقریبی 5 میلی لیتر SSV بشویید و آبکشی را به فلاسک اندازه گیری بین اضافه ها منتقل کنید. سوسپانسیون را با SSV به حجم (100 میلی لیتر) برسانید و کاملاً تکان دهید تا مخلوط شود. سوسپانسیون را به یک بطری داروی شیشه ای کهربایی با درب ضد کودک منتقل کنید. سوسپانسیون آماده شده باید دارای برچسب اطلاعات زیر باشد: "قبل از استفاده خوب تکان دهید. سوسپانسیون را بین 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کنید. بعد از 28 روز دور بریزید." 2.4 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه های دوز برای بیماران بالغ با کاهش عملکرد کلیوی در جدول 1 ارائه شده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5، 8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید). mL/min/1.73 m2 جدول 1. توصیه های دوز مصرفی قرص والاسیکلوویر برای بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی، اندیکاسیون رژیم دوز معمولی (کلیرانس کراتینین ≥50 میلی لیتر در دقیقه) کلیرینس کراتینین (میلی لیتر در دقیقه) 30-49 10-29 <10 تبخال (هرپس 1 روز) از درمان بیشتر نباشد. دو دوز 2 گرمی با فاصله 12 ساعت مصرف شده دو دوز 1 گرمی با فاصله 12 ساعت دو دوز 500 میلی گرمی با فاصله 12 ساعت مصرف می شود 500 میلی گرم تک دوز تبخال تناسلی: قسمت اولیه 1 گرم هر 12 ساعت بدون کاهش 1 گرم هر 24 ساعت: 500 میلی گرم مجدد هر قسمت هر 24 ساعت. 12 ساعت بدون کاهش 500 میلی گرم هر 24 ساعت 500 میلی گرم هر 24 ساعت تبخال تناسلی: درمان سرکوبگر بیماران دارای ایمنی بدن 1 گرم هر 24 ساعت بدون کاهش 500 میلی گرم هر 24 ساعت 500 میلی گرم هر 24 ساعت دوز جایگزین برای بیماران دارای سیستم ایمنی با کمتر یا مساوی 9 عود در سال 500 میلی گرم هر 24 ساعت بدون کاهش 500 میلی گرم هر 48 ساعت - 40 میلی گرم هر 48 ساعت - 500 میلی گرم در بیماران مبتلا به HIV 12 ساعت بدون کاهش 500 میلی گرم هر 24 ساعت 500 میلی گرم هر 24 ساعت هرپس زوستر 1 گرم هر 8 ساعت 1 گرم هر 12 ساعت 1 گرم هر 24 ساعت 500 میلی گرم هر 24 ساعت همودیالیز بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند باید دوز توصیه شده از قرص والاسیکلوویر را پس از همودیالیز دریافت کنند. در طول همودیالیز، نیمه عمر آسیکلوویر پس از تجویز قرص والاسیکلوویر تقریباً 4 ساعت است. حدود یک سوم آسیکلوویر در بدن با دیالیز طی یک جلسه 4 ساعته همودیالیز خارج می شود. دیالیز صفاقی اطلاعات خاصی در مورد تجویز قرص والاسیکلوویر در بیماران تحت دیالیز صفاقی وجود ندارد. اثر دیالیز صفاقی سرپایی مزمن (CAPD) و هموفیلتراسیون/دیالیز شریانی وریدی مداوم (CAVHD) بر فارماکوکینتیک آسیکلوویر مورد مطالعه قرار گرفته است. حذف آسیکلوویر پس از CAPD و CAVHD نسبت به همودیالیز کمتر مشخص است و پارامترهای فارماکوکینتیک بسیار شبیه موارد مشاهده شده در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) است که همودیالیز نمی شوند. بنابراین، به دنبال CAPD یا CAVHD نباید به دوزهای مکمل قرص والاسیکلوویر نیاز باشد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک/سندرم اورمیک همولیتیک (TTP/HUS): در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV-1 و در بیماران پیوند مغز استخوان آلوژنیک و پیوند کلیه که 8 گرم در روز قرص والاسیکلوویر در کارآزمایی های بالینی دریافت می کنند، رخ داده است. در صورت بروز علائم بالینی و یافته های آزمایشگاهی مطابق با TTP/HUS، درمان را قطع کنید. (5.1) نارسایی حاد کلیه: ممکن است در بیماران مسن (با یا بدون کاهش عملکرد کلیوی)، بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کلیوی که دوزهای بالاتر از حد توصیه شده از قرص والاسیکلوویر را برای سطح عملکرد کلیوی خود دریافت می کنند، بیمارانی که همزمان داروهای نفروتوکسیک دریافت می کنند یا بیمارانی که به اندازه کافی هیدراته شده اند، رخ دهد. در بیماران مسن با احتیاط مصرف شود و در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز را کاهش دهید. (2.4، 5.2) واکنش های نامطلوب سیستم عصبی مرکزی (به عنوان مثال، بی قراری، توهم، گیجی، و انسفالوپاتی): ممکن است هم در بیماران بزرگسال و هم در کودکان (با یا بدون کاهش عملکرد کلیه) و در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کلیوی که دوزهای بالاتر از حد توصیه شده از قرص والاسیکلوویر را برای سطح عملکرد کلیوی خود دریافت می کنند، رخ دهد. بیماران مسن بیشتر در معرض عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی هستند. در بیماران مسن با احتیاط مصرف شود و در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز را کاهش دهید. (2.4، 5.3) عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs): از جمله پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و سندرم استیونز-جانسون (SJS) در طول تجربه پس از بازاریابی با والاسیکلوویر گزارش شده است. در صورت ایجاد بثورات دردناک همراه با درگیری مخاطی یا بثورات شدید پیشرونده، قرص والاسیکلوویر را فوراً قطع کنید و وضعیت بالینی را به دقت بررسی کنید. (5.4)

5.1 پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک/سندرم اورمیک همولیتیک (TTP/HUS) TTP/HUS، که در برخی موارد منجر به مرگ می شود، در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV-1 و همچنین در گیرندگان پیوند مغز استخوان آلوژنیک و پیوند کلیه که در کارآزمایی های بالینی قرص والاسیکولویر در هر روز شرکت می کنند، رخ داده است. در صورت بروز علائم بالینی، علائم و ناهنجاری های آزمایشگاهی مطابق با TTP/HUS، درمان با قرص والاسیکلوویر باید فوراً متوقف شود.

5.2 نارسایی حاد کلیه موارد نارسایی حاد کلیه در موارد زیر گزارش شده است: بیماران مسن با یا بدون کاهش عملکرد کلیه. هنگام تجویز قرص والاسیکلوویر به بیماران سالمند باید احتیاط کرد و کاهش دوز برای کسانی که عملکرد کلیوی دارند توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کلیوی که دوزهای بالاتر از حد توصیه شده از قرص والاسیکلوویر را برای سطح عملکرد کلیوی خود دریافت کردند. کاهش دوز هنگام تجویز قرص والاسیکلوویر به بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیمارانی که سایر داروهای نفروتوکسیک دریافت می کنند. هنگام تجویز قرص والاسیکلوویر به بیمارانی که داروهای نفروتوکسیک بالقوه دریافت می کنند باید احتیاط کرد. بیمارانی که هیدراتاسیون کافی ندارند. رسوب آسیکلوویر در لوله های کلیوی ممکن است زمانی رخ دهد که حلالیت (2.5 میلی گرم در میلی لیتر) در مایع داخل لوله ای بیش از حد باشد. هیدراتاسیون کافی برای همه بیماران باید حفظ شود. در صورت نارسایی حاد کلیه و آنوری، بیمار ممکن است از همودیالیز بهره مند شود تا زمانی که عملکرد کلیوی بازیابی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، عوارض جانبی (6.3) مراجعه کنید.

