والگانسیکلوویر

دوز بزرگسالان (2.2) درمان القای رتینیت CMV: 900 میلی گرم (دو قرص 450 میلی گرمی) دو بار در روز به مدت 21 روز نگهداری: 900 میلی گرم (دو قرص 450 میلی گرمی) یک بار در روز پیشگیری از بیماری CMV در بیماران پیوند قلب یا کلیه- پانکراس 900 میلی گرم (دو قرص 450 میلی گرمی) یک بار در روز در طی 10 روز پس از پیوند تا 100 روز پس از پیوند - پیشگیری از بیماری CMV در بیماران پیوند کلیه 900 میلی گرم (دو قرص روزانه 105 میلی گرم) یک بار در روز پیوند 200 روز پس از پیوند کودکان دوز (2.3) پیشگیری از بیماری CMV در بیماران پیوند کلیه از 4 ماه تا 16 سال دوز یک بار در روز طی 10 روز پس از پیوند تا 200 روز پس از پیوند طبق الگوریتم دوز (به محاسبه کلیرانس کراتینین با استفاده از فرمول اصلاح شده شوارتز در کودکان 1MV یک بار در بیماران قلبی از سن 6 سال قبل توجه کنید) الف یک روز در عرض 10 روز پس از پیوند تا 100 روز پس از پیوند طبق الگوریتم دوز (به محاسبه کلیرانس کراتینین با استفاده از فرمول اصلاح شده شوارتز در کودکان توجه کنید) Valganciclovir برای محلول خوراکی باید با غذا مصرف شود. (2.1، 12.3) قرص والگانسیکلوویر نباید شکسته یا خرد شود. (2.6) بیماران بزرگسال باید از قرص های والگانسیکلوویر استفاده کنند نه والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی. (2.1) بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی: دوز را بر اساس کلیرانس کراتینین تنظیم کنید. برای بیماران بزرگسالی که تحت همودیالیز قرار می گیرند، نمی توان دوز را توصیه کرد. (2.5، 8.6، 12.3)

2.1 اطلاعات دوز عمومی بیماران بزرگسال باید از قرص های والگانسیکلوویر استفاده کنند نه والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی. Valganciclovir برای محلول خوراکی باید با غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی (50 میلی گرم در میلی لیتر) باید توسط داروساز قبل از تجویز به بیمار تهیه شود [به مقدار و نحوه مصرف (2.4) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال با عملکرد طبیعی کلیه برای توصیه های دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. درمان رتینیت CMV: القایی: دوز توصیه شده 900 میلی گرم (دو قرص 450 میلی گرمی) به صورت خوراکی دو بار در روز به مدت 21 روز است. تعمیر و نگهداری: پس از درمان القایی، یا در بیماران بالغ مبتلا به رتینیت CMV غیر فعال، دوز توصیه شده 900 میلی گرم (دو قرص 450 میلی گرم) به صورت خوراکی یک بار در روز است. پیشگیری از بیماری CMV: برای بیماران بزرگسالی که پیوند قلب یا کلیه-لوزالمعده دریافت کرده اند، دوز توصیه شده 900 میلی گرم (دو قرص 450 میلی گرمی) به صورت خوراکی یک بار در روز از 10 روز پس از پیوند تا 100 روز پس از پیوند مصرف می شود. برای بیماران بزرگسالی که پیوند کلیه دریافت کرده اند، دوز توصیه شده 900 میلی گرم (دو قرص 450 میلی گرمی) به صورت خوراکی یک بار در روز از 10 روز پس از پیوند شروع می شود تا 200 روز پس از پیوند.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران اطفال پیشگیری از بیماری CMV در بیماران پیوند کلیه کودکان: برای بیماران پیوند کلیه کودکان 4 ماه تا 16 سال، دوز توصیه شده یک بار در روز میلی گرم (7 x BSA x CrCl) باید طی 10 روز پس از پیوند تا 200 روز پس از پیوند شروع شود. پیشگیری از بیماری CMV در بیماران پیوند قلب کودکان: برای بیماران پیوند قلب کودکان 1 ماهه تا 16 ساله، دوز توصیه شده یک بار در روز میلی گرم (7 x BSA x CrCl) باید طی 10 روز پس از پیوند تا 100 روز پس از پیوند شروع شود. دوز توصیه شده یک بار در روز والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی بر اساس سطح بدن (BSA) و کلیرانس کراتینین (CrCl) حاصل از فرمول اصلاح شده شوارتز است و با استفاده از معادله زیر محاسبه می شود: دوز کودکان (mg) = 7 x BSA x CrCl (محاسبه شده با فرمول اصلاح شده شوارتز). اگر کلیرانس کراتینین شوارتز محاسبه شده از 150 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع تجاوز کند، حداکثر مقدار 150 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع باید در معادله استفاده شود. مقادیر k استفاده شده در فرمول اصلاح شده شوارتز بر اساس سن بیمار کودکان است که در جدول 1 نشان داده شده است. پاکسازی کراتینین شوارتز (mL/min/1.73m 2) = (K × قد (سانتی متر))/(کراتینین سرم (mg/dL)) جدول 1 k مقادیر بر اساس سن بیمار اطفال* مقدار k در سن بیمار اطفال 0.33 نوزادان کمتر از 1 سال در سن تولد کمتر از 1 سال با سن کمتر از 1. سن 1 سال با وزن هنگام تولد مناسب برای سن حاملگی 0.45 کودکان 1 تا کمتر از 2 سال 0.55 پسر سنین 2 تا کمتر از 13 سال دختران 2 تا کمتر از 16 سال 0.7 پسران 13 تا 16 سال * مقادیر k ارائه شده بر اساس روش Jaffe برای اندازه گیری کراتینین سرم است و ممکن است در صورت استفاده از روش های آنزیمی نیاز به اصلاح داشته باشد. سطح کراتینین سرم را به طور منظم کنترل کنید و تغییرات قد و وزن بدن را در نظر بگیرید و دوز را در طول دوره پیشگیری مناسب تنظیم کنید. همه دوزهای محاسبه شده باید به نزدیکترین افزایش 25 میلی گرم برای دوز واقعی تحویل گرد گردند. توزیع کننده خوراکی با افزایش 0.5 میلی لیتر درجه بندی می شود. دوز 50 میلی گرم معادل 1 میلی لیتر است. اگر دوز محاسبه شده بیش از 900 میلی گرم باشد، حداکثر دوز 900 میلی گرم باید تجویز شود. Valganciclovir برای محلول خوراکی فرمول ترجیحی است زیرا توانایی تجویز دوز محاسبه شده بر اساس فرمول بالا را فراهم می کند. با این حال، اگر دوزهای محاسبه شده در محدوده 10 درصد از قدرت قرص موجود (450 میلی گرم) باشد، می توان از قرص های والگانسیکلوویر استفاده کرد. به عنوان مثال، اگر دوز محاسبه شده بین 405 میلی گرم تا 495 میلی گرم باشد، ممکن است یک قرص 450 میلی گرمی مصرف شود. قبل از تجویز قرص والگانسیکلوویر، بیماران اطفال باید از نظر توانایی بلع قرص ارزیابی شوند. valgan-spl-formula 2.4 آماده سازی والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی پوشیدن دستکش یکبار مصرف در هنگام بازسازی و هنگام پاک کردن سطح خارجی بطری/درپوش و میز پس از بازسازی توصیه می شود. قبل از تجویز به بیمار، والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی باید توسط داروساز به شرح زیر تهیه شود [نحوه عرضه/نگهداری و نحوه نگهداری (16) را ببینید]: 91 میلی لیتر آب تصفیه شده را در یک سیلندر مدرج اندازه گیری کنید. بطری والگانسیکلوویر را تکان دهید تا پودر شل شود. درب بطری مقاوم در برابر کودک را بردارید و تقریباً نیمی از کل آب را به بطری اضافه کنید و بطری در بسته را به مدت حدود 1 دقیقه خوب تکان دهید. باقی مانده آب را اضافه کنید و بطری در بسته را به مدت حدود 1 دقیقه خوب تکان دهید. این محلول آماده شده حاوی 50 میلی گرم پایه آزاد والگانسیکلوویر در هر 1 میلی لیتر است. درب بطری مقاوم در برابر کودک را بردارید و آداپتور بطری را در گردن بطری فشار دهید. بطری را با درب بطری ضد کودک محکم ببندید. این کار از قرار گرفتن مناسب آداپتور بطری در بطری و وضعیت ضد کودک درب اطمینان حاصل می کند. محلول خوراکی تهیه شده را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 49 روز نگهداری کنید. یخ نزنید. تاریخ دور ریختن محلول خوراکی ساخته شده را روی برچسب بطری بنویسید. بروشور بسته بیمار، که شامل دستورالعمل های دوز برای بیماران است، و 2 تلگراف خوراکی باید در اختیار بیمار قرار گیرد [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

2.5 توصیه دوز برای بیماران بالغ با نارسایی کلیوی سطح کراتینین سرم یا کلیرانس تخمینی کراتینین باید به طور منظم در طول درمان کنترل شود. توصیه های دوز برای بیماران بالغ با کاهش عملکرد کلیه در جدول 2 ارائه شده است. برای بیماران بالغ تحت همودیالیز (CrCl کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه)، توصیه دوز برای والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی داده نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 2 توصیه های دوز برای بیماران بالغ با اختلال عملکرد کلیوی قرص 450 میلی گرم والگانسیکلوویر CrCl* (mL/min) دوز القایی دوز نگهداری/پیشگیری ≥ 60 900 میلی گرم دو بار در روز 900 میلی گرم دو بار در روز 40 تا 59 میلی گرم یک بار در روز 40 تا 59 45 45 450 میلی گرم یک بار در روز 450 میلی گرم هر 2 روز 10 تا 24 450 میلی گرم هر 2 روز 450 میلی گرم دو بار در هفته < 10 (در همودیالیز) توصیه نمی شود توصیه می شود *کلرانس تخمینی کراتینین در بزرگسالان از کراتینین سرم با فرمول های زیر محاسبه می شود: برای مردان = (140 - سن [سال]) x (وزن بدن [kg]/ (72) x (کراتینین سرم [mg/dL]) برای زنان = 0.85 x ارزش مردان دوز در بیماران اطفال مبتلا به نارسایی کلیوی را می توان با استفاده از معادلات توصیه شده انجام داد، زیرا CrCl یک جزء در محاسبه و تجویز است (2.3).

