والبنازین

INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE برای درمان بزرگسالان مبتلا به: - دیسکینزی دیررس [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] اندیکاسیون دارند. - کره مرتبط با بیماری هانتینگتون [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE مهارکننده های مونوآمین ناقل 2 (VMAT2) هستند که برای درمان بزرگسالان مبتلا به: - دیسکینزی دیررس نشان داده شده اند. (1) - کره مرتبط با بیماری هانتینگتون. (1)

دیسکینزی دیررس: دوز اولیه 40 میلی گرم یک بار در روز است. پس از یک هفته، دوز را به دوز توصیه شده 80 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. (2.1) کره همراه با بیماری هانتینگتون: دوز اولیه 40 میلی گرم یک بار در روز است. دوز را با افزایش 20 میلی گرم هر دو هفته به دوز توصیه شده 80 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. (2.1) 40 میلی گرم یا 60 میلی گرم یک بار در روز ممکن است بسته به پاسخ و تحمل در نظر گرفته شود. (2.1) را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. ( 2.2 ) INGREZZA SPRINKLE را می توان باز کرد و روی غذای نرم پاشید (از شیر یا آب آشامیدنی استفاده نکنید). INGREZZA SPRINKLE ممکن است به طور کامل با آب بلعیده شود. له نکنید و نجوید. (2.2) دوز توصیه شده برای بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی 40 میلی گرم یک بار در روز است. (2.3) دوز توصیه شده برای متابولایزرهای شناخته شده ضعیف CYP2D6 40 میلی گرم یک بار در روز است. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده دیسکینزی دیررس دوز اولیه برای INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE 40 میلی گرم یک بار در روز است. پس از یک هفته، دوز را به دوز توصیه شده 80 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. بسته به پاسخ و تحمل ممکن است دوز 40 میلی گرم یا 60 میلی گرم یک بار در روز در نظر گرفته شود. Chorea مرتبط با بیماری هانتینگتون دوز اولیه برای INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE 40 میلی گرم یک بار در روز است. دوز را با افزایش 20 میلی گرم هر دو هفته به دوز توصیه شده 80 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. بسته به پاسخ و تحمل ممکن است دوز 40 میلی گرم یا 60 میلی گرم یک بار در روز در نظر گرفته شود.

2.2 اطلاعات اداری INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE را به صورت خوراکی با یا بدون غذا تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اطلاعات مدیریت برای INGREZZA SPRINKLE

• INGREZZA SPRINKLE را باز کنید و کل محتویات کپسول را روی یک کاسه حاوی مقدار کمی (1 قاشق غذاخوری) غذای نرم مانند سس سیب، ماست یا پودینگ بپاشید. محتویات کپسول را در شیر یا آب آشامیدنی نپاشید. محتویات کپسول را با قاشق غذاخوری در غذای نرم هم بزنید و بلافاصله مخلوط دارو/غذا را قورت دهید. در صورت لزوم، مخلوط را می توان تا 2 ساعت در دمای اتاق نگهداری کرد. هر قسمت استفاده نشده را بعد از 2 ساعت دور بریزید. پس از تجویز مخلوط دارو/غذا، یک لیوان (مثلاً 240 میلی لیتر) آب بنوشید. INGREZZA SPRINKLE را از طریق لوله های بینی معده، گاستروستومی یا سایر لوله های روده تجویز نکنید زیرا ممکن است باعث انسداد لوله های روده شود.
• INGREZZA SPRINKLE ممکن است به طور کامل با آب بلعیده شود. INGREZZA SPRINKLE را خرد یا نجوید. 2. 3 توصیه دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (امتیاز Child-Pugh 7 تا 15) INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE 40 میلی گرم یک بار در روز است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید) (3.7]inical (3.7]inical). 2. 4 توصیه دوز برای متابولایزرهای شناخته شده ضعیف CYP2D6 دوز توصیه شده برای متابولایزرهای شناخته شده ضعیف CYP2D6 INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE 40 میلی گرم یک بار در روز است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.] 12.3. 2. 5 توصیه دوز برای استفاده همزمان با القاء کننده های قوی CYP3A4 و مهارکننده های قوی CYP3A4 یا CYP2D6 مصرف همزمان با القاء کننده های قوی CYP3A4 استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP3A4 با INGREZZA یا INGREZZA Druga1 توصیه نمی شود. ] . مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4 دوز توصیه شده برای بیمارانی که مهارکننده های قوی CYP3A4 دریافت می کنند، INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE 40 میلی گرم یک بار در روز است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP2D6 دوز توصیه شده برای بیمارانی که مهارکننده های قوی CYP2D6 دریافت می کنند، INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE 40 میلی گرم یک بار در روز است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