5.3 اثرات سیستم عصبی مرکزی واکنش های نامطلوب سیستم عصبی مرکزی، از جمله بی قراری، توهم، گیجی، هذیان، تشنج، و آنسفالوپاتی، در بیماران بزرگسال و کودکان با یا بدون کاهش عملکرد کلیوی و در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کلیوی که دوزهای بالاتر از حد توصیه شده از قرص والا را دریافت کردند گزارش شده است. تابع بیماران مسن بیشتر در معرض عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی هستند. در صورت بروز عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی، قرص های والاسیکلوویر باید قطع شود [به واکنش های نامطلوب (6.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید.

5.4 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله پوسچولوز اگزانتماتوز حاد ژنرالیزه (AGEP)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، و تجربه سمی اپیدرمی با نکرولیز سیکلی (T) گزارش شده است. موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.3) ] . در صورت ایجاد بثورات دردناک همراه با درگیری مخاطی یا بثورات شدید پیشرونده، قرص والاسیکلوویر را بلافاصله قطع کنید. وضعیت بالینی را به دقت بررسی کنید و درمان مناسب را شروع کنید. قرص والاسیکلوویر در بیمارانی که با استفاده از والاسیکلوویر یا آسیکلوویر یا هر جزء از فرمولاسیون SCAR ایجاد کرده اند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک/سندرم اورمیک همولیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نارسایی حاد کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اثرات سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در حداقل یک نشانه توسط بیش از 10 درصد از افراد بالغ تحت درمان با قرص والاسیکلوویر و مشاهده شده بیشتر با قرص والاسیکلوویر در مقایسه با دارونما، سردرد، حالت تهوع و درد شکمی است. تنها واکنش نامطلوب گزارش شده در بیش از 10 درصد از کودکان زیر 18 سال سردرد بود. شایع ترین عوارض جانبی که حداقل در یک نشانه توسط بیش از 10 درصد از افراد بالغ تحت درمان با قرص والاسیکلوویر و شایع تر از افراد تحت درمان با دارونما گزارش شده است، سردرد، تهوع و درد شکم است. (6.1) تنها واکنش نامطلوبی که در بیش از 10 درصد از کودکان زیر 18 سال رخ داد سردرد بود. (6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Westminster Pharmaceuticals, LLC به شماره 1-844-221-7294 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تبخال (Herpes Labialis) در کارآزمایی های بالینی برای درمان تبخال، عوارض جانبی گزارش شده توسط افراد دریافت کننده قرص والاسیکلوویر 2 گرم دو بار در روز (609 = n) یا دارونما (n = 609) به ترتیب به مدت 1 روز، شامل سردرد (14٪، 10٪) و سرگیجه (2٪) بود. فراوانی ALT غیر طبیعی (بیشتر از 2 × ULN) برای افراد دریافت کننده قرص والاسیکلوویر 1.8 درصد در مقایسه با 0.8 درصد برای دارونما بود. سایر ناهنجاری های آزمایشگاهی (هموگلوبین، گلبول های سفید، آلکالین فسفاتاز و کراتینین سرم) با فرکانس های مشابه در 2 گروه رخ داد. اپیزود اولیه تبخال تناسلی: در یک کارآزمایی بالینی برای درمان اپیزودهای اولیه تبخال تناسلی، عوارض جانبی بیش از یا برابر با 5 درصد از افراد دریافت کننده قرص والاسیکلوویر 1 گرم دو بار در روز به مدت 10 روز (n = 318) یا آسیکلوویر خوراکی 200 میلی گرم، 5 بار در روز به مدت 10 روز (تعداد = 318٪، 1% درد و 1% سر درد) گزارش شده است. 6 درصد. برای بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی به جدول 2 مراجعه کنید. اپیزودهای تکراری: در 3 کارآزمایی بالینی برای درمان اپیزودیک تبخال تناسلی مکرر، عوارض جانبی گزارش شده توسط بیش از یا برابر با 5 درصد از افراد دریافت کننده قرص والاسیکلوویر 500 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز (n = 402)، قرص والاسیکلوویر 500 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز (تعداد = 1،136 سر، شامل 1،136=تعداد) (16٪، 11٪، 14٪) و حالت تهوع (5٪، 4٪، 5٪). برای بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی به جدول 2 مراجعه کنید. درمان سرکوب کننده: سرکوب تبخال تناسلی راجعه در بزرگسالان دارای ایمنی بدن: در یک کارآزمایی بالینی برای سرکوب عفونت های مکرر تبخال تناسلی، عوارض جانبی گزارش شده توسط افراد دریافت کننده قرص والاسیکلوویر 1 گرم یک بار در روز (n = 269)، قرص والاسیکلوویر 500 میلی گرم یک بار در روز (n = 266)، یا دارونما (n = 134)، به ترتیب شامل سردرد (1٪، 383٪) (1٪، 383٪) بود. 11٪، 8٪، درد شکم (11٪، 9٪، 6٪)، دیسمنوره (8٪، 5٪، 4٪)، افسردگی (7٪). 5٪، 5٪، آرترالژی (6٪، 5٪، 4٪)، استفراغ (3٪، 3٪، 2٪)، و سرگیجه (4٪، 2٪، 1٪). برای بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی به جدول 2 مراجعه کنید. سرکوب تبخال تناسلی مکرر در افراد آلوده به HIV-1: در افراد آلوده به HIV-1، اغلب عوارض جانبی برای قرص والاسیکلوویر (500 میلی گرم دو بار در روز) گزارش شده است. n = 194، میانه روز در درمان = 172) و دارونما (n = 99، روز متوسط ​​درمان = 59)، به ترتیب شامل سردرد (13٪، 8٪)، خستگی (8٪، 5٪)، و بثورات پوستی (8٪، 1٪). ناهنجاری های آزمایشگاهی پس از تصادفی سازی که بیشتر در افراد والاسیکلوویر در مقایسه با دارونما گزارش شد شامل افزایش آلکالین فسفاتاز (4٪، 2٪)، افزایش ALT (14٪، 10٪)، افزایش AST (16٪، 11٪)، کاهش تعداد نوتروفیل ها (18٪، 10٪)، کاهش تعداد پلاکت ها (18٪، 3٪)، و کاهش تعداد پلاکت ها بود. کاهش انتقال: در یک کارآزمایی بالینی برای کاهش انتقال تبخال تناسلی، عوارض جانبی گزارش شده توسط افراد دریافت کننده قرص والاسیکلوویر 500 میلی گرم یک بار در روز (743=n) یا دارونما یک بار در روز (741=n) به ترتیب شامل سردرد (29٪، 26٪)، نازوفارنژیت (16٪، 15٪)، عفونت دستگاه تنفسی (15٪)، و 1٪ عفونت دستگاه تنفسی بالا بود. هرپس زوستر در 2 کارآزمایی بالینی برای درمان هرپس زوستر، عوارض جانبی گزارش شده توسط افراد دریافت کننده قرص والاسیکلوویر 1 گرم 3 بار در روز به مدت 7 تا 14 روز (n = 967) یا دارونما (n = 195)، به ترتیب، شامل تهوع (15٪، 8٪)، سردرد (6، ٪)، سردرد (6،3٪)، سردرد (14٪)، سردرد (14،3٪). (3٪، 2٪)، و درد شکم (3٪، 2٪). برای بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی جدول 2 را ببینید. جدول 2. بروز (%) ناهنجاری های آزمایشگاهی در جمعیت های آزمایشی هرپس زوستر و تبخال تناسلی تبخال تناسلی درمان تبخال تناسلی سرکوب تبخال تناسلی ناهنجاری آزمایشگاهی والاسیکلوویر قرص 1 گرم 3 بار در روز (n = 967) قرص روزانه 967 عدد دارونما (19 گرم) = 1194) قرص والاسیکلوویر 500 میلی گرم دو بار در روز (تعداد = 1159) دارونما (تعداد = 439) قرص والاسیکلوویر 1 گرم یک بار در روز (n = 269) قرص Valacyclovir 500 میلی گرم یک بار در روز (n = 266) دارونما (n = 134) LLN = حد پایین تر طبیعی. ULN = حد بالای نرمال. هموگلوبین (<0.8 × LLN) 0.8% 0% 0.3% 0.2% 0% 0% 0.8% 0.8% گلبول های سفید (<0.75 × LLN) 1.3% 0.6% 0.7% 0.6% 0.2% 0.7% 0.7% تعداد پلاکت 0.5% . (<100000/mm3) 1.0% 1.2% 0.3% 0.1% 0.7% 0.4% 1.1% 1.5% AST (SGOT) (>2× ULN) 1.0% 0% 1.0% داده ها به صورت آینده نگر جمع آوری نشد. 0.5% 4.1% 3.8% 3.0% کراتینین سرم (> 1.5 × ULN) 0.2% 0% 0.7% 0% 0% 0% 0% 0% 6.2 تجربه کارآزمایی بالینی در افراد اطفال نمایه ایمنی داروی والاسیکلوویر از 1 ماه تا 7 سن کمتر از 1 ماه تا 7 قرص والاسیکلوویر مورد مطالعه قرار گرفته است. 18 سال. 65 نفر از این افراد اطفال، 12 تا کمتر از 18 سال، قرص های خوراکی را به مدت 1 تا 2 روز برای درمان تبخال دریافت کردند. 