والاسیکلوویر هیدروکلراید

• قرص والاسیکلوویر ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی داده شود.
• سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر (25 میلی‌گرم در میلی‌لیتر یا 50 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) ممکن است به‌طور غیرمجاز از قرص‌های 500 میلی‌گرمی والاسیکلوویر برای استفاده در بیماران اطفال که فرم دوز جامد برای آنها مناسب نیست تهیه شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. مقدار مصرف بزرگسالان (2.1) تبخال 2 گرم هر 12 ساعت برای 1 روز تبخال تناسلی قسمت اولیه 1 گرم دو بار در روز به مدت 10 روز دوره های مکرر 500 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز درمان سرکوب کننده بیماران دارای ایمنی بدن دوز جایگزین در بیماران با کمتر یا مساوی 9 میلی گرم یک بار در سال بیماران مبتلا به HIV-10 یک بار عود. یک بار در روز 500 میلی گرم دو بار در روز کاهش انتقال 500 میلی گرم یک بار در روز هرپس زوستر 1 گرم 3 بار در روز به مدت 7 روز دوز اطفال (2.2) تبخال (بالا یا مساوی 12 سال) 2 گرم هر 12 ساعت برای 1 روز آبله مرغان (سن 2 تا کمتر از 18 سال) 20 میلی گرم / کیلوگرم 5 روز 3 بار در روز سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر (25 میلی‌گرم در میلی‌لیتر یا 50 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) از 500 میلی‌گرم قرص والاسیکلوویر بیش از 1 گرم نباشد. (2.3)

2.1 توصیه‌های دوز بزرگسالان تبخال (Herpes Labialis) دوز توصیه شده والاسیکلوویر برای درمان تبخال 2 گرم دو بار در روز به مدت 1 روز با فاصله 12 ساعت مصرف می‌شود. درمان باید در اولین علائم تبخال (مانند گزگز، خارش یا سوزش) شروع شود. اپیزود اولیه تبخال تناسلی: دوز توصیه شده والاسیکلوویر برای درمان تبخال تناسلی اولیه 1 گرم دو بار در روز به مدت 10 روز است. زمانی که درمان در عرض 48 ساعت پس از شروع علائم و نشانه ها تجویز شد، بیشترین تأثیر را داشت. دوره های مکرر: دوز توصیه شده والاسیکلوویر برای درمان تبخال تناسلی مکرر 500 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز است. درمان را با اولین علامت یا علامت یک قسمت شروع کنید. درمان سرکوب‌کننده: دوز توصیه شده والاسیکلوویر برای درمان سرکوب‌کننده مزمن تبخال تناسلی عودکننده 1 گرم یک بار در روز در بیماران با عملکرد طبیعی ایمنی است. در بیماران با سابقه 9 یا کمتر عود در سال، دوز جایگزین 500 میلی گرم یک بار در روز است. در بیماران آلوده به HIV-1 با تعداد سلول های CD4+ بیشتر یا مساوی 100 سلول در میلی متر مکعب، دوز توصیه شده والاسیکلوویر برای درمان سرکوبگر مزمن تبخال تناسلی مکرر 500 میلی گرم دو بار در روز است. کاهش انتقال: دوز توصیه شده والاسیکلوویر برای کاهش انتقال تبخال تناسلی در بیماران با سابقه 9 یا کمتر عود در سال 500 میلی گرم یک بار در روز برای شریک منشا است. هرپس زوستر دوز توصیه شده والاسیکلوویر برای درمان هرپس زوستر 1 گرم 3 بار در روز به مدت 7 روز است. درمان باید در اولین نشانه یا علامت تبخال شروع شود و زمانی موثرتر است که ظرف 48 ساعت پس از شروع بثورات شروع شود.

2.2 توصیه های دوز برای کودکان تبخال (Herpes Labialis) دوز توصیه شده والاسیکلوویر برای درمان تبخال در بیماران کودکان بالای یا مساوی 12 سال 2 گرم دو بار در روز به مدت 1 روز با فاصله 12 ساعت است. درمان باید در اولین علائم تبخال (مانند گزگز، خارش یا سوزش) شروع شود. آبله مرغان دوز توصیه شده والاسیکلوویر برای درمان آبله مرغان در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 18 سال 20 میلی گرم بر کیلوگرم است که 3 بار در روز به مدت 5 روز تجویز می شود. دوز کل نباید بیش از 1 گرم 3 بار در روز باشد. درمان باید در اولین نشانه یا علامت شروع شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید.

2.3 آماده سازی غیرمجاز مواد سوسپانسیون خوراکی و آماده سازی برای هر قرص USP-NF والاسیکلوویر 500 میلی گرم، طعم گیلاس، و خودروی ساختاری تعلیق USP-NF (SSV). سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر (25 میلی گرم در میلی لیتر یا 50 میلی گرم در میلی لیتر) باید در مقادیر 100 میلی لیتری تهیه شود. دستورالعمل های آماده سازی تعلیق در زمان توزیع

• SSV را طبق USP-NF آماده کنید.
• با استفاده از پاستول و هاون، تعداد مورد نیاز قرص 500 میلی گرمی والاسیکلوویر را آسیاب کنید تا پودر ریز تولید شود (5 قرص والاسیکلوویر برای سوسپانسیون 25 میلی گرم در میلی لیتر، 10 قرص والاسیکلوویر برای سوسپانسیون 50 میلی گرم در میلی لیتر).
• به تدریج مقادیر تقریبی 5 میلی لیتر از SSV را به ملات اضافه کنید و پودر را تریتور کنید تا خمیری حاصل شود. اطمینان حاصل کنید که پودر به اندازه کافی خیس شده است.
• به افزودن مقادیر تقریبی 5 میلی لیتر SSV به ملات ادامه دهید، و کاملاً بین مواد افزودنی مخلوط کنید تا زمانی که یک سوسپانسیون غلیظ تولید شود، تا حداقل مقدار کل 20 میلی لیتر SSV و حداکثر مقدار کل 40 میلی لیتر SSV برای هر دو سوسپانسیون 25 میلی گرم بر میلی لیتر و 50 میلی لیتر SSV.
• مخلوط را به یک فلاسک 100 میلی لیتری مناسب انتقال دهید.
• طعم گیلاس* را به هاون منتقل کنید و در حدود 5 میلی لیتر SSV حل کنید. پس از حل شدن، آن را به ظرف اندازه گیری اضافه کنید.
• ملات را حداقل 3 بار با مقادیر تقریبی 5 میلی لیتر SSV بشویید، و محلول شستشو را به بالن اندازه گیری بین اضافه ها منتقل کنید.
• سوسپانسیون را با SSV به حجم (100 میلی لیتر) برسانید و کاملاً تکان دهید تا مخلوط شود.
• سوسپانسیون را به یک بطری دارویی شیشه ای کهربایی با درب ضد کودک منتقل کنید.
• سوسپانسیون آماده شده باید با این اطلاعات برچسب زده شود: "قبل از استفاده خوب تکان دهید. سوسپانسیون را بین 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کنید. پس از 28 روز دور بریزید." *میزان طعم گیلاس اضافه شده طبق دستور عرضه کنندگان طعم گیلاس می باشد.

