والپروات سدیم

تزریق والپروات سدیم فقط برای استفاده داخل وریدی در نظر گرفته شده است. تشنج جزئی پیچیده صرع در بزرگسالان و کودکان 10 ساله یا بیشتر: دوز اولیه 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که در فواصل یک هفته ای 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش می یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است (2.1). تشنج های غیبت ساده و پیچیده: دوز اولیه 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که در فواصل 1 هفته ای 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش می یابد تا پاسخ بالینی بهینه حاصل شود. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است (2.1).

2.1 صرع تزریق والپروات سدیم فقط برای استفاده داخل وریدی است. استفاده از تزریق والپروات سدیم برای دوره های بیش از 14 روز مطالعه نشده است. بیماران باید به محض اینکه از نظر بالینی امکان پذیر شد، به محصولات خوراکی والپروات سوئیچ شوند. تزریق والپروات سدیم باید به صورت انفوزیون 60 دقیقه ای (اما نه بیشتر از 20 میلی گرم در دقیقه) با همان فرکانس فرآورده های خوراکی تجویز شود، اگرچه نظارت بر غلظت پلاسما و تنظیم دوز ممکن است ضروری باشد. در یک مطالعه ایمنی بالینی، تقریباً 90 بیمار مبتلا به صرع و بدون سطوح پلاسمایی قابل اندازه‌گیری والپروات، انفوزیون والپروات سدیم (تا mg/kg 15 و میانگین دوز mg/kg 1184) طی 5-10 دقیقه (1.5-3.0 mg/kg/min) تزریق کردند. بیماران به طور کلی انفوزیون های سریع تر را به خوبی تحمل می کردند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. این مطالعه برای ارزیابی اثربخشی این رژیم ها طراحی نشده است. برای فارماکوکینتیک با انفوزیون سریع، به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مواجهه اولیه با والپروات توصیه های دوز زیر از مطالعات استفاده از محصولات خوراکی سدیم دیوالپروکس به دست آمد. تشنج جزئی پیچیده برای بزرگسالان و کودکان 10 سال یا بیشتر. تک درمانی (درمان اولیه) تزریق والپروات سدیم به طور سیستماتیک به عنوان درمان اولیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل پلاسمایی والپروات بالای 110 میکروگرم در میلی لیتر در زنان و 135 میکروگرم در میلی لیتر در مردان افزایش می یابد. مزیت بهبود کنترل تشنج با دوزهای بالاتر باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. تبدیل به مونوتراپی بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمولاً پذیرفته شده (50-100 میکروگرم در میلی لیتر) قرار دارند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. دوز همزمان داروی ضد صرع (AED) معمولاً هر 2 هفته یکبار تقریباً 25 درصد کاهش می یابد. این کاهش ممکن است با شروع درمان با تزریق والپروات سدیم شروع شود، یا اگر نگرانی وجود داشته باشد که تشنج با کاهش آن ممکن است رخ دهد، 1 تا 2 هفته به تعویق بیفتد. سرعت و طول مدت قطع AED همزمان می تواند بسیار متغیر باشد و بیماران باید در این دوره به دقت تحت نظر باشند تا دفعات تشنج افزایش یابد. درمان کمکی تزریق والپروات سدیم ممکن است با دوز 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به رژیم بیمار اضافه شود. دوز ممکن است 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی بهینه حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. اگر مجموع دوز روزانه بیش از 250 میلی گرم باشد، باید در دوزهای منقسم تجویز شود. در مطالعه ای از درمان کمکی برای تشنج های جزئی پیچیده که در آن بیماران علاوه بر والپروات، کاربامازپین یا فنی توئین نیز دریافت می کردند، نیازی به تنظیم دوز کاربامازپین یا فنی توئین نبود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. با این حال، از آنجایی که والپروات ممکن است با این داروها یا سایر داروهای تجویز شده همزمان و همچنین سایر داروها تداخل داشته باشد، تعیین دوره‌ای غلظت پلاسمایی AEDهای همزمان در طول دوره اولیه درمان توصیه می‌شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. تشنج های ساده و پیچیده دوز اولیه توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که در فواصل یک هفته ای 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش می یابد تا زمانی که تشنج کنترل شود یا عوارض جانبی مانع از افزایش بیشتر شود. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است. اگر مجموع دوز روزانه بیش از 250 میلی گرم باشد، باید در دوزهای منقسم تجویز شود. ارتباط خوبی بین دوز روزانه، غلظت سرمی و اثر درمانی ایجاد نشده است. با این حال، غلظت سرمی والپروات درمانی برای اکثر بیماران مبتلا به تشنج فقدان بین 50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر در نظر گرفته می شود. برخی از بیماران ممکن است با غلظت های سرمی کمتر یا بالاتر کنترل شوند [به داروسازی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که دوز تزریقی والپروات سدیم به سمت بالا تیتر می شود، غلظت خونی فنوباربیتال و/یا فنی توئین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. داروهای ضد صرع نباید به طور ناگهانی در بیمارانی که دارو در آنها برای جلوگیری از تشنج های بزرگ تجویز می شود قطع شود، زیرا احتمال قوی تسریع وضعیت صرع همراه با هیپوکسی و تهدید زندگی وجود دارد. درمان جایگزین هنگام تعویض از محصولات خوراکی والپروات، کل دوز روزانه تزریقی والپروات سدیم باید معادل کل دوز روزانه محصول خوراکی والپروات باشد [به داروسازی بالینی (12) مراجعه کنید]، و باید به صورت 60 میلی گرم در دقیقه و نه بیشتر از 20 دقیقه تزریق شود. محصولات، اگرچه نظارت بر غلظت پلاسما و ممکن است تنظیم دوز لازم باشد. بیمارانی که دوزهای نزدیک به حداکثر دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کنند، به ویژه آنهایی که داروهای القاء کننده آنزیم دریافت نمی کنند، باید با دقت بیشتری تحت نظر باشند. اگر مجموع دوز روزانه بیش از 250 میلی گرم باشد، باید در یک رژیم منقسم تجویز شود. هیچ تجربه ای در مورد انفوزیون سریعتر در بیمارانی که تزریق والپروات سدیم را به عنوان درمان جایگزین دریافت می کنند، وجود ندارد. با این حال، هم ارزی نشان داده شده بین تزریق والپروات سدیم و محصولات خوراکی والپروات (divalproex sodium) در حالت پایدار تنها در یک رژیم هر 6 ساعت ارزیابی شد. اینکه آیا هنگامی که تزریق والپروات سدیم به دفعات کمتر انجام می شود (یعنی دو بار یا سه بار در روز)، سطوح پایین کمتر از مقداری است که ناشی از یک شکل دوز خوراکی است که از طریق همان رژیم تجویز می شود. به همین دلیل، هنگامی که تزریق والپروات سدیم دو یا سه بار در روز تجویز می شود، ممکن است به نظارت دقیق بر سطوح پایین پلاسما نیاز باشد.

2.2 توصیه های کلی در مورد دوز مصرف در بیماران مسن به دلیل کاهش کلیرانس غیرمجاز والپروات و احتمالاً حساسیت بیشتر به خواب آلودگی در سالمندان، دوز شروع باید در این بیماران کاهش یابد. دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم برای دریافت مایعات و مواد مغذی، کم آبی، خواب آلودگی و سایر واکنش های نامطلوب افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات باید در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیماران با خواب آلودگی بیش از حد در نظر گرفته شود. دوز درمانی نهایی باید بر اساس تحمل پذیری و پاسخ بالینی به دست آید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. عوارض جانبی وابسته به دوز فراوانی عوارض جانبی (به ویژه افزایش آنزیم های کبدی و ترومبوسیتوپنی) ممکن است وابسته به دوز باشد. به نظر می رسد احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی لیتر (مردان) به طور قابل توجهی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مزایای بهبود اثر درمانی با دوزهای بالاتر باید در مقابل احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. تجویز انفوزیون سریع والپروات سدیم تزریقی با افزایش عوارض جانبی همراه بوده است. تجربه محدودی با زمان انفوزیون کمتر از 60 دقیقه یا نرخ انفوزیون > 20 میلی گرم در دقیقه در بیماران مبتلا به صرع وجود دارد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. همانطور که در بالا ذکر شد، تزریق والپروات سدیم باید به صورت انفوزیون 60 دقیقه ای به صورت داخل وریدی تجویز شود. باید با حداقل 50 میلی لیتر رقیق کننده سازگار رقیق شود. هر قسمت استفاده نشده از محتویات ویال باید دور ریخته شود. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. سازگاری و پایداری تزریق والپروات سدیم در محلول های تزریقی زیر برای حداقل 24 ساعت زمانی که در کیسه های شیشه ای یا پلی وینیل کلراید (PVC) در دمای اتاق کنترل شده 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) نگهداری می شود، از نظر فیزیکی سازگار و از نظر شیمیایی پایدار است. تزریق دکستروز (5%)، تزریق کلرید سدیم USP (0.9%)، تزریق رینگر لاکتات USP، دوز USP 2.3 در بیمارانی که روفینامید مصرف می‌کنند بیمارانی که قبل از تجویز والپروات روی روفینامید تثبیت شده‌اند، باید درمان بالینی والپروات را با دوز پایین شروع کنند. ) ].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی. جمعیت‌های پرخطر را ارزیابی کنید و آزمایش‌های کبدی سرم را بررسی کنید. نباید برای درمان زنان مبتلا به صرع یا اختلال دوقطبی که باردار هستند یا قصد باردار شدن دارند یا برای درمان یک زن در سنین باروری استفاده شود، مگر اینکه سایر داروها کنترل کافی علائم را نداشته باشند یا غیرقابل قبول باشند (5.2، 5.3، 5.4) پانکراتیت؛ تزریق والپروات سدیم معمولاً باید قطع شود (5.5) خونریزی و سایر اختلالات خونساز. نظارت بر تعداد پلاکت ها و آزمایش های انعقادی (5.7) هیپرآمونمی و انسفالوپاتی هیپرآمونمیک. اندازه گیری سطح آمونیاک در صورت بی حالی و استفراغ غیر قابل توضیح یا تغییر در وضعیت ذهنی و همچنین با مصرف همزمان توپیرامات. قطع درمان با والپروات را در نظر بگیرید (5.6، 5.8، 5.9) هیپوترمی. هیپوترمی در طول درمان با والپروات با یا بدون هیپرآمونمی همراه گزارش شده است. این واکنش نامطلوب همچنین می‌تواند در بیمارانی که همزمان با توپیرامات استفاده می‌کنند رخ دهد (5.10). تزریق والپروات سدیم را قطع کنید (5.11) خواب آلودگی در افراد مسن ممکن است رخ دهد. دوز تزریقی والپروات سدیم باید به آرامی و با نظارت منظم برای دریافت مایعات و مواد مغذی افزایش یابد (5.13)