112 کودک باقیمانده، در سنین 1 ماه تا کمتر از 12 سال، در 3 کارآزمایی فارماکوکینتیک و ایمنی شرکت کردند و سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر دریافت کردند. 51 مورد از این 112 کودک به مدت 3 تا 6 روز تعلیق خوراکی دریافت کردند. فراوانی، شدت و ماهیت عوارض جانبی بالینی و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده می شد. کودکان 12 تا کمتر از 18 سال (سرماخوردگی) در کارآزمایی‌های بالینی برای درمان تبخال، واکنش‌های نامطلوب توسط افراد نوجوانی که قرص والاسیکلوویر 2 گرم دو بار در روز به مدت 1 روز، یا قرص والاسیکلوویر 2 گرم دو بار در روز به مدت 1 روز، یا قرص والاسیکلوویر 2 گرم دو بار در روز به مدت 1 روز، هر دو گروه 15 گرم دریافت می‌کنند گزارش شده است. دارونما (n = 30)، به ترتیب، شامل سردرد (17٪، 3٪) و حالت تهوع (8٪)، 0٪. کودکان 1 ماهه تا کمتر از 12 سال عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 1 فرد در 3 کارآزمایی فارماکوکینتیک و ایمنی در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 12 سال شامل اسهال (5%)، تب (4%)، کم آبی بدن (2%)، هرپس سیمپلکس (2%) و rhea (2%) بود. هیچ تغییر معنی دار بالینی در مقادیر آزمایشگاهی مشاهده نشد.

6.3 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، رویدادهای زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از قرص والاسیکلوویر شناسایی شده است. از آنجا که آنها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. این رویدادها به دلیل ترکیبی از جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی یا ارتباط علت بالقوه با قرص‌های والاسیکلوویر برای درج انتخاب شده‌اند. ادم عمومی صورت، فشار خون بالا، تاکی کاردی. واکنش های حساسیت حاد آلرژیک شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، تنگی نفس، خارش، بثورات پوستی و کهیر [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. علائم سیستم عصبی مرکزی (CNS) رفتار پرخاشگرانه. آشفتگی؛ آتاکسی کما گیجی؛ کاهش هوشیاری؛ دیزآرتری؛ آنسفالوپاتی؛ شیدایی؛ و روان پریشی، از جمله توهمات شنوایی و بینایی، تشنج، لرزش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید]. ناهنجاری های بینایی چشم اسهال گوارشی. ناهنجاری های آنزیم کبدی دستگاه کبد و صفراوی و پانکراس، هپاتیت. کلیه نارسایی کلیه، درد کلیه (ممکن است با نارسایی کلیه همراه باشد) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید. ترومبوسیتوپنی خونی، کم خونی آپلاستیک، واسکولیت لکوسیتوکلاستیک، TTP/HUS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی پوسچولوز حاد ژنرالیزه اگزانتماتو (AGEP)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، اریتم مولتی فرم (EM)، بثورات از جمله حساسیت به نور، حساسیت به نور (4) اقدامات احتیاطی (5.4) ] .

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های بالینی در طول چندین دهه در مورد والاسیکلوویر و متابولیت آن، آسیکلوویر، در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده را شناسایی نکرده است. اطلاعات کافی در مورد استفاده از والاسیکلوویر در مورد سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد (به داده ها مراجعه کنید). هرپس سیمپلکس درمان نشده در دوران بارداری خطراتی برای جنین دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با والاسیکلوویر مشاهده نشد که در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در معرض سیستم (AUC) 4 (موش) و 7 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) قرار گرفت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: خطر عفونت HSV نوزادی برای HSV تناسلی که در اواخر بارداری (سه ماهه سوم) به دست می‌آید از 30% تا 50% متغیر است، در حالی که با اکتساب HSV در اوایل بارداری، خطر عفونت نوزادی حدود 1% است. بروز اولیه تبخال در سه ماهه اول بارداری با کوریورتینیت نوزادی، میکروسفالی و در موارد نادر ضایعات پوستی همراه است. در موارد بسیار نادر، انتقال از طریق جفت می تواند منجر به عفونت مادرزادی، از جمله میکروسفالی، هپاتواسپلنومگالی، محدودیت رشد داخل رحمی و مرده زایی شود. عفونت همزمان با HSV خطر انتقال HIV پری ناتال را در زنانی که در دوران بارداری تشخیص بالینی تبخال تناسلی داشتند، افزایش می دهد. داده‌های انسانی: داده‌های بالینی در طول چندین دهه با والاسیکلوویر و متابولیت آن، آسیکلوویر، در زنان باردار، بر اساس ادبیات منتشر شده، خطر نقص‌های مادرزادی عمده مرتبط با دارو را شناسایی نکرده‌اند. اطلاعات کافی در مورد استفاده از والاسیکلوویر در مورد سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. Acyclovir و Valacyclovir Pregnancy Registries، هر دو مطالعات آینده نگر بین المللی مبتنی بر جمعیت، داده های بارداری را تا آوریل 1999 جمع آوری کردند. ثبت آسیکلوویر نتایج 1246 نوزاد و جنینی را که در طول بارداری در معرض آسیکلوویر قرار گرفته بودند، ثبت کرد (756 با اولین مواجهه در سه ماهه اول، 197 در طول سه ماهه دوم، 291 نوزاد در سه ماهه سوم و 2 ناشناخته). وقوع نقایص مادرزادی عمده در طول سه ماهه اول قرار گرفتن در معرض آسیکلوویر 3.2٪ بود (95٪ CI: 2.0٪ تا 5.0٪ و در طول هر سه ماهه قرار گرفتن در معرض 2.6٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 3.8٪) بود. ثبت حاملگی والاسیکلوویر نتایج 111 نوزاد و جنینی را که در دوران بارداری در معرض والاسیکلوویر قرار گرفته بودند را ثبت کرد (28 نوزاد با اولین مواجهه در سه ماهه اول، 31 نفر در سه ماهه دوم و 52 نفر در سه ماهه سوم). 0.24٪ تا 24.9٪ و در طول هر سه ماهه قرار گرفتن در معرض 3.