2.4 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه های دوز برای بیماران بالغ با کاهش عملکرد کلیه در جدول 1 ارائه شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد استفاده از والاسیکلوویر در بیماران کودکان با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع در دسترس نیست. جدول 1. توصیه های دوز والاسیکلوویر برای بزرگسالان با نشانه های نارسایی کلیوی رژیم دوز معمولی (کلیرانس کراتینین ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه) کلیرینس کراتینین (میلی لیتر در دقیقه) 30-49 10-29 <10 زخم سرد (درمان تبخال لبی بیش از 1 روز نباشد). دو دوز 2 گرمی با فاصله 12 ساعت دو دوز 1 گرمی با فاصله 12 ساعت دو دوز 500 میلی گرمی با فاصله 12 ساعت مصرف شده 500 میلی گرم تک دوز تبخال تناسلی: قسمت اولیه 1 گرم هر 12 ساعت بدون کاهش 1 گرم هر 24 ساعت 500 میلی گرم هر 24 ساعت تبخال تناسلی: قسمت مکرر 500 میلی گرم هر 12 ساعت بدون کاهش 500 میلی گرم هر 24 ساعت 500 میلی گرم هر 24 ساعت تبخال تناسلی: درمان سرکوب‌کننده بیماران دارای سیستم ایمنی دوز جایگزین برای بیماران دارای سیستم ایمنی با کمتر یا مساوی 9 عود در سال بیماران مبتلا به HIV-1 1 گرم هر 24 ساعت 500 میلی گرم هر 24 ساعت 500 میلی گرم هر 12 ساعت بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش بدون کاهش، بدون کاهش بدون کاهش، بدون کاهش بدون کاهش، بدون کاهش، بدون کاهش، بدون کاهش، بدون کاهش، 500 میلی گرم هر 24 ساعت 500 میلی گرم هر 24 ساعت 1 گرم هر 24 ساعت هر 24 ساعت 500 میلی گرم هر 48 ساعت 500 میلی گرم هر 24 ساعت هرپس زوستر 1 گرم هر 8 ساعت 1 گرم هر 12 ساعت 1 گرم هر 24 ساعت 500 میلی گرم هر 24 ساعت همودیالیز بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند باید دوز توصیه شده والاسیکلوویر را پس از همودیالیز دریافت کنند. در طی همودیالیز، نیمه عمر آسیکلوویر پس از تجویز والاسیکلوویر تقریباً 4 ساعت است. حدود یک سوم آسیکلوویر در بدن با دیالیز طی یک جلسه 4 ساعته همودیالیز خارج می شود. دیالیز صفاقی اطلاعات خاصی در مورد تجویز والاسیکلوویر در بیماران تحت دیالیز صفاقی وجود ندارد. اثر دیالیز صفاقی سرپایی مزمن (CAPD) و هموفیلتراسیون/دیالیز شریانی وریدی مداوم (CAVHD) بر فارماکوکینتیک آسیکلوویر مورد مطالعه قرار گرفته است. حذف آسیکلوویر پس از CAPD و CAVHD نسبت به همودیالیز کمتر مشخص است و پارامترهای فارماکوکینتیک بسیار شبیه موارد مشاهده شده در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) است که همودیالیز نمی شوند. بنابراین، دوزهای مکمل والاسیکلوویر نباید به دنبال CAPD یا CAVHD مورد نیاز باشد.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک/سندرم اورمیک همولیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• نارسایی حاد کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• اثرات سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 1 نشانه توسط بیش از 10 درصد از افراد بالغ تحت درمان با والاسیکلوویر و مشاهده شده بیشتر با والاسیکلوویر در مقایسه با دارونما عبارتند از سردرد، تهوع و درد شکم. تنها واکنش نامطلوب گزارش شده در بیش از 10 درصد از کودکان زیر 18 سال سردرد بود.
• شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش شده در حداقل یک نشانه توسط بیش از 10 درصد از افراد بالغ تحت درمان با والاسیکلوویر و شایع‌تر از افراد تحت درمان با دارونما، سردرد، تهوع و درد شکمی است. (6.1)
• تنها واکنش نامطلوبی که در کمتر از 10 درصد از کودکان زیر 18 سال رخ داد سردرد بود. (6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Time- Cap Labs، Inc. به شماره 1-877-376-4271 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تبخال (Herpes Labialis) در کارآزمایی های بالینی برای درمان تبخال، واکنش های نامطلوب گزارش شده توسط افراد دریافت کننده والاسیکلوویر 2 گرم دو بار در روز (609 = n) یا دارونما (n = 609) به ترتیب به مدت 1 روز، شامل سردرد (14٪، 10٪) و سرگیجه (2٪) بود. فراوانی ALT غیر طبیعی (بیشتر از 2 x ULN) برای افراد دریافت کننده والاسیکلوویر 1.8 درصد در مقایسه با 0.8 درصد برای دارونما بود. سایر ناهنجاری های آزمایشگاهی (هموگلوبین، گلبول های سفید، آلکالین فسفاتاز و کراتینین سرم) با فرکانس های مشابه در 2 گروه رخ داد. اپیزود اولیه تبخال تناسلی: در یک کارآزمایی بالینی برای درمان اپیزودهای اولیه تبخال تناسلی، عوارض جانبی بیش از یا برابر با 5 درصد از افراد دریافت کننده والاسیکلوویر 1 گرم دو بار در روز به مدت 10 روز (n = 318) یا آسیکلوویر خوراکی 200 میلی گرم 5 بار در روز به مدت 10 روز گزارش شده است (تعداد = 318 درصد، 1% سردرد (1٪، و 3 درصد سردرد) 6 درصد. برای بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی به جدول 2 مراجعه کنید. دوره‌های مکرر: در 3 کارآزمایی بالینی برای درمان اپیزودیک تبخال تناسلی مکرر، واکنش‌های نامطلوب بیش از یا برابر با 5 درصد از افراد دریافت‌کننده والاسیکلوویر 500 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 3 روز (402 نفر)، والاسیکلوویر 500 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 5 روز (1 = 29 مکان) گزارش شده است. سردرد (16٪، 11٪، 14٪) و حالت تهوع (5٪، 4٪، 5٪). برای بروز ناهنجاری‌های آزمایشگاهی به جدول 2 مراجعه کنید. درمان سرکوب‌کننده: سرکوب تبخال تناسلی راجعه در بزرگسالان دارای قابلیت ایمنی: در یک کارآزمایی بالینی برای سرکوب عفونت های مکرر تبخال تناسلی، واکنش های نامطلوب گزارش شده توسط افراد دریافت کننده والاسیکلوویر 1 گرم یک بار در روز (269 = n)، والاسیکلوویر 500 میلی گرم یک بار در روز (n = 266)، یا دارونما (n = 134)، به ترتیب شامل سردرد (38%؛ 3) بود. 34٪، تهوع (11٪، 11٪، 8٪)، درد شکم (11٪، 9٪، 6٪)، دیسمنوره (8٪، 5٪، 4٪)، افسردگی (7٪، 5٪، 5٪)، آرترالژی (6٪، 5٪، 4٪)، استفراغ (3٪، 3٪، 2٪، .2٪، و سرگیجه. برای بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی به جدول 2 مراجعه کنید. سرکوب تبخال تناسلی راجعه در افراد آلوده به HIV-1: در افراد آلوده به HIV-1، واکنش‌های نامطلوب مکرر برای والاسیکلوویر (500 میلی‌گرم دو بار در روز؛ n = 194، میانگین روزهای درمان = 172) و دارونما (n = 99، میانگین روزهای درمان = 59)، به ترتیب، شامل سردرد (13٪، 8٪)، خستگی (8٪، 5٪)، و راش (8٪)، و راش (8٪) بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی پس از تصادفی سازی که بیشتر در افراد والاسیکلوویر در مقایسه با دارونما گزارش شد شامل افزایش آلکالین فسفاتاز (4٪، 2٪)، افزایش ALT (14٪، 10٪)، افزایش AST (16٪، 11٪)، کاهش تعداد نوتروفیل ها (18٪، 10٪)، کاهش تعداد پلاکت ها (18٪، 3٪)، و کاهش تعداد پلاکت ها بود. کاهش انتقال: در یک کارآزمایی بالینی برای کاهش انتقال تبخال تناسلی، عوارض جانبی گزارش شده توسط افراد دریافت کننده والاسیکلوویر 500 میلی گرم یک بار در روز (743 نفر) یا دارونما یک بار در روز (741 نفر)، به ترتیب شامل سردرد (29٪، 26٪)، نازوفارنژیت (16٪، 15٪)، و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (9٪) بود. هرپس زوستر در 2 کارآزمایی بالینی برای درمان هرپس زوستر، عوارض جانبی گزارش شده توسط افراد دریافت کننده والاسیکلوویر 1 گرم 3 بار در روز به مدت 7 تا 14 روز (n = 967) یا دارونما (n = 195)، به ترتیب شامل تهوع (15٪، 8٪)، سردرد (3٪، 3،3٪، تهوع، 14٪، 3،2٪، تهوع) بود. 2٪، و درد شکم (3٪، 2٪). برای بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی به جدول 2 مراجعه کنید. جدول 2. بروز (%) ناهنجاری های آزمایشگاهی در جمعیت های آزمایشی هرپس زوستر و تبخال تناسلی اختلالات آزمایشگاهی تبخال تناسلی درمان تبخال تناسلی سرکوب تبخال تناسلی والاسیکلوویر 1 گرم 3 بار در روز (n=967) دارونما (n=195) Valacyclovirn=195 500 میلی گرم دو بار در روز (n=1159) دارونما (n=439) والاسیکلوویر 1 گرم یک بار در روز (n=269) Valacyclovir 500 میلی گرم یک بار در روز (n=266) دارونما (n=134) هموگلوبین (<0.8xLLN) 0.8% 0% 0.3% 0.2% 0% 0% 0.8% 0.8% گلبول های سفید (<0.75 x LLN) 1.3% 0.6% 0.7% 0.6% 0.7% 1.5% تعداد پلاکت (<100000/mm 3) 1.0% 1.2% 0.3% 0.1% 0.7% 0.4% 1.1% 1.5% AST (SGOT) (>2 x ULN) 1.0% 0% 0% 1.0% 1.0% 0.3% a.0. کراتینین (> 1.5 x ULN) 0.2% 0% 0.7% 0% 0% 0% 0% 0% a داده ها در آینده جمع آوری نشد. LLN = حد پایین تر از نرمال. ULN = حد بالای نرمال.