5.1 سمیت کبدی اطلاعات کلی در مورد سمیت کبدی نارسایی کبدی منجر به مرگ در بیماران دریافت کننده والپروات رخ داده است. این حوادث معمولاً در شش ماه اول درمان رخ داده است. سمیت کبدی جدی یا کشنده ممکن است با علائم غیر اختصاصی مانند ضعف، ضعف، بی حالی، ادم صورت، بی اشتهایی و استفراغ همراه باشد. در بیماران مبتلا به صرع، از دست دادن کنترل تشنج نیز ممکن است رخ دهد. بیماران باید از نظر بروز این علائم به دقت تحت نظر باشند. آزمایشات سرمی کبد باید قبل از درمان و در فواصل زمانی مکرر پس از آن، به ویژه در شش ماه اول درمان با والپروات انجام شود. با این حال، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی نباید به طور کامل به بیوشیمی سرم اتکا کنند زیرا این آزمایش ها ممکن است در همه موارد غیرطبیعی نباشد، بلکه باید نتایج تاریخچه پزشکی موقت و معاینه فیزیکی دقیق را نیز در نظر بگیرند. هنگام تجویز فرآورده های والپروات به بیمارانی که سابقه قبلی بیماری کبدی دارند باید احتیاط کرد. بیمارانی که از داروهای ضد تشنج متعدد استفاده می کنند، کودکان، مبتلایان به اختلالات متابولیک مادرزادی، مبتلایان به اختلالات تشنج شدید همراه با عقب ماندگی ذهنی، و کسانی که بیماری ارگانیک مغزی دارند ممکن است در معرض خطر خاصی باشند. در زیر، "بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک میتوکندری" را ببینید. تجربه نشان داده است که کودکان زیر دو سال به طور قابل توجهی در معرض خطر ابتلا به سمیت کبدی کشنده هستند، به ویژه آنهایی که شرایط فوق الذکر را دارند. هنگامی که از تزریق والپروات سدیم در این گروه بیمار استفاده می شود، باید با احتیاط شدید و به عنوان تنها دارو استفاده شود. فواید درمان باید با خطرات آن سنجیده شود. استفاده از تزریق والپروات سدیم در کودکان زیر 2 سال مطالعه نشده است. در گروه‌های بیماران به تدریج مسن‌تر، تجربه صرع نشان داده است که بروز سمیت کبدی کشنده به طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد. بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک میتوکندریایی تزریق والپروات سدیم در بیماران شناخته شده به اختلالات میتوکندری ناشی از جهش POLG و کودکان زیر دو سال که از نظر بالینی مشکوک به اختلال میتوکندری هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. نارسایی حاد کبدی ناشی از والپروات و مرگ‌های مرتبط با کبد در بیماران مبتلا به سندرم‌های عصبی متابولیک ارثی ناشی از جهش در ژن DNA پلیمراز γ (POLG) (به عنوان مثال، سندرم Alpers-Huttenlocher) با نرخ بالاتری نسبت به افراد بدون این سندرم‌ها گزارش شده است. بیشتر موارد گزارش شده از نارسایی کبد در بیماران مبتلا به این سندرم ها در کودکان و نوجوانان شناسایی شده است. اختلالات مرتبط با POLG باید در بیماران با سابقه خانوادگی یا علائم مطرح کننده یک اختلال مرتبط با POLG مشکوک باشد، از جمله اما نه محدود به آنسفالوپاتی غیر قابل توضیح، صرع مقاوم به درمان (کانونی، میوکلونیک)، وضعیت صرع در زمان مراجعه، تأخیر در رشد، رگرسیون روانی-حرکتی، رگرسیون عصبی-حرکتی آتاکسی، سنسور مغزی آکسونی آکسونال، افتالمپلژی یا پیچیده میگرن با هاله پس سری. آزمایش جهش POLG باید مطابق با عملکرد بالینی فعلی برای ارزیابی تشخیصی چنین اختلالاتی انجام شود. جهش های A467T و W748S تقریباً در 2/3 بیماران مبتلا به اختلالات مربوط به POLG اتوزومال مغلوب وجود دارد. در بیماران بالای دو سال که از نظر بالینی مشکوک به بیماری ارثی میتوکندری هستند، تزریق والپروات سدیم فقط باید پس از شکست سایر داروهای ضد تشنج استفاده شود. این گروه مسن‌تر از بیماران باید در طول درمان با تزریق والپروات سدیم برای ایجاد آسیب حاد کبدی با ارزیابی‌های بالینی منظم و نظارت بر تست سرمی کبد تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت وجود اختلال قابل توجه کبدی مشکوک یا آشکار، دارو باید فوراً قطع شود. در برخی موارد، علیرغم قطع دارو، اختلال عملکرد کبدی پیشرفت کرده است [به هشدارها و موارد منع مصرف در جعبه (4) مراجعه کنید].

5.2 نقایص ساختاری مادرزادی والپروات می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. داده‌های ثبت بارداری نشان می‌دهد که مصرف والپروات مادر می‌تواند باعث نقص لوله عصبی و سایر ناهنجاری‌های ساختاری شود (مانند نقص‌های جمجمه صورت، ناهنجاری‌های قلبی عروقی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری‌های اندام). میزان ناهنجاری‌های مادرزادی در میان نوزادانی که از مادرانی که از والپروات استفاده می‌کنند، حدود چهار برابر بیشتر از نوزادانی است که از مادران مبتلا به صرع که از سایر روش‌های تک‌درمانی ضد تشنج به دنیا می‌آیند. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. [استفاده در جمعیت های خاص (8.1) را ببینید].

5.3 کاهش ضریب هوشی متعاقب مواجهه درون رحمی والپروات می تواند باعث کاهش نمرات ضریب هوشی به دنبال مواجهه درون رحمی شود. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند، نمرات تست شناختی کمتری نسبت به کودکانی دارند که در داخل رحم در معرض داروهای ضد صرع دیگر یا بدون داروهای ضد صرع قرار گرفته اند. بزرگترین این مطالعات 1 یک مطالعه کوهورت آینده نگر است که در ایالات متحده و بریتانیا انجام شده است که نشان می دهد کودکانی که در دوران بارداری در معرض والپروات قرار گرفته اند (62 = n) در سن 6 سالگی (97 [95% C.I. 94-101]) نسبت به کودکانی که در معرض تماس قبل از تولد با داروی ضد صرع تک درمانی قرار گرفته اند (109% داروی ضد صرع مورد ارزیابی قرار گرفته اند). C.I. 105-110])، کاربامازپین (105 [95٪ C.I. 102-108])، و فنی توئین (108 [95٪ C.I. 104-112]). مشخص نیست که چه زمانی در دوران بارداری اثرات شناختی در کودکان در معرض والپروات رخ می دهد. از آنجایی که زنان در این مطالعه در طول بارداری در معرض داروهای ضد صرع قرار داشتند، نمی توان ارزیابی کرد که آیا خطر کاهش ضریب هوشی مربوط به دوره زمانی خاصی در دوران بارداری است یا خیر. اگرچه همه مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی هستند، اما وزن شواهد این نتیجه را تایید می‌کند که قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم می‌تواند باعث کاهش ضریب هوشی در کودکان شود. در مطالعات حیوانی، فرزندانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفتند، ناهنجاری‌هایی مشابه آنچه در انسان مشاهده می‌شود داشتند و نقص‌های عصبی رفتاری را نشان دادند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید.