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.3٪ تا 10.7٪) بود. مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی از جمله حجم نمونه ناکافی برای حمایت از نتیجه‌گیری در مورد خطر ناهنجاری کلی یا مقایسه فراوانی نقص‌های مادرزادی خاص است. داده های حیوانات: والاسیکلوویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها (تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (به ترتیب روزهای 6 تا 15 و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با آسیکلوویر (AUC) تا حدوداً 4 (موش صحرایی) و 7 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در MRHD مشاهده نشد. مرگ زودهنگام جنین، تاخیر در رشد جنین (وزن و طول) و تغییرات در رشد اسکلتی جنین (عمدتاً دنده‌های اضافی و استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های جناغی) در موش‌ها مشاهده شد و با سمیت مادر (200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز؛ تقریباً 6 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) همراه بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، والاسیکلوویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار (حداکثر mg/kg 200 از روز 15 بارداری تا روز 20 پس از زایمان) از اواخر بارداری تا شیردهی تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی در فرزندانی که از قبل از تولد تا شیردهی در معرض قرار گرفتن مادران (AUC) تقریباً 6 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اگرچه اطلاعاتی در مورد وجود والاسیکلوویر در شیر انسان وجود ندارد، متابولیت آن، آسیکلوویر، به دنبال مصرف خوراکی والاسیکلوویر در شیر انسان وجود دارد. بر اساس داده های منتشر شده، دوز 500 میلی گرمی قرص والاسیکلوویر برای مادر دو بار در روز می تواند یک دوز خوراکی آسیکلوویر حدود 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز را برای یک کودک شیرده فراهم کند (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات والاسیکلوویر یا آسیکلوویر بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص والاسیکلوویر و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص های والاسیکلوویر یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها پس از تجویز خوراکی دوز 500 میلی گرمی قرص والاسیکلوویر به 5 زن شیرده، حداکثر غلظت آسیکلوویر (C max) در شیر مادر بین 0.5 تا 2.3 برابر (متوسط ​​1.4) غلظت سرمی آسیکلوویر مربوطه مادر بود. AUC شیر مادر آسیکلوویر بین 1.4 تا 2.6 برابر (متوسط ​​2.2) AUC سرم مادر بود. دوز 500 میلی گرمی قرص والاسیکلوویر برای مادر دو بار در روز می تواند یک دوز خوراکی آسیکلوویر حدود 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز را برای کودک شیرده فراهم کند. والاسیکلوویر تغییر نیافته در سرم مادر، شیر مادر یا ادرار نوزاد مشاهده نشد.

8.4 مصرف اطفال قرص های والاسیکلوویر برای درمان تبخال در بیماران اطفال بزرگتر یا مساوی 12 سال و برای درمان آبله مرغان در کودکان 2 تا کمتر از 18 سال اندیکاسیون دارند. استفاده از قرص والاسیکلوویر برای درمان تبخال بر اساس 2 کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بزرگسالان و نوجوانان سالم (بالا یا مساوی 12 سال) با سابقه تبخال مکرر است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. استفاده از قرص والاسیکلوویر برای درمان آبله مرغان در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 18 سال بر اساس داده های فارماکوکینتیک تک دوز و ایمنی چند دوز از یک کارآزمایی با برچسب باز با والاسیکلوویر است و با داده های اثربخشی و ایمنی از 3 کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با پلاسبو یا کنترل شده با دارونما در کارآزمایی های pediacyclovir a. [ببینید دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.4) ]. اثربخشی و ایمنی والاسیکلوویر در بیماران اطفال ثابت نشده است: سن کمتر از 12 سال مبتلا به تبخال در سن کمتر از 18 سال با تبخال تناسلی در سن کمتر از 18 سال با هرپس زوستر کمتر از 2 سال مبتلا به آبله مرغان برای درمان سرکوب‌کننده به دنبال عفونت HSV نوزادی. مشخصات فارماکوکینتیک و ایمنی سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر در کودکان کمتر از 12 سال در 3 کارآزمایی با برچسب باز مورد مطالعه قرار گرفت. هیچ ارزیابی اثربخشی در هیچ یک از 3 کارآزمایی انجام نشد. کارآزمایی 1 یک کارآزمایی ایمنی با دوز چندگانه و فارماکوکینتیک در 27 کودک 1 تا کمتر از 12 سال مبتلا به عفونت مشکوک بالینی ویروس واریسلا زوستر (VZV) بود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.2)، (12.4) مطالعات بالینی، (12.3 مطالعات بالینی) مراجعه کنید. ]. کارآزمایی 2 یک کارآزمایی فارماکوکینتیک و ایمنی با تک دوز در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 6 سال بود که عفونت ویروس هرپس فعال داشتند یا در معرض خطر عفونت ویروس هرپس بودند. پنجاه و هفت نفر وارد مطالعه شدند و یک دوز واحد 25 میلی گرم بر کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر دریافت کردند. در نوزادان و کودکان 3 ماهه تا کمتر از 6 سال، این دوز قرار گرفتن در معرض آسیکلوویر سیستمیک قابل مقایسه با دوز 1 گرمی والاسیکلوویر در بزرگسالان را فراهم کرد (داده های تاریخی). در نوزادان 1 ماهه تا کمتر از 3 ماهه، میانگین مواجهه با آسیکلوویر ناشی از دوز 25 میلی گرم بر کیلوگرم بیشتر بود (Cmax: ↑30٪، AUC: ↑60٪ از مواجهه با آسیکلوویر به دنبال دوز 1 گرمی والاسیکلوویر در بزرگسالان. آسیکلوویر برای درمان سرکوب کننده در نوزادان و کودکان به دنبال عفونت HSV نوزاد تایید نشده است. بنابراین والاسیکلوویر برای این نشانه توصیه نمی شود زیرا اثربخشی آن را نمی توان از آسیکلوویر برون یابی کرد. کارآزمایی 3 یک کارآزمایی ایمنی فارماکوکینتیک با دوز چندگانه در 28 کودک 1 تا کمتر از 12 سال با مشکوک به عفونت HSV بود. هیچ یک از افراد ثبت نام شده در این کارآزمایی تبخال تناسلی نداشتند. برای هر فرد سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر، mg/kg 10 دو بار در روز به مدت 3 تا 5 روز تجویز شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک آسیکلوویر در افراد اطفال به دنبال سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر با مواجهه های سیستمیک با آسیکلوویر در بزرگسالان دارای سیستم ایمنی که فرم دوز خوراکی جامد والاسیکلوویر یا آسیکلوویر را برای درمان تبخال تناسلی مکرر دریافت می کردند، مقایسه شد. میانگین قرار گرفتن در معرض روزانه سیستمیک آسیکلوویر در افراد اطفال در همه گروه‌های سنی (1 تا کمتر از 12 سال) کمتر بود (Cmax: ↓20%، AUC: ↓33%) در مقایسه با مواجهه سیستمیک آسیکلوویر در بزرگسالانی که والاسیکلوویر 500 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت می‌کردند، اما بالاتر بود (Cmax: ↓20%)، اما بالاتر بود (Ca1: ↓6 در بزرگسالان سیستمیک روزانه). آسیکلوویر 200 میلی گرم 5 بار در روز. اطلاعات کافی برای حمایت از والاسیکلوویر برای درمان تبخال تناسلی راجعه در این گروه سنی در دسترس