6.2 تجربه کارآزمایی های بالینی در افراد اطفال مشخصات ایمنی والاسیکلوویر در 177 کودک 1 ماهه تا کمتر از 18 سال مورد مطالعه قرار گرفته است. 65 نفر از این افراد اطفال، 12 تا کمتر از 18 سال، قرص های خوراکی را به مدت 1 تا 2 روز برای درمان تبخال دریافت کردند. 112 کودک باقیمانده، در سنین 1 ماه تا کمتر از 12 سال، در 3 کارآزمایی فارماکوکینتیک و ایمنی شرکت کردند و سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر دریافت کردند. 51 مورد از این 112 کودک به مدت 3 تا 6 روز تعلیق خوراکی دریافت کردند. فراوانی، شدت و ماهیت عوارض جانبی بالینی و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده می شد. کودکان 12 تا کمتر از 18 سال (سرماخوردگی) در کارآزمایی‌های بالینی برای درمان تبخال، واکنش‌های نامطلوب گزارش شده توسط افراد نوجوانی که والاسیکلوویر 2 گرم دو بار در روز به مدت 1 روز یا والاسیکلوویر 2 گرم دو بار در روز به مدت 1 روز دریافت کردند، و سپس 1 گرم (هر دو بار در روز، یا دو بار در روز به مدت 1 روز) دریافت کردند. 30) به ترتیب شامل سردرد بود (17٪، 3٪) و حالت تهوع (8٪، 0٪). کودکان 1 ماهه تا کمتر از 12 سال عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 1 فرد در 3 کارآزمایی فارماکوکینتیک و ایمنی در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 12 سال شامل اسهال (5%)، تب (4%)، کم آبی بدن (2%)، هرپس سیمپلکس (2%) و rhi (2%) بود. هیچ تغییر معنی دار بالینی در مقادیر آزمایشگاهی مشاهده نشد.

6.3 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، رویدادهای زیر در طول استفاده پس از بازاریابی والاسیکلوویر شناسایی شده است. از آنجا که آنها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. این رویدادها به دلیل ترکیبی از جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت بالقوه با والاسیکلوویر برای درج انتخاب شده‌اند. ادم عمومی صورت، فشار خون بالا، تاکی کاردی. واکنش های حساسیت حاد آلرژیک شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، تنگی نفس، خارش، بثورات پوستی و کهیر [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. علائم سیستم عصبی مرکزی (CNS) رفتار پرخاشگرانه. آشفتگی؛ آتاکسی کما گیجی؛ کاهش هوشیاری؛ دیزآرتری؛ آنسفالوپاتی؛ شیدایی؛ و روان پریشی، از جمله توهمات شنوایی و بینایی، تشنج، لرزش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5)، (8.6) مراجعه کنید]. ناهنجاری های بینایی چشم اسهال گوارشی. ناهنجاری های آنزیم کبدی دستگاه کبد و صفراوی و پانکراس، هپاتیت. کلیه نارسایی کلیه، درد کلیه (ممکن است با نارسایی کلیه همراه باشد) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5)، (8.6) مراجعه کنید]. ترومبوسیتوپنی خونی، آنمی آپلاستیک، واسکولیت لکوسیتوکلاستیک، TTP/HUS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اریتم مولتی فرم پوست، بثورات شامل حساسیت به نور، آلوپسی.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های بالینی در طول چندین دهه در مورد والاسیکلوویر و متابولیت آن، آسیکلوویر، در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده را شناسایی نکرده است. اطلاعات کافی در مورد استفاده از والاسیکلوویر در مورد سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد (به داده ها مراجعه کنید). هرپس سیمپلکس درمان نشده در دوران بارداری خطراتی برای جنین دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با والاسیکلوویر مشاهده نشد که در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در معرض سیستم (AUC) 4 (موش) و 7 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) تجویز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: خطر عفونت HSV نوزادی از 30٪ تا 50٪ برای HSV تناسلی که در اواخر بارداری (سه ماهه سوم) به دست می آید، متفاوت است، در حالی که با اکتساب HSV در اوایل بارداری، خطر عفونت نوزادی حدود 1٪ است. بروز اولیه تبخال در سه ماهه اول بارداری با کوریورتینیت نوزادی، میکروسفالی و در موارد نادر ضایعات پوستی همراه است. در موارد بسیار نادر، انتقال از طریق جفت می تواند منجر به عفونت مادرزادی، از جمله میکروسفالی، هپاتواسپلنومگالی، محدودیت رشد داخل رحمی و مرده زایی شود. عفونت همزمان با HSV خطر انتقال HIV پری ناتال را در زنانی که در دوران بارداری تشخیص بالینی تبخال تناسلی داشتند، افزایش می دهد. داده های انسانی: داده‌های بالینی در طول چندین دهه با والاسیکلوویر و متابولیت آن، آسیکلوویر، در زنان باردار، بر اساس ادبیات منتشر شده، خطر نقص‌های مادرزادی عمده مرتبط با دارو را شناسایی نکرده‌اند. اطلاعات کافی در مورد استفاده از والاسیکلوویر در مورد سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. Acyclovir و Valacyclovir Pregnancy Registries، هر دو مطالعات آینده نگر بین المللی مبتنی بر جمعیت، داده های بارداری را تا آوریل 1999 جمع آوری کردند. ثبت آسیکلوویر نتایج 1246 نوزاد و جنینی را که در طول بارداری در معرض آسیکلوویر قرار گرفته بودند، ثبت کرد (756 با اولین مواجهه در سه ماهه اول، 197 در طول سه ماهه دوم، 291 نوزاد در سه ماهه سوم و 2 ناشناخته). وقوع نقایص مادرزادی عمده در طول سه ماهه اول قرار گرفتن در معرض آسیکلوویر 3.2٪ بود (95٪ CI: 2.0٪ تا 5.0٪ و در طول هر سه ماهه قرار گرفتن در معرض 2.6٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 3.8٪) بود. ثبت حاملگی والاسیکلوویر نتایج 111 نوزاد و جنینی را که در دوران بارداری در معرض والاسیکلوویر قرار گرفته بودند را ثبت کرد (28 نوزاد با اولین مواجهه در سه ماهه اول، 31 نفر در سه ماهه دوم و 52 نفر در سه ماهه سوم). 0.24٪ تا 24.9٪ و در طول هر سه ماهه قرار گرفتن در معرض 3.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.3٪ تا 10.7٪) بود. مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی از جمله حجم نمونه ناکافی برای حمایت از نتیجه‌گیری در مورد خطر ناهنجاری کلی یا مقایسه فراوانی نقص‌های مادرزادی خاص است. داده های حیوانات: والاسیکلوویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها (تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (به ترتیب روزهای 6 تا 15 و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با آسیکلوویر (AUC) تا حدوداً 4 (موش صحرایی) و 7 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در MRHD مشاهده نشد. مرگ زودهنگام جنین، تاخیر در رشد جنین (وزن و طول) و تغییرات در رشد اسکلتی جنین (عمدتاً دنده‌های اضافی و استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های جناغی) در موش‌ها مشاهده شد و با سمیت مادر (200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز؛ تقریباً 6 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) همراه بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، والاسیکلوویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار (حداکثر mg/kg 200 از روز 15 بارداری تا روز 20 پس از زایمان) از اواخر بارداری تا شیردهی تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی در فرزندانی که از قبل از تولد تا شیردهی در معرض قرار گرفتن مادران (AUC) تقریباً 6 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اگرچه اطلاعاتی در مورد وجود والاسیکلوویر در شیر انسان وجود ندارد، متابولیت آن، آسیکلوویر، به دنبال مصرف خوراکی والاسیکلوویر در شیر انسان وجود دارد. بر اساس داده‌های منتشر شده، دوز 500 میلی‌گرمی والاسیکلوویر برای مادر دو بار در روز، دوز خوراکی آسیکلوویر حدود 0.6 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز را برای کودک شیرده فراهم می‌کند (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات والاسیکلوویر یا آسیکلوویر بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به والاسیکلوویر و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از والاسیکلوویر یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها پس از تجویز خوراکی دوز 500 میلی گرمی والاسیکلوویر به 5 زن شیرده، حداکثر غلظت آسیکلوویر (Cmax) در شیر مادر بین 0.5 تا 2.3 برابر (متوسط ​​1.4) غلظت سرمی آسیکلوویر مربوطه مادر بود. AUC شیر مادر آسیکلوویر بین 1.4 تا 2.6 برابر (متوسط ​​2.2) AUC سرم مادر بود. دوز 500 میلی گرمی والاسیکلوویر برای مادر دو بار در روز می تواند یک دوز خوراکی آسیکلوویر حدود 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز را برای کودک شیرده فراهم کند. والاسیکلوویر تغییر نیافته در سرم مادر، شیر مادر یا ادرار نوزاد مشاهده نشد.