2.6 حمل و دفع در استفاده از والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی باید احتیاط کرد. از آنجایی که والگانسیکلوویر به عنوان یک تراتوژن و سرطان‌زای بالقوه در انسان در نظر گرفته می‌شود، باید در حمل و نقل، پودر محلول خوراکی و محلول خوراکی تهیه شده احتیاط کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5) مراجعه کنید]. از تماس مستقیم پودر محلول خوراکی و محلول خوراکی ساخته شده با پوست یا غشاهای مخاطی خودداری کنید. در صورت بروز چنین تماسی، کاملاً با آب و صابون بشویید و چشم ها را با آب معمولی کاملاً بشویید. والگانسیکلوویر را برای محلول خوراکی بر اساس دستورالعمل های داروهای ضد نئوپلاستیک مورد استفاده قرار دهید و دور بریزید زیرا گانسیکلوویر برخی از خواص عوامل ضد تومور (مانند سرطان زایی و جهش زایی) را دارد. 2

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سمیت خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نارسایی حاد کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلال در باروری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. جهش زایی و سرطان زایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی که در حداقل یک نشانه گزارش شده توسط بیش از 20 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با قرص والگانسیکلوویر گزارش شده است: اسهال، تب، خستگی، تهوع، لرزش، نوتروپنی، کم خونی، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، عفونت ادراری، سردرد، و... شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده و ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در بیش از 20 درصد از دریافت کنندگان پیوند عضو جامد کودکان تحت درمان با والگانسیکلوویر برای محلول یا قرص خوراکی عبارتند از: اسهال، تب، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری، استفراغ، نوتروپنی، و لکوپاک. بیماران بزرگسال: شایع ترین عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی (که حداقل در یک نشانه در بیش از 20 درصد بیماران گزارش شده است) اسهال، تب، خستگی، تهوع، لرزش، نوتروپنی، کم خونی، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، سردرد، بی خوابی، عفونت دستگاه ادراری، و استفراغ است. (6.1) بیماران اطفال: شایع ترین عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی (که در بیش از 20 درصد از دریافت کنندگان پیوند عضو جامد کودکان گزارش شده است) اسهال، تب، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری، استفراغ، نوتروپنی، لکوپنی و سردرد است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Appco Pharma LLC به شماره 1-855-672-7726 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. والگانسیکلوویر، پیش داروی گانسیکلوویر، پس از مصرف خوراکی به سرعت به گانسیکلوویر تبدیل می شود. بنابراین می توان انتظار داشت که واکنش های نامطلوبی که با مصرف گانسیکلوویر مرتبط است، با والگانسیکلوویر رخ دهد. عوارض جانبی در بزرگسالان: درمان رتینیت CMV در بیماران مبتلا به ایدز: در یک مطالعه بالینی برای درمان رتینیت CMV در بیماران مبتلا به HIV، عوارض جانبی گزارش شده توسط بیمارانی که قرص والگانسیکلوویر (79 نفر) یا گانسیکلوویر داخل وریدی (79 نفر) را برای 28 روز درمان تصادفی (21 روز دوز القایی و 7 روز دوز نگهدارنده) دریافت می‌کنند، به ترتیب گزارش شده است (1%، 1%، 6%، 1%، 6%، 1%، 6% ناخواسته). 14٪، و سردرد (9٪، 5٪). بروز عوارض جانبی بین گروهی که قرص والگانسیکلوویر دریافت کردند و گروهی که گانسیکلوویر داخل وریدی دریافت کردند مشابه بود. فراوانی نوتروپنی (ANC کمتر از 500/μL) برای بیمارانی که قرص والگانسیکلوویر دریافت می‌کنند 11 درصد در مقایسه با بیمارانی که گانسیکلوویر داخل وریدی دریافت می‌کنند، 13 درصد بود. کم خونی (Hgb کمتر از 8 گرم در دسی لیتر) در 8 درصد از بیماران هر گروه رخ داد. سایر ناهنجاری های آزمایشگاهی با فرکانس های مشابه در دو گروه رخ داد. عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی برای 370 بیمار که درمان نگهدارنده با قرص والگانسیکلوویر 900 میلی گرم یک بار در روز در دو کارآزمایی بالینی برچسب باز دریافت کردند، موجود است. تقریباً 252 (68%) از این بیماران قرص والگانسیکلوویر را برای بیش از نه ماه (حداکثر مدت 36 ماه) دریافت کردند. جدول 3 و جدول 4 واکنش های جانبی منتخب و مقادیر غیرطبیعی آزمایشگاهی این بیماران را نشان می دهد. جدول 3 واکنش‌های جانبی منتخب تلفیقی گزارش‌شده در بیش از یا مساوی 5 درصد از بیمارانی که قرص‌های والگانسیکلوویر را برای بیماران مبتلا به رتینیت CMV با واکنش‌های نامطلوب رتینیت CMV دریافت کرده‌اند بر اساس قرص‌های سیستم بدن والگانسیکلوویر (N=370 قرص‌های آزمایشی درمعرض گاسترومیتال) درد 41 30 21 15 اختلالات عمومی و سایت اداری بیماری‌های پیرکسی 31 اختلالات سیستم عصبی سردرد بی‌خوابی نوروپاتی پارستزی محیطی 22 16 9 8 اختلالات چشمی جداشدگی شبکیه 15 جدول 4 ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب جمع‌آوری شده گزارش شده در بیمارانی که قرص‌های والگانسیکلوویر را برای بیماران مبتلا به RetinMTrerapaty دریافت کرده‌اند. ناهنجاری های آزمایشگاهی رتینیت CMV قرص والگانسیکلوویر (N=370) % نوتروپنی: ANC/μL < 500 500 تا < 750 750 تا < 1000 19 17 17 کم خونی: هموگلوبین گرم در دسی لیتر < 6.5 6.5 تا < 8.0 8.0 تا < 9.5 7 13 16 ترومبوسیتوپنی 13 16: <250μL ترومبوسیتوپنی تا < 50000 50000 تا < 100000 4 6 22 کراتینین سرم: mg/dL > 2.5 > 1.5 تا 2.5 3 12 پیشگیری از بیماری CMV در بیماران پیوند عضو جامد: جدول 5 واکنش های جانبی منتخب را بدون توجه به شدت با بروز بیشتر یا مساوی 5 درصد از یک کارآزمایی بالینی (تا 28 روز پس از درمان مطالعه) نشان می دهد که بیماران پیوند قلب، کلیه، کلیه- پانکراس و کبد تا روز 1 قرص والگانسیکلوویر (N=244) یا گانسیکلوویر خوراکی (N=120) را دریافت کردند. اکثر عوارض جانبی با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. جدول 5 درصد عوارض منتخب درجه 1 تا 4 گزارش شده در بیش از یا مساوی 5 درصد از بیماران بزرگسال از مطالعه بیماران پیوند عضو جامد عوارض جانبی قرص والگانسیکلوویر (N=244) % گانسیکلوویر خوراکی (N=126) اختلالات گوارشی 29% 23 23 استفراغ 16 14 اختلالات سیستم عصبی لرزش 28 25 سردرد 22 27 بی خوابی 20 16 عمومی اختلالات و شرایط محل تجویز Pyrexia 13 14 جدول 6 واکنش های جانبی منتخب را بدون توجه به شدت با بروز بیشتر یا مساوی 5% از یک کارآزمایی بالینی دیگر نشان می دهد که در آن بیماران پیوند کلیه والگانسیکلوویر را یک بار در روز از 10 روز پس از پیوند تا روز 100 پس از پیوند و سپس 100 روز پلاسبوویر یا 100 روز پلاسبوویر دریافت کردند. روزانه تا روز 200 پس از پیوند. مشخصات کلی ایمنی والگانسیکلوویر با گسترش پروفیلاکسی تا روز 200 پس از پیوند در بیماران پرخطر پیوند کلیه تغییر نکرد. جدول 6 درصد عوارض جانبی منتخب درجات 1 تا 4 گزارش شده در بیش از یا مساوی 5 درصد از بیماران بزرگسال از مطالعه بیماران پیوند کلیه عوارض جانبی قرص والگانسیکلوویر روز 100 پس از پیوند (N=164) % والگانسیکلوویر 20% پس از پیوند 15 روز اختلالات گوارشی اسهال 26 31 تهوع 11 11 استفراغ 3 6 اختلالات سیستم عصبی لرزش 12 17 سردرد 10 6 بی خوابی 7 6 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 12 9 جدول 7 و جدول 8 ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخبی را نشان می دهد که با قرص والگانسیکلوویر در دو کارآزمایی در بیماران پیوند عضو جامد گزارش شده است. جدول 7 ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب گزارش‌شده در مطالعه بیماران پیوند عضو جامد بزرگسالان* ناهنجاری‌های آزمایشگاهی قرص‌های والگانسیکلوویر (N=244) % کپسول‌های گانسیکلوویر (N=126) % نوتروپنی: ANC/μL < 500 500 <301 تا 500 < 500 2 2 کم خونی: هموگلوبین g/dL < 6.5 6.5 تا < 8.0 8.0 تا < 9.5 1 5 31 2 7 25 ترومبوسیتوپنی: پلاکت/μL < 25000 25000 تا < 50000 50000 تا < 100000 0 1 18 2 3 21 کراتینین سرم: mg/dL > 2.5 > 1.5 تا 2.5 14 45 21 47 غیرطبیعی گزارش شده توسط پژوهشگران گزارش شده است. جدول 8 ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب گزارش‌شده در مطالعه بیماران پیوند کلیه بزرگسالان* ناهنجاری‌های آزمایشگاهی قرص‌های والگانسیکلوویر روز 100 پس از پیوند (N=164) % قرص‌های والگانسیکلوویر روز 200 پس از پیوند (N=156) % NC05 تا <0μL0: نوتروپنیا: 750 تا < 1000 9 6 7 10 6 5 کم خونی: هموگلوبین g/dL < 6.5 6.5 تا < 8.0 8.0 تا < 9.5 0 5 17 1 1 15 ترومبوسیتوپنی: پلاکت در میکرولیتر < 25000 25000 تا < 50000 50000 تا < 100000 0 1 7 0 0 3 کراتینین سرم: mg/dL > 2.5 > 1.5 تا 2.5 17 50 14 48 *سرمایه گذاران غیر آزمایشگاهی گزارش شده اند. سایر عوارض دارویی والگانسیکلوویر در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به رتینیت CMV و پیوند عضو جامد سایر واکنش‌های نامطلوب دارویی با والگانسیکلوویر در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به رتینیت CMV یا بیماران پیوند عضو جامد که حداقل در 5 درصد از بیماران رخ داده است، در زیر فهرست شده‌اند. اختلالات چشمی: جداشدگی شبکیه، درد چشم اختلالات گوارشی: سوء هاضمه، یبوست، اتساع شکم، زخم دهان اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: خستگی، درد، کسالت، آستنی، لرز، ادم محیطی اختلالات کبد و صفراوی: عملکرد غیرطبیعی کبد عفونت ها و آلودگی ها: عفونت های کاندیدا شامل کاندیدیازیس دهانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، آنفولانزا، عفونت مجاری ادراری، فارنژیت/نازوفارنژیت، عفونت زخم پس از عمل جراحت، مسمومیت و عوارض رویه ای: عوارض بعد از عمل، ترشح زخم اختلالات متابولیک و تغذیه: کاهش اشتها، هیپرکالمی، هیپوفسفاتمی، کاهش وزن اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: کمردرد، میالژی، آرترالژی، اسپاسم عضلانی اختلالات سیستم عصبی: بی خوابی، نوروپاتی محیطی، سرگیجه اختلالات روانپزشکی: افسردگی، اضطراب اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیوی، کلیرانس کراتینین