5.4 مصرف در زنان بالقوه باروری به دلیل خطر کاهش ضریب هوشی، اختلالات رشد عصبی، و ناهنجاری های مادرزادی عمده (از جمله نقایص لوله عصبی) که ممکن است در اوایل بارداری رخ دهد، والپروات نباید به زنانی که در سنین باروری هستند تجویز شود، مگر اینکه علائم دیگر کنترل نشده باشد یا سایر داروها برای کنترل آن ناکام باشند. غیر قابل قبول این امر به ویژه زمانی مهم است که استفاده از والپروات برای شرایطی در نظر گرفته شود که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست، مانند پیشگیری از سردردهای میگرنی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. زنان باید در حین استفاده از والپروات از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. زنان در سنین باروری باید به طور منظم در مورد خطرات و مزایای نسبی مصرف والپروات در دوران بارداری مشاوره شوند. این امر به ویژه برای زنانی که قصد بارداری دارند و برای دخترانی که در شروع بلوغ هستند، بسیار مهم است. گزینه های درمانی جایگزین باید برای این بیماران در نظر گرفته شود [به هشدار در جعبه و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. برای جلوگیری از تشنج های بزرگ، مصرف والپروات را نباید به طور ناگهانی قطع کرد، زیرا این امر می تواند باعث تسریع وضعیت صرع و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدیدی برای زندگی شود. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. مشخص نیست که آیا خطر نقص لوله عصبی یا کاهش ضریب هوشی در فرزندان زنان دریافت کننده والپروات با مکمل اسید فولیک کاهش می یابد یا خیر. مکمل های غذایی اسید فولیک چه قبل از بارداری و چه در دوران بارداری باید به طور معمول برای بیمارانی که از والپروات استفاده می کنند توصیه شود.

5.5 پانکراتیت مواردی از پانکراتیت تهدید کننده زندگی در کودکان و بزرگسالان دریافت کننده والپروات گزارش شده است. برخی از موارد به عنوان خونریزی دهنده با پیشرفت سریع از علائم اولیه تا مرگ توصیف شده است. برخی موارد در مدت کوتاهی پس از استفاده اولیه و همچنین پس از چندین سال استفاده رخ داده است. میزان بر اساس موارد گزارش شده بیشتر از میزان مورد انتظار در جمعیت عمومی است و مواردی وجود داشته است که پانکراتیت پس از مصرف مجدد با والپروات عود کرده است. در آزمایشات بالینی، 2 مورد پانکراتیت بدون علت جایگزین در 2416 بیمار وجود داشت که نشان دهنده 1044 سال تجربه بیمار است. به بیماران و سرپرستان باید هشدار داده شود که درد شکمی، حالت تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی می تواند از علائم پانکراتیت باشد که نیاز به ارزیابی فوری پزشکی دارد. اگر پانکراتیت تشخیص داده شود، والپروات معمولاً باید قطع شود. درمان جایگزین برای بیماری زمینه‌ای باید همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است شروع شود [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید].

5.6 اختلالات چرخه اوره تزریق والپروات سدیم در بیماران مبتلا به اختلالات شناخته شده چرخه اوره (UCD) منع مصرف دارد. انسفالوپاتی هیپرآمونیک، گاهی کشنده، به دنبال شروع درمان با والپروات در بیماران مبتلا به اختلالات چرخه اوره، گروهی از ناهنجاری های ژنتیکی غیر معمول، به ویژه کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز، گزارش شده است. قبل از شروع درمان تزریقی والپروات سدیم، ارزیابی UCD باید در بیماران زیر در نظر گرفته شود: 1) بیمارانی که سابقه آنسفالوپاتی یا کما غیرقابل توضیح، انسفالوپاتی همراه با بار پروتئین، انسفالوپاتی مرتبط با بارداری یا پس از زایمان، عقب ماندگی ذهنی غیر قابل توضیح یا عقب ماندگی ذهنی غیرقابل توجیه آمینوگلوتامینی یا سابقه انسفالومینیا پلاسمایی، 2) کسانی که دارای استفراغ و بی حالی دوره ای، تحریک پذیری شدید اپیزودیک، آتاکسی، BUN کم، یا اجتناب از پروتئین هستند. 3) کسانی که سابقه خانوادگی UCD یا سابقه خانوادگی مرگ های غیرقابل توضیح نوزاد (به ویژه مردان) دارند. 4) کسانی که سایر علائم یا نشانه های UCD را دارند. بیمارانی که علائم آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک غیرقابل توضیح را در حین دریافت درمان با والپروات نشان می دهند، باید درمان سریع (شامل قطع درمان با والپروات) دریافت کنند و از نظر اختلالات زمینه ای چرخه اوره مورد ارزیابی قرار گیرند [منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.9).

5.7 خونریزی و سایر اختلالات خونساز والپروات با ترومبوسیتوپنی وابسته به دوز همراه است. در یک کارآزمایی بالینی دیوالپروکس سدیم به عنوان تک درمانی در بیماران مبتلا به صرع، 34/126 بیمار (27%) که به طور میانگین 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کردند، حداقل یک مقدار پلاکت ≤ 109×75 در لیتر داشتند. تقریباً نیمی از این بیماران با بازگشت تعداد پلاکت‌ها به حالت عادی، درمان را متوقف کردند. در بقیه بیماران، تعداد پلاکت ها با ادامه درمان عادی شد. در این مطالعه، به نظر می‌رسد که احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت‌های کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی‌لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی‌لیتر (مردان) به طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. بنابراین، فواید درمانی که ممکن است همراه با دوزهای بالاتر باشد، باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. مصرف والپروات همچنین با کاهش سایر رده های سلولی و میلودیسپلازی همراه است. به دلیل گزارش‌های مربوط به سیتوپنی، مهار فاز ثانویه تجمع پلاکت‌ها و پارامترهای انعقادی غیرطبیعی (مانند فیبرینوژن کم، کمبود فاکتور انعقادی، بیماری فون ویلبراند اکتسابی)، اندازه‌گیری شمارش کامل خون و آزمایش‌های انعقادی قبل از شروع درمان و در فواصل دوره‌ای توصیه می‌شود. توصیه می شود بیمارانی که تزریق والپروات سدیم دریافت می کنند از نظر شمارش خون و پارامترهای انعقادی قبل از عمل جراحی برنامه ریزی شده و در طول بارداری تحت نظر قرار گیرند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شواهد خونریزی، کبودی، یا اختلال هموستاز/انعقاد نشانه ای برای کاهش دوز یا قطع درمان است.

5.8 هیپرآمونمی هیپرآمونمی در ارتباط با درمان والپروات گزارش شده است و ممکن است علیرغم آزمایشات عملکرد طبیعی کبد وجود داشته باشد. در بیمارانی که دچار بی‌حالی و استفراغ غیر قابل توضیح یا تغییر در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود. هیپرآمونمی نیز باید در بیمارانی که با هیپوترمی مراجعه می کنند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. در صورت افزایش آمونیاک، درمان با والپروات باید قطع شود. مداخلات مناسب برای درمان هیپرآمونمی باید آغاز شود و چنین بیمارانی باید برای اختلالات زمینه ای چرخه اوره تحت بررسی قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.9) مراجعه کنید. افزایش بدون علامت آمونیاک شایع تر است و در صورت وجود، نیاز به نظارت دقیق بر سطح آمونیاک پلاسما دارد. اگر این افزایش ادامه داشت، باید درمان والپروات را قطع کرد.

5.9 هیپرآمونمی و انسفالوپاتی مرتبط با مصرف همزمان توپیرامات تجویز همزمان توپیرامات و والپروات با هیپرآمونمی همراه یا بدون آنسفالوپاتی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. علائم بالینی آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک اغلب شامل تغییرات حاد در سطح هوشیاری و/یا عملکرد شناختی همراه با بی حالی یا استفراغ است. هیپوترمی همچنین می تواند تظاهر هیپرآمونمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، علائم و نشانه ها با قطع هر یک از داروها کاهش می یابد. این واکنش نامطلوب به دلیل تداخل فارماکوکینتیک نیست. بیماران با خطاهای ذاتی متابولیسم یا کاهش فعالیت میتوکندری کبدی ممکن است در معرض خطر افزایش هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی باشند. اگر چه مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما تداخل توپیرامات و والپروات ممکن است نقایص موجود را تشدید کند یا کمبودها را در افراد مستعد آشکار کند. در بیمارانی که دچار بی‌حالی، استفراغ یا تغییراتی در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید.

5.10 هیپوترمی هیپوترمی، که به عنوان کاهش غیر عمدی دمای مرکزی بدن به کمتر از 35 درجه سانتیگراد (95 درجه فارنهایت) تعریف می شود، در ارتباط با درمان با والپروات، هم همراه و هم در غیاب هیپرآمونمی گزارش شده است. این واکنش نامطلوب همچنین می‌تواند در بیمارانی که همزمان با توپیرامات با والپروات استفاده می‌کنند، پس از شروع درمان توپیرامات یا پس از افزایش دوز روزانه توپیرامات رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. توقف والپروات در بیمارانی که دچار هیپوترمی می‌شوند، که ممکن است با انواع ناهنجاری‌های بالینی از جمله بی‌حالی، گیجی، کما و تغییرات قابل‌توجه در سایر سیستم‌های ارگان اصلی مانند سیستم قلبی عروقی و تنفسی تظاهر یابد، باید مورد توجه قرار گیرد. مدیریت بالینی و ارزیابی باید شامل بررسی سطح آمونیاک خون باشد.

5.11 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش های حساسیت چند عضوی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که والپروات مصرف می کنند گزارش شده است. لباس ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه به عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. والپروات باید قطع شود و در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، مجدداً مصرف نشود.