8.4 استفاده در کودکان والاسیکلوویر برای درمان تبخال در بیماران کودکان بزرگتر یا مساوی 12 سال و برای درمان آبله مرغان در کودکان 2 تا کمتر از 18 سال نشان داده شده است [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.2)، دوز و نحوه تجویز (2.2)]. استفاده از والاسیکلوویر برای درمان تبخال بر اساس 2 کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بزرگسالان و نوجوانان سالم (بالا یا مساوی 12 سال) با سابقه تبخال مکرر است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. استفاده از والاسیکلوویر برای درمان آبله مرغان در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 18 سال بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک و ایمنی چند دوز تک دوز از یک کارآزمایی با برچسب باز با والاسیکلوویر است و با داده‌های اثربخشی و ایمنی از 3 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما یا acycloviring تایید شده است. دوز و مدیریت (2.2)، عوارض جانبی (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.4)]. اثربخشی و ایمنی والاسیکلوویر در بیماران اطفال ثابت نشده است:

• سن کمتر از 12 سال مبتلا به تبخال
• سن کمتر از 18 سال مبتلا به تبخال تناسلی
• سن کمتر از 18 سال مبتلا به هرپس زوستر
• سن کمتر از 2 سال مبتلا به آبله مرغان
• برای درمان سرکوبگر به دنبال عفونت HSV نوزادی. مشخصات فارماکوکینتیک و ایمنی سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر در کودکان کمتر از 12 سال در 3 کارآزمایی با برچسب باز مورد مطالعه قرار گرفت. هیچ ارزیابی اثربخشی در هیچ یک از 3 کارآزمایی انجام نشد. کارآزمایی 1 یک کارآزمایی ایمنی فارماکوکینتیک با دوز چندگانه در 27 کودک 1 تا کمتر از 12 سال مبتلا به عفونت مشکوک بالینی ویروس واریسلا زوستر (VZV) بود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.2)، فارماکولوژی بالینی (4.4)، (4.4) مطالعات بالینی مراجعه کنید. کارآزمایی 2 یک کارآزمایی فارماکوکینتیک و ایمنی تک دوز در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 6 سال بود که عفونت ویروس هرپس فعال داشتند یا در معرض خطر عفونت ویروس هرپس بودند. پنجاه و هفت نفر وارد مطالعه شدند و یک دوز واحد 25 میلی گرم بر کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر دریافت کردند. در نوزادان و کودکان 3 ماهه تا کمتر از 6 سال، این دوز قرار گرفتن در معرض آسیکلوویر سیستمیک قابل مقایسه با دوز 1 گرمی والاسیکلوویر در بزرگسالان را فراهم کرد (داده های تاریخی). در نوزادان 1 ماهه تا کمتر از 3 ماه، میانگین مواجهه با آسیکلوویر ناشی از دوز 25 میلی گرم بر کیلوگرم بیشتر بود (Cmax: ↑30٪، AUC: ↑60٪ از مواجهه با آسیکلوویر به دنبال دوز 1 گرمی والاسیکلوویر در بزرگسالان. آسیکلوویر برای درمان سرکوب کننده در نوزادان و کودکان به دنبال عفونت HSV نوزاد تایید نشده است. بنابراین والاسیکلوویر برای این نشانه توصیه نمی شود زیرا اثربخشی آن را نمی توان از آسیکلوویر برون یابی کرد. کارآزمایی 3 یک کارآزمایی ایمنی فارماکوکینتیک با دوز چندگانه در 28 کودک 1 تا کمتر از 12 سال با مشکوک به عفونت HSV بود. هیچ یک از افراد ثبت نام شده در این کارآزمایی تبخال تناسلی نداشتند. برای هر فرد سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر، mg/kg 10 دو بار در روز به مدت 3 تا 5 روز تجویز شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک آسیکلوویر در افراد اطفال به دنبال سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر با مواجهه های سیستمیک با آسیکلوویر در بزرگسالان دارای سیستم ایمنی که فرم دوز خوراکی جامد والاسیکلوویر یا آسیکلوویر را برای درمان تبخال تناسلی مکرر دریافت می کردند، مقایسه شد. میانگین قرار گرفتن در معرض روزانه سیستمیک آسیکلوویر در افراد اطفال در تمام گروه‌های سنی (1 تا کمتر از 12 سال) کمتر بود (Cmax: ↓20%، AUC: ↓33%) در مقایسه با مواجهه سیستمیک آسیکلوویر در بزرگسالانی که والاسیکلوویر 500 میلی‌گرم را دو بار در روز دریافت می‌کردند، اما بیشتر از AU6 C در سیستمیک ↓1 ↓6% بود. بزرگسالانی که آسیکلوویر 200 میلی گرم 5 بار در روز دریافت می کنند. اطلاعات کافی برای حمایت از والاسیکلوویر برای درمان تبخال تناسلی راجعه در این گروه سنی در دسترس نیست، زیرا اطلاعات بالینی در مورد تبخال تناسلی راجعه در کودکان خردسال محدود است. بنابراین، برون یابی داده های اثربخشی از بزرگسالان به این جمعیت امکان پذیر نیست. علاوه بر این، والاسیکلوویر در کودکان 1 تا کمتر از 12 سال مبتلا به تبخال تناسلی مکرر مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد افراد در کارآزمایی های بالینی والاسیکلوویر، 906 نفر 65 نفر و بیشتر و 352 نفر 75 سال و بیشتر بودند. در یک کارآزمایی بالینی بر روی هرپس زوستر، طول مدت درد پس از بهبودی (نورالژی پس از هرپس) در افراد 65 سال و بالاتر در مقایسه با بزرگسالان جوان‌تر طولانی‌تر بود. در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه و کاهش دوز بیشتر است. احتمال بروز عوارض جانبی کلیوی یا CNS در بیماران مسن بیشتر است [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی کاهش دوز هنگام تجویز والاسیکلوویر به بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید).