کپسول INGREZZA 40 میلی گرم: بدنه سفید مات و درپوش بنفش، چاپ شده با "VBZ" و "40" با جوهر سیاه. هر کپسول حاوی 40 میلی گرم والبنازین است. کپسول 60 میلی‌گرمی: بدنه مات قرمز تیره و درپوش بنفش، چاپ شده با «VBZ» و «60» با جوهر سیاه. هر کپسول حاوی 60 میلی گرم والبنازین است. کپسول 80 میلی گرمی: بدنه و کلاهک مات بنفش، چاپ شده با "VBZ" و "80" با جوهر سیاه. هر کپسول حاوی 80 میلی گرم والبنازین است. کپسول 40 میلی گرمی INGREZZA SPRINKLE: کلاه و بدنه مات سفید مرواریدی، چاپ شده با نوار، فلش های جهت دار و "VBZ 40" با جوهر سیاه روی درپوش و بدنه. هر کپسول حاوی 40 میلی گرم والبنازین است. کپسول 60 میلی گرمی: درپوش و بدنه مات سفید مرواریدی، چاپ شده با نوار، فلش های جهت دار و "VBZ 60" با جوهر نارنجی تا قرمز تیره روی درپوش و بدنه. هر کپسول حاوی 60 میلی گرم والبنازین است. کپسول 80 میلی گرمی: درپوش و بدنه مات سفید مرواریدی، چاپ شده با نوار، فلش های جهت دار، و "VBZ 80" با جوهر بنفش روی درپوش و بدنه. هر کپسول حاوی 80 میلی گرم والبنازین است. کپسول INGREZZA: 40 میلی گرم، 60 میلی گرم و 80 میلی گرم. ( 3 ) کپسول INGREZZA SPRINKLE: 40 میلی گرم، 60 میلی گرم و 80 میلی گرم. (3)

INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE در بیماران با سابقه حساسیت مفرط به والبنازین یا هر یک از اجزای INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE منع مصرف دارند. بثورات، کهیر و واکنش های منطبق با آنژیوادم (مانند تورم صورت، لب ها و دهان) با استفاده از INGREZZA گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. حساسیت شناخته شده به والبنازین یا هر یک از اجزای INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE. (4)

تنظیم دوز به دلیل تداخلات دارویی (2.4، 7.1): عوامل تنظیم دوز برای INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE استفاده از MAOIs با INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE از مصرف همزمان با MAOI ها خودداری کنید. استفاده از القا کننده های قوی CYP3A4 با INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE استفاده همزمان توصیه نمی شود. استفاده از مهارکننده های قوی CYP3A4 با INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE دوز توصیه شده 40 میلی گرم یک بار در روز است. استفاده از مهارکننده های قوی CYP2D6 با INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE دوز توصیه شده 40 میلی گرم یک بار در روز است.