5.12 تداخل با آنتی بیوتیک های کارباپنم آنتی بیوتیک های کارباپنم (به عنوان مثال ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم؛ این لیست کامل نیست) ممکن است غلظت والپروات سرم را تا سطوح زیر درمانی کاهش دهد و در نتیجه کنترل تشنج را از دست بدهد. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروات سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروات سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان جایگزین ضد باکتری یا ضد تشنج در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

5.13 خواب آلودگی در سالمندان در یک کارآزمایی دوسوکور و چند مرکزی والپروات در بیماران مسن مبتلا به زوال عقل (میانگین سنی 83 سال)، دوزها 125 میلی گرم در روز به دوز هدف 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یافت. نسبت به طور قابل توجهی بالاتر از بیماران والپروات خواب آلودگی در مقایسه با دارونما داشتند، و اگر چه از نظر آماری معنی دار نبود، نسبت بیشتری از بیماران مبتلا به کم آبی وجود داشت. قطع مصرف برای خواب آلودگی نیز به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما بود. در برخی از بیماران مبتلا به خواب‌آلودگی (تقریباً یک دوم)، کاهش مصرف مواد مغذی و کاهش وزن همراه بود. برای بیمارانی که این رویدادها را تجربه کردند، روندی وجود داشت که غلظت آلبومین پایه پایین‌تر، کلیرانس والپروات کمتر و BUN بالاتری داشتند. در بیماران مسن، دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم از نظر مصرف مایعات و تغذیه، کم آبی، خواب آلودگی و سایر عوارض جانبی افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیمارانی که خواب آلودگی بیش از حد دارند باید در نظر گرفته شود [به دوز و مصرف (2.2) مراجعه کنید].

5.14 تشنج های پس از سانحه مطالعه ای برای ارزیابی اثر والپروات وریدی در پیشگیری از تشنج های پس از سانحه در بیماران مبتلا به صدمات حاد سر انجام شد. بیماران به طور تصادفی برای دریافت والپروات وریدی به مدت یک هفته (به دنبال آن محصولات والپروات خوراکی برای یک یا شش ماه در هر تکالیف درمان تصادفی) یا فنی توئین وریدی که به مدت یک هفته (به دنبال دارونما) داده شد، قرار گرفتند. در این مطالعه، بروز مرگ و میر در دو گروهی که به درمان والپروات اختصاص داده شده بودند در مقایسه با میزان در گروه درمان با فنی توئین IV (به ترتیب 13٪ در مقابل 8.5٪) بیشتر بود. بسیاری از این بیماران به شدت بیمار با صدمات متعدد و/یا شدید بودند و ارزیابی علل مرگ هیچ علت خاص مرتبط با دارو را پیشنهاد نکرد. علاوه بر این، در غیاب یک کنترل همزمان دارونما در طول هفته اولیه درمان داخل وریدی، تعیین اینکه آیا میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با والپروات بیشتر یا کمتر از میزان مورد انتظار در گروه مشابهی بود که با والپروات درمان نشده بودند، یا اینکه آیا میزان مشاهده شده در بیماران تحت درمان با فنی توئین IV کمتر از حد انتظار بود، غیرممکن است. با این وجود، تا زمانی که اطلاعات بیشتر در دسترس نباشد، عاقلانه به نظر می رسد که از تزریق والپروات سدیم در بیماران مبتلا به ترومای حاد سر برای پیشگیری از تشنج های پس از سانحه استفاده نشود.

5.15 نظارت: غلظت پلاسمایی دارو از آنجایی که والپروات ممکن است با داروهای تجویز شده همزمان که قادر به القای آنزیم هستند تداخل داشته باشد، تعیین دوره ای غلظت والپروات و داروهای همزمان در پلاسما در طول دوره اولیه درمان توصیه می شود [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)].

5.16 اثر بر روی آزمایشات عملکرد کتون و تیروئید والپروات تا حدی در ادرار به عنوان یک کتو متابولیت دفع می شود که ممکن است به تفسیر نادرست از آزمایش کتون ادرار منجر شود. گزارش هایی از تغییر در تست های عملکرد تیروئید مرتبط با والپروات وجود دارد. اهمیت بالینی این موارد ناشناخته است.

5.17 تأثیر بر تکثیر ویروس‌های HIV و CMV مطالعات آزمایشگاهی وجود دارد که نشان می‌دهد والپروات تکثیر ویروس‌های HIV و CMV را تحت شرایط آزمایشی خاص تحریک می‌کند. پیامد بالینی، در صورت وجود، مشخص نیست. علاوه بر این، ارتباط این یافته‌های آزمایشگاهی برای بیمارانی که درمان ضدرتروویروسی حداکثر سرکوب‌کننده دریافت می‌کنند، نامشخص است. با این وجود، این داده ها باید در هنگام تفسیر نتایج حاصل از پایش منظم بار ویروسی در بیماران آلوده به HIV دریافت کننده والپروات یا هنگام پیگیری بالینی بیماران مبتلا به CMV در نظر گرفته شود.

داروهای القا کننده آنزیم کبدی (مانند فنی توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال، پریمیدون، ریفامپین) می توانند کلیرانس والپروات را افزایش دهند، در حالی که مهارکننده های آنزیم (مانند فلبامات) می توانند کلیرانس والپروات را کاهش دهند. بنابراین افزایش نظارت بر غلظت والپروات و داروی همزمان و تنظیم دوز هر زمان که داروهای محرک یا مهار کننده آنزیم معرفی یا حذف شوند، نشان داده می شود (7.1) آسپرین، آنتی بیوتیک های کارباپنم، ضد بارداری های هورمونی حاوی استروژن: نظارت بر غلظت والپروات توصیه می شود (7.1) مصرف همزمان والپروات می تواند بر فارماکوکینتیک سایر داروها (مانند. دیازپام، اتوسوکسیماید، لاموتریژین، فنی توئین) با مهار متابولیسم آنها یا جابجایی اتصال به پروتئین (7.2) بیمارانی که با روفینامید تثبیت شده اند، باید درمان والپروات را با دوز پایین شروع کنند و به دوز مؤثر بالینی (7.2) تنظیم دوز، پروفولین، وارپوتریپ، وارپوتریپ، و نورپوتریپ زیدوودین در صورت مصرف همزمان با والپروات سدیم ممکن است ضروری باشد تزریق (7.2) توپیرامات: هیپرآمونمی و انسفالوپاتی (5.9، 7.3)

7.1 اثرات داروهای همزمان روی پاکسازی والپروات داروهایی که بر سطح بیان آنزیم های کبدی تأثیر می گذارند، به ویژه آنهایی که سطح گلوکورونوزیل ترانسفرازها (مانند ریتوناویر) را افزایش می دهند، ممکن است کلیرانس والپروات را افزایش دهند. به عنوان مثال، فنی توئین، کاربامازپین و فنوباربیتال (یا پریمیدون) می توانند کلیرانس والپروات را دو برابر کنند. بنابراین، بیمارانی که در مونوتراپی قرار می‌گیرند، معمولاً نیمه عمر طولانی‌تر و غلظت‌های بالاتری نسبت به بیمارانی که پلی‌تراپی با داروهای ضد صرع دریافت می‌کنند، خواهند داشت. در مقابل، داروهایی که مهارکننده‌های ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 هستند، به‌عنوان مثال، داروهای ضدافسردگی، ممکن است انتظار داشته باشیم که تأثیر کمی بر کلیرانس والپروات داشته باشند زیرا اکسیداسیون میکروزومی سیتوکروم P450 یک مسیر متابولیک ثانویه نسبتاً جزئی در مقایسه با گلوکورونیداسیون و اکسیداسیون بتا است. به دلیل این تغییرات در کلیرانس والپروات، نظارت بر غلظت والپروات و داروی همزمان باید هر زمان که داروهای القا کننده آنزیم معرفی یا حذف شوند، افزایش یابد. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر چندین داروی معمول تجویز شده بر فارماکوکینتیک والپروات ارائه می دهد. این فهرست جامع نیست و نمی تواند باشد، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که یک تداخل بالقوه مهم برای آنها مشاهده شده است آسپرین مطالعه ای که شامل تجویز همزمان آسپرین در دوزهای تب بر (11 تا 16 میلی گرم بر کیلوگرم) با والپروات در بیماران اطفال (6 نفر) بود، کاهش اتصال پروتئین و مهار متابولیسم والپروات را نشان داد. کسر آزاد والپروات در حضور آسپرین در مقایسه با والپروات به تنهایی 4 برابر افزایش یافت. مسیر β-اکسیداسیون متشکل از اسید 2-E-والپروئیک، اسید 3-OH-والپروئیک و اسید 3-کتو والپروئیک از 25 درصد کل متابولیت های دفع شده روی والپروات به تنهایی به 3/8 درصد در حضور آسپرین کاهش یافت. در صورت مصرف همزمان والپروات و آسپرین باید احتیاط کرد. آنتی بیوتیک های کارباپنم کاهش بالینی قابل توجهی در غلظت والپروئیک اسید سرم در بیمارانی که آنتی بیوتیک های کارباپنم دریافت می کنند گزارش شده است (به عنوان مثال ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم این لیست کامل نیست) و ممکن است منجر به از دست دادن کنترل تشنج شود. مکانیسم این تعامل به خوبی درک نشده است. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروئیک اسید سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروئیک اسید سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان جایگزین ضد باکتری یا ضد تشنج در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن ممکن است باعث افزایش کلیرانس والپروات شوند که ممکن است منجر به کاهش غلظت والپروات و افزایش بالقوه دفعات تشنج شود. تجویزکنندگان باید غلظت والپروات سرم و پاسخ بالینی را هنگام افزودن یا قطع محصولات حاوی استروژن کنترل کنند. فلبامات مطالعه‌ای که شامل تجویز همزمان 1200 میلی‌گرم فلبامات در روز با والپروات در بیماران مبتلا به صرع (10 نفر) بود، افزایش میانگین اوج غلظت والپروات را 35 درصد (از 86 به 115 میکروگرم در میلی‌لیتر) در مقایسه با والپروات به تنهایی نشان داد. افزایش دوز فلبامات به 2400 میلی گرم در روز، میانگین حداکثر غلظت والپروات را به 133 میکروگرم در میلی لیتر افزایش داد (افزایش 16٪ دیگر). کاهش دوز والپروات ممکن است هنگام شروع درمان با فلبامات ضروری باشد. ریفامپین مطالعه ای که شامل تجویز تک دوز والپروات (7 میلی گرم بر کیلوگرم) 36 ساعت پس از 5 شب مصرف روزانه با ریفامپین (600 میلی گرم) بود، افزایش 40 درصدی در کلیرانس خوراکی والپروات را نشان داد. هنگامی که والپروات همزمان با ریفامپین تجویز می شود، ممکن است تنظیم دوز دوز ضروری باشد. داروهایی که هیچ تداخلی یا تداخل احتمالی بالینی بی اهمیت برای آنها مشاهده نشده است. آنتی اسیدها مطالعه ای که شامل تجویز همزمان والپروات 500 میلی گرم با آنتی اسیدهای معمول تجویز شده (Maalox، Trisogel و Titralac - دوزهای mEq 160) بود، هیچ تأثیری بر میزان جذب پروات نشان نداد. کلرپرومازین مطالعه ای شامل تجویز 100 تا 300 میلی گرم در روز کلرپرومازین به بیماران اسکیزوفرنی که قبلاً والپروات (200 میلی گرم در روز) دریافت می کردند، افزایش 15 درصدی را در سطوح پایین پلاسمایی والپروات نشان داد. هالوپریدول مطالعه ای شامل تجویز 6 تا 10 میلی گرم در روز هالوپریدول به بیماران اسکیزوفرنی که قبلاً والپروات (200 میلی گرم در روز) دریافت می کردند، هیچ تغییر قابل توجهی در سطوح پایین والپروات پلاسما نشان نداد. سایمتیدین و رانیتیدین سایمتیدین و رانیتیدین بر کلیرانس والپروات تأثیری ندارند.