12.1 مکانیسم اثر والاسیکلوویر یک داروی ضد ویروسی فعال در برابر ویروس های آلفا هرپس است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک والاسیکلوویر و آسیکلوویر پس از تجویز خوراکی والاسیکلوویر در 14 کارآزمایی داوطلبانه شامل 283 بزرگسال و در 3 کارآزمایی با 112 کودک 1 ماهه تا کمتر از 12 سال بررسی شده است. فارماکوکینتیک در بزرگسالان جذب و فراهمی زیستی: پس از تجویز خوراکی، والاسیکلوویر هیدروکلراید به سرعت از دستگاه گوارش جذب می شود و تقریباً به طور کامل به آسیکلوویر و ال-والین توسط متابولیسم روده ای و/یا کبدی تبدیل می شود. فراهمی زیستی مطلق آسیکلوویر پس از تجویز والاسیکلوویر 9.1 ± 54.5% است که به دنبال دوز خوراکی 1 گرمی والاسیکلوویر و دوز 350 میلی گرمی آسیکلوویر داخل وریدی برای 12 داوطلب سالم تعیین شد. فراهمی زیستی آسیکلوویر از تجویز والاسیکلوویر با تجویز همراه با غذا تغییر نمی‌کند (30 دقیقه پس از یک صبحانه 873 کیلوکالری، که شامل 51 گرم چربی است). تخمین پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از تجویز والاسیکلوویر به داوطلبان بالغ سالم در جدول 3 ارائه شده است. پس از تجویز تک دوز و چند دوز (4 بار در روز) والاسیکلوویر از دوزهای بین 250 میلی گرم تا 1 گرم، یک افزایش کمتر از متناسب با دوز در حداکثر غلظت آسیکلوویر (C max) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان آسیکلوویر (AUC) مشاهده شد. پس از تجویز والاسیکلوویر در رژیم های دوز توصیه شده در بزرگسالان با عملکرد کلیوی طبیعی تجمع آسیکلوویر وجود ندارد. جدول 3. میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر پلاسما پس از تجویز والاسیکلوویر به داوطلبان بزرگسال سالم، دوز تک دوز (N = 8) تجویز چند دوز a (N = 24، 8 در هر بازوی درمانی) C m ax (± SD) (mcg/m±) (mcg/ml±) AUC. (mcg/mL) AUC (±SD) (h.mcg/mL) 100 mg 0.83 (±0.14) 2.28 (±0.40) ND ND 250 mg 2.15 (±0.50) 5.76 (±0.60) 2.11 (0.3±) 5.66 (1.09±) 500 میلی گرم 3.28 (0.83±) 11.59 (±1.79) 3.69 (±0.87) 9.88 (±2.01) 750 میلی گرم 4.17 (±1.14) 14.11 (± 0.54 ND) (2.37±) 19.52 (6.04±) 4.96 (±0.64) 15.70 (±2.27) a 4 بار در روز به مدت 11 روز تجویز شد. ND = انجام نشده است. توزیع: اتصال والاسیکلوویر به پروتئین های پلاسمای انسانی از 13.5٪ تا 17.9٪ متغیر است. اتصال آسیکلوویر به پروتئین های پلاسمای انسانی بین 9 تا 33 درصد است. متابولیسم: والاسیکلوویر با متابولیسم عبور اول روده و/یا کبدی به آسیکلوویر و ال والین تبدیل می شود. آسیکلوویر توسط آلدهید اکسیداز و الکل و آلدهید دهیدروژناز به مقدار کمی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود. نه والاسیکلوویر و نه آسیکلوویر توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شوند. غلظت پلاسمایی والاسیکلوویر تبدیل نشده کم و گذرا است و معمولاً تا 3 ساعت پس از تجویز غیر قابل اندازه گیری می شود. اوج غلظت والاسیکلوویر پلاسما معمولاً در همه دوزها کمتر از 0.5 میکروگرم در میلی لیتر است. پس از تجویز تک دوز 1 گرم والاسیکلوویر، میانگین غلظت والاسیکلوویر پلاسما در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی، نارسایی کلیوی و در افراد سالمی که همزمان سایمتیدین و پروبنسید دریافت کردند به ترتیب 0.5، 0.4 و 0.8 میکروگرم در میلی لیتر بود. حذف: وضعیت فارماکوکینتیک آسیکلوویر ارائه شده توسط والاسیکلوویر با تجربه قبلی از آسیکلوویر داخل وریدی و خوراکی مطابقت دارد. پس از تجویز خوراکی یک دوز 1 گرمی والاسیکلوویر نشاندار شده رادیویی به 4 فرد سالم، 46% و 47% از رادیواکتیویته تجویز شده به ترتیب در ادرار و مدفوع در طی 96 ساعت بازیابی شد. آسیکلوویر 89 درصد از رادیواکتیویته دفع شده در ادرار را تشکیل می دهد. کلیرانس کلیوی آسیکلوویر پس از تجویز یک دوز 1 گرمی والاسیکلوویر به 12 فرد سالم تقریباً 86 ± 255 میلی لیتر در دقیقه بود که نشان دهنده 42 درصد از کل کلیرانس ظاهری آسیکلوویر است. نیمه عمر حذف پلاسمایی آسیکلوویر معمولاً در تمام آزمایشات والاسیکلوویر در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بین 2.5 تا 3.3 ساعت بود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5)، (8.6) مراجعه کنید]. پس از تجویز والاسیکلوویر به افراد مبتلا به ESRD، میانگین نیمه عمر آسیکلوویر تقریباً 14 ساعت است. در طول همودیالیز، نیمه عمر آسیکلوویر تقریباً 4 ساعت است. تقریباً یک سوم آسیکلوویر در بدن با دیالیز طی یک جلسه 4 ساعته همودیالیز خارج می شود. کلیرانس آشکار پلاسمایی آسیکلوویر در افراد تحت دیالیز 86.3 ± 21.3 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m2 در مقایسه با 679.16 ± 162.76 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در افراد سالم بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: تجویز والاسیکلوویر به افراد مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​(سیروز اثبات شده با بیوپسی) یا شدید (با و بدون آسیت و سیروز اثبات شده با بیوپسی) نشان داد که میزان تبدیل والاسیکلوویر به آسیکلوویر کاهش می یابد، اما نه میزان آن، و نیمه عمر آسیکلوویر تحت تأثیر قرار نمی گیرد. تغییر دوز برای بیماران مبتلا به سیروز توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به بیماری HIV-1: در 9 فرد مبتلا به بیماری HIV-1 و تعداد سلول های CD4+ کمتر از 150 سلول در میلی متر مکعب که والاسیکلوویر را با دوز 1 گرم 4 بار در روز به مدت 30 روز دریافت کردند، فارماکوکینتیک والاسیکلوویر و آسیکلوویر با آنچه در افراد سالم مشاهده شد تفاوتی نداشت. بیماران سالمند: پس از تجویز تک دوز 1 گرم والاسیکلوویر در افراد سالمند سالم، نیمه عمر آسیکلوویر 0.51 ± 3.11 ساعت بود، در حالی که در افراد بالغ جوان سالم این مقدار 2.91 ± 0.63 ساعت بود. فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از تجویز خوراکی تک دوز و چند دوز والاسیکلوویر در افراد سالمند با عملکرد کلیوی متفاوت است. ممکن است بسته به وضعیت کلیوی بیمار، کاهش دوز در بیماران سالمند مورد نیاز باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5)، (8.6) مراجعه کنید. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک آسیکلوویر در مجموع در 98 کودک (از 1 ماه تا کمتر از 12 سال) پس از تجویز اولین دوز سوسپانسیون خوراکی خود به خود از والاسیکلوویر مورد ارزیابی قرار گرفته است [به واکنش های جانبی (6.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید. تخمین پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر به دنبال دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4. میانگین (± SD) تخمین پارامترهای فارماکوکینتیک آسیکلوویر پلاسما پس از تجویز دوز اول 20 میلی گرم بر کیلوگرم سوسپانسیون خوراکی والاسیکلوویر در کودکان در مقابل. 1 گرم دوز تک دوز والاسیکلوویر برای بزرگسالان پارامترهای آزمودنی های اطفال (20 mg/kg سوسپانسیون خوراکی) بزرگسالان 1 گرم دوز جامد والاسیکلوویر a (n = 15) 1 تا <2 سال (n = 6) 2 تا <6 سال (n = 12) 6 تا (12 cmg) AUX (mcg/mL) 14.4 (±6.26) 4.03 (±1.37) 10.1 (±3.35) 3.75 (±1.14) 13.1 (± 3.43) 4.71 (±1.20) 17.2 (±) کودکان برنامه نمونه برداری فارماکوکینتیک مطالعات تداخل دارویی هنگامی که والاسیکلوویر با آنتی اسیدها، سایمتیدین و/یا پروبنسید، دیگوکسین یا دیورتیک های تیازیدی در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی تجویز می شود، اثرات آن از اهمیت بالینی در نظر گرفته نمی شود (به زیر مراجعه کنید). بنابراین، هنگامی که والاسیکلوویر با این داروها در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه تجویز می شود، تنظیم دوز توصیه نمی شود. آنتی اسیدها: فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از یک دوز تک دوز والاسیکلوویر (1 گرم) با تجویز همزمان یک دوز آنتی اسید (Al 3 + یا Mg + + ) بدون تغییر باقی ماند. سایمتیدین: Cmax و AUC آسیکلوویر پس از یک دوز تک دوز والاسیکلوویر (1 گرم) به ترتیب 8% و 32% پس از یک دوز واحد سایمتیدین (800 میلی گرم) افزایش یافت. سایمتیدین پلاس پروبنسید: آسیکلوویر C max و AUC پس از یک دوز تک دوز والاسیکلوویر (1 گرم) به ترتیب پس از ترکیب سایمتیدین و پروبنسید به ترتیب 30% و 78% افزایش یافت که عمدتاً به دلیل کاهش کلیرانس کلیوی آسیکلوویر بود. دیگوکسین: فارماکوکینتیک دیگوکسین تحت تأثیر تجویز همزمان والاسیکلوویر 1 گرم 3 بار در روز قرار نگرفت و فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از یک دوز تک دوز والاسیکلوویر (1 گرم) با تجویز همزمان دیگوکسین (2 دوز 0.75 میلی گرم) بدون تغییر ماند. پروبنسید: Cmax و AUC آسیکلوویر پس از یک دوز تک دوز والاسیکلوویر (1 گرم) به ترتیب 22% و 49% پس از پروبنسید (1 گرم) افزایش یافت. دیورتیک های تیازیدی: فارماکوکینتیک آسیکلوویر پس از یک دوز تک دوز والاسیکلوویر (1 گرم) با تجویز همزمان دوزهای متعدد از دیورتیک های تیازیدی تغییری نکرد.