کاهش کلیوی، افزایش کراتینین خون، هماچوری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سرفه، تنگی نفس اختلالات پوست و بافت های زیر جلدی: درماتیت، تعریق شبانه، خارش اختلالات عروقی: افت فشار خون سایر عوارض جانبی والگانسیکلوویر در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به رتینیت CMV یا بیماران پیوند عضو جامد که در کمتر از 5 درصد از بیماران رخ داده است در زیر ذکر شده است. اختلالات خونی و لنفاوی: نوتروپنی تب دار، پان سیتوپنی، نارسایی مغز استخوان (از جمله کم خونی آپلاستیک) اختلالات قلبی عروقی: آریتمی اختلالات گوش و لابیرنت: ناشنوایی اختلالات چشمی: ادم ماکولا اختلالات گوارشی: پانکراتیت خونریزی: خونریزی بالقوه تهدید کننده زندگی همراه با ترومبوسیتوپنی اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط عفونت و هجوم: سلولیت، سپسیس آسیب، مسمومیت، و عوارض ناشی از عمل جراحی: عوارض ناشی از عمل جراحی: آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت، آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: درد اندام اختلالات سیستم عصبی: تشنج، اختلال در مزه اختلالات روانپزشکی: حالت گیجی، بیقراری، اختلال روان پریشی، توهم نارسایی کلیوی و ادراری اختلالات مزمن مجدد: والگانسیکلوویر برای محلول و قرص خوراکی در 179 بیمار پیوند عضو جامد اطفال که در معرض خطر ابتلا به بیماری CMV (سن 3 هفته تا 16 سال) و در 24 نوزاد مبتلا به بیماری CMV مادرزادی علامت دار (سن 8 تا 34 روز)، با مدت زمان گانسیکلوویر از 2 روز تا محدوده مصرف Specifice20 مورد مطالعه قرار گرفته است. (8.4)، مطالعات بالینی (14.2) ]. پیشگیری از بیماری CMV در بیماران پیوند عضو جامد کودکان: بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 10٪ بیماران)، صرف نظر از شدت، در بیماران پیوند عضو جامد اطفال که والگانسیکلوویر را برای محلول خوراکی تا روز 100 پس از پیوند مصرف می کردند، اسهال، تب، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، استفراغ، کم خونی، نوتروپنی و تهوع، یبوست بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 10٪ بیماران) در بیماران پیوند کلیه کودکان تحت درمان با والگانسیکلوویر تا روز 200 پس از پیوند عبارت بودند از عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری، اسهال، لکوپنی، نوتروپنی، سردرد، درد شکمی، افزایش خون، آنکسی، آنکروز، افزایش درد استفراغ و هماچوری به طور کلی، پروفایل ایمنی در بیماران اطفال در مقایسه با بیماران بزرگسال مشابه بود. با این حال، نرخ برخی از عوارض جانبی، و ناهنجاری های آزمایشگاهی، مانند عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، تب، نازوفارنژیت، کم خونی و درد شکم در بیماران اطفال بیشتر از بزرگسالان گزارش شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. نوتروپنی در دو مطالعه اطفال در مقایسه با بزرگسالان با شیوع بالاتری گزارش شد، اما هیچ ارتباطی بین نوتروپنی و عفونت مشاهده شده در جمعیت کودکان وجود نداشت. پروفایل ایمنی کلی والگانسیکلوویر با تمدید پروفیلاکسی تا روز 200 پس از پیوند در بیماران پرخطر پیوند کلیه کودکان مشابه بود. با این حال، بروز نوتروپنی شدید (ANC < 500/μL) در بیماران پیوند کلیه کودکان تحت درمان با والگانسیکلوویر تا روز 200 (17/57، 30%) در مقایسه با بیماران پیوند کلیه کودکان تحت درمان تا روز 100 (3/63، 5%) بیشتر بود. تفاوتی در بروز کم خونی شدید (درجه 4) یا ترومبوسیتوپنی در بیمارانی که 100 یا 200 روز با والگانسیکلوویر درمان شده بودند، وجود نداشت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید والگانسیکلوویر شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. از آنجایی که والگانسیکلوویر به سرعت و به طور گسترده به گانسیکلوویر تبدیل می شود، هر گونه واکنش نامطلوب مرتبط با گانسیکلوویر نیز ممکن است با والگانسیکلوویر رخ دهد. واکنش آنافیلاکتیک آگرانولوسیتوز گرانولوسیتوپنی به طور کلی، واکنش های نامطلوب گزارش شده در طول استفاده پس از بازاریابی از والگانسیکلوویر مشابه موارد شناسایی شده در طول کارآزمایی های بالینی بود.

شیردهی: شیردهی با استفاده از والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری پس از تجویز خوراکی، والگانسیکلوویر (پیش دارو) به گانسیکلوویر (داروی فعال) تبدیل می شود و بنابراین انتظار می رود والگانسیکلوویر اثرات سمیت تولید مثلی مشابه گانسیکلوویر داشته باشد. در مطالعات حیوانی، گانسیکلوویر باعث سمیت مادر و جنین و مرگ و میر جنینی در موش‌ها و خرگوش‌های باردار و همچنین تراتوژنیسیته در خرگوش‌ها در مواجهه دو برابر انسان در معرض قرار گرفت. هیچ اطلاعات انسانی در مورد استفاده از والگانسیکلوویر یا گانسیکلوویر در زنان باردار برای اثبات وجود یا عدم وجود خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2 تا 4 درصد و خطر سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی های شناخته شده بالینی است. زنان باردار را در مورد خطر احتمالی جنین راهنمایی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری اکثر عفونت های CMV مادر بدون علامت هستند یا ممکن است با یک سندرم شبه مونونوکلئوز خود محدود شونده همراه باشند. با این حال، در بیماران دچار نقص ایمنی (به عنوان مثال، بیماران پیوندی یا بیماران مبتلا به ایدز) عفونت CMV ممکن است علامتی باشد و ممکن است منجر به عوارض و مرگ و میر قابل توجه مادر شود. انتقال CMV به جنین در نتیجه ویرمی مادر و عفونت جفتی است. عفونت پری ناتال همچنین می تواند از قرار گرفتن نوزاد در معرض ریزش CMV در دستگاه تناسلی رخ دهد. تقریباً 10 درصد از کودکان مبتلا به عفونت مادرزادی CMV در بدو تولد دارای علامت هستند. مرگ و میر در این نوزادان حدود 10 درصد است و تقریباً 50 تا 90 درصد از نوزادان علامت دار بازمانده، عوارض قابل توجهی از جمله عقب ماندگی ذهنی، کاهش شنوایی حسی عصبی، میکروسفالی، تشنج و سایر مشکلات پزشکی را تجربه می کنند. خطر عفونت مادرزادی CMV ناشی از عفونت CMV اولیه مادر ممکن است بیشتر و با شدت بیشتری نسبت به فعال شدن مجدد عفونت CMV توسط مادر باشد. داده های حیوانی دوزهایی که منجر به دو برابر قرار گرفتن انسان در معرض گانسیکلوویر (بر اساس AUC انسان به دنبال یک انفوزیون داخل وریدی 5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم گانسیکلوویر) می شود، منجر به سمیت مادر و جنین و جنین در موش ها و خرگوش های باردار و همچنین تراتوژنیسیته در خرگوش ها شد. جذب جنین در حداقل 85 درصد از خرگوش ها و موش ها وجود داشت. خرگوش ها افزایش مرگ و میر جنینی- جنینی، تاخیر در رشد جنین و ناهنجاری های ساختاری چندین اندام جنین از جمله کام (شکاف کام)، چشم ها (آنوفتالمی/ میکروفتالمی)، مغز (هیدروسفالوس)، فک (براکیگناتیا)، کلیه ها و پانکراس را نشان دادند. افزایش مرگ و میر جنینی- جنینی نیز در موش مشاهده شد. دوزهای روزانه وریدی تقریباً 1.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (بر اساس AUC) به موش های ماده قبل از جفت گیری، در دوران بارداری و در دوران شیردهی باعث هیپوپلازی بیضه ها و وزیکول های منی در فرزندان نر و همچنین تغییرات پاتولوژیک در ناحیه غیر لندولار معده شد. داده های یک مدل جفت انسانی ex-vivo نشان داد که گانسیکلوویر از جفت انسان عبور می کند. انتقال با انتشار غیرفعال رخ داد و در محدوده غلظت 1 تا 10 میلی گرم در میلی لیتر اشباع نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود والگانسیکلوویر (پیش دارو) یا گانسیکلوویر (داروی فعال) در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. داده های حیوانی نشان می دهد که گانسیکلوویر در شیر موش های شیرده ترشح می شود. مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری ها توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV به نوزادان خود شیر ندهند تا در معرض خطر انتقال HIV پس از زایمان قرار نگیرند. به مادران شیرده توصیه کنید که شیردهی در طول درمان با والگانسیکلوویر به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده و به دلیل احتمال انتقال HIV توصیه نمی شود [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1، 5.3، 5.4، 5.1، 5.1)

8.3 زنان و مردان بالقوه باروری تست بارداری زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع والگانسیکلوویر آزمایش بارداری انجام دهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری زنان به دلیل پتانسیل جهش زایی و تراتوژنیک والگانسیکلوویر، زنان دارای پتانسیل باروری باید توصیه شود که در طول درمان و حداقل 30 روز پس از درمان با والگانسیکلوویر از روش های پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، Nonc 5.5) (5.5) مراجعه کنید. مردان به دلیل پتانسیل جهش زایی آن، باید به مردان توصیه شود که در طول و حداقل 90 روز پس از درمان با والگانسیکلوویر از کاندوم استفاده کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.5)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری Valganciclovir در دوزهای توصیه شده ممکن است باعث ناباروری موقت یا دائمی زنان و مردان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. داده های انسانی داده ها در یک مطالعه بالینی کوچک، برچسب باز و غیر تصادفی، بیماران پیوند کلیه مرد بالغ که والگانسیکلوویر را برای پیشگیری از CMV تا 200 روز پس از پیوند دریافت می کردند با یک گروه کنترل درمان نشده مقایسه شدند. بیماران به مدت شش ماه پس از قطع والگانسیکلوویر پیگیری شدند. در میان 24 بیمار قابل ارزیابی در گروه والگانسیکلوویر، میانگین تراکم اسپرم در پایان ویزیت درمان به میزان 11 میلیون در میلی لیتر از سطح پایه کاهش یافت. در حالی که در بین 14 بیمار قابل ارزیابی در گروه کنترل، میانگین تراکم اسپرم 33 میلیون در میلی لیتر افزایش یافت. با این حال، در ویزیت پیگیری در بین 20 بیمار قابل ارزیابی در گروه والگانسیکلوویر، میانگین تراکم اسپرم در بین 10 بیمار قابل ارزیابی در گروه کنترل درمان نشده قابل مقایسه بود (میانگین تراکم اسپرم در پایان ویزیت پیگیری به میزان 41 میلیون در میلی لیتر از سطح پایه در گروه بدون کلوویر در هر میلی لیتر افزایش یافت.