نیست، زیرا اطلاعات بالینی در مورد تبخال تناسلی راجعه در کودکان خردسال محدود است. بنابراین، برون یابی داده های اثربخشی از بزرگسالان به این جمعیت امکان پذیر نیست. علاوه بر این، والاسیکلوویر در کودکان 1 تا کمتر از 12 سال مبتلا به تبخال تناسلی مکرر مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در کارآزمایی های بالینی قرص والاسیکلوویر، 906 نفر 65 و بیشتر و 352 نفر 75 سال و بیشتر بودند. در یک کارآزمایی بالینی بر روی هرپس زوستر، طول مدت درد پس از بهبودی (نورالژی پس از هرپس) در افراد 65 سال و بالاتر در مقایسه با بزرگسالان جوان‌تر طولانی‌تر بود. در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه و کاهش دوز بیشتر است. بیماران مسن نیز بیشتر احتمال دارد که عوارض جانبی کلیوی یا CNS داشته باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی کاهش دوز هنگام تجویز قرص والاسیکلوویر به بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر والاسیکلوویر یک داروی ضد ویروسی فعال در برابر ویروس های آلفا هرپس است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک والاسیکلوویر و آسیکلوویر پس از تجویز خوراکی قرص والاسیکلوویر در 14 کارآزمایی داوطلبانه شامل 283 بزرگسال و در 3 کارآزمایی با 112 کودک 1 ماهه تا کمتر از 12 سال بررسی شده است. فارماکوکینتیک در بزرگسالان جذب و فراهمی زیستی: پس از تجویز خوراکی، والاسیکلوویر هیدروکلراید به سرعت از دستگاه گوارش جذب می شود و تقریباً به طور کامل به آسیکلوویر و ال-والین توسط متابولیسم روده ای و/یا کبدی تبدیل می شود. فراهمی زیستی مطلق آسیکلوویر پس از تجویز قرص والاسیکلوویر 9.1 ± 54.5% است که به دنبال دوز خوراکی 1 گرمی قرص والاسیکلوویر و دوز 350 میلی گرمی آسیکلوویر داخل وریدی برای 12 داوطلب سالم تعیین شد. فراهمی زیستی آسیکلوویر ناشی از تجویز قرص والاسیکلوویر با تجویز همراه با غذا تغییر نمی‌کند (30 دقیقه پس از یک صبحانه 873 کیلوکالری که شامل 51 گرم چربی است). تخمین پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از تجویز قرص والاسیکلوویر به داوطلبان بالغ سالم در جدول 3 ارائه شده است. پس از تجویز تک دوز و چند دوز (4 بار در روز) قرص والاسیکلوویر از دوزهای بین 250 میلی گرم تا 1 گرم، در حداکثر غلظت آسیکلوویر (C max) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان آسیکلوویر (AUC) کمتر از متناسب با دوز افزایش یافت. پس از تجویز والاسیکلوویر در رژیم های دوز توصیه شده در بزرگسالان با عملکرد کلیوی طبیعی تجمع آسیکلوویر وجود ندارد. جدول 3. میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر پلاسما پس از تجویز قرص والاسیکلوویر به داوطلبان بزرگسال سالم، تجویز تک دوز (N = 8) تجویز چند دوز 4 بار در روز به مدت 11 روز. (N = 24، 8 در هر بازوی درمانی) Cmax (±SD) (mcg/mL) AUC (±SD) (h∙mcg/mL) Cmax (±SD) (mcg/mL) AUC (±SD) (h∙mcg/mL) ND = انجام نشد. 100 میلی گرم 0.83 (0.14 ±) 2.28 (±0.40) ND 250 میلی گرم ND 2.15 (0.50 ±) 5.76 (0.60 ±) 2.11 (±0.33) 5.66 (±1.09) 5.6 (±1.09) 500 ± 1.9 (1.9 ± 3.28) 3.69 (0.87±) 9.88 (±2.01) 750 میلی گرم 4.17 (±1.14) 14.11 (±3.54) ND ND 1000 میلی گرم 5.65 (±2.37) 19.52 (±6.04) (±6.04) 4.7±4.7) (0.7±) توزیع: اتصال والاسیکلوویر به پروتئین های پلاسمای انسانی از 13.5٪ تا 17.9٪ متغیر است. اتصال آسیکلوویر به پروتئین های پلاسمای انسانی بین 9 تا 33 درصد است. متابولیسم: والاسیکلوویر توسط متابولیسم روده ای و/یا کبدی به آسیکلوویر و ال-والین تبدیل می شود. آسیکلوویر توسط آلدهید اکسیداز و الکل و آلدهید دهیدروژناز به مقدار کمی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود. نه والاسیکلوویر و نه آسیکلوویر توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شوند. غلظت پلاسمایی والاسیکلوویر تبدیل نشده کم و گذرا است و معمولاً تا 3 ساعت پس از تجویز غیر قابل اندازه گیری می شود. اوج غلظت والاسیکلوویر پلاسما معمولاً در همه دوزها کمتر از 0.5 میکروگرم در میلی لیتر است. پس از تجویز تک دوز 1 گرم قرص والاسیکلوویر، میانگین غلظت‌های پلاسمایی والاسیکلوویر در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی، نارسایی کلیوی و در افراد سالمی که همزمان سایمتیدین و پروبنسید دریافت کردند، به ترتیب 0.5، 0.4 و 0.8 میکروگرم بر میلی‌لیتر بود. حذف: وضعیت فارماکوکینتیک آسیکلوویر ارائه شده توسط والاسیکلوویر با تجربه قبلی از آسیکلوویر داخل وریدی و خوراکی مطابقت دارد. پس از تجویز خوراکی تک دوز 1 گرمی والاسیکلوویر نشاندار شده رادیویی به 4 فرد سالم، 46% و 47% از رادیواکتیویته تجویز شده به ترتیب در ادرار و مدفوع در طی 96 ساعت بازیابی شد. آسیکلوویر 89 درصد از رادیواکتیویته دفع شده در ادرار را تشکیل می دهد. ترخیص کالا از گمرک کلیوی آسیکلوویر پس از تجویز یک دوز 1 گرمی قرص والاسیکلوویر به 12 فرد سالم تقریباً 86 ± 255 میلی لیتر در دقیقه بود که نشان دهنده 42 درصد کل ترخیص کالا از گمرک ظاهری پلاسمایی آسیکلوویر است. نیمه عمر حذف پلاسمایی آسیکلوویر در تمام آزمایشات قرص والاسیکلوویر در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی به طور معمول 2.5 تا 3.3 ساعت بود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید]. پس از تجویز قرص والاسیکلوویر به افراد مبتلا به ESRD، میانگین نیمه عمر آسیکلوویر تقریباً 14 ساعت است. در طول همودیالیز، نیمه عمر آسیکلوویر تقریباً 4 ساعت است. تقریباً یک سوم آسیکلوویر در بدن با دیالیز طی یک جلسه 4 ساعته همودیالیز خارج می شود. کلیرانس آشکار پلاسمایی آسیکلوویر در افراد تحت دیالیز 86.3 ± 21.3 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m2 در مقایسه با 679.16 ± 162.76 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در افراد سالم بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: تجویز قرص والاسیکلوویر به افراد مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​(سیروز اثبات شده با بیوپسی) یا شدید (با و بدون آسیت و سیروز اثبات شده با بیوپسی) نشان داد که میزان تبدیل والاسیکلوویر به آسیکلوویر کاهش می یابد، اما نه میزان آن، و نیمه عمر آسیکلوویر تحت تأثیر قرار نمی گیرد. تغییر دوز برای بیماران مبتلا به سیروز توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به بیماری HIV-1: در 9 فرد مبتلا به بیماری HIV-1 و تعداد سلول های CD4+ کمتر از 150 سلول در میلی متر 3 که قرص والاسیکلوویر را با دوز 1 گرم 4 بار در روز به مدت 30 روز دریافت کردند، فارماکوکینتیک والاسیکلوویر و آسیکلوویر با موارد مشاهده شده در افراد سالم تفاوتی نداشت. بیماران سالمندی: پس از تجویز تک دوز 1 گرم قرص والاسیکلوویر در افراد سالمند سالم، نیمه عمر آسیکلوویر 0.51 ± 3.11 ساعت بود، در حالی که در افراد بالغ جوان سالم 2.91 ± 2.91 ساعت بود. فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از تجویز خوراکی تک دوز و چند دوز قرص والاسیکلوویر در افراد سالمند با عملکرد کلیوی متفاوت است. بسته به وضعیت کلیوی بیمار ممکن است کاهش دوز در بیماران سالمند مورد نیاز باشد. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک آسیکلوویر در مجموع در 98 کودک (در سنین 1 ماه تا کمتر از 12 سال) پس از تجویز اولین دوز سوسپانسیون خوراکی خودسرانه والاسیکلوویر ارزیابی شده است [به عوارض جانبی (6.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید. تخمین پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر به دنبال دوز 20 mg/kg در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4. میانگین (± انحراف معیار) تخمین پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر پلاسما پس از تجویز دوز اول 20 میلی گرم بر کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر در کودکان در مقابل 1 گرم دوز تک دوز قرص والاسیکلوویر برای بزرگسالان پارامتر اطفال (20 میلی گرم/کیلوگرم مصرف روزانه) قرص والاسیکلوویر برآوردهای تاریخی با استفاده از برنامه نمونه برداری فارماکوکینتیک کودکان. (N = 15) 1 - <2 سال (N = 6) 2 - <6 سال (N = 12) 6 - <12 سال (N = 8) AUC (mcg∙h/mL) C max (mcg/mL) 14.4 (±6.26) 4.03 (±1.31.3) (1.37±1.3) (1.14±) 13.1 (3.43±) 4.71 (±1.20) 17.2 (±3.10) 4.72 (±1.37) مطالعات تداخلات دارویی هنگامی که قرص والاسیکلوویر با آنتی اسیدها، سایمتیدین و/یا پروبنسیدها، دیگزینال یا تری دیگوسید با عملکرد طبیعی تجویز می شود. اهمیت بالینی در نظر گرفته نمی شود (به زیر مراجعه کنید). بنابراین، هنگامی که قرص والاسیکلوویر با این داروها در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه تجویز می شود، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. آنتی اسیدها: فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از یک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) با تجویز همزمان یک دوز آنتی اسید (Al 3 + یا Mg + + ) بدون تغییر ماند. سایمتیدین: آسیکلوویر C max و AUC پس از یک دوز تک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) پس از یک دوز واحد سایمتیدین (800 میلی گرم) به ترتیب 8% و 32% افزایش یافت. سایمتیدین پلاس پروبنسید: آسیکلوویر C max و AUC پس از یک دوز تک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) به ترتیب پس از ترکیب سایمتیدین و پروبنسید به ترتیب 30% و 78% افزایش یافت که عمدتاً به دلیل کاهش کلیرانس کلیوی آسیکلوویر بود. دیگوکسین: فارماکوکینتیک دیگوکسین تحت تأثیر مصرف همزمان قرص والاسیکلوویر 1 گرم 3 بار در روز قرار نگرفت و فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از یک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) با تجویز همزمان دیگوکسین (2 دوز 0.75 میلی گرم) بدون تغییر ماند. پروبنسید: Acyclovir C max و AUC پس از یک دوز تک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) به ترتیب 22% و 49% پس از پروبنسید (1 گرم) افزایش یافت. دیورتیک های تیازیدی: فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از یک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) با تجویز همزمان دوزهای متعدد از دیورتیک های تیازیدی تغییری نکرد.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Valacyclovir is a deoxynucleoside analogue DNA polymerase inhibitor. Valacyclovir hydrochloride is rapidly converted to acyclovir, which has demonstrated antiviral activity against HSV types 1 (HSV-1) and 2 (HSV-2) and VZV both in cell culture and in vivo. Acyclovir is a synthetic purine deoxynucleoside that is phosphorylated intracellularly by the viral encoded thymidine kinase (TK; pUL23) of HSV or VZV into acyclovir monophosphate, a nucleotide analogue. The monophosphate is further converted into diphosphate by cellular guanylate kinase and into triphosphate by a number of cellular enzymes. In biochemical assays, acyclovir triphosphate inhibits replication of α-herpes viral DNA. This is accomplished in 3 ways: 1) competitive inhibition of viral DNA polymerase, 2) incorporation and termination of the growing viral DNA chain, and 3) inactivation of the viral DNA polymerase. The greater antiviral activity of acyclovir against HSV compared with VZV is due to its more efficient phosphorylation by the viral TK. Antiviral Activities The quantitative relationship between the cell culture susceptibility of herpesviruses to antivirals and the clinical response to therapy has not been established in humans, and virus sensitivity testing has not been standardized. Sensitivity testing results, expressed as the concentration of drug required to inhibit by 50% the growth of virus in cell culture (EC 50 ), vary greatly depending upon a number of factors. Using plaque-reduction assays, the EC 50 values against herpes simplex virus isolates range from 0.09 to 60 microM (0.02 to 13.5 mcg/mL) for HSV-1 and from 0.04 to 44 microM (0.01 to 9.9 mcg/mL) for HSV-2. The EC 50 values for acyclovir against most laboratory strains and clinical isolates of VZV range from 0.53 to 48 microM (0.12 to 10.8 mcg/mL). Acyclovir also demonstrates activity against the Oka vaccine strain of VZV with a mean EC 50 of 6 microM (1.35 mcg/mL). Resistance In Cell Culture: Acyclovir-resistant HSV-1, HSV-2, and VZV strains were isolated in cell culture. Acyclovir-resistant HSV and VZV resulted from mutations in the viral thymidine kinase (TK, pUL23) and DNA polymerase (POL; pUL30) genes. Frameshifts were commonly isolated and result in premature truncation of the HSV TK product with consequent decreased susceptibility to acyclovir. Mutations in the viral TK gene may lead to complete loss of TK activity (TK negative), reduced levels of TK activity (TK partial), or alteration in the ability of viral TK to phosphorylate the drug without an equivalent loss in the ability to phosphorylate thymidine (TK altered). In cell culture, acyclovir resistance-associated substitutions in TK of HSV-1 and HSV-2 were observed (Table 5). Table 5. Summary of Acyclovir Resistance-Associated Amino Acid Substitutions in Cell Culture Virus Gene Substitution HSV-1 