7.1 داروهایی که دارای تداخلات بالینی مهم با INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE جدول 3: تداخلات دارویی مهم بالینی با INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) پیامدهای بالینی: مصرف همزمان INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE با MAOIs ممکن است غلظت انتقال دهنده های عصبی مونوآمین را در سیناپس ها افزایش دهد و به طور بالقوه منجر به افزایش خطر عوارض جانبی مانند سندرم سروتونین یا کاهش اثر درمانی INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE شود. پیشگیری یا مدیریت: از مصرف همزمان INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE با MAOIها یا ظرف 14 روز پس از قطع درمان با MAOI خودداری کنید. پیامدهای بالینی مهارکننده های قوی CYP3A4: مصرف همزمان INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE با مهارکننده های قوی CYP3A4 باعث افزایش مواجهه (Cmax و AUC) با والبنازین و متابولیت فعال آن در مقایسه با استفاده از INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE به تنهایی شد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12). قرار گرفتن در معرض افزایش والبنازین و متابولیت فعال آن ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با مواجهه را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت: هنگامی که INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE با یک مهارکننده قوی CYP3A4 تجویز می‌شوند، دوز INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. پیامدهای بالینی مهارکننده های قوی CYP2D6: مصرف همزمان INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE با مهارکننده‌های قوی CYP2D6 باعث افزایش مواجهه (Cmax و AUC) با متابولیت فعال والبنازین در مقایسه با استفاده از INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE به تنهایی شد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)، 12.3. افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با مواجهه را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت: زمانی که INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE با یک مهارکننده قوی CYP2D6 تجویز می‌شوند، دوز INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. پیامدهای بالینی القاء کننده های قوی CYP3A4: مصرف همزمان INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE با یک القاء کننده قوی CYP3A4 باعث کاهش قرار گرفتن در معرض والبنازین و متابولیت فعال آن در مقایسه با استفاده از INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE به تنهایی شد. کاهش قرار گرفتن در معرض والبنازین و متابولیت فعال آن ممکن است اثربخشی را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت: استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A4 با INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. پیامدهای بالینی دیگوکسین: مصرف همزمان INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE با دیگوکسین باعث افزایش سطح دیگوکسین به دلیل مهار P-گلیکوپروتئین روده ای (P-gp) شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت: هنگام مصرف همزمان INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE با دیگوکسین، غلظت دیگوکسین باید کنترل شود. افزایش قرار گرفتن در معرض دیگوکسین ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با مواجهه را افزایش دهد. تنظیم دوز دیگوکسین ممکن است ضروری باشد.

تجربه انسانی کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی شامل INGREZZA روی تقریباً 850 نفر اطلاعاتی در مورد علائم همراه با مصرف بیش از حد ارائه نمی‌دهد. مدیریت مصرف بیش از حد پادزهر خاصی برای INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE شناخته نشده است. در مدیریت مصرف بیش از حد، مراقبت های حمایتی از جمله نظارت و نظارت دقیق پزشکی ارائه دهید و احتمال درگیری چند دارو را در نظر بگیرید. برای توصیه‌های بیشتر برای مدیریت مصرف بیش از حد، با خط راهنمای Poison Help (1-800-222-1222) یا یک سم‌شناس پزشکی تماس بگیرید.