8.4 مصرف اطفال والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی و قرص ها برای پیشگیری از بیماری CMV در بیماران پیوند کلیه کودکان 4 ماه تا 16 سال و در بیماران پیوند قلب کودکان 1 ماه تا 16 سال در معرض خطر ابتلا به بیماری CMV اندیکاسیون دارند [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.2)، نحوه تجویز] (2.3 و دوز). استفاده از والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی و قرص برای پیشگیری از بیماری CMV در بیماران پیوند کلیه کودکان 4 ماه تا 16 سال بر اساس دو مطالعه غیرمقایسه ای تک بازوی برچسب باز و غیرمقایسه ای در بیماران 4 ماهه تا 16 ساله انجام شده است. مطالعه 1 یک مطالعه ایمنی و فارماکوکینتیک در بیماران پیوند عضو جامد اطفال (کلیه، کبد، قلب و کلیه/لوزالمعده) بود. والگانسیکلوویر یک بار در روز طی 10 روز پس از پیوند و حداکثر 100 روز پس از پیوند تجویز شد. مطالعه 2 یک مطالعه ایمنی و تحمل بود که در آن والگانسیکلوویر یک بار در روز طی 10 روز پس از پیوند برای حداکثر 200 روز پس از پیوند در بیماران پیوند کلیه اطفال تجویز شد. نتایج این مطالعات توسط نمایش قبلی اثربخشی در بیماران بزرگسال تأیید شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. استفاده از والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی برای پیشگیری از بیماری CMV در بیماران پیوند قلب کودکان 1 ماهه تا 16 ساله بر اساس دو مطالعه است (مطالعه 1 که در بالا توضیح داده شد و مطالعه 3) و با اثبات قبلی اثربخشی در بیماران بالغ پشتیبانی شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) (14.2)، مطالعات بالینی مراجعه کنید. مطالعه 3 یک مطالعه فارماکوکینتیک و ایمنی والگانسیکلوویر در بیماران پیوند قلب کودکان کمتر از 4 ماه بود که یک دوز واحد از محلول خوراکی والگانسیکلوویر را در هر دو روز متوالی دریافت کردند. یک مدل فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK) بر اساس داده های فارماکوکینتیک موجود از بیماران اطفال و بزرگسالان برای حمایت از دوز در بیماران پیوند قلب کمتر از 1 ماه ایجاد شد. با این حال، به دلیل عدم قطعیت در پیش‌بینی مدل برای نوزادان، والگانسیکلوویر برای پیشگیری در این گروه سنی توصیه نمی‌شود. ایمنی و اثربخشی والگانسیکلوویر برای محلول و قرص خوراکی در کودکان برای پیشگیری از بیماری CMV در بیماران پیوند کبد کودکان، در بیماران پیوند کلیه کمتر از 4 ماه، در بیماران پیوند قلب کمتر از 1 ماه، در بیماران مبتلا به ایدز کودکان مبتلا به رتینیت CMV و در نوزادان مبتلا به عفونت مادرزادی CMV ثابت نشده است. ارزیابی فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی در 24 نوزاد مبتلا به عفونت مادرزادی CMV که سیستم عصبی مرکزی را درگیر می‌کند، انجام شد. همه بیماران به مدت 6 هفته با ترکیبی از گانسیکلوویر 6 میلی گرم در کیلوگرم دو بار در روز یا والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی در دوزهای مختلف از 14 میلی گرم بر کیلوگرم تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. نتایج فارماکوکینتیک نشان داد که در نوزادان بالای 7 روز تا 3 ماه، دوز 16 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم والگانسیکلوویر دو بار در روز برای محلول خوراکی، مواجهه سیستمیک با گانسیکلوویر را فراهم می‌کند (متوسط ​​AUC 0 تا 12 ساعت = 23.6 [محدوده 16.8 تا 35.5∙] میلی‌گرم بر ساعت بر ساعت. n=6) قابل مقایسه با مواردی که در نوزادان تا 3 ماهگی از دوز 6 میلی گرم در کیلوگرم گانسیکلوویر داخل وریدی دو بار در روز (AUC 0 تا 12 ساعت = 25.3 [محدوده 2.4 تا 89.7] mcg∙h/mL؛ n=18 mg/h/mL، n=18) در دوز گانسیکلوویر داخل وریدی به دست آمده است. قرص والگانسیکلوویر دو بار در روز. با این حال، اثربخشی و ایمنی گانسیکلوویر داخل وریدی و والگانسیکلوویر برای درمان عفونت مادرزادی CMV در نوزادان ثابت نشده است و هیچ بیماری مشابهی در بزرگسالان مشاهده نمی شود. بنابراین، اثربخشی را نمی توان از استفاده داخل وریدی گانسیکلوویر در بزرگسالان برون یابی کرد.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات والگانسیکلوویر برای محلول یا قرص خوراکی در بزرگسالان بالای 65 سال انجام نشده است. مطالعات بالینی والگانسیکلوویر شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. شناخته شده است که والگانسیکلوویر به طور قابل توجهی از طریق کلیه ها دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که کلیرانس کلیه با افزایش سن کاهش می یابد، والگانسیکلوویر باید با در نظر گرفتن وضعیت کلیوی آنها تجویز شود. عملکرد کلیه باید نظارت شود و تنظیم دوز باید بر این اساس انجام شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی کاهش دوز هنگام تجویز والگانسیکلوویر به بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. برای بیماران بالغ تحت همودیالیز (CrCl کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه)، قرص والگانسیکلوویر نباید استفاده شود. بیماران بزرگسال همودیالیزی باید از گانسیکلوویر مطابق با الگوریتم کاهش دوز ذکر شده در بخش اطلاعات کامل محصول CYTOVENE ®-IV در مورد دوز و نحوه مصرف: اختلال کلیوی استفاده کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبد ایمنی و اثربخشی والگانسیکلوویر در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است.

12.1 مکانیسم اثر Valganciclovir یک داروی ضد ویروسی با فعالیت در برابر CMV است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک Valganciclovir یک پیش داروی ganciclovir است. Valganciclovir C max و AUC به ترتیب تقریباً 1٪ و 3٪ از ganciclovir هستند. فارماکوکینتیک در بزرگسالان: فارماکوکینتیک گانسیکلوویر پس از تجویز قرص والگانسیکلوویر در بیماران HIV و CMV مثبت، بیماران مبتلا به ایدز و رتینیت CMV و در بیماران پیوند عضو جامد مورد ارزیابی قرار گرفته است (جدول 10). جدول 10 فارماکوکینتیک گانسیکلوویر* در داوطلبان سالم و بزرگسالان HIV مثبت/CMV مثبت قرص والگانسیکلوویر 900 میلی گرم یک بار در روز با پارامتر PK غذا مقدار N (میانگین ± SD) AUC 0 تا 24 ساعت (mcg ∙ 7 ± 9.2 xL) (mcg/mL) 58 5.61 ± 1.52 فراهمی زیستی خوراکی مطلق (%) 32 59.4 ± 6.1 نیمه عمر حذف (ساعت) 73 4.08 ± 0.76 کلیرانس کلیوی (mL/min/kg) 20 3.21 ± 3.25 مطالعه، 20=n) *داده ها از مطالعات تک دوز و چندگانه در داوطلبان سالم، بیماران HIV مثبت و بیماران HIV مثبت/CMV مثبت با و بدون رتینیت به دست آمد. بیماران مبتلا به رتینیت CMV تمایل به غلظت پلاسمایی گانسیکلوویر بالاتر از بیماران بدون رتینیت CMV داشتند. قرار گرفتن در معرض گانسیکلوویر سیستمیک پس از تجویز قرص 900 میلی گرم والگانسیکلوویر یک بار در روز در بین گیرندگان پیوند کلیه، قلب و کبد قابل مقایسه بود (جدول 11). جدول 11 فارماکوکینتیک گانسیکلوویر در گیرندگان پیوند عضو جامد قرص والگانسیکلوویر 900 میلی گرم یک بار در روز با مقدار پارامتر غذا (میانگین ± انحراف معیار) گیرندگان پیوند قلب (17=N) گیرندگان پیوند کبد (N=75) گیرنده پیوند کلیه (N=75) دریافت کننده کلیه 6 تا AUT 24 ساعت (mcg ∙ h/mL) 40.2 ± 11.8 46.0 ± 16.1 48.2 ± 14.6 C max (mcg/mL) 4.9 ± 1.1 5.4 ± 1.5 5.3 ± 1.5 حذف نیمه عمر (ساعت) 1.50 ± 6.58 6.18 ± 1.42 6.77 ± 1.25 *شامل کلیه- پانکراس پارامترهای فارماکوکینتیک گانسیکلوویر پس از 200 روز تجویز والگانسیکلوویر در بیماران پرخطری که برای بیماران پیوند عضو جامد 10 روز دریافت کرده بودند مشابه بیمارانی بود که در بیماران پیوند عضو جامد 10 روز دریافت کردند. جذب، توزیع، متابولیسم و دفع خواص فارماکوکینتیکی (PK) والگانسیکلوویر در جدول 12 ارائه شده است. 1.7 ساعت تا 3.0 ساعت اثر غذایی (وعده غذایی پرچرب / ناشتا): نسبت پارامتر PK و فاصله اطمینان 90% a C max: 1.14 (0.95، 1.36) AUC: 1.30 (1.07، 1.51) a T max: ↔ % توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی (ex vivo) ناشناخته 1 تا 2% بیش از 0.5 تا 51 میکروگرم در میلی لیتر نفوذ مایع مغزی نخاعی ناشناخته بله متابولیسم هیدرولیز شده توسط استرازهای روده ای و کبدی بدون متابولیسم قابل توجهی. 