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Valacyclovir is a deoxynucleoside analogue DNA polymerase inhibitor. Valacyclovir hydrochloride is rapidly converted to acyclovir which has demonstrated antiviral activity against HSV types 1 (HSV-1) and 2 (HSV-2) and VZV both in cell culture and in vivo. Acyclovir is a synthetic purine deoxynucleoside that is phosphorylated intracellularly by the viral encoded thymidine kinase (TK; pUL23) of HSV or VZV into acyclovir monophosphate, a nucleotide analogue.The monophosphate is further converted into diphosphate by cellular guanylate kinase and into triphosphate by a number of cellular enzymes. In biochemical assays, acyclovir triphosphate inhibits replication of α-herpes viral DNA. This is accomplished in 3 ways: 1) competitive inhibition of viral DNA polymerase, 2) incorporation and termination of the growing viral DNA chain, and 3) inactivation of the viral DNA polymerase. The greater antiviral activity of acyclovir against HSV compared with VZV is due to its more efficient phosphorylation by the viral TK. Antiviral Activity The quantitative relationship between the cell culture susceptibility of herpesviruses to antivirals and the clinical response to therapy has not been established in humans, and virus sensitivity testing has not been standardized. Sensitivity testing results, expressed as the concentration of drug required to inhibit by 50% the growth of virus in cell culture (EC 50 ), vary greatly depending upon a number of factors. Using plaque-reduction assays, the EC 50 values against herpes simplex virus isolates range from 0.09 to 60 microM (0.02 to 13.5 mcg/mL) for HSV-1 and from 0.04 to 44 microM (0.01 to 9.9 mcg/mL) for HSV-2. The EC 50 values for acyclovir against most laboratory strains and clinical isolates of VZV range from 0.53 to 48 microM (0.12 to 10.8 mcg/mL). Acyclovir also demonstrates activity against the Oka vaccine strain of VZV with a mean EC 50 value of 6 microM (1.35 mcg/mL). Resistance In Cell Culture: Acyclovir-resistant HSV-1, HSV-2, and VZV strains were isolated in cell culture. Acyclovir-resistant HSV and VZV resulted from mutations in the viral thymidine kinase (TK, pUL23) and DNA polymerase (POL; pUL30) genes. Frameshifts were commonly isolated and result in premature truncation of the HSV TK product with consequent decreased susceptibility to acyclovir. Mutations in the viral TK gene may lead to complete loss of TK activity (TK negative), reduced levels of TK activity (TK partial), or alteration in the ability of viral TK to phosphorylate the drug without an equivalent loss in the ability to phosphorylate thymidine (TK altered).In cell culture, acyclovir resistance-associated substitutions in TK of HSV-1 and HSV-2 were observed (Table 5). Table 5. Summary of Acyclovir Resistance-Associated Amino Acid Substitutions in Cell Culture Virus Gene Substitution HSV-1 TK P5A, H7Q, L50V, G56V, G59R/V/W/A, G61A/V, K62I/N, T63A, E83K, P84L/S, R89W, D116N, P131S, P155R, F161I/C, R163H/P, A167V, P173L, R176Q/W, Q185R, A189L/V, G200S, G206R, R216S, R220H, L227F, Y239S, T245M, Q261stop, R281stop, T287M, M322K, C336Y, V348A HSV-2 TK L69P, C172R, A175V, T288M HSV-1 POL D368A, Y557S, E597D, V621S, L702H, A719V, S742N, N815S, V817M, Y818C, G841C/S HSV-2 POL No substitutions detected HSV-Infected Patients: Clinical HSV-1 and HSV-2 isolates obtained from patients who failed treatment for their α-herpes virus infections were evaluated for genotypic changes in the TK and POL genes and for phenotypic resistance to acyclovir (Table 6). HSV isolates with frameshift mutations and resistance-associated substitutions in TK and POL were identified. The listing of substitutions in the HSV TK and POL leading to decreased susceptibility to acyclovir is not all inclusive and additional changes will likely be identified in HSV variants isolated from patients who fail acyclovir-containing regimens. The possibility of viral resistance to acyclovir should be considered in patients who fail to respond or experience recurrent viral shedding during therapy. Table 6. Summary of Acyclovir Resistance-Associated Amino Acid Substitutions Observed in Treated Patients Virus Gene Substitution HSV-1 TK G6C, R32H, R41H, R51W, Y53C/D/H, Y53stop, D55N, G56D/E/S, P57H, G58N/R, G59R, G61A/E/W, K62N, T63I, Q67stop, S74stop, Y80N, E83K, P84L, Y87H, E95stop, T103P, Q104H, Q104stop, H105P, M121K/L/R, Q125N, M128L, G129D, I143V, A156V, D162A/H/N, R163G/H, L170P, Y172C, P173L/R, A174P, A175V, R176Q/W, R176stop, L178R, S181N, A186P, V187M, A189V, V192A, G200C/D/S, T201P, T202A, V204G, A207P, L208F/H, R216C/H, R220C/H, R221C/H, R222C/H, E226K, D229H, L242P, T245M/P, L249P, Q250stop, C251G, E257K, Q261R, A265T, R281stop, T287M, L288stop, L291R, L297S, L315S, L327R, C336Y, C336stop, Q342stop, T354P, L364P, A365T HSV-2 TK G25A, R34C, G39E, R51W, Y53N/D, G59P, G61A/E/W, S66P, A72S, D78N, P85S, R86P, A94V, L98stop, N100H, I101S, Q103stop, Q105P, A125T, T131P, Y133F, D137stop, F140L, L158P, S169P, R177W, S182N, M183Istop, V192M, G201D, R217H, R221C/H, Q222stop, R223H, D229stop, Y239stop, D231N, L263stop, R271V, P272S, D273R, T287M, C337Y HSV-1 POL K532T, S559L, Q570R, L583V, A605V, V621S, A657T, D672N, V715G, A719T/V, S724N, F733C, E771Q, S775N, L778M, E798K, V813M, N815S, G841S, R842S, I890M, V958L, H1228D HSV-2 POL E250Q, D307N, K533E, A606V, C625R, R628C, E678G, A724V, S725G, S729N, I731F, Q732R, D785N, M789K/T, V818A, N820S, Y823C, Q829R, T843A, M910T, D912N/V, A915V, F923L, T934A, R964H Note: Many additional pathways to acyclovir resistance likely exist. Cross-Resistance Cross-resistance has been observed among HSV isolates carrying frameshift mutations and resistance-associated substitutions, which confer reduced susceptibility to penciclovir (PCV), famciclovir (FCV), and foscarnet (FOS) (Table 7). Table 7. Summary of Acyclovir Resistance-Associated Amino Acid Substitutions Conferring Cross-Resistance to PCV, FCV or FOS Cross-Resistant Drug Virus/Gene Substitution PCV/FCV HSV-1 TK G6C, R32H, R51W, Y53C/H/N, H58N, G61A, S74stop, E83K, P84L, T103P, Q104stop, D116N, M121R, I143V, P155R, R163G/H, A167V, L170P, Y172C, P173L, A174P, R176Q/W, Q185R, A186P, A189L/V, G200D/S, G206R, L208H, R216C, R220H, R222C/H, Y239S, T245M, Q250stop, Q261stop, R281stop, T287M, L315S, M322K, C336Y, V348A HSV-1 POL A657T, D672N, V715G, A719V, S724N, E798K, N815S, G841C/S HSV-2 TK G39E, R51W, Y53N, R86P, Y133F, R177W, R221H, T288M HSV-2 POL K533E, A606V, C625R, R628C, S729N, Q732R, M789K/T, V818A, N820S, F923L, T934A FOS HSV-1 POL D368A, A605V, D672N, L702H, V715G, A719T/V, S724N, L778M, E798K, V813M, N815S, V817M, G841C/S, I890M HSV-2 POL K533E, A606V, C625R, R628C, A724V, S725G, S729N, I731F, Q732R, M789K/T, V818A, Y823C, D912V, F923L, T934A, R964H

The pharmacokinetics of valacyclovir and acyclovir after oral administration of valacyclovir have been investigated in 14 volunteer trials involving 283 adults and in 3 trials involving 112 pediatric subjects aged 1 month to less than 12 years. Pharmacokinetics in Adults Absorption and Bioavailability: After oral administration, valacyclovir hydrochloride is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract and nearly completely converted to acyclovir and L-valine by first-pass intestinal and/or hepatic metabolism. The absolute bioavailability of acyclovir after administration of valacyclovir is 54.5% ± 9.1% as determined following a 1-gram oral dose of valacyclovir and a 350 mg intravenous acyclovir dose to 12 healthy volunteers. Acyclovir bioavailability from the administration of valacyclovir is not altered by administration with food (30 minutes after an 873 Kcal breakfast, which included 51 grams of fat). Acyclovir pharmacokinetic parameter estimates following administration of valacyclovir to healthy adult volunteers are presented in Table 3. There was a less than dose-proportional increase in acyclovir maximum concentration (C max ) and area under the acyclovir concentration-time curve (AUC) after single-dose and multiple-dose administration (4 times daily) of valacyclovir from doses between 250 mg to 1- gram. There is no accumulation of acyclovir after the administration of valacyclovir at the recommended dosage regimens in adults with normal renal function. Table 3. Mean (±SD) Plasma Acyclovir Pharmacokinetic Parameters Following Administration of Valacyclovir to Healthy Adult Volunteers Dose Single-Dose Administration (N = 8) Multiple-Dose Administration a (N = 24, 8 per treatment arm) C m ax (±SD) (mcg/mL) AUC (±SD) (h.mcg/mL) C m ax (±SD) (mcg/mL) AUC (±SD) (h.mcg/mL) 100 mg 0.83 (±0.14) 2.28 (±0.40) ND ND 250 mg 2.15 (±0.50) 5.76 (±0.60) 2.11 (±0.33) 5.66 (±1.09) 500 mg 3.28 (±0.83) 11.59 (±1.79) 3.69 (±0.87) 9.88 (±2.01) 750 mg 4.17 (±1.14) 14.11 (±3.54) ND ND 1,000 mg 5.65 (±2.37) 19.52 (±6.04) 4.96 (±0.64) 15.70 (±2.27) a Administered 4 times daily for 11 days. ND = not done. Distribution: The binding of valacyclovir to human plasma proteins ranges from 13.5% to 17.9%. The binding of acyclovir to human plasma proteins ranges from 9% to 33%. Metabolism : Valacyclovir is converted to acyclovir and L-valine by first-pass intestinal and/or hepatic metabolism. Acyclovir is converted to a small extent to inactive metabolites by aldehyde oxidase and by alcohol and aldehyde dehydrogenase. Neither valacyclovir nor acyclovir is metabolized by cytochrome P450 enzymes. Plasma concentrations of unconverted valacyclovir are low and transient, generally becoming non-quantifiable by 3 hours after administration. Peak plasma valacyclovir concentrations are generally less than 0.5 mcg/mL at all doses. After single-dose administration of 1 gram of valacyclovir, average plasma valacyclovir concentrations observed were 0.5, 0.4, and 0.8 mcg/mL in subjects with hepatic dysfunction, renal insufficiency, and in healthy subjects who received concomitant cimetidine and probenecid, respectively. Elimination: The pharmacokinetic disposition of acyclovir delivered by valacyclovir is consistent with previous experience from intravenous and oral acyclovir. Following the oral administration of a single 1- gram dose of radiolabeled valacyclovir to 4 healthy subjects, 46% and 47% of administered radioactivity was recovered in urine and feces, respectively, over 96 hours. Acyclovir accounted for 89% of the radioactivity excreted in the urine. Renal clearance of acyclovir following the administration of a single 1 gram dose of valacyclovir to 12 healthy subjects was approximately 255 ± 86 mL/min which represents 42% of total acyclovir apparent plasma clearance. The plasma elimination half-life of acyclovir typically averaged 2.5 to 3.3 hours in all trials of valacyclovir in subjects with normal renal function. Specific Populations Patients with Renal Impairment: Reduction in dosage is recommended in patients with renal impairment [ see Dosage and Administration (2.4), Use in Specific Populations (8.5), (8.6)]. Following administration of valacyclovir to subjects with ESRD, the average acyclovir half-life is approximately 14 hours. During hemodialysis, the acyclovir half-life is approximately 4 hours. Approximately one-third of acyclovir in the body is removed by dialysis during a 4-hour hemodialysis session. Apparent plasma clearance of acyclovir in subjects on dialysis was 86.3 ± 21.3 mL/min/1.73 m2 compared with 679.16 ± 162.76 mL/min/1.73 m2 in healthy subjects. Patients with Hepatic Impairment: Administration of valacyclovir to subjects with moderate (biopsy-proven cirrhosis) or severe (with and without ascites and biopsy-proven cirrhosis) liver disease indicated that the rate but not the extent of conversion of valacyclovir to acyclovir is reduced, and the acyclovir half-life is not affected. Dosage modification is not recommended for patients with cirrhosis. Patients with HIV-1 Disease: In 9 subjects with HIV-1 disease and CD4+ cell counts less than 150 cells/mm 3 who received valacyclovir at a dosage of 1 gram 4 times daily for 30 days, the pharmacokinetics of valacyclovir and acyclovir were not different from that observed in healthy subjects. Geriatric Patients: After single-dose administration of 1-gram of valacyclovir in healthy geriatric subjects, the half-life of acyclovir was 3.11 ± 0.51 hours, compared with 2.91 ± 0.63 hours in healthy younger adult subjects. The pharmacokinetics of acyclovir following single- and multiple-dose oral administration of valacyclovir in geriatric subjects varied with renal function. Dose reduction may be required in geriatric patients, depending on the underlying renal status of the patient [ see Dosage and Administration (2.4), Use in Specific Populations (8.5), (8.6)]. Pediatric Patients: Acyclovir pharmacokinetics have been evaluated in a total of 98 pediatric subjects (aged 1 month to less than 12 years) following administration of the first dose of an extemporaneous oral suspension of valacyclovir [see Adverse Reactions (6.2), Use in Specific Populations (8.4)]. Acyclovir pharmacokinetic parameter estimates following a 20 mg/kg dose are provided in Table 4. Table 4. Mean (±SD) Plasma Acyclovir Pharmacokinetic Parameter Estimates Following First-Dose Administration of 20 mg/kg Valacyclovir Oral Suspension to Pediatric Subjects vs. 1 Gram Single Dose of Valacyclovir to Adults Parameter Pediatric Subjects (20 mg/kg Oral Suspension) Adults 1-gram Solid Dose of Valacyclovir a (n = 15) 1 to <2 year (n = 6) 2 to <6 year (n= 12) 6 to <12 year (n = 8) AUC (mcg.h/mL) C max (mcg/mL) 14.4 (±6.26) 4.03 (± 1.37) 10.1 (± 3.35) 3.75 (± 1.14) 13.1 (± 3.43) 4.71 (± 1.20) 17.2 (± 3.10) 4.72 (± 1.37) a Historical estimates using pediatric pharmacokinetic sampling schedule. Drug Interaction Studies When valacyclovir is coadministered with antacids, cimetidine and/or probenecid, digoxin, or thiazide diuretics in patients with normal renal function, the effects are not considered to be of clinical significance (see below). Therefore, when valacyclovir is coadministered with these drugs in patients with normal renal function, no dosage adjustment is recommended. Antacids: The pharmacokinetics of acyclovir after a single dose of valacyclovir (1 gram) were unchanged by coadministration of a single dose of antacids (Al 3+ or Mg ++ ). Cimetidine: Acyclovir C max and AUC following a single dose of valacyclovir (1 gram) increased by 8% and 32%, respectively, after a single dose of cimetidine (800 mg). Cimetidine Plus Probenecid: Acyclovir C max and AUC following a single dose of valacyclovir (1 gram) increased by 30% and 78%, respectively, after a combination of cimetidine and probenecid, primarily due to a reduction in renal clearance of acyclovir. Digoxin: The pharmacokinetics of digoxin were not affected by coadministration of valacyclovir 1 gram 3 times daily, and the pharmacokinetics of acyclovir after a single dose of valacyclovir (1 gram) was unchanged by coadministration of digoxin (2 doses of 0.75 mg). Probenecid: Acyclovir C max and AUC following a single dose of valacyclovir (1 gram) increased by 22% and 49%, respectively, after probenecid (1 gram). Thiazide Diuretics: The pharmacokinetics of acyclovir after a single dose of valacyclovir (1 gram) were unchanged by coadministration of multiple doses of thiazide diuretics.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Importance of Adequate Hydration Patients should be advised to maintain adequate hydration. Missed Dose Instruct patients that if they miss a dose of valacyclovir, to take it as soon as they remember. Advise patients not to double their next dose or take more than the prescribed dose. Cold Sores (Herpes Labialis) Patients should be advised to initiate treatment at the earliest symptom of a cold sore (e.g., tingling, itching, or burning). There are no data on the effectiveness of treatment initiated after the development of clinical signs of a cold sore (e.g., papule, vesicle, or ulcer). Patients should be instructed that treatment for cold sores should not exceed 1 day (2 doses) and that their doses should be taken about 12 hours apart. Patients should be informed that valacyclovir is not a cure for cold sores. Genital Herpes Patients should be informed that valacyclovir is not a cure for genital herpes. Because genital herpes is a sexually transmitted disease, patients should avoid contact with lesions or intercourse when lesions and/or symptoms are present to avoid infecting partners. Genital herpes is frequently transmitted in the absence of symptoms through asymptomatic viral shedding. Therefore, patients should be counseled to use safer sex practices in combination with suppressive therapy with valacyclovir. Sex partners of infected persons should be advised that they might be infected even if they have no symptoms. Type-specific serologic testing of asymptomatic partners of persons with genital herpes can determine whether risk for HSV-2 acquisition exists. Valacyclovir has not been shown to reduce transmission of sexually transmitted infections other than HSV-2. If medical management of a