7.2 اثرات والپروات بر سایر داروها مشخص شده است که والپروات یک مهارکننده ضعیف برخی از ایزوآنزیم های P450، اپوکسید هیدراز و گلوکورونوزیل ترانسفرازها است. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر مصرف همزمان والپروات بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک چندین داروی معمول تجویز می کند. این فهرست جامع نیست، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که برای آنها یک تداخل بالقوه مهم والپروات مشاهده شده است آمی تریپتیلین/ نورتریپتیلین تجویز یک دوز خوراکی 50 میلی گرمی آمی تریپتیلین به 15 داوطلب عادی (10 مرد و 5 زن) که والپروات (500 میلی گرم BID) دریافت کرده بودند، منجر به کاهش 21 درصدی شفافیت پلاسمای تری لاین به میزان 21 درصد کاهش یافت پاکسازی خالص نورتریپتیلین گزارش های نادر پس از بازاریابی مبنی بر مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین که منجر به افزایش سطح آمی تریپتیلین می شود دریافت شده است. مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین به ندرت با مسمومیت همراه بوده است. برای بیمارانی که والپروات همزمان با آمی تریپتیلین مصرف می کنند، باید سطح آمی تریپتیلین را تحت نظر داشت. کاهش دوز آمی تریپتیلین/نورتریپتیلین در حضور والپروات باید مورد توجه قرار گیرد. کاربامازپین/کاربامازپین-10،11- اپوکسید سطوح سرمی کاربامازپین (CBZ) 17 درصد کاهش یافت در حالی که کاربامازپین-10،11-اپوکسید (CBZ-E) با تجویز همزمان والپروات و CBZ به بیماران صرعی 45 درصد افزایش یافت. کلونازپام مصرف همزمان والپروات و کلونازپام ممکن است باعث ایجاد وضعیت غیبت در بیماران با سابقه تشنج نوع غیبت شود. دیازپام والپروات دیازپام را از محل های اتصال آلبومین پلاسمایی آن جابجا می کند و متابولیسم آن را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (1500 میلی گرم در روز) کسر آزاد دیازپام (10 میلی گرم) را 90 درصد در داوطلبان سالم افزایش داد (6 نفر). کلیرانس پلاسما و حجم توزیع دیازپام آزاد به ترتیب 25% و 20% در حضور والپروات کاهش یافت. نیمه عمر حذف دیازپام با افزودن والپروات بدون تغییر باقی ماند. اتوسوکسیماید والپروات متابولیسم اتوسوکسیماید را مهار می کند. تجویز تک دوز 500 میلی گرم اتوسوکسیماید با والپروات (800 تا 1600 میلی گرم در روز) به داوطلبان سالم (6 نفر) با افزایش 25 درصدی نیمه عمر حذف اتوسوکسیماید و کاهش 15 درصدی در کلیرانس کلی آن در مقایسه با اتوسوکسیماید به تنهایی همراه بود. بیمارانی که والپروات و اتوسوکسیماید دریافت می کنند، به ویژه همراه با سایر داروهای ضد تشنج، باید از نظر تغییر در غلظت سرمی هر دو دارو تحت نظر باشند. لاموتریژین در یک مطالعه حالت پایدار که شامل 10 داوطلب سالم بود، نیمه عمر حذف لاموتریژین با مصرف همزمان والپروات از 26 به 70 ساعت افزایش یافت (افزایش 165 درصدی). در صورت مصرف همزمان با والپروات، دوز لاموتریژین باید کاهش یابد. واکنش های جدی پوستی (مانند سندرم استیونز جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی) با مصرف همزمان لاموتریژین و والپروات گزارش شده است. برای جزئیات بیشتر در مورد دوز لاموتریژین با تجویز همزمان والپروات به برگه بسته لاموتریژین مراجعه کنید. مشخص شد که والپروات فنوباربیتال متابولیسم فنوباربیتال را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (250 میلی گرم در روز به مدت 14 روز) با فنوباربیتال به افراد عادی (6 نفر) منجر به افزایش 50 درصدی نیمه عمر و کاهش 30 درصدی کلیرانس پلاسمایی فنوباربیتال (60 میلی گرم تک دوز) شد. کسری از دوز فنوباربیتال دفع شده بدون تغییر در حضور والپروات 50 درصد افزایش یافت. شواهدی برای افسردگی شدید CNS، با یا بدون افزایش قابل توجه غلظت سرمی باربیتورات یا والپروات وجود دارد. تمام بیمارانی که همزمان با باربیتورات درمان می شوند باید از نظر مسمومیت عصبی به دقت تحت نظر باشند. غلظت باربیتورات سرم باید در صورت امکان بدست آید و در صورت لزوم دوز باربیتورات را کاهش داد. پریمیدون که به یک باربیتورات متابولیزه می شود، ممکن است در تعامل مشابه با والپروات دخیل باشد. فنی توئین والپروات فنی توئین را از محل های اتصال به آلبومین پلاسمایی آن جابجا می کند و متابولیسم کبدی آن را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (400 میلی گرم TID) با فنی توئین (250 میلی گرم) در داوطلبان عادی (7 نفر) با افزایش 60 درصدی در بخش آزاد فنی توئین همراه بود. کلیرانس پلاسما و حجم ظاهری توزیع فنی توئین در حضور والپروات 30 درصد افزایش یافت. هم ترخیص کالا از گمرک و هم حجم ظاهری توزیع فنی توئین آزاد 25 درصد کاهش یافت. در بیماران مبتلا به صرع، گزارش‌هایی مبنی بر وقوع حملات ناگهانی با ترکیب والپروات و فنی توئین گزارش شده است. دوز فنی توئین باید مطابق با وضعیت بالینی تنظیم شود. پروپوفول مصرف همزمان والپروات و پروپوفول ممکن است منجر به افزایش سطح خونی پروپوفول شود. هنگام مصرف همزمان با والپروات، دوز پروپوفول را کاهش دهید. بیماران را از نظر علائم افزایش آرامبخش یا افسردگی قلبی تنفسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. روفینامید بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کلیرانس روفینامید توسط والپروات کاهش یافت. غلظت روفینامید بسته به غلظت والپروات کمتر از 16% تا 70% افزایش یافت (با افزایش بیشتر در بیماران اطفال در دوزهای بالا یا غلظت والپروات). بیمارانی که قبل از تجویز والپروات روی روفینامید تثبیت شده اند، باید درمان با والپروات را با دوز کم شروع کنند و تا دوز موثر بالینی تیتر کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید. به طور مشابه، بیمارانی که والپروات مصرف می کنند باید با دوز روفینامید کمتر از mg/kg 10 در روز (بیماران کودکان) یا 400 میلی گرم در روز (بزرگسالان) شروع کنند. تولبوتامید از آزمایش‌های آزمایشگاهی، کسر غیرمجاز تولبوتامید از 20% به 50% افزایش یافت که به نمونه‌های پلاسمایی گرفته شده از بیماران تحت درمان با والپروات اضافه شد. ارتباط بالینی این جابجایی ناشناخته است. وارفارین در یک مطالعه آزمایشگاهی، والپروات کسر غیرمجاز وارفارین را تا 32.6% افزایش داد. ارتباط درمانی این ناشناخته است. با این حال، در صورت انجام درمان با والپروات در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد مصرف می‌کنند، باید آزمایش‌های انعقادی را کنترل کرد. زیدوودین در شش بیمار که از نظر HIV مثبت بودند، کلیرانس زیدوودین (100 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) پس از تجویز والپروات (250 یا 500 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) 38 درصد کاهش یافت. نیمه عمر زیدوودین تحت تأثیر قرار نگرفت. داروهایی که هیچ تداخلی یا تداخل احتمالی از نظر بالینی بی اهمیتی برای آنها مشاهده نشده است، استامینوفن والپروات هیچ تأثیری بر هیچ یک از پارامترهای فارماکوکینتیک استامینوفن نداشت که به طور همزمان در سه بیمار صرعی تجویز شد. کلوزاپین در بیماران روان پریشی (11 نفر)، هیچ تداخلی در هنگام تجویز همزمان والپروات با کلوزاپین مشاهده نشد. لیتیوم تجویز همزمان والپروات (500 میلی گرم در روز) و کربنات لیتیوم (300 میلی گرم TID) به داوطلبان مرد عادی (16 نفر) هیچ تأثیری بر سینتیک حالت پایدار لیتیوم نداشت. لورازپام تجویز همزمان والپروات (500 میلی گرم در روز) و لورازپام (1 میلی گرم در روز) در داوطلبان مرد نرمال (9 نفر) با کاهش 17 درصدی کلیرانس پلاسمایی لورازپام همراه بود. اولانزاپین وقتی اولانزاپین همزمان با والپروات تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز اولانزاپین نیست. مصرف همزمان والپروات (500 میلی گرم BID) و الانزاپین (5 میلی گرم) در بزرگسالان سالم (10=n) باعث کاهش 15 درصدی Cmax و 35 درصدی کاهش AUC اولانزاپین شد. استروئیدهای ضد بارداری خوراکی تجویز تک دوز اتینیل استرادیول (50 میکروگرم) / لوونورژسترل (250 میکروگرم) به 6 زن تحت درمان با والپروات (200 میلی گرم BID) به مدت 2 ماه هیچ تداخل فارماکوکینتیکی را نشان نداد.