450 تا 2625 میلی گرم راه اصلی دفع متابولیسم به گانسیکلوویر فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال t 1/2 (ساعت) به جداول 10 و 11 درصد از دوز دفع شده در ادرار مراجعه کنید. چربی، 51.6 گرم کربوهیدرات و 22.2 گرم پروتئین) به 16 نفر HIV مثبت. جمعیت های خاص: نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک گانسیکلوویر از یک دوز خوراکی 900 میلی گرمی قرص والگانسیکلوویر در 24 فرد سالم با نارسایی کلیوی مورد بررسی قرار گرفت. کاهش عملکرد کلیه منجر به کاهش کلیرانس گانسیکلوویر و افزایش نیمه عمر نهایی می شود (جدول 13). جدول 13 فارماکوکینتیک گانسیکلوویر از یک دوز خوراکی 900 میلی گرم قرص های والگانسیکلوویر کلیرینس تخمینی کراتینین* (mL/min) N شفافیت ظاهری (mL/min) میانگین ± SD آخرین AUC (mcg∙h/mL) Mean-SDli (mcg∙h/mL) Mean-SDli 51 تا 70 21 تا 50 11 تا 20 ≤ 10 6 6 6 249 ± 99 136 ± 64 45 ± 11 12.8 ± 8 49.5 ± 22.4 91.9 ± 22.4 91.9 ± 43.9 ± 43.9 1.4 ± 4.4 ± 10.2 21.8 ± 5.2 67.5 ± 34 *کلرانس کراتینین از جمع آوری ادرار 24 ساعته محاسبه می شود. همودیالیز غلظت پلاسمایی گانسیکلوویر را تا حدود 50 درصد پس از تجویز والگانسیکلوویر کاهش می دهد. بیماران بزرگسالی که همودیالیز می‌شوند (CrCl کمتر از 10 میلی‌لیتر در دقیقه) نمی‌توانند از قرص‌های والگانسیکلوویر استفاده کنند زیرا دوز روزانه قرص‌های والگانسیکلوویر مورد نیاز برای این بیماران کمتر از 450 میلی‌گرم است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک در بیماران اطفال: فارماکوکینتیک گانسیکلوویر پس از تجویز والگانسیکلوویر در 63 بیمار پیوند عضو جامد کودکان در سنین 4 ماه تا 16 سال و در 16 بیمار پیوند قلب کودکان کمتر از 4 ماه مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعات، بیماران دوزهای خوراکی والگانسیکلوویر (یا والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی یا قرص) را برای ایجاد قرار گرفتن در معرض معادل یک دوز 900 میلی گرم بزرگسالان دریافت کردند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص (4.2 مطالعات، 8.4) مراجعه کنید. در مطالعات با استفاده از الگوریتم دوز والگانسیکلوویر کودکان، فارماکوکینتیک گانسیکلوویر در انواع اندام ها و محدوده سنی مشابه بود (جدول 14). نسبت به بیماران پیوند بالغ (جدول 11)، مقادیر AUC در بیماران اطفال تا حدودی افزایش یافته است، اما در محدوده ایمن و موثر در بزرگسالان در نظر گرفته شده است. جدول 14 فارماکوکینتیک گانسیکلوویر بر اساس سن در بیماران پیوند عضو جامد اطفال که والگانسیکلوویر به آنها داده شده است میانگین پارامتر PK اندام (SD) < 4 ماه گروه سنی ≥ 12 سال 4 ماه تا ≤ 2 سال > 2 تا < 12 سال قلب (N=20h تا NAUC) (mcg∙h/mL) C max (mcg/mL) t 1/2 (ساعت) 14 * 66.3 (20.5) 10.8 (3.30) 3.5 (0.87) 6 55.4 (22.8) 8.2 (2.5) 3.8 (1.9) 3.8 (1.9) (1.2) 2.8 (0.9) 4 60.6 (25.0) 9.5 (3.3) 4.9 (0.8) کلیه (N = 31) N AUC 0 تا 24 ساعت (mcg∙h/mL) C max (mcg/mL) t 1/2 (ساعت) NA 2 67.6 (13.0) (13.0) 10.4) 5.4 (10.4) (12.1) 8.7 (2.1) 4.8 (1.0) 19 47.8 (12.4) 7.7 (2.1) 6.0 (1.3) کبد (N=17) N AUC 0 تا 24h (mcg∙h/mL) C max (mcg/h/mL) C max (mcg 9/m) (37.0) 11.9 (3.7) 2.8 (1.5) 6 59.4 (8.1) 9.5 (2.3) 3.8 (0.7) 2 35.4 (2.8) 5.5 (1.1) 4.4 (0.2) N=تعداد بیماران، NA=not قابل اجرا * محدوده سنی بین 26 تا 124 روز. فارماکوکینتیک در بیماران سالمندی: خصوصیات فارماکوکینتیک والگانسیکلوویر در بیماران مسن ثابت نشده است. تداخلات دارویی: مطالعات تداخل دارویی-دارویی in vivo با والگانسیکلوویر انجام نشد. با این حال، از آنجایی که والگانسیکلوویر به سرعت و به طور گسترده به گانسیکلوویر تبدیل می شود، تداخلات مرتبط با گانسیکلوویر برای والگانسیکلوویر انتظار می رود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 15 و جدول 16 فهرستی از مطالعات تداخل دارویی ثابت شده با گانسیکلوویر را ارائه می دهند. جدول 15 اثرات داروی همزمان را بر پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمایی گانسیکلوویر ارائه می دهد، در حالی که جدول 16 اثرات گانسیکلوویر را بر پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمایی داروی همزمان ارائه می دهد. جدول 15 نتایج مطالعات تداخل دارویی با گانسیکلوویر: اثرات داروی همزمان بر پارامترهای فارماکوکینتیک گانسیکلوویر داروی همزمان گانسیکلوویر دوز N Ganciclovir فارماکوکینتیک (PK) پارامتر مایکوپنولات موفتیل (MMF) 1.5 گرم تک دوز 5 mg/kg IV تک دوز IV 12 بدون اثری بر پارامترهای PK گانسیکلوویر مجدد (تأثیری بر پارامترهای PK بیمار مشاهده نشد) تری متوپریم 200 میلی گرم یک بار در روز 1000 میلی گرم هر 8 ساعت 12 تأثیری بر گانسیکلوویر PK ندارد پارامترهای مشاهده شده دیدانوزین 200 میلی گرم هر 12 ساعت به طور همزمان با گانسیکلوویر 5 میلی گرم/کیلوگرم وریدی دو بار در روز تجویز می شود. AUC ↑ 91 ± 53٪ (محدوده: -14٪ تا 299٪) کلیرانس کلیوی گانسیکلوویر ↓ 20 ± 22٪ (محدوده: 54- تا 4- درصد جدول 16 نتایج مطالعات تداخل دارویی با گانسیکلوویر: اثرات گانسیکلوویر بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان تجویز شده داروی همزمان گانسیکلوویر مقدار N پارامتر فارماکوکینتیک داروی همزمان سیکلوسپورین خوراکی در دوزهای درمانی 5 میلی گرم بر کیلوگرم تزریق شده در طی 1 ساعت هر 12 ساعت، هیچ شواهدی از آنالیز مجدد دیدگاهی وجود نداشت. اثر بر غلظت سیکلوسپورین در خون مایکوفنولات موفتیل (MMF) 1.5 گرم تک دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی تک دوز 12 تداخل PK مشاهده نشد (بیماران با عملکرد کلیوی نرمال) تری متوپریم 200 میلی گرم یک بار در روز 1000 میلی گرم هر 8 ساعت 12 تأثیری بر پارامترهای تری متوپریم PK مشاهده نشد. 11 AUC 0 تا 12 ↑ 70 ± 40٪ (محدوده: 3٪ تا 121٪) C max ↑ 49 ± 48٪ (محدوده: -28٪ تا 125٪، دیدانوزین 200 میلی گرم هر 12 ساعت، 5 میلی گرم / کیلوگرم IV یک بار در روز 11 AUC 0 تا 12 ↑50 ± 26٪ (محدوده: 22٪ تا 110٪) C max ↑ 36 ± 36٪ (محدوده: 9-24٪ تا

12.4 Microbiology Mechanism of Action: Valganciclovir is an L-valyl ester (prodrug) of ganciclovir that exists as a mixture of two diastereomers. After oral administration, both diastereomers are rapidly converted to ganciclovir by intestinal and hepatic esterases. Ganciclovir is a synthetic analogue of 2'-deoxyguanosine, which inhibits replication of human CMV in cell culture and in vivo . In CMV-infected cells, ganciclovir is initially phosphorylated to ganciclovir monophosphate by the viral protein kinase, pUL97. Further phosphorylation occurs by cellular kinases to produce ganciclovir triphosphate, which is then slowly metabolized intracellularly (half-life 18 hours). As the phosphorylation is largely dependent on the viral kinase, phosphorylation of ganciclovir occurs preferentially in virus-infected cells. The virustatic activity of ganciclovir is due to inhibition of the viral DNA polymerase, pUL54 by ganciclovir triphosphate. Antiviral Activity: The quantitative relationship between the cell culture susceptibility of human herpes viruses to antivirals and clinical response to antiviral therapy has not been established, and virus sensitivity testing has not been standardized. Sensitivity test results, expressed as the concentration of drug required to inhibit the growth of virus in cell culture by 50% (EC 50 ), vary greatly depending upon a number of factors including the assay used. Thus, the reported EC50 values of ganciclovir that inhibit human CMV replication in cell culture (laboratory and clinical isolates) have ranged from 0.08 to 22.94 μM (0.02 to 5.75 mcg/mL). The distribution and range in susceptibility observed in one assay evaluating 130 clinical isolates was 0 to 1 μM (35%), 1.1 to 2 μM (20%), 2.1 to 3 μM (27%), 3.1 to 4 μM (13%), 4.1 to 5 μM (5%), less than 5 μM (less than 1%). Ganciclovir inhibits mammalian cell proliferation (CC 50 ) in cell culture at higher concentrations ranging from 40 to greater than 1,000 μM (10.21 to greater than 250 mcg/mL). Bone marrow-derived colony-forming cells are more sensitive [CC 50 value = 2.7 to 12 μM (0.69 to 3.06 mcg/mL)]. Viral Resistance: Cell culture: CMV isolates with reduced susceptibility to ganciclovir have been selected in cell culture. Growth of CMV strains in the presence of ganciclovir resulted in the selection of amino acid substitutions in the viral protein kinase pUL97 (M460I/V, L595S, G598D, and K599T) and the viral DNA polymerase pUL54 (D301N, N410K, F412V, P488R, L516R, C539R, L545S, F595I, V812L, P829S, L862F, D879G, and V946L). In vivo: Viruses resistant to ganciclovir can arise after prolonged treatment or prophylaxis with valganciclovir by selection of substitutions in pUL97 and/or pUL54. Limited clinical data are available on the development of clinical resistance to ganciclovir and many pathways to resistance likely exist. In clinical isolates, seven canonical pUL97 substitutions, (M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, and C603W) are the most frequently reported ganciclovir resistance-associated substitutions. These and other substitutions less frequently reported in the literature, or observed in clinical trials, are listed in Table 17. Table 17 Summary of Resistance-associated Amino Acid Substitutions Observed in the CMV of Patients Failing Ganciclovir Treatment or Prophylaxis pUL97 F342Y, K359E/Q, L405P, A440V, M460I/V/T/L, V466G/M, C480F, C518Y, H520Q, P521L, del 590-593, A591D/V, C592F/G, A594E/G/T/V/P, L595F/S/T/W, del 595, del 595-603, E596D/G/Y, K599E/M, del 600-601, del 597-600, del 601-603, C603W/R/S/Y, C607F/S/Y, I610T, A613V pUL54 E315D, N408D/K/S, F412C/L/S, D413A/E/N, L501F/I, T503I, K513E/N/R, D515E, L516W, I521T, P522A/L/S, V526L, C539G, L545S/W, Q578H/L, D588E/N, G629S, S695T, I726T/V, E756K, L773V, V781I, V787E/L, L802M, A809V, T813S, T821I, A834P, G841A/S, D879G, A972V, del 981-982, A987G Note: Many additional pathways to ganciclovir resistance likely exist The presence of known ganciclovir resistance-associated amino acid substitutions was evaluated in a study that