TK P5A, H7Q, L50V, G56V, G59R/V/W/A, G61A/V, K62I/N, T63A, E83K, P84L/S, R89W, D116N, P131S, P155R, F161I/C, R163H/P, A167V, P173L, R176Q/W, Q185R, A189L/V, G200S, G206R, R216S, R220H, L227F, Y239S, T245M, Q261stop, R281stop, T287M, M322K, C336Y, V348A HSV-2 TK L69P, C172R, A175V, T288M HSV-1 POL D368A, Y557S, E597D, V621S, L702H, A719V, S742N, N815S, V817M, Y818C, G841C/S HSV-2 POL No substitutions detected HSV-Infected Patients: Clinical HSV-1 and HSV-2 isolates obtained from patients who failed treatment for their α-herpes virus infections were evaluated for genotypic changes in the TK and POL genes and for phenotypic resistance to acyclovir (Table 6). HSV isolates with frameshift mutations and resistance-associated substitutions in TK and POL were identified. The listing of substitutions in the HSV TK and POL leading to decreased susceptibility to acyclovir is not all inclusive and additional changes will likely be identified in HSV variants isolated from patients who fail acyclovir-containing regimens. The possibility of viral resistance to acyclovir should be considered in patients who fail to respond or experience recurrent viral shedding during therapy. Table 6. Summary of Acyclovir Resistance-Associated Amino Acid Substitutions Observed in Treated Patients Virus Gene Substitution HSV-1 TK G6C, R32H, R41H, R51W, Y53C/D/H, Y53stop, D55N, G56D/E/S, P57H, G58N/R, G59R, G61A/E/W, K62N, T63I, Q67stop, S74stop, Y80N, E83K, P84L, Y87H, E95stop, T103P, Q104H, Q104stop, H105P, M121K/L/R, Q125N, M128L, G129D, I143V, A156V, D162A/H/N, R163G/H, L170P, Y172C, P173L/R, A174P, A175V, R176Q/W, R176stop, L178R, S181N, A186P, V187M, A189V, V192A, G200C/D/S, T201P, T202A, V204G, A207P, L208F/H, R216C/H, R220C/H, R221C/H, R222C/H, E226K, D229H, L242P, T245M/P, L249P, Q250stop, C251G, E257K, Q261R, A265T, R281stop, T287M, L288stop, L291R, L297S, L315S, L327R, C336Y, C336stop, Q342stop, T354P, L364P, A365T HSV-2 TK G25A, R34C, G39E, R51W, Y53N/D, G59P, G61A/E/W, S66P, A72S, D78N, P85S, R86P, A94V, L98stop, N100H, I101S, Q103stop, Q105P, A125T, T131P, Y133F, D137stop, F140L, L158P, S169P, R177W, S182N, M183Istop, V192M, G201D, R217H, R221C/H, Q222stop, R223H, D229stop, Y239stop, D231N, L263stop, R271V, P272S, D273R, T287M, C337Y HSV-1 POL K532T, S559L, Q570R, L583V, A605V, V621S, A657T, D672N, V715G, A719T/V, S724N, F733C, E771Q, S775N, L778M, E798K, V813M, N815S, G841S, R842S, I890M, V958L, H1228D HSV-2 POL E250Q, D307N, K533E, A606V, C625R, R628C, E678G, A724V, S725G, S729N, I731F, Q732R, D785N, M789K/T, V818A, N820S, Y823C, Q829R, T843A, M910T, D912N/V, A915V, F923L, T934A, R964H Note: Many additional pathways to acyclovir resistance likely exist. Cross-Resistance Cross-resistance has been observed among HSV isolates carrying frameshift mutations and resistance-associated substitutions, which confer reduced susceptibility to penciclovir (PCV), famciclovir (FCV), and foscarnet (FOS) (Table 7). Table 7. Summary of Acyclovir Resistance-Associated Amino Acid Substitutions Conferring Cross-Resistance to PCV, FCV or FOS Cross-Resistant Drug Virus/Gene Substitution PCV/FCV HSV-1 TK G6C, R32H, R51W, Y53C/H/N, H58N, G61A, S74stop, E83K, P84L, T103P, Q104stop, D116N, M121R, I143V, P155R, R163G/H, A167V, L170P, Y172C, P173L, A174P, R176Q/W, Q185R, A186P, A189L/V, G200D/S, G206R, L208H, R216C, R220H, R222C/H, Y239S, T245M, Q250stop, Q261stop, R281stop, T287M, L315S, M322K, C336Y, V348A HSV-1 POL A657T, D672N, V715G, A719V, S724N, E798K, N815S, G841C/S HSV-2 TK G39E, R51W, Y53N, R86P, Y133F, R177W, R221H, T288M HSV-2 POL K533E, A606V, C625R, R628C, S729N, Q732R, M789K/T, V818A, N820S, F923L, T934A FOS HSV-1 POL D368A, A605V, D672N, L702H, V715G, A719T/V, S724N, L778M, E798K, V813M, N815S, V817M, G841C/S, I890M HSV-2 POL K533E, A606V, C625R, R628C, A724V, S725G, S729N, I731F, Q732R, M789K/T, V818A, Y823C, D912V, F923L, T934A, R964H

فارماکوکینتیک والاسیکلوویر و آسیکلوویر پس از تجویز خوراکی قرص والاسیکلوویر در 14 کارآزمایی داوطلبانه شامل 283 بزرگسال و در 3 کارآزمایی با 112 کودک 1 ماهه تا کمتر از 12 سال بررسی شده است. فارماکوکینتیک در بزرگسالان جذب و فراهمی زیستی: پس از تجویز خوراکی، والاسیکلوویر هیدروکلراید به سرعت از دستگاه گوارش جذب می شود و تقریباً به طور کامل به آسیکلوویر و ال-والین توسط متابولیسم روده ای و/یا کبدی تبدیل می شود. فراهمی زیستی مطلق آسیکلوویر پس از تجویز قرص والاسیکلوویر 9.1 ± 54.5% است که به دنبال دوز خوراکی 1 گرمی قرص والاسیکلوویر و دوز 350 میلی گرمی آسیکلوویر داخل وریدی برای 12 داوطلب سالم تعیین شد. فراهمی زیستی آسیکلوویر ناشی از تجویز قرص والاسیکلوویر با تجویز همراه با غذا تغییر نمی‌کند (30 دقیقه پس از یک صبحانه 873 کیلوکالری که شامل 51 گرم چربی است). تخمین پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از تجویز قرص والاسیکلوویر به داوطلبان بالغ سالم در جدول 3 ارائه شده است. پس از تجویز تک دوز و چند دوز (4 بار در روز) قرص والاسیکلوویر از دوزهای بین 250 میلی گرم تا 1 گرم، در حداکثر غلظت آسیکلوویر (C max) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان آسیکلوویر (AUC) کمتر از متناسب با دوز افزایش یافت. پس از تجویز والاسیکلوویر در رژیم های دوز توصیه شده در بزرگسالان با عملکرد کلیوی طبیعی تجمع آسیکلوویر وجود ندارد. جدول 3. میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر پلاسما پس از تجویز قرص والاسیکلوویر به داوطلبان بزرگسال سالم، تجویز تک دوز (N = 8) تجویز چند دوز 4 بار در روز به مدت 11 روز. (N = 24، 8 در هر بازوی درمانی) Cmax (±SD) (mcg/mL) AUC (±SD) (h∙mcg/mL) Cmax (±SD) (mcg/mL) AUC (±SD) (h∙mcg/mL) ND = انجام نشد. 100 میلی گرم 0.83 (0.14 ±) 2.28 (±0.40) ND 250 میلی گرم ND 2.15 (0.50 ±) 5.76 (0.60 ±) 2.11 (±0.33) 5.66 (±1.09) 5.6 (±1.09) 500 ± 1.9 (1.9 ± 3.28) 3.69 (0.87±) 9.88 (±2.01) 750 میلی گرم 4.17 (±1.14) 14.11 (±3.54) ND ND 1000 میلی گرم 5.65 (±2.37) 19.52 (±6.04) (±6.04) 4.7±4.7) (0.7±) توزیع: اتصال والاسیکلوویر به پروتئین های پلاسمای انسانی از 13.5٪ تا 17.9٪ متغیر است. اتصال