7.3 توپیرامات تجویز همزمان والپروات و توپیرامات با هیپرآمونمی همراه و بدون آنسفالوپاتی همراه بوده است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8، 5.9) مراجعه کنید. مصرف همزمان توپیرامات با والپروات نیز با هیپوترمی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. بررسی سطح آمونیاک خون در بیمارانی که شروع هیپوترمی در آنها گزارش شده است ممکن است عاقلانه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8، 5.10) مراجعه کنید.

The following serious adverse reactions are described below and elsewhere in the labeling: Hepatic failure [see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ] Birth defects [see Warnings and Precautions ( 5.2 ) ] Decreased IQ following in utero exposure [see Warnings and Precautions ( 5.3 ) ] Pancreatitis [see Warnings and Precautions ( 5.5 ) ] Hyperammonemic encephalopathy [see Warnings and Precautions ( 5.6 , 5.8 , 5.9 )] Bleeding and other hematopoietic disorders [see Warnings and Precautions ( 5.7 ) ] Hypothermia [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)/Multiorgan hypersensitivity reactions [see Warnings and Precautions ( 5.11 ) ] Somnolence in the elderly [see Warnings and Precautions ( 5.13 ) ] Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The adverse reactions that can result from Valproate Sodium Injection use include all of those associated with oral forms of valproate. The following describes experience specifically with Valproate Sodium Injection. Valproate Sodium Injection has been generally well tolerated in clinical trials involving 111 healthy adult male volunteers and 352 patients with epilepsy, given at doses of 125 to 6,000 mg (total daily dose). A total of 2% of patients discontinued treatment with Valproate Sodium Injection due to adverse reactions. The most common adverse reactions leading to discontinuation were 2 cases each of nausea/vomiting and elevated amylase. Other adverse reactions leading to discontinuation were hallucinations, pneumonia, headache, injection site reaction, and abnormal gait. Dizziness and injection site pain were observed more frequently at a 100 mg/min infusion rate than at rates up to 33 mg/min. At a 200 mg/min rate, dizziness and taste perversion occurred more frequently than at a 100 mg/min rate. The maximum rate of infusion studied was 200 mg/min. Adverse reactions reported by at least 0.5% of all subjects/patients in clinical trials of Valproate Sodium Injection are summarized in Table 1. Table 1. Adverse Reactions Reported During Studies of Valproate Sodium Injection Body System/Reaction N = 463 Body as a Whole Chest Pain 1.7% Headache 4.3% Injection Site Inflammation 0.6% Injection Site Pain 2.6% Injection Site Reaction 2.4% Pain (unspecified) 1.3% Cardiovascular Vasodilation 0.9% Dermatologic Sweating 0.9% Digestive System Abdominal Pain 1.1% Diarrhea 0.9% Nausea 3.2% Vomiting 1.3% Nervous System Dizziness 5.2% Euphoria 0.9% Hypesthesia 0.6% Nervousness 0.9% Paresthesia 0.9% Somnolence 1.7% Tremor 0.6% Respiratory Pharyngitis 0.6% Special Senses Taste Perversion 1.9% In a separate clinical safety trial, 112 patients with epilepsy were given infusions of Valproate Sodium Injection (up to 15 mg/kg) over 5 to 10 minutes (1.5 - 3.0 mg/kg/min). The common adverse reactions (> 2%) were somnolence (10.7%), dizziness (7.1%), paresthesia (7.1%), asthenia (7.1%), nausea (6.3%), and headache (2.7%). While the incidence of these adverse reactions was generally higher than in Table 1 (experience encompassing the standard, much slower infusion rates), e.g., somnolence (1.7%), dizziness (5.2%), paresthesia (0.9%), asthenia (0%), nausea (3.2%), and headache (4.3%), a direct comparison between the incidence of adverse reactions in the 2 cohorts cannot be made because of differences in patient populations and study designs. Ammonia levels have not been systematically studied after IV valproate, so that an estimate of the incidence of hyperammonemia after IV Valproate Sodium Injection cannot be provided. Hyperammonemia with encephalopathy has been reported in 2 patients after infusions of Valproate Sodium Injection. Adverse reactions occurring in at least 5% of patients treated with divalproex sodium in Monotherapy or Adjunctive Complex Partial Seizures Trials: Abdominal pain, alopecia, amblyopia/blurred vision, amnesia, anorexia, asthenia, ataxia, bronchitis, constipation, depression, diarrhea, diplopia, dizziness, dyspepsia, dyspnea, ecchymosis, emotional lability, fever, flu syndrome, headache, infection, insomnia, nausea, nervousness, nystagmus, peripheral edema, pharyngitis, rhinitis, somnolence, thinking abnormal, thrombocytopenia, tinnitus, tremor, vomiting, weight gain, weight loss ( 6.1 ) Additional adverse reactions not included above that occurred in > 0.5% of patients treated with Valproate Sodium Injection: Chest pain, euphoria, hypesthesia, injection site inflammation, injection site pain, injection site reaction, pain, sweating, taste perversion, vasodilation ( 6 ) Additional adverse reactions not included above that occurred in other clinical trials with divalproex sodium: Accidental injury, back pain, increased appetite, rash ( 6 ) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Hikma Pharmaceuticals USA Inc. at 1-877-845-0689 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

6.1 Epilepsy The data described in the following section were obtained using divalproex sodium tablets. Based on a placebo-controlled trial of adjunctive therapy for treatment of complex partial seizures, divalproex sodium was generally well tolerated with most adverse reactions rated as mild to moderate in severity. Intolerance was the primary reason for discontinuation in the divalproex sodium-treated patients (6%), compared to 1% of placebo-treated patients. Table 2 lists treatment-emergent adverse reactions which were reported by ≥ 5% of divalproex sodium-treated patients and for which the incidence was greater than in the placebo group, in the placebo-controlled trial of adjunctive therapy for treatment of complex partial seizures. Since patients were also treated with other antiepilepsy drugs, it is not possible, in most cases, to determine whether the following adverse reactions can be ascribed to divalproex sodium alone, or the combination of divalproex sodium and other antiepilepsy drugs. Table 2. Adverse Reactions Reported by ≥ 5% of Patients Treated with Divalproex Sodium During Placebo-Controlled Trial of Adjunctive Therapy for Complex Partial Seizures Body System/Reaction Divalproex Sodium (%) (n = 77) Placebo (%) (n = 70) Body as a Whole Headache 31 21 Asthenia 27 7 Fever 6 4 Gastrointestinal System Nausea 48 14 Vomiting 27 7 Abdominal Pain 23 6 Diarrhea 13 6 Anorexia 12 0 Dyspepsia 8 4 Constipation 5 1 Nervous System Somnolence 27 11 Tremor 25 6 Dizziness 25 13 Diplopia 16 9 Amblyopia/Blurred Vision 12 9 Ataxia 8 1 Nystagmus 8 1 Emotional Lability 6 4 Thinking Abnormal 6 0 Amnesia 5 1 Respiratory System Flu Syndrome 12 9 Infection 12 6 Bronchitis 5 1 Rhinitis 5 4 Other Alopecia 6 1 Weight Loss 6 0 Table 3 lists treatment-emergent adverse reactions which were reported by ≥ 5% of patients in the high dose valproate group, and for which the incidence was greater than in the low dose group, in a controlled trial of divalproex sodium monotherapy treatment of complex partial seizures. Since patients were being titrated off another antiepilepsy drug during the first portion of the trial, it is not possible, in many cases, to determine whether the following adverse reactions can be ascribed to divalproex sodium alone, or the combination of valproate and other antiepilepsy drugs. Table 3. Adverse Reactions Reported by ≥ 5% of Patients in the High Dose Group in the Controlled Trial of Valproate Monotherapy for Complex Partial Seizures Headache was the only adverse reaction that occurred in ≥ 5% of patients in the high dose group and at an equal or greater incidence in the low dose group. Body System/Reaction High Dose (%) (n = 131) Low Dose (%) (n = 134) Body as a Whole Asthenia 21 10 Digestive System Nausea 34 26 Diarrhea 23 19 Vomiting 23 15 Abdominal Pain 12 9 Anorexia 11 4 Dyspepsia 11 10 Hemic/Lymphatic System Thrombocytopenia 24 1 Ecchymosis 5 4 Metabolic/Nutritional Weight Gain 9 4 Peripheral Edema 8 3 Nervous System Tremor 57 19 Somnolence 30 18 Dizziness 18 13 Insomnia 15 9 Nervousness 11 7 Amnesia 7 4 Nystagmus 7 1 Depression 5 4 Respiratory System Infection 20 13 Pharyngitis 8 2 Dyspnea 5 1 Skin and Appendages Alopecia 24 13 Special Senses Amblyopia/Blurred Vision 8 4 Tinnitus 7 1 The following additional adverse reactions were reported by greater than 1% but less than 5% of the 358 patients treated with valproate in the controlled trials of complex partial seizures: Body as a Whole : Back pain, chest pain, malaise. Cardiovascular System : Tachycardia, hypertension, palpitation. Digestive System : Increased appetite, flatulence, hematemesis, eructation, pancreatitis, periodontal abscess. Hemic and Lymphatic System : Petechia. Metabolic and Nutritional Disorders : SGOT increased, SGPT increased. Musculoskeletal System : Myalgia, twitching, arthralgia, leg cramps, myasthenia. Nervous System : Anxiety, confusion, abnormal gait, paresthesia, hypertonia, incoordination, abnormal dreams, personality disorder. Respiratory System : Sinusitis, cough increased, pneumonia, epistaxis. Skin and Appendages : Rash, pruritus, dry skin. Special Senses : Taste perversion, abnormal vision, deafness, otitis media. Urogenital System : Urinary incontinence, vaginitis, dysmenorrhea, amenorrhea, urinary frequency.