خلاصه خطر اطلاعات محدود موجود در مورد مصرف INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولیدمثلی حیوانی، هیچ ناهنجاری در هنگام تجویز خوراکی والبنازین به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 1.8 یا 24 برابر مشاهده نشد، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 80 میلی‌گرم در روز بر اساس mg/m2 سطح بدن. با این حال، تجویز والبنازین به موش‌های باردار در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی باعث افزایش تعداد نوزادان مرده و مرگ و میر نوزادان پس از تولد در دوزهای کمتر از 1 برابر MRHD بر اساس mg/m2 شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زن باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت عمومی ایالات متحده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی والبنازین به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به موش های باردار با دوزهای 1، 5 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد که تقریباً 0.1، 0.6 و 2 برابر MRHD 80 میلی گرم در روز بر اساس سطح بدن mg/m2 است. والبنازین کاهش قابل توجهی در افزایش وزن بدن مادر در 0.6 و 2 برابر MRHD 80 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 ایجاد کرد. هنگامی که والبنازین در دوزهای تا 2 برابر MRHD 80 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی روی جنین ایجاد نشد. والبنازین به صورت خوراکی در خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی با دوزهای 20، 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد که تقریباً 5، 12 و 24 برابر MRHD 80 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 است. هیچ ناهنجاری در دوزهای 24 برابر MRHD 80 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 مشاهده نشد. با این حال، والبنازین باعث تاخیر در رشد جنین (کاهش وزن جنین و تاخیر در استخوان سازی) در 24 برابر MRHD 80 میلی گرم در روز بر اساس میلی گرم در متر مربع شد که احتمالاً ثانویه به سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و کاهش وزن بدن) است. والبنازین به صورت خوراکی در طول دوره ارگانوژنز از طریق شیردهی (روز 7 بارداری تا روز 20 پس از زایمان) با دوزهای 1، 3 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 0.1، 0.4 و 1.2 برابر MRHD 80 میلی گرم در روز است، تجویز شد. والبنازین افزایشی در بروز مرده زایی و مرگ و میر نوزادان پس از تولد به میزان 0.4 و 1.2 برابر MRHD 80 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 ایجاد کرد. والبنازین بر عملکرد عصبی رفتاری از جمله یادگیری و حافظه تأثیری نداشت و در دوزهای کمتر از 1 برابر MRHD 80 میلی گرم در روز بر اساس mg/m 2 بر بلوغ جنسی تأثیری نداشت (به دلیل مرگ در اکثر گروه دوز بالا (1.2 برابر MRHD)، این پارامترها در این گروه ارزیابی نشدند).

ایمنی و اثربخشی INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE در بیماران اطفال ثابت نشده است.

برای بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE نیست. دیسکینزی دیررس در 3 مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در مورد INGREZZA در بیماران مبتلا به دیسکینزی دیررس، 16 درصد از بیماران 65 سال و بالاتر بودند. ایمنی و اثربخشی در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران جوانتر مشابه بود. بیماری هانتینگتون در مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما در مورد INGREZZA در 127 بیمار مبتلا به بیماری کره مرتبط با بیماری هانتینگتون، 15 درصد 65 سال و بالاتر بودند. این مطالعه شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] را شامل نمی شد.

INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE حاوی والبنازین، یک مهارکننده مونوآمین 2 (VMAT2) است که به صورت نمک والبنازین توزیلات، با نام شیمیایی L-Valine، (2R,3R,11b R) وجود دارد. )-1،3،4،6،7،11b-هگزا هیدرو-9،10-دی متوکسی-3-(2-متیل پروپیل)-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl استر، 4-متیل بنزن سولفونات (1:2). والبنازین توزیلات کمی در آب محلول است. فرمول مولکولی آن C 38 H 54 N 2 O 10 S 2 و وزن مولکولی آن 762.97 g/mol (نمک دیتوزیلات) با ساختار زیر است: فرمول مولکولی پایه آزاد والبنازین C 24 H 38 N 2 O 4 و وزن مولکولی آن 47.18 است. INGREZZA فقط برای تجویز خوراکی در نظر گرفته شده است. هر کپسول حاوی 73 میلی گرم، 109 میلی گرم یا 146 میلی گرم والبنازین توزیلات به ترتیب معادل 40 میلی گرم، 60 میلی گرم یا 80 میلی گرم پایه آزاد والبنازین است. کپسول ها حاوی مواد غیرفعال زیر هستند: هیپروملوز، ایزومالت، استئارات منیزیم، نشاسته پیش ژلاتینه و سلولز میکروکریستالی سیلیسی شده. پوسته کپسول حاوی candurin silver fine، FD&C Blue#1، FD&C Red#40 و ژلاتین است. INGREZZA SPRINKLE برای مصرف خوراکی در نظر گرفته شده است. هر کپسول حاوی گرانول های متشکل از 73 میلی گرم، 109 میلی گرم یا 146 میلی گرم والبنازین توزیلات به ترتیب معادل 40 میلی گرم، 60 میلی گرم یا 80 میلی گرم پایه آزاد والبنازین است. گرانول های خوراکی حاوی مواد غیر فعال زیر هستند: سلولز میکروکریستالی سیلیسی شده، ایزومالت، نشاسته ذرت پیش ژلاتینه، هیپروملوز، استئارات منیزیم، پلی وینیل الکل، دی اکسید تیتانیوم، پلی اتیلن گلیکول و تالک در کپسول های ژلاتین سخت (حاوی ژلاتین و کاندورین نقره ریز). INGREZZA حاوی والبنازین، یک مهارکننده مونوآمین ناقل 2 (VMAT2) است که به صورت نمک والبنازین توزیلات، با نام شیمیایی L-Valine، وجود دارد. (2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl ester، 4-methylbenzenesulfonate (1:2). والبنازین توزیلات کمی در آب محلول است. فرمول مولکولی آن C38H54N2O10S2 و وزن مولکولی آن 762.97 گرم بر مول (نمک دیتوسیلات) با ساختار زیر است:

مکانیسم اثر والبنازین برای درمان دیسکینزی دیررس و کره در بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون نامشخص است، اما گمان می‌رود که از طریق مهار برگشت‌پذیر انتقال‌دهنده مونوآمین تاولی 2 (VMAT2)، ناقلی که جذب مونوآمین را از سیتوپلاسم سیتوپلاسمی به آزادسازی و ذخیره‌سازی سیناپسی تنظیم می‌کند، انجام شود.

والبنازین VMAT2 انسانی (Ki ~ 150 نانومولار) را بدون میل اتصال قابل ملاحظه ای برای VMAT1 (Ki > 10 میکرومولار) مهار می کند. والبنازین به متابولیت فعال [+]-α-دی هیدروتترابنازین ([+]-α-HTBZ) تبدیل می شود. [+]-α-HTBZ همچنین با میل ترکیبی نسبتاً بالایی به VMAT2 انسانی (Ki ~ 3 نانومتر) متصل می شود. والبنازین و [+]-α-HTBZ هیچ میل اتصال قابل توجهی (Ki > 5000 نانومولار) برای گیرنده های دوپامینرژیک (از جمله D2)، سروتونرژیک (شامل 5HT2B)، آدرنرژیک، هیستامینرژیک یا موسکارینی ندارند. الکتروفیزیولوژی قلب INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE ممکن است باعث افزایش فاصله QT تصحیح شده در بیمارانی شوند که متابولیزکننده ضعیف CYP2D6 هستند یا از مهارکننده های قوی CYP2D6 یا CYP3A4 استفاده می کنند. تجزیه و تحلیل مواجهه-پاسخ داده‌های بالینی از دو مطالعه داوطلب سالم، افزایش فاصله QTc را با غلظت‌های بالاتر پلاسمایی متابولیت فعال نشان داد. بر اساس این مدل، بیمارانی که دوز 60 یا 80 میلی‌گرم INGREZZA را با قرار گرفتن در معرض متابولیت افزایش می‌دهند (به عنوان مثال، متابولیزه‌کننده ضعیف CYP2D6) ممکن است میانگین (کران بالایی 90٪ CI دو طرفه) QT طولانی‌تر 9.6 (12.0) (12.0) میلی‌ثانیه (12.0) میلی‌ثانیه (12.0) میلی‌ثانیه 7 یا 4 میلی‌ثانیه یا 1 میلی‌ثانیه داشته باشند. در غیر این صورت، داوطلبان سالمی که به INGREZZA داده شد، دارای میانگین QT (کران بالایی 90٪ CI دو طرفه) بودند. طولانی شدن 5.3 (6.7) میلی ثانیه یا 6.7 (8.4) میلی ثانیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