extended valganciclovir CMV prophylaxis from 100 days to 200 days post-transplant in adult kidney transplant patients at high risk for CMV disease (D+/R-) [see Clinical Studies (14.1) ]. Five subjects from the 100 day group and four subjects from the 200 day group meeting the resistance analysis criteria had known ganciclovir resistance-associated amino acid substitutions detected. In six subjects, the following resistance-associated amino acid substitutions were detected within pUL97: 100 day group: A440V, M460V, C592G; 200 day group: M460V, C603W. In three subjects, the following resistance-associated amino acid substitutions were detected within pUL54: 100 day group: E315D; 200 day group: E315D, P522S. Overall, the detection of known ganciclovir resistance-associated amino acid substitutions was observed more frequently in patients during prophylaxis therapy than after the completion of prophylaxis therapy (during therapy: 5/12 [42%] versus after therapy: 4/58 [7%]). The possibility of viral resistance should be considered in patients who show poor clinical response or experience persistent viral excretion during therapy. Cross-Resistance: Cross-resistance has been reported for amino acid substitutions selected in cell culture by ganciclovir, cidofovir or foscarnet. In general, amino acid substitutions in pUL54 conferring cross-resistance to ganciclovir and cidofovir are located within the exonuclease domains and region V of the viral DNA polymerase. Whereas, amino acid substitutions conferring cross-resistance to foscarnet are diverse, but concentrate at and between regions II (codon 696 to 742) and III (codon 805 to 845). The amino acid substitutions that resulted in reduced susceptibility to ganciclovir and either cidofovir and/or foscarnet are summarized in Table 18. Substitutions at amino acid positions pUL97 340 to 400 have been found to confer resistance to ganciclovir. Resistance data based on assays that do not include this region should be interpreted cautiously. Table 18 Summary of pUL54 Amino Acid Substitutions with Cross-Resistance between Ganciclovir, Cidofovir, and/or Foscarnet Cross-resistant to cidofovir D301N, N408D/K, N410K, F412C/L/S/V, D413E/N, P488R, L501I, T503I, K513E/N, L516R/W, I521T, P522S/A, V526L, C539G/R, L545S/W, Q578H, D588N, I726T/V, E756K, L733V, V787E, V812L, T813S, A834P, G841A, del 981-982, A987G Cross-resistant to foscarnet F412C, Q578H/L, D588N, V715A/M, E756K, L733V, V776M, V781I, V787E/L, L802M, A809V, V812L, T813S, T821I, A834P, G841A/S, del 981-982

والگانسیکلوویر یک پیش داروی گانسیکلوویر است. Valganciclovir C max و AUC به ترتیب تقریباً 1٪ و 3٪ از ganciclovir هستند. فارماکوکینتیک در بزرگسالان: فارماکوکینتیک گانسیکلوویر پس از تجویز قرص والگانسیکلوویر در بیماران HIV و CMV-سرومثبت، بیماران مبتلا به ایدز و رتینیت CMV و در بیماران پیوند عضو جامد مورد ارزیابی قرار گرفته است (جدول 10). جدول 10 فارماکوکینتیک گانسیکلوویر* در داوطلبان سالم و بزرگسالان HIV مثبت/CMV مثبت قرص والگانسیکلوویر 900 میلی گرم یک بار در روز با پارامتر PK غذا مقدار N (میانگین ± SD) AUC 0 تا 24 ساعت (mcg ∙ 7 ± 9.2 xL) (mcg/mL) 58 5.61 ± 1.52 فراهمی زیستی خوراکی مطلق (%) 32 59.4 ± 6.1 نیمه عمر حذف (ساعت) 73 4.08 ± 0.76 کلیرانس کلیوی (mL/min/kg) 20 3.21 ± 3.25 مطالعه، 20=n) *داده ها از مطالعات تک دوز و چندگانه در داوطلبان سالم، بیماران HIV مثبت و بیماران HIV مثبت/CMV مثبت با و بدون رتینیت به دست آمد. بیماران مبتلا به رتینیت CMV تمایل به غلظت پلاسمایی گانسیکلوویر بالاتر از بیماران بدون رتینیت CMV داشتند. قرار گرفتن در معرض گانسیکلوویر سیستمیک پس از تجویز قرص 900 میلی گرم والگانسیکلوویر یک بار در روز در بین گیرندگان پیوند کلیه، قلب و کبد قابل مقایسه بود (جدول 11). جدول 11 فارماکوکینتیک گانسیکلوویر در گیرندگان پیوند عضو جامد قرص والگانسیکلوویر 900 میلی گرم یک بار در روز با مقدار پارامتر غذا (میانگین ± انحراف معیار) گیرندگان پیوند قلب (17=N) گیرندگان پیوند کبد (N=75) گیرنده پیوند کلیه (N=75) دریافت کننده کلیه 6 تا AUT 24 ساعت (mcg ∙ h/mL) 40.2 ± 11.8 46.0 ± 16.1 48.2 ± 14.6 C max (mcg/mL) 4.9 ± 1.1 5.4 ± 1.5 5.3 ± 1.5 حذف نیمه عمر (ساعت) 1.50 ± 6.58 6.18 ± 1.42 6.77 ± 1.25 *شامل کلیه- پانکراس پارامترهای فارماکوکینتیک گانسیکلوویر پس از 200 روز تجویز والگانسیکلوویر در بیماران پرخطری که برای بیماران پیوند عضو جامد 10 روز دریافت کرده بودند مشابه بیمارانی بود که در بیماران پیوند عضو جامد 10 روز دریافت کردند. جذب، توزیع، متابولیسم و دفع خواص فارماکوکینتیکی (PK) والگانسیکلوویر در جدول 12 ارائه شده است. 1.7 ساعت تا 3.0 ساعت اثر غذایی (وعده غذایی پرچرب / ناشتا): نسبت پارامتر PK و فاصله اطمینان 90% a C max: 1.14 (0.95، 1.36) AUC: 1.30 (1.07، 1.51) a T max: ↔ % توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی (ex vivo) ناشناخته 1 تا 2% بیش از 0.5 تا 51 میکروگرم در میلی لیتر نفوذ مایع مغزی نخاعی ناشناخته بله متابولیسم هیدرولیز شده توسط استرازهای روده ای و کبدی بدون متابولیسم قابل توجهی. 450 تا 2625 میلی گرم راه اصلی دفع متابولیسم به گانسیکلوویر فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال t 1/2 (ساعت) به جداول 10 و 11 درصد از دوز دفع شده در ادرار مراجعه کنید. چربی، 51.6 گرم کربوهیدرات و 22.2 گرم پروتئین) به 16 نفر HIV مثبت. جمعیت های خاص: نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک گانسیکلوویر از یک دوز خوراکی 900 میلی گرمی قرص والگانسیکلوویر در 24 فرد سالم با نارسایی کلیوی مورد بررسی قرار گرفت. کاهش عملکرد کلیه منجر به کاهش کلیرانس گانسیکلوویر و افزایش نیمه عمر نهایی می شود (جدول 13). جدول 13 فارماکوکینتیک گانسیکلوویر از یک دوز خوراکی 900 میلی گرم قرص های والگانسیکلوویر کلیرینس تخمینی کراتینین* (mL/min) N شفافیت ظاهری (mL/min) میانگین ± SD آخرین AUC (mcg∙h/mL) Mean-SDli (mcg∙h/mL) Mean-SDli 51 تا 70 21 تا 50 11 تا 20 ≤ 10 6 6 6 249 ± 99 136 ± 64 45 ± 11 12.8 ± 8 49.5 ± 22.4 91.9 ± 22.4 91.9 ± 43.9 ± 43.9 1.4 ± 4.4 ± 10.2 21.8 ± 5.2 67.5 ± 34 *کلرانس کراتینین از جمع آوری ادرار 24 ساعته محاسبه می شود. همودیالیز غلظت پلاسمایی گانسیکلوویر را تا حدود 50 درصد پس از تجویز والگانسیکلوویر کاهش می دهد. بیماران بزرگسالی که همودیالیز می‌شوند (CrCl کمتر از 10 میلی‌لیتر در دقیقه) نمی‌توانند از قرص‌های والگانسیکلوویر استفاده کنند زیرا دوز روزانه قرص‌های والگانسیکلوویر مورد نیاز برای این بیماران کمتر از 450 میلی‌گرم است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک در بیماران اطفال: فارماکوکینتیک گانسیکلوویر پس از تجویز والگانسیکلوویر در 63 بیمار پیوند عضو جامد کودکان در سنین 4 ماه تا 16 سال و در 16 بیمار پیوند قلب کودکان کمتر از 4 ماه مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعات، بیماران دوزهای خوراکی والگانسیکلوویر (یا والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی یا قرص) را برای ایجاد قرار گرفتن در معرض معادل یک دوز 900 میلی گرم بزرگسالان دریافت کردند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص (4.2 مطالعات، 8.4) مراجعه کنید. در مطالعات با استفاده از الگوریتم دوز والگانسیکلوویر کودکان، فارماکوکینتیک گانسیکلوویر در انواع اندام ها و محدوده سنی مشابه بود (جدول 14). نسبت به بیماران پیوند بالغ (جدول 11)، مقادیر AUC در بیماران اطفال تا حدودی افزایش یافته است، اما در محدوده ایمن و موثر در بزرگسالان در نظر گرفته شده است. جدول 14 فارماکوکینتیک گانسیکلوویر بر اساس سن در بیماران پیوند عضو جامد اطفال که والگانسیکلوویر به آنها داده شده است میانگین پارامتر PK اندام (SD) < 4 ماه گروه سنی ≥ 12 سال 4 ماه تا ≤ 2 سال > 2 تا < 12 سال قلب (N=20h تا NAUC) (mcg∙h/mL) C max (mcg/mL) t 1/2 (ساعت) 14 * 66.3 (20.5) 10.8 (3.30) 3.5 (0.87) 6 55.4 (22.8) 8.2 (2.5) 3.8 (1.9) 3.8 (1.9) (1.2) 2.8 (0.9) 4 60.6 (25.0) 9.5 (3.3) 4.9 (0.8) کلیه (N = 31) N AUC 0 تا 24 ساعت (mcg∙h/mL) C max (mcg/mL) t 1/2 (ساعت) NA 2 67.6 (13.0) (13.0) 10.4) 5.4 (10.4) (12.1) 8.7 (2.1) 4.8 (1.0) 19 47.8 (12.4) 7.7 (2.1) 6.0 (1.3) کبد (N=17) N AUC 0 تا 24h (mcg∙h/mL) C max (mcg/h/mL) C max (mcg 9/m) (37.0) 11.9 (3.7) 2.8 (1.5) 6 59.4 (8.1) 9.5 (2.3) 3.8 (0.7) 2 35.4 (2.8) 5.5 (1.1) 4.4 (0.2) N=تعداد بیماران، NA=not قابل اجرا * محدوده سنی بین 26 تا 124 روز. فارماکوکینتیک در بیماران سالمندی: خصوصیات فارماکوکینتیک والگانسیکلوویر در بیماران مسن ثابت نشده است. تداخلات دارویی: مطالعات تداخل دارویی-دارویی in vivo با والگانسیکلوویر انجام نشد. با این حال، از آنجایی که والگانسیکلوویر به سرعت و به طور گسترده به گانسیکلوویر تبدیل می شود، تداخلات مرتبط با گانسیکلوویر برای والگانسیکلوویر انتظار می رود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 15 و جدول 16 