6.2 Mania Although Valproate Sodium Injection has not been evaluated for safety and efficacy in the treatment of manic episodes associated with bipolar disorder, the following adverse reactions not listed above were reported by 1% or more of patients from two placebo-controlled clinical trials of divalproex sodium tablets. Body as a Whole : Chills, neck pain, neck rigidity. Cardiovascular System : Hypotension, postural hypotension, vasodilation. Digestive System : Fecal incontinence, gastroenteritis, glossitis. Musculoskeletal System : Arthrosis. Nervous System : Agitation, catatonic reaction, hypokinesia, reflexes increased, tardive dyskinesia, vertigo. Skin and Appendages : Furunculosis, maculopapular rash, seborrhea. Special Senses : Conjunctivitis, dry eyes, eye pain. Urogenital : Dysuria.

6.3 میگرن اگرچه تزریق والپروات سدیم از نظر ایمنی و اثربخشی در درمان پیشگیرانه سردردهای میگرنی مورد ارزیابی قرار نگرفته است، اما عوارض جانبی زیر که در بالا ذکر نشده است توسط 1% یا بیشتر از بیماران از دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با قرص دیوالپروکس سدیم گزارش شده است. بدن به عنوان یک کل: ادم صورت. دستگاه گوارش: خشکی دهان، استوماتیت. دستگاه ادراری تناسلی: سیستیت، متروراژی و خونریزی واژن.

6.4 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post approval use of divalproex sodium. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Dermatologic : Hair texture changes, hair color changes, photosensitivity, erythema multiforme, toxic epidermal necrolysis, nail and nail bed disorders, and Stevens-Johnson syndrome. Psychiatric : Emotional upset, psychosis, aggression, psychomotor hyperactivity, hostility, disturbance in attention, learning disorder, and behavioral deterioration. Neurologic : Paradoxical convulsion, parkinsonism There have been several reports of acute or subacute cognitive decline and behavioral changes (apathy or irritability) with cerebral pseudoatrophy on imaging associated with valproate therapy; both the cognitive/behavioral changes and cerebral pseudoatrophy reversed partially or fully after valproate discontinuation. There have been reports of acute or subacute encephalopathy in the absence of elevated ammonia levels, elevated valproate levels, or neuroimaging changes. The encephalopathy reversed partially or fully after valproate discontinuation. Musculoskeletal : Fractures, decreased bone mineral density, osteopenia, osteoporosis, and weakness. Hematologic : Relative lymphocytosis, macrocytosis, leucopenia, anemia including macrocytic with or without folate deficiency, bone marrow suppression, pancytopenia, aplastic anemia, agranulocytosis, and acute intermittent porphyria. Endocrine : Irregular menses, secondary amenorrhea, hyperandrogenism, hirsutism, elevated testosterone level, breast enlargement, galactorrhea, parotid gland swelling, polycystic ovary disease, decreased carnitine concentrations, hyponatremia, hyperglycinemia, and inappropriate ADH secretion. There have been rare reports of Fanconi's syndrome occurring chiefly in children. Metabolism and nutrition: Weight gain. Reproductive: Aspermia, azoospermia, decreased sperm count, decreased spermatozoa motility, male infertility, and abnormal spermatozoa morphology. Genitourinary : Enuresis and urinary tract infection. Special Senses : Hearing loss. Other : Allergic reaction, anaphylaxis, developmental delay, bone pain, bradycardia, and cutaneous vasculitis.

Pregnancy: Valproate Sodium Injection can cause congenital malformations including neural tube defects, decreased IQ, and neurodevelopmental disorders ( 5.2 , 5.3 , 8.1 ) Pediatric: Children under the age of two years are at considerably higher risk of fatal hepatotoxicity ( 5.1 , 8.4 ) Geriatric: Reduce starting dose, increase dosage more slowly; monitor fluid and nutritional intake, and somnolence ( 5.13 , 8.5 )