آسیکلوویر به پروتئین های پلاسمای انسانی بین 9 تا 33 درصد است. متابولیسم: والاسیکلوویر توسط متابولیسم روده ای و/یا کبدی به آسیکلوویر و ال-والین تبدیل می شود. آسیکلوویر توسط آلدهید اکسیداز و الکل و آلدهید دهیدروژناز به مقدار کمی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود. نه والاسیکلوویر و نه آسیکلوویر توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شوند. غلظت پلاسمایی والاسیکلوویر تبدیل نشده کم و گذرا است و معمولاً تا 3 ساعت پس از تجویز غیر قابل اندازه گیری می شود. اوج غلظت والاسیکلوویر پلاسما معمولاً در همه دوزها کمتر از 0.5 میکروگرم در میلی لیتر است. پس از تجویز تک دوز 1 گرم قرص والاسیکلوویر، میانگین غلظت‌های پلاسمایی والاسیکلوویر در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی، نارسایی کلیوی و در افراد سالمی که همزمان سایمتیدین و پروبنسید دریافت کردند، به ترتیب 0.5، 0.4 و 0.8 میکروگرم بر میلی‌لیتر بود. حذف: وضعیت فارماکوکینتیک آسیکلوویر ارائه شده توسط والاسیکلوویر با تجربه قبلی از آسیکلوویر داخل وریدی و خوراکی مطابقت دارد. پس از تجویز خوراکی تک دوز 1 گرمی والاسیکلوویر نشاندار شده رادیویی به 4 فرد سالم، 46% و 47% از رادیواکتیویته تجویز شده به ترتیب در ادرار و مدفوع در طی 96 ساعت بازیابی شد. آسیکلوویر 89 درصد از رادیواکتیویته دفع شده در ادرار را تشکیل می دهد. ترخیص کالا از گمرک کلیوی آسیکلوویر پس از تجویز یک دوز 1 گرمی قرص والاسیکلوویر به 12 فرد سالم تقریباً 86 ± 255 میلی لیتر در دقیقه بود که نشان دهنده 42 درصد کل ترخیص کالا از گمرک ظاهری پلاسمایی آسیکلوویر است. نیمه عمر حذف پلاسمایی آسیکلوویر در تمام آزمایشات قرص والاسیکلوویر در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی به طور معمول 2.5 تا 3.3 ساعت بود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید]. پس از تجویز قرص والاسیکلوویر به افراد مبتلا به ESRD، میانگین نیمه عمر آسیکلوویر تقریباً 14 ساعت است. در طول همودیالیز، نیمه عمر آسیکلوویر تقریباً 4 ساعت است. تقریباً یک سوم آسیکلوویر در بدن با دیالیز طی یک جلسه 4 ساعته همودیالیز خارج می شود. کلیرانس آشکار پلاسمایی آسیکلوویر در افراد تحت دیالیز 86.3 ± 21.3 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m2 در مقایسه با 679.16 ± 162.76 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در افراد سالم بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: تجویز قرص والاسیکلوویر به افراد مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​(سیروز اثبات شده با بیوپسی) یا شدید (با و بدون آسیت و سیروز اثبات شده با بیوپسی) نشان داد که میزان تبدیل والاسیکلوویر به آسیکلوویر کاهش می یابد، اما نه میزان آن، و نیمه عمر آسیکلوویر تحت تأثیر قرار نمی گیرد. تغییر دوز برای بیماران مبتلا به سیروز توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به بیماری HIV-1: در 9 فرد مبتلا به بیماری HIV-1 و تعداد سلول های CD4+ کمتر از 150 سلول در میلی متر 3 که قرص والاسیکلوویر را با دوز 1 گرم 4 بار در روز به مدت 30 روز دریافت کردند، فارماکوکینتیک والاسیکلوویر و آسیکلوویر با موارد مشاهده شده در افراد سالم تفاوتی نداشت. بیماران سالمندی: پس از تجویز تک دوز 1 گرم قرص والاسیکلوویر در افراد سالمند سالم، نیمه عمر آسیکلوویر 0.51 ± 3.11 ساعت بود، در حالی که در افراد بالغ جوان سالم 2.91 ± 2.91 ساعت بود. فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از تجویز خوراکی تک دوز و چند دوز قرص والاسیکلوویر در افراد سالمند با عملکرد کلیوی متفاوت است. بسته به وضعیت کلیوی بیمار ممکن است کاهش دوز در بیماران سالمند مورد نیاز باشد. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک آسیکلوویر در مجموع در 98 کودک (در سنین 1 ماه تا کمتر از 12 سال) پس از تجویز اولین دوز سوسپانسیون خوراکی خودسرانه والاسیکلوویر ارزیابی شده است [به عوارض جانبی (6.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید. تخمین پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر به دنبال دوز 20 mg/kg در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4. میانگین (± انحراف معیار) تخمین پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر پلاسما پس از تجویز دوز اول 20 میلی گرم بر کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر در کودکان در مقابل 1 گرم دوز تک دوز قرص والاسیکلوویر برای بزرگسالان پارامتر اطفال (20 میلی گرم/کیلوگرم مصرف روزانه) قرص والاسیکلوویر برآوردهای تاریخی با استفاده از برنامه نمونه برداری فارماکوکینتیک کودکان. (N = 15) 1 - <2 سال (N = 6) 2 - <6 سال (N = 12) 6 - <12 سال (N = 8) AUC (mcg∙h/mL) C max (mcg/mL) 14.4 (±6.26) 4.03 (±1.31.3) (1.37±1.3) (1.14±) 13.1 (3.43±) 4.71 (±1.20) 17.2 (±3.10) 4.72 (±1.37) مطالعات تداخلات دارویی هنگامی که قرص والاسیکلوویر با آنتی اسیدها، سایمتیدین و/یا پروبنسیدها، دیگزینال یا تری دیگوسید با عملکرد طبیعی تجویز می شود. اهمیت بالینی در نظر گرفته نمی شود (به زیر مراجعه کنید). بنابراین، هنگامی که قرص والاسیکلوویر با این داروها در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه تجویز می شود، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. آنتی اسیدها: فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از یک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) با تجویز همزمان یک دوز آنتی اسید (Al 3 + یا Mg + + ) بدون تغییر ماند. سایمتیدین: آسیکلوویر C max و AUC پس از یک دوز تک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) پس از یک دوز واحد سایمتیدین (800 میلی گرم) به ترتیب 8% و 32% افزایش یافت. سایمتیدین پلاس پروبنسید: آسیکلوویر C max و AUC پس از یک دوز تک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) به ترتیب پس از ترکیب سایمتیدین و پروبنسید به ترتیب 30% و 78% افزایش یافت که عمدتاً به دلیل کاهش کلیرانس کلیوی آسیکلوویر بود. دیگوکسین: فارماکوکینتیک دیگوکسین تحت تأثیر مصرف همزمان قرص والاسیکلوویر 1 گرم 3 بار در روز قرار نگرفت و فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از یک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) با تجویز همزمان دیگوکسین (2 دوز 0.75 میلی گرم) بدون تغییر ماند. پروبنسید: Acyclovir C max و AUC پس از یک دوز تک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) به ترتیب 22% و 49% پس از پروبنسید (1 گرم) افزایش یافت. دیورتیک های تیازیدی: فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از یک دوز قرص والاسیکلوویر (1 گرم) با تجویز همزمان دوزهای متعدد از دیورتیک های تیازیدی تغییری نکرد.