فهرستی از مطالعات تداخل دارویی ثابت شده با گانسیکلوویر را ارائه می دهند. جدول 15 اثرات داروی همزمان را بر پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمایی گانسیکلوویر ارائه می دهد، در حالی که جدول 16 اثرات گانسیکلوویر را بر پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمایی داروی همزمان ارائه می دهد. جدول 15 نتایج مطالعات تداخل دارویی با گانسیکلوویر: اثرات داروی همزمان بر پارامترهای فارماکوکینتیک گانسیکلوویر داروی همزمان گانسیکلوویر دوز N Ganciclovir فارماکوکینتیک (PK) پارامتر مایکوپنولات موفتیل (MMF) 1.5 گرم تک دوز 5 mg/kg IV تک دوز IV 12 بدون اثری بر پارامترهای PK گانسیکلوویر مجدد (تأثیری بر پارامترهای PK بیمار مشاهده نشد) تری متوپریم 200 میلی گرم یک بار در روز 1000 میلی گرم هر 8 ساعت 12 تأثیری بر گانسیکلوویر PK ندارد پارامترهای مشاهده شده دیدانوزین 200 میلی گرم هر 12 ساعت به طور همزمان با گانسیکلوویر 5 میلی گرم/کیلوگرم وریدی دو بار در روز تجویز می شود. AUC ↑ 91 ± 53٪ (محدوده: -14٪ تا 299٪) کلیرانس کلیوی گانسیکلوویر ↓ 20 ± 22٪ (محدوده: 54- تا 4- درصد جدول 16 نتایج مطالعات تداخل دارویی با گانسیکلوویر: اثرات گانسیکلوویر بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان تجویز شده داروی همزمان گانسیکلوویر مقدار N پارامتر فارماکوکینتیک داروی همزمان سیکلوسپورین خوراکی در دوزهای درمانی 5 میلی گرم بر کیلوگرم تزریق شده در طی 1 ساعت هر 12 ساعت، هیچ شواهدی از آنالیز مجدد دیدگاهی وجود نداشت. اثر بر غلظت سیکلوسپورین در خون مایکوفنولات موفتیل (MMF) 1.5 گرم تک دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی تک دوز 12 تداخل PK مشاهده نشد (بیماران با عملکرد کلیوی نرمال) تری متوپریم 200 میلی گرم یک بار در روز 1000 میلی گرم هر 8 ساعت 12 تأثیری بر پارامترهای تری متوپریم PK مشاهده نشد. 11 AUC 0 تا 12 ↑ 70 ± 40٪ (محدوده: 3٪ تا 121٪) C max ↑ 49 ± 48٪ (محدوده: -28٪ تا 125٪، دیدانوزین 200 میلی گرم هر 12 ساعت، 5 میلی گرم / کیلوگرم IV یک بار در روز 11 AUC 0 تا 12 ↑50 ± 26٪ (محدوده: 22٪ تا 110٪) C max ↑ 36 ± 36٪ (محدوده: 9-24٪ تا

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. عوارض جانبی جدی به بیماران اطلاع دهید که والگانسیکلوویر ممکن است باعث گرانولوسیتوپنی (نوتروپنی)، کم خونی، ترومبوسیتوپنی و افزایش سطح کراتینین شود و ممکن است نیاز به تغییر دوز یا قطع دوز باشد. شمارش کامل خون، شمارش پلاکت ها و سطح کراتینین باید به طور مکرر در طول درمان کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. حاملگی و پیشگیری از بارداری به زنان از پتانسیل باروری اطلاع دهید که والگانسیکلوویر باعث نقص مادرزادی در حیوانات می شود. به آنها توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 30 روز پس از درمان با والگانسیکلوویر از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به طور مشابه، به مردان توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 90 روز پس از درمان با والگانسیکلوویر از کاندوم استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. سرطان زایی به بیماران توصیه کنید که والگانسیکلوویر یک سرطان زا بالقوه در نظر گرفته شود [به سمیت غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. شیردهی به مادران توصیه کنید که در صورت دریافت والگانسیکلوویر به دلیل احتمال سمیت خونی و سرطان در شیرخواران شیرده، شیر ندهند. ناباروری به بیماران توصیه کنید که والگانسیکلوویر ممکن است باعث ناباروری موقت یا دائمی زن و مرد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. اختلال در توانایی شناختی به بیماران اطلاع دهید که وظایفی که نیاز به هوشیاری دارند ممکن است تحت تأثیر قرار گیرند، از جمله توانایی بیمار در رانندگی و کار با ماشین آلات، زیرا با استفاده از والگانسیکلوویر، تشنج، سرگیجه و/یا گیجی گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. مصرف در بیماران مبتلا به رتینیت CMV به بیماران اطلاع دهید که والگانسیکلوویر درمانی برای رتینیت CMV نیست و ممکن است پیشرفت رتینیت را در طول درمان یا پس از آن تجربه کنند. به بیماران توصیه کنید در حین درمان با والگانسیکلوویر حداقل هر 4 تا 6 هفته یکبار معاینات بعدی چشم پزشکی را انجام دهند. برخی از بیماران نیاز به پیگیری بیشتر دارند. نحوه مصرف به بیماران بزرگسال اطلاع دهید که باید از قرص های والگانسیکلوویر استفاده کنند، نه از والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که والگانسیکلوویر را همراه با غذا مصرف کنند تا فراهمی زیستی به حداکثر برسد. مارک های فهرست شده علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند. تولید کننده: Appco Pharma LLC Piscataway, NJ 08854 تولید شده برای: Florida Pharmaceutical Products, LLC Boca Raton, FL 33487 Rev. 05/2023 اطلاعات بیمار Valganciclovir (val-gan-SYE-kloe-ver) برای محلول خوراکی مهم ترین اطلاعاتی که باید در مورد valganciclovir بدانم چیست؟ والگانسیکلوویر می تواند عوارض جانبی جدی ایجاد کند، از جمله: مشکلات خون و مغز استخوان. والگانسیکلوویر می‌تواند بر مغز استخوان تأثیر بگذارد و میزان گلبول‌های سفید، گلبول‌های قرمز خون و پلاکت‌ها را کاهش دهد و ممکن است مشکلات جدی و تهدیدکننده‌ای برای زندگی ایجاد کند. نارسایی کلیه. نارسایی کلیه ممکن است در افراد مسن، افرادی که والگانسیکلوویر را همراه با برخی از داروهای دیگر مصرف می کنند، یا افرادی که به اندازه کافی هیدراته نشده اند رخ دهد. مشکلات باروری والگانسیکلوویر ممکن است تعداد اسپرم را در مردان کاهش دهد و باعث مشکلات باروری شود. والگانسیکلوویر همچنین ممکن است باعث مشکلات باروری در زنان شود. اگر این موضوع برای شما نگران کننده است، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود صحبت کنید. نقایص مادرزادی والگانسیکلوویر باعث ایجاد نقص مادرزادی در حیوانات می شود. مشخص نیست که آیا والگانسیکلوویر باعث نقص مادرزادی در افراد می شود یا خیر. اگر زنی هستید که می‌توانید باردار شوید، باید در طول درمان با والگانسیکلوویر و حداقل 30 روز پس از درمان از کنترل بارداری موثر استفاده کنید. اگر باردار هستید، قبل از شروع درمان با والگانسیکلوویر با پزشک خود صحبت کنید. اگر زنی هستید که می توانید باردار شوید، باید قبل از شروع والگانسیکلوویر آزمایش بارداری انجام دهید. اگر در طول درمان با والگانسیکلوویر باردار شدید، فوراً به پزشک خود اطلاع دهید. مردان باید در طول درمان با والگانسیکلوویر و حداقل 90 روز پس از درمان از کاندوم استفاده کنند، اگر شریک جنسی زن آنها باردار شود. اگر در مورد کنترل بارداری سوالی دارید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود صحبت کنید. سرطان. والگانسیکلوویر باعث ایجاد سرطان در حیوانات می شود و ممکن است به طور بالقوه باعث ایجاد سرطان در افراد شود. ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی شما در طول درمان با والگانسیکلوویر آزمایش‌های خونی منظمی انجام می‌دهد تا شما را از نظر عوارض جانبی بررسی کند. در صورت داشتن عوارض جانبی جدی، پزشک ممکن است دوز مصرفی شما را تغییر دهد یا درمان با والگانسیکلوویر را متوقف کند. والگانسیکلوویر چیست؟ والگانسیکلوویر یک داروی ضد ویروسی با نسخه است. در بزرگسالان، قرص والگانسیکلوویر استفاده می شود: برای درمان رتینیت سیتومگالوویروس (CMV) در افرادی که سندرم نقص ایمنی اکتسابی (ایدز) دارند. هنگامی که ویروس CMV چشم ها را آلوده می کند، شبکیه چشم CMV نامیده می شود. اگر رتینیت CMV درمان نشود، می تواند باعث کوری شود. برای جلوگیری از بیماری CMV در افرادی که پیوند کلیه، قلب یا کلیه پانکراس دریافت کرده اند و در معرض خطر بالای ابتلا به بیماری CMV هستند. والگانسیکلوویر رتینیت CMV را درمان نمی کند. همچنان ممکن است در طول یا بعد از درمان با والگانسیکلوویر دچار رتینیت یا بدتر شدن رتینیت شوید. مهم است که در طول درمان با والگانسیکلوویر تحت نظر پزشک باشید و چشمان خود را حداقل هر 4 تا 6 هفته یکبار بررسی کنید. در کودکان، قرص والگانسیکلوویر یا محلول خوراکی استفاده می شود: برای پیشگیری از بیماری CMV در کودکان 4 ماهه تا 16 ساله که پیوند کلیه دریافت کرده اند و خطر ابتلا به بیماری CMV بالا است. برای پیشگیری از بیماری CMV در کودکان 1 ماهه تا 16 ساله که پیوند قلب دریافت کرده اند و در معرض خطر بالای ابتلا به بیماری CMV هستند. مشخص نیست که آیا والگانسیکلوویر در کودکان برای پیشگیری از بیماری CMV در پیوند کبد، در پیوند کلیه در نوزادان کمتر از 4 ماه، در پیوند قلب در نوزادان کمتر از 1 ماه، در کودکان مبتلا به ایدز که دارای رتینیت CMV هستند و در نوزادان مبتلا به عفونت مادرزادی CMV بی‌خطر و موثر است یا خیر. اگر واکنش آلرژیک جدی به والگانسیکلوویر، گانسیکلوویر یا هر یک از ترکیبات والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی داشته اید، والگانسیکلوویر را برای محلول خوراکی مصرف نکنید. برای فهرستی از مواد تشکیل دهنده والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی، انتهای این جزوه را ببینید. قبل از مصرف والگانسیکلوویر، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد تمام شرایط پزشکی خود بگویید، از جمله اگر شما: تعداد سلول‌های خونی پایینی دارید، مشکلات کلیوی دارید، همودیالیز می‌شوید، در حال دریافت پرتودرمانی هستید، باردار هستید یا قصد بارداری دارید. به «مهم ترین اطلاعاتی که باید در مورد والگانسیکلوویر بدانم چیست؟» مراجعه کنید. شیر می دهند یا قصد شیر دادن دارند. مشخص نیست که آیا والگانسیکلوویر به شیر مادر شما نفوذ می کند یا خیر. در صورت مصرف والگانسیکلوویر نباید شیر دهید. در صورت ابتلا به ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV-1) به دلیل خطر انتقال HIV-1 به نوزاد، نباید شیر دهید. با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بهترین راه برای تغذیه کودک خود صحبت کنید. در مورد تمام داروهایی که مصرف می کنید، از جمله داروهای نسخه ای و بدون نسخه، ویتامین ها و مکمل های گیاهی به پزشک خود اطلاع دهید. والگانسیکلوویر و سایر داروها ممکن است بر یکدیگر تأثیر بگذارند و عوارض جانبی جدی ایجاد کنند. فهرستی از داروهای خود را نگه دارید تا به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و داروساز خود نشان دهید. شما می توانید از ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا داروساز خود لیستی از داروهایی را که با والگانسیکلوویر تداخل دارند بخواهید. بدون اطلاع دادن به پزشک خود مصرف داروی جدید را شروع نکنید. ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی شما می‌تواند به شما بگوید که آیا مصرف والگانسیکلوویر با سایر داروها بی‌خطر است یا خیر. چگونه باید والگانسیکلوویر مصرف کنم؟ والگانسیکلوویر را دقیقاً همانطور که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی به شما می گوید مصرف کنید. دوز والگانسیکلوویر شما به وضعیت پزشکی شما بستگی دارد. بزرگسالان فقط باید از قرص والگانسیکلوویر استفاده کنند. کودکان ممکن است قرص والگانسیکلوویر یا محلول خوراکی مصرف کنند. والگانسیکلوویر را با غذا مصرف کنید. قرص والگانسیکلوویر را نشکنید یا خرد نکنید. از تماس با پوست یا چشم خودداری کنید. در صورت تماس با محتویات قرص یا محلول خوراکی، پوست خود را به خوبی با آب و صابون بشویید یا چشمان خود را به خوبی با آب معمولی بشویید. اگر برای کودک شما والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی تجویز شده است، داروساز به شما دوزهای خوراکی می دهد تا دوز والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی کودکتان را اندازه گیری کند. برای اطمینان از دریافت دوز تجویز شده، مهم است که از دیسپنسر ارائه شده به شما استفاده کنید. برای اطلاعات در مورد نحوه مصرف والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی، دستورالعمل های دقیق استفاده را در زیر ببینید. اگر سوالی دارید از داروساز خود بپرسید. اگر دستگاه های خوراکی خود را گم کردید یا آسیب دیدید و نمی توانید از آنها استفاده کنید، با داروساز خود تماس بگیرید. اگر والگانسیکلوویر بیش از حد مصرف می کنید، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرید یا فورا به اورژانس بیمارستان مراجعه کنید. در طول درمان با والگانسیکلوویر از چه چیزهایی باید اجتناب کرد؟ والگانسیکلوویر می تواند باعث تشنج، سرگیجه و گیجی شود. تا زمانی که متوجه نشدید والگانسیکلوویر چگونه بر شما تأثیر می گذارد، نباید رانندگی کنید یا ماشین آلات کار کنید. عوارض جانبی احتمالی والگانسیکلوویر چیست؟ والگانسیکلوویر ممکن است عوارض جانبی جدی ایجاد کند، از جمله: به «مهمترین اطلاعاتی که باید در مورد والگانسیکلوویر بدانم چیست؟» مراجعه کنید. شایع ترین عوارض جانبی والگانسیکلوویر در بزرگسالان عبارتند از: اسهال تعداد گلبول های سفید، گلبول های قرمز و پلاکت خون پایین در آزمایش خون تب سردرد خستگی بی خوابی تهوع عفونت دستگاه ادراری حرکات لرزان (لرزش) استفراغ شایع ترین عوارض جانبی والگانسیکلوویر در کودکان عبارتند از: اسهال استفراغ تب پایین تعداد گلبول های سفید خون در آزمایش خون عفونت دستگاه تنفسی فوقانی سردرد عفونت دستگاه ادراری اینها همه عوارض جانبی احتمالی والگانسیکلوویر نیستند. برای مشاوره پزشکی در مورد عوارض جانبی با پزشک خود تماس بگیرید. ممکن است عوارض جانبی را به FDA با شماره 1-800-FDA-1088 گزارش دهید. چگونه باید والگانسیکلوویر را ذخیره کنم؟ والگانسیکلوویر را برای محلول خوراکی در یخچال بین 36 تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتیگراد) به مدت حداکثر 49 روز نگهداری کنید. یخ نزنید. والگانسیکلوویر را که تاریخ مصرف گذشته است یا دیگر به آن نیاز ندارید نگهداری نکنید. والگانسیکلوویر و تمام داروها را دور از دسترس کودکان نگهداری کنید. اطلاعات کلی در مورد استفاده ایمن و موثر از والگانسیکلوویر. گاهی اوقات داروها برای مقاصدی غیر از موارد ذکر شده در بروشور اطلاعات بیمار تجویز می شوند. از والگانسیکلوویر برای شرایطی که برای آن تجویز نشده است استفاده نکنید. والگانسیکلوویر را به افراد دیگر ندهید، حتی اگر علائم مشابه شما را داشته باشند. ممکن است به آنها آسیب برساند. شما می توانید از داروساز یا ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاعاتی در مورد والگانسیکلوویر که برای متخصصان بهداشت نوشته شده است بخواهید. ماده فعال: والگانسیکلوویر هیدروکلراید مواد غیر فعال محلول خوراکی: مانیتول، پوویدون، بنزوات سدیم، سوکرالوز، اسید تارتاریک و طعم توتی فروتی. مارک های فهرست شده علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند. تولید کننده: Appco Pharma LLC Piscataway, NJ 08854 تولید شده برای: Florida Pharmaceutical Products, LLC Boca Raton, FL 33487 Rev. 05/2023 دستورالعمل استفاده از Valganciclovir (val-gan-SYE-kloe-ver) برای محلول خوراکی مطمئن شوید که این دستورالعمل ها را مطالعه کرده اید و برای اطمینان از دوز مناسب محلول خوراکی، این دستورالعمل ها را به دقت درک کرده و دنبال می کنید. مهم: از تماس با پوست یا چشم خودداری کنید. در صورت تماس با محتویات محلول خوراکی، پوست خود را به خوبی با آب و صابون بشویید یا چشمان خود را به خوبی با آب معمولی بشویید. پس از تاریخ دور ریختن روی بطری از والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی استفاده نکنید. همیشه از دیسپنسر خوراکی ارائه شده برای دادن یا گرفتن دوز والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی استفاده کنید. اگر تلگراف خوراکی شما گم شد یا آسیب دید، با داروساز خود تماس بگیرید، و او به شما خواهد گفت که چگونه به دادن یا مصرف دوز والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی ادامه دهید. از ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا داروساز خود بخواهید تا نحوه اندازه گیری دوز تجویز شده را به شما نشان دهد. برای مصرف دوز والگانسیکلوویر برای محلول خوراکی، به بطری دارو و یک تلگراف خوراکی همراه با دارو نیاز دارید (شکل 1 را ببینید). داروساز شما آداپتور بطری را در بطری محلول خوراکی والگانسیکلوویر قرار می دهد. مرحله 1: با درپوش ضد کودک روی بطری، قبل از هر بار استفاده، بطری را حدود 5 ثانیه به خوبی تکان دهید. مرحله 2: بطری را با فشار محکم روی درپوش ضد کودک و چرخاندن آن در خلاف جهت عقربه‌های ساعت باز کنید. کلاه ضد کودک را دور نیندازید. مرحله 3: دوز تجویز شده توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی را بر حسب میلی لیتر (میلی لیتر) بررسی کنید. این شماره را روی دستگاه خوراکی بیابید. مرحله 4: پیستون را به سمت پایین و به سمت نوک دیسپنسر خوراکی فشار دهید. مرحله 5: در حالی که بطری در وضعیت عمودی قرار دارد، تلگراف خوراکی را در دهانه آداپتور بطری قرار دهید تا در جای خود محکم شود. مرحله 6: بطری را با احتیاط وارونه کنید و دمکن خوراکی را در جای خود قرار دهید. برای برداشتن دوز تجویز شده، پیستون را بکشید. در صورت مشاهده حباب های هوا در تلگراف خوراکی، پیستون را به طور کامل فشار دهید تا محلول خوراکی به داخل بطری برگردد. سپس دوز تجویز شده والگانسیکلوویر را برای محلول خوراکی قطع کنید. مرحله 7: تلگراف خوراکی را در آداپتور بطری بگذارید و بطری را در وضعیت عمودی قرار دهید. تلگراف خوراکی را به آرامی از آداپتور بطری خارج کنید. مرحله 8: دوز والگانسیکلوویر را برای محلول خوراکی بدهید یا بگیرید. نوک دستگاه خوراکی را در دهان قرار دهید. به آرامی پیستون تلگراف خوراکی را به سمت پایین فشار دهید تا زمانی که دیسپنسر خوراکی خالی شود. مرحله 9: درپوش ضد کودک را دوباره روی بطری قرار دهید. بطری را دوباره به یخچال برگردانید. مرحله 10: پس از هر بار استفاده، تلگراف خوراکی را با آب شیر بشویید. با کشیدن پیستون تا انتها به بیرون از بشکه، پیستون را از بشکه دیسپنسر دهانی خارج کنید. بشکه تلگراف خوراکی و پیستون را با آب بشویید و بگذارید در هوا خشک شوند. هنگامی که بشکه و پیستون تلگراف خوراکی خشک شد، پیستون را برای استفاده بعدی دوباره داخل بشکه تلگراف خوراکی قرار دهید. دیسپنسر خوراکی را دور نریزید. چگونه باید والگانسیکلوویر را برای محلول خوراکی نگهداری کنم؟ محلول را در یخچال در دمای 36 تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتیگراد) به مدت حداکثر 49 روز نگهداری کنید. یخ نزنید. این اطلاعات بیمار و دستورالعمل استفاده توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده تایید شده است. مارک های فهرست شده علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند. تولید کننده: Appco Pharma LLC Piscataway, NJ 08854 تولید شده برای: Florida Pharmaceutical Products, LLC Boca Raton, FL 33487 Rev. 05/2023 برای اطلاعات بیشتر در مورد valganciclovir، لطفاً با Appco Pharma Inc. در 1-855-672-7726. شکل 1 valgan-spl-fig10 valganciclovir-spl-figure11 valgancyclovir-spl-figure12