والبنازین و متابولیت فعال آن ([+]-α-HTBZ) افزایش متناسب تقریبی برای ناحیه زیر غلظت پلاسمایی در مقابل منحنی زمان (AUC) و حداکثر غلظت پلاسما (C max) پس از دوزهای خوراکی منفرد از 40 میلی گرم تا 300 میلی گرم (یعنی 50٪ تا 375٪ دوز درمانی توصیه شده) را نشان می دهند. جذب INGREZZA پس از تجویز خوراکی INGREZZA، زمان رسیدن به حداکثر غلظت والبنازین پلاسما (t max) بین 0.5 تا 1.0 ساعت است. والبنازین در عرض 1 هفته به غلظت پلاسمایی حالت پایدار می رسد. فراهمی زیستی مطلق خوراکی والبنازین تقریباً 49٪ است. [+]-α-HTBZ به تدریج تشکیل می شود و 4 تا 8 ساعت پس از تجویز INGREZZA به C max می رسد. INGREZZA SPRINKLE پس از تجویز 80 میلی گرم INGREZZA SPRINKLE به صورت خوراکی روی سس سیب، میانگین هندسی اوج غلظت پلاسمایی (C max) والبنازین 512 نانوگرم بر میلی لیتر بود، سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC inf/mL زمان، AUC inf/mL تا 5) بود. حداکثر (T max) 1.5 ساعت بود. برای متابولیت [+]-α-HTBZ، میانگین هندسی C max 23 نانوگرم بر میلی لیتر، AUC inf 739 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر و میانگین T max 6 ساعت بود. پس از تجویز خوراکی 80 میلی گرم INGREZZA، میانگین هندسی C max، AUC inf و میانه T max والبنازین به ترتیب 744 نانوگرم بر میلی لیتر، 6419 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر و 0.5 ساعت بود. برای متابولیت [+]-α-HTBZ، میانگین هندسی C max 26 نانوگرم بر میلی لیتر، AUC inf 859 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر و میانگین T max 6 ساعت بود. هنگامی که کپسول های 80 میلی گرمی INGREZZA SPRINKLE به طور کامل با آب بلعیده شدند، میانگین هندسی والبنازین C max، AUC inf و میانه T max به ترتیب 685 نانوگرم بر میلی لیتر، 5981 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 1 ساعت بود. برای متابولیت [+]-α-HTBZ، میانگین هندسی C max 23 نانوگرم بر میلی لیتر، AUC inf 772 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر و میانگین T max 6 ساعت بود. تاثیر غذا INGREZZA مصرف یک وعده غذایی پرچرب باعث کاهش والبنازین C max تقریباً 47% و AUC را تقریباً 13% می‌کند. [+]-α-HTBZ C max و AUC بی‌تأثیر هستند. INGREZZA SPRINKLE مصرف یک وعده غذایی پرچرب والبنازین C max را تقریباً 15% کاهش می دهد و تأثیر قابل توجهی بر AUC ندارد. [+]-α-HTBZ C max و AUC بی‌تأثیر هستند. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما والبنازین و [+]-α-HTBZ به ترتیب بیشتر از 99% و تقریباً 64% است. میانگین حجم توزیع حالت پایدار والبنازین 92 لیتر است. داده‌های غیر بالینی در موش‌های لانگ-ایوانز نشان می‌دهد که والبنازین می‌تواند به ساختارهای حاوی ملانین چشم مانند مجرای uveal متصل شود. ارتباط این مشاهدات با استفاده بالینی از INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE ناشناخته است. حذف والبنازین دارای میانگین ارزش کلیرانس سیستمیک پلاسما 7.2 L/hr است. نیمه عمر والبنازین و [+]-α-HTBZ بین 15 تا 22 ساعت است. متابولیسم والبنازین پس از تجویز خوراکی با هیدرولیز استر والین برای تشکیل متابولیت فعال ([+]-α-HTBZ) و توسط متابولیسم اکسیداتیو، عمدتاً توسط CYP3A4/5، به طور گسترده متابولیزه می شود تا والبنازین مونو اکسید شده و سایر متابولیت های جزئی را تشکیل دهد. [+]-α-HTBZ به نظر می رسد بیشتر توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی 50 میلی گرمی از C-valbenazine نشاندار شده با رادیواکتیو (یعنی ~ 63٪ از دوز توصیه شده درمانی)، تقریباً 60٪ و 30٪ از رادیواکتیویته تجویز شده به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. کمتر از 2٪ به صورت والبنازین بدون تغییر یا [+]-α-HTBZ در ادرار یا مدفوع دفع شد. جمعیت های خاص مواجهه با والبنازین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و کلیوی شدید در شکل 1 خلاصه شده است. شکل 1: اثرات نارسایی کبدی و کلیوی شدید بر فارماکوکینتیک والبنازین AUC inf = ناحیه زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان از 0 ساعت برون یابی تا بی نهایت [+]-α-HTBZ=[+]-α-دی هیدروتترابنازین (متابولیت فعال) اثرات متقابل دارویی و ریفامپین در مواجهه با والبنازین در شکل 2 خلاصه شده است . شکل 2: اثرات مهارکننده های قوی CYP2D6 و CYP3A4 و القاء کننده های CYP3A4 بر فارماکوکینتیک والبنازین AUC inf = ناحیه زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان از 0 ساعت برون یابی تا بی نهایت [+]-α-HTBZ (اثرات متابولیک دیوتترآب) والبنازین در مواجهه با سایر داروهای تجویز شده همزمان در شکل 3 خلاصه شده است. شکل 3: اثرات والبنازین بر فارماکوکینتیک سایر داروها AUC inf = ناحیه زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان از 0 ساعت تا بی نهایت تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که والبنازین و [+]-α-HTBZ بعید است که CYP2,CYP2,CYP2,CYP2,CYP2,CYP2,CYP2,CYP2,CYP2 و C6 را مهار کنند. CYP2C9، CYP2C19، CYP2E1 یا CYP3A4/5، یا القای CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4/5 در بالینی غلظت های مربوطه نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که والبنازین و [+]-α-HTBZ بعید است که ناقلین (BCRP، OAT1، OAT3، OCT2، OATP1B1، یا OATP1B3) را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار کنند.

جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی والبنازین باعث افزایش تومور در موش‌های تحت درمان خوراکی به مدت 91 هفته با دوزهای 0.5، 1 و 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز نشد. این دوزها کمتر از 1 برابر (به ترتیب 0.06، 0.1 و 0.24 برابر) MRHD 80 mg/day بر اساس mg/m2 هستند. والبنازین تومورها را در موش‌های Tg.rasH2 همزیگوت که به‌مدت 26 هفته به صورت خوراکی تحت درمان با دوزهای 10، 30 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز قرار گرفتند، افزایش نداد که بر اساس mg/m2 0.6، 1.9 و 4.6 برابر MRHD 80 میلی‌گرم در روز است. جهش زایی والبنازین در آزمایش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی (ایمز) یا کلاستوژنیک در سنجش ناهنجاری های کروموزومی پستانداران آزمایشگاهی در لنفوسیت های خون محیطی انسان یا در سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی in vivo نبود. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری، موش‌ها با دوزهای 1، 3 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز قبل از جفت‌گیری و از طریق جفت‌گیری، حداقل به مدت 10 هفته (نرها) یا تا روز 7 بارداری (ماده‌ها) تحت درمان خوراکی والبنازین قرار گرفتند. این دوزها به ترتیب 0.1، 0.4 و 1.2 برابر MRHD 80 mg/day بر اساس mg/m2 هستند. والبنازین جفت گیری را در هر دو جنس به تاخیر انداخت، که منجر به کاهش تعداد حاملگی ها و اختلال در چرخه فحلی در دوز بالا، 1.2 برابر MRHD 80 میلی گرم در روز بر اساس mg/m2 شد. والبنازین هیچ تاثیری بر پارامترهای اسپرم (تحرک، تعداد، تراکم) یا پارامترهای رحم (جسم زرد، تعداد ایمپلنت‌ها، ایمپلنت‌های زنده، از دست دادن قبل از لانه‌گزینی، تحلیل‌های اولیه و از دست دادن پس از لانه گزینی) در هر دوز نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو و دستورالعمل استفاده) را مطالعه کند. افسردگی و افکار و رفتار خودکشی در بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون به بیماران، مراقبان آنها و خانواده ها از خطرات افسردگی، بدتر شدن افسردگی، افکار و رفتار خودکشی مرتبط با INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE اطلاع دهید و به آنها آموزش دهید که رفتارهای نگران کننده را به سرعت به پزشک معالج گزارش دهند. بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون که افکار خودکشی دارند باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت بیش از حد، بیماران را در مورد علائم و نشانه‌های واکنش‌های حساسیت مفرط، مانند آنژیوادم، از جمله دشواری تنفس، تورم صورت، لب‌ها، پلک‌ها، زبان یا گلو مطلع کنید. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز هر یک از این واکنش ها فورا مصرف INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE را قطع کنند و در صورت بروز علائم آنژیوادم به اورژانس گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی به بیماران اطلاع دهید که INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE ممکن است باعث خواب آلودگی شوند و ممکن است توانایی انجام کارهایی را که به مهارت‌های حرکتی و ذهنی پیچیده نیاز دارند، مختل کنند. به بیماران