genital herpes recurrence is indicated, patients should be advised to initiate therapy at the first sign or symptom of an episode. There are no data on the effectiveness of treatment initiated more than 72 hours after the onset of signs and symptoms of a first episode of genital herpes or more than 24 hours after the onset of signs and symptoms of a recurrent episode. There are no data on the safety or effectiveness of chronic suppressive therapy of more than 1 year’s duration in otherwise healthy patients. There are no data on the safety or effectiveness of chronic suppressive therapy of more than 6 months’ duration in HIV-1-infected patients. Herpes Zoster There are no data on treatment initiated more than 72 hours after onset of the zoster rash. Patients should be advised to initiate treatment as soon as possible after a diagnosis of herpes zoster. Chickenpox Patients should be advised to initiate treatment at the earliest sign or symptom of chickenpox. Manufactured by: Marksans Pharma Ltd. Plot No. L-82, L-83, Verna Indl. Estate, Verna, Goa – 403 722, India Manufactured for: Time-Cap Labs, Inc. 7 Michael Avenue, Farmingdale, NY 11735, USA Revised: 07/21 PHARMACIST-DETACH HERE AND GIVE INSTRUCTIONS TO PATIENT PATIENT INFORMATION Valacyclovir (val·a·cy·clo·vir ) Tablets, USP What is valacyclovir tablet? Valacyclovir tablet is a prescription medicine used in adults: to treat cold sores (herpes labialis). to treat or control genital herpes outbreaks in adults with normal immune systems to control genital herpes outbreaks in adults with human immunodeficiency virus-1 (HIV-1). with safer sex practices to lower the chances of spreading genital herpes to others, in adults with normal immune systems. Even with safer sex practices, it is still possible to spread genital herpes. Do not have sexual contact with your partner when you have any symptom or outbreak of genital herpes. Use a condom made of latex or polyurethane whenever you have sexual contact. Ask your healthcare provider for more information about safer sex practices. to treat shingles (herpes zoster) in adults with normal immune systems. Valacyclovir tablets are used in children to treat: cold sores in children 12 years of age and older. chickenpox in children with normal immune systems 2 years of age to less than 18 years of age. Valacyclovir tablet does not cure cold sores, chickenpox, shingles, or genital herpes. It is not known if valacyclovir is safe and effective in people with weakened immune systems, other than for control of outbreaks of genital herpes in people with HIV-1. It is not known if valacyclovir is safe and effective in people 18 years of age and older with chickenpox. It is not known if valacyclovir is safe and effective in children: less than 12 years of age with cold sores less than 2 years of age with chickenpox less than 18 years of age with genital herpes or shingles Do not take valacyclovir tablets if you are allergic to valacyclovir, acyclovir, or any of the ingredients in valacyclovir tablets. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in valacyclovir tablets. Before you take valacyclovir tablets, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you: have had a bone marrow transplant or kidney transplant, or if you have advanced HIV-1 infection or acquired immune deficiency syndrome (AIDS). have kidney problems, including if you receive dialysis. are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if valacyclovir will harm your unborn baby. You and your healthcare provider will decide if you will take valacyclovir tablets if you are pregnant are breastfeeding or plan to breastfeed. Valacyclovir may pass into your breastmilk. Talk with your healthcare provider about the best way to feed your child if you take valacyclovir tablets. Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription and over-the counter medicines, vitamins, and herbal supplements. How should I take valacyclovir tablets? Take valacyclovir tablets exactly as your healthcare provider tells you to take it. Your dose of valacyclovir tablets and length of treatment will depend on the type of infection that you have and any other medical problems that you have. Do not stop valacyclovir tablets or change your treatment without talking to your healthcare provider. Take valacyclovir tablets with or without food. Tell your healthcare provider if your child cannot swallow Valacyclovir tablets. Your healthcare provider can prescribe Valacyclovir as an oral suspension for your child. If you are taking Valacyclovir tablets to treat outbreaks of cold sores, chickenpox, shingles, or genital herpes, take Valacyclovir tablets as soon as you have the first symptoms of infection such as tingling, itching, or burning, or when the sore appears. It is important for you to stay well hydrated during treatment with Valacyclovir tablets. Be sure to drink plenty of fluids during this time. If you miss a dose of Valacyclovir tablets, take it as soon as you remember. If it is almost time for your next dose, do not take the missed dose. Take the next dose at your regular time. Do not take 2 doses at the same time or take more Valacyclovir tablets than prescribed. If you take too much Valacyclovir tablets, call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away. What are the possible side effects of valacyclovir tablets? Valacyclovir tablets can cause serious side effects including: Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) and Hemolytic Uremic Syndrome (HUS). TTP and HUS have happened in people with weakened immune systems taking Valacyclovir tablets and have led to death. TTP and HUS are disorders that can cause small blood clots to form throughout the body and decrease blood flow to body organs such as the brain, heart, and kidneys. Your healthcare provider will stop treatment with Valacyclovir tablets if you have signs or symptoms of TTP and HUS. kidney failure. nervous system problems . Tell your healthcare provider right away if you get any of these signs or symptoms of nervous system problems during treatment with Valacyclovir tablets: o aggressive behavior o speech problems o unsteady movement o hallucinations (seeing or hearing things that are really not there) o shaky movements o seizures o confusion o coma Elderly people are more likely to get certain side effects. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you. The most common side effects of valacyclovir tablets in adults include:

• headache
• stomach (abdominal) pain
• nausea The most common side effect of valacyclovir tablets in children less than 18 years of age is headache. These are not all the possible side effects of valacyclovir tablets. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to Time-Cap Labs, Inc. at 1-877-376-4271 and/or FDA at 1-800-FDA-1088 How should I store valacyclovir tablets? Store valacyclovir tablets at 20°-25°C (68°-77°F). Store valacyclovir suspension between 36° to 46°F (2° to 8°C) in a refrigerator. Throw away (discard) any remaining valacyclovir suspension after 28 days. Shake valacyclovir suspension bottle well before using. Keep valacyclovir tablets in a tightly closed container. Keep valacyclovir tablets and all medicines out of the reach of children. General information about the safe and effective use of valacyclovir tablets Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Patient Information leaflet. Do not use valacyclovir tablets for a condition for which it was not prescribed. Do not give valacyclovir tablets to other people, even if they have the same symptoms that you have. It may harm them. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about valacyclovir tablets that is written for health professionals. What are the ingredients in valacyclovir tablets? Active Ingredient: valacyclovir hydrochloride Inactive Ingredients: pregelatinized starch, hypromellose, magnesium stearate, FD&C blue #2 indigo carmine aluminum lake, titanium dioxide, polyethylene glycol, carnauba wax and polysorbate 80. Manufactured by: Marksans Pharma Ltd. Plot No. L-82, L-83, Verna Indl. Estate, Verna, Goa – 403 722, India Manufactured for: Time-Cap Labs, Inc. 7 Michael Avenue, Farmingdale, NY 11735, USA Revised: 07/21