توصیه کنید که تا زمانی که یاد بگیرند که چگونه به INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE پاسخ می دهند، باید مراقب باشند یا از انجام فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری دارند، مانند رانندگی با ماشین یا کار با ماشین آلات اجتناب کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. طولانی شدن فاصله QT به بیماران اطلاع دهید که در صورت احساس ضعف، از دست دادن هوشیاری یا تپش قلب، فوراً با پزشک خود مشورت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید قبل از مصرف هر داروی جدیدی به پزشک اطلاع دهند که از INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE استفاده می کنند. سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) در مورد یک واکنش جانبی بالقوه کشنده - سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) - که در ارتباط با تجویز مهارکننده های VMAT2، از جمله INGREZZA و INGREZZA SPRINKLE گزارش شده است، به بیماران مشاوره دهید. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم یا نشانه های NMS با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند یا به اتاق اورژانس گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. پارکینسون به بیماران اطلاع دهید که علائم مشابه پارکینسون ممکن است در حین مصرف INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE رخ دهد. به بیماران توصیه کنید در صورت مشکل در حرکت یا از دست دادن توانایی در حرکت داوطلبانه ماهیچه ها، لرزش، اختلال در راه رفتن یا آبریزش دهان با پزشک خود مشورت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. بارداری به بیمار باردار در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به خانم توصیه کنید در طول درمان با INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE و تا 5 روز پس از دوز نهایی شیر ندهد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. اطلاعات تجویزی INGREZZA SPRINKLE به بیماران توصیه کنید دستورالعمل های استفاده از INGREZZA SPRINKLE را مطالعه کرده و دنبال کنند. موارد زیر را به بیمار توصیه کنید: INGREZZA SPRINKLE ممکن است باز شود و کل محتویات کپسول را روی یک کاسه حاوی مقدار کمی (1 قاشق غذاخوری) غذای نرم مانند سس سیب، ماست یا پودینگ بپاشید. محتویات کپسول را داخل غذای نرم هم بزنید. ○ محتویات کپسول را در شیر یا آب آشامیدنی نپاشید. ○ فورا مخلوط دارو/غذا را قورت دهید. ○ مخلوط را می توان تا 2 ساعت در دمای اتاق نگهداری کرد. هر قسمت استفاده نشده را بعد از 2 ساعت دور بریزید. ○ پس از تجویز مخلوط دارو/غذا، یک لیوان (مثلاً 240 میلی لیتر) آب بنوشید [به مقدار و نحوه مصرف (2.2) مراجعه کنید]. INGREZZA SPRINKLE را نیز می توان به طور کامل با آب بلعید [دوز و نحوه مصرف (2.2) را ببینید]. INGREZZA SPRINKLE را خرد یا نجوید. برای اطلاعات بیشتر در مورد INGREZZA یا INGREZZA SPRINKLE، با شماره 84-INGREZZA (844-647-3992) تماس بگیرید. توزیع شده توسط: Neurocrine Biosciences, Inc. 6027 Edgewood Bend Court San Diego, CA 92130 INGREZZA یک علامت تجاری ثبت شده Neurocrine Biosciences, Inc. 098854014 است.