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to antiepileptic drugs (AEDs), including Valproate Sodium Injection, during pregnancy. Encourage women who are taking Valproate Sodium Injection during pregnancy to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry by calling toll free 1-888-233-2334 or visiting the website, http://www.aedpregnancyregistry.org/. This must be done by the patient herself. Risk Summary For use in prophylaxis of migraine headaches, valproate is contraindicated in women who are pregnant and in women of childbearing potential who are not using effective contraception [see CONTRAINDICATIONS ( 4 )]. For use in epilepsy or bipolar disorder, valproate should not be used to treat women who are pregnant or who plan to become pregnant unless other medications have failed to provide adequate symptom control or are otherwise unacceptable [see BOXED WARNING and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 , 5.3 )]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly, as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal and fetal hypoxia and threat to life. Maternal valproate use during pregnancy for any indication increases the risk of congenital malformations, particularly neural tube defects including spina bifida, but also malformations involving other body systems (e.g., craniofacial defects including oral clefts, cardiovascular malformations, hypospadias, limb malformations). This risk is dose-dependent; however, a threshold dose below which no risk exists cannot be established. In utero exposure to valproate may also result in hearing impairment or hearing loss. Valproate polytherapy with other AEDs has been associated with an increased frequency of congenital malformations compared with AED monotherapy. The risk of major structural abnormalities is greatest during the first trimester; however, other serious developmental effects can occur with valproate use throughout pregnancy. The rate of congenital malformations among babies born to epileptic mothers who used valproate during pregnancy has been shown to be about four times higher than the rate among babies born to epileptic mothers who used other anti-seizure monotherapies [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 ) and DATA (Human)]. Epidemiological studies have indicated that children exposed to valproate in utero have lower IQ scores and a higher risk of neurodevelopmental disorders compared to children exposed to either another AED in utero or to no AEDs in utero [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.3 ) and DATA (Human)]. An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders [see DATA (Human)]. In animal studies, valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those seen in humans and neurobehavioral deficits in the offspring at clinically revelant doses [see DATA (Animal)]. There have been reports of hypoglycemia in neonates and fatal cases of hepatic failure in infants following maternal use of valproate during pregnancy. Pregnant women taking valproate may develop hepatic failure or clotting abnormalities including thrombocytopenia, hypofibrinogenemia, and/or decrease in other coagulation factors, which may result in hemorrhagic complications in the neonate including death [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.1 , 5.8 )]. Available prenatal diagnostic testing to detect neural tube and other defects should be offered to pregnant women using valproate. Evidence suggests that folic acid supplementation prior to conception and during the first trimester of pregnancy decreases the risk for congenital neural tube defects in the general population. It is not known whether the risk of neural tube defects or decreased IQ in the offspring of women receiving valproate is reduced by folic acid supplementation. Dietary folic acid supplementation both prior to conception and during pregnancy should be routinely recommended for patients using valproate [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 , 5.4 )]. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk To prevent major seizures, women with epilepsy should not discontinue valproate abruptly, as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal and fetal hypoxia and threat to life. Even minor seizures may pose some hazard to the developing embryo or fetus [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.4 )]. However, discontinuation of the drug may be considered prior to and during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity and frequency do not pose a serious threat to the patient. Maternal adverse reactions Pregnant women taking valproate may develop clotting abnormalities including thrombocytopenia, hypofibrinogenemia, and/or decrease in other coagulation factors, which may result in hemorrhagic complications in the neonate including death [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.7 )]. If valproate is used in pregnancy, the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother, then these parameters should also be monitored in the neonate. Patients taking valproate may develop hepatic failure [see BOXED WARNING and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.1 )]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy. Hypoglycemia has been reported in neonates whose mothers have taken valproate during pregnancy. Data Human Neural tube defects and other structural abnormalities There is an extensive body of evidence demonstrating that exposure to valproate in utero increases the risk of neural tube defects and other structural abnormalities. Based on published data from the CDC’s National Birth Defects Prevention Network, the risk of spina bifida in the general population is about 0.06 to 0.07% (6 to 7 in 10,000 births) compared to the risk following in utero valproate exposure estimated to be approximately 1 to 2% (100 to 200 in 10,000 births). The NAAED Pregnancy Registry has reported a major malformation rate of 9-11% in the offspring of women exposed to an average of 1,000 mg/day of valproate monotherapy during pregnancy. These data show an up to a five-fold increased risk for any major malformation following valproate exposure in utero compared to the risk following exposure in utero to other AEDs taken as monotherapy. The major congenital malformations included cases of neural tube defects, cardiovascular malformations, craniofacial defects (e.g., oral clefts, craniosynostosis), hypospadias, limb malformations (e.g., clubfoot, polydactyly), and other malformations of varying severity involving other body systems [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 )]. Effect on IQ and neurodevelopmental effects Published epidemiological studies have indicated that children exposed to valproate in utero have lower IQ scores than children exposed to either another AED in utero or to no AEDs in utero. The largest of these studies1 is a prospective cohort study conducted in the United States and United Kingdom that found that children with prenatal exposure to valproate (n = 62) had lower IQ scores at age 6 (97 [95% C.I. 94-101]) than children with prenatal exposure to the other anti-epileptic drug monotherapy treatments evaluated: lamotrigine (108 [95% C.I. 105–110]), carbamazepine (105 [95% C.I. 102–108]) and phenytoin (108 [95% C.I. 104–112]). It is not known when during pregnancy cognitive effects in valproate-exposed children occur. Because the women in this study were exposed to AEDs throughout pregnancy, whether the risk for decreased IQ was related to a particular time period during pregnancy could not be assessed [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.3 )]. Although the available studies have methodological limitations, the weight of the evidence supports a causal association between valproate exposure in utero and subsequent adverse effects on neurodevelopment, including increases in autism spectrum disorders and attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders. In this study, children born to mothers who had used valproate products during pregnancy had 2.9 times the risk (95% confidence interval [CI]: 1.7-4.9) of developing autism spectrum disorders compared to children born to mothers not exposed to valproate products during pregnancy. The absolute risks for autism spectrum disorders were 4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%) in valproate-exposed children and 1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%) in children not exposed to valproate products. Another observational study found that children who were exposed to valproate in utero had an increased risk of ADHD (adjusted HR 1.48; 95% CI, 1.09-2.00) compared with the unexposed children. Because these studies were observational in nature, conclusions regarding a causal association between in utero valproate exposure and an increased risk of autism spectrum disorder and ADHD cannot be considered definitive. Other There are published case reports of fatal hepatic failure in offspring of women who used valproate during pregnancy. Animal In developmental toxicity studies conducted in mice, rats, rabbits, and monkeys, increased rates of fetal structural abnormalities, intrauterine growth retardation, and embryo-fetal death occurred following administration of valproate to pregnant animals during organogenesis at clinically relevant doses (calculated on a body surface area [mg/m2] basis). Valproate induced malformations of multiple organ systems, including skeletal, cardiac, and urogenital defects. In mice, in addition to other malformations, fetal neural tube defects have been reported following valproate administration during critical periods of organogenesis, and the teratogenic response correlated with peak maternal drug levels. Behavioral abnormalities (including cognitive, locomotor, and social interaction deficits) and brain histopathological changes have also been reported in mice and rat offspring exposed prenatally to clinically relevant doses of valproate.

8.2 Lactation Risk Summary Valproate is excreted in human milk. Data in the published literature describe the presence of valproate in human milk (range: 0.4 mcg/mL to 3.9 mcg/mL), corresponding to 1% to 10% of maternal serum levels. Valproate serum concentrations collected from breastfed infants aged 3 days postnatal to 12 weeks following delivery ranged from 0.7 mcg/mL to 4 mcg/mL, which were 1% to 6% of maternal serum valproate levels. A published study in children up to six years of age did not report adverse developmental or cognitive effects following exposure to valproate via breast milk [see DATA (Human)]. There are no data to assess the effects of divalproex sodium on milk production or excretion. Clinical Considerations The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for divalproex sodium and any potential adverse effects on the breastfed infant from divalproex sodium or from the underlying maternal condition. Monitor the breastfed infant for signs of liver damage including jaundice and unusual bruising or bleeding. There have been reports of hepatic failure and clotting abnormalities in offspring of women who used valproate during pregnancy [see USE IN SPECIFIC POPULATIONS ( 8.1 )]. Data Human In a published study, breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2,400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only, breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL), which corresponded to 4.8% of the maternal plasma concentration (range: 2.7% to 7.4%). Across all patients (7 of whom were taking other AEDs concomitantly), similar results were obtained for breast milk concentration (1.8 mcg/mL, range: 0.4 mcg/mL to 3.9 mcg/mL) and maternal plasma ratio (5.1%, range: 1.3% to 9.6%). A published study of 6 breastfeeding mother-infant pairs measured serum valproate levels during maternal treatment for bipolar disorder (750 mg/day or 1,000 mg/day). None of the mothers received valproate during pregnancy, and infants were aged from 4 weeks to 19 weeks at the time of evaluation. Infant serum levels ranged from 0.7 mcg/mL to 1.5 mcg/mL. With maternal serum valproate levels near or within the therapeutic range, infant exposure was 0.9% to 2.3% of maternal levels. Similarly, in 2 published case reports with maternal doses of 500 mg/day or 750 mg/day during breastfeeding of infants aged 3 months and 1 month, infant exposure was 1.5% and 6% that of the mother, respectively. A prospective observational multicenter study evaluated the long-term neurodevelopmental effects of AED use on children. Pregnant women receiving monotherapy for epilepsy were enrolled with assessments of their children at ages 3 years and 6 years. Mothers continued AED therapy during the breastfeeding period. Adjusted IQs measured at 3 years for breastfed and non- breastfed children were 93 (n=11) and 90 (n=24), respectively. At 6 years, the scores for breastfed and non-breastfed children were 106 (n=11) and 94 (n=25), respectively (p=0.04). For other cognitive domains evaluated at 6 years, no adverse cognitive effects of continued exposure to an AED (including valproate) via breast milk were observed.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Contraception Women of childbearing potential should use effective contraception while taking valproate [see BOXED WARNING , WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.4 ), DRUG INTERACTIONS ( 7 ), and USE IN SPECIFIC POPULATIONS ( 8.1 )]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine headaches [see CONTRAINDICATIONS ( 4 )]. Infertility There have been reports of male infertility coincident with valproate therapy [see ADVERSE REACTIONS ( 6.4 )]. In animal studies, oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [see NONCLINICAL TOXICOLOGY ( 13.1 )].

8.4 Pediatric Use Experience with oral valproate has indicated that pediatric patients under the age of two years are at a considerably increased risk of developing fatal hepatotoxicity, especially those with the aforementioned conditions [see BOXED WARNING ]. The safety of Valproate Sodium Injection has not been studied in individuals below the age of 2 years. If a decision is made to use Valproate Sodium Injection in this age group, it should be used with extreme caution and as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years, experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups. Younger children, especially those receiving enzyme-inducing drugs, will require larger maintenance doses to attain targeted total and unbound valproate concentrations. The variability in free fraction limits the clinical usefulness of monitoring total serum valproic acid concentrations. Interpretation of valproic acid concentrations in children should include consideration of factors that affect hepatic metabolism and protein binding. Pediatric Clinical Trials No unique safety concerns were identified in the 35 patients age 2 to 17 years who received Valproate Sodium Injection in clinical trials. One twelve-month study was conducted to evaluate the safety of divalproex sodium sprinkle capsules in the indication of partial seizures (169 patients aged 3 to 10 years). The safety and tolerability of divalproex sodium in pediatric patients were shown to be comparable to those in adults [see ADVERSE REACTIONS ( 6 ) ]. Juvenile Animal Toxicology In studies of valproate in immature animals, toxic effects not observed in adult animals included retinal dysplasia in rats treated during the neonatal period (from postnatal day 4) and nephrotoxicity in rats treated during the neonatal and juvenile (from postnatal day 14) periods. The no-effect dose for these findings was less than the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis.

8.5 Geriatric Use No patients above the age of 65 years were enrolled in double-blind prospective clinical trials of mania associated with bipolar illness. In a case review study of 583 patients, 72 patients (12%) were greater than 65 years of age. A higher percentage of patients above 65 years of age reported accidental injury, infection, pain, somnolence, and tremor. Discontinuation of valproate was occasionally associated with the latter two events. It is not clear whether these events indicate additional risk or whether they result from preexisting medical illness and concomitant medication use among these patients. A study of elderly patients with dementia revealed drug related somnolence and discontinuation for somnolence [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.13 ) ]. The starting dose should be reduced in these patients, and dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2.2 ) ]. No unique safety concerns were identified in the 21 patients > 65 years of age receiving Valproate Sodium Injection in clinical trials.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Contraception Women of childbearing potential should use effective contraception while taking valproate [see BOXED WARNING , WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.4 ), DRUG INTERACTIONS ( 7 ), and USE IN SPECIFIC POPULATIONS ( 8.1 )]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine headaches [see CONTRAINDICATIONS ( 4 )]. Infertility There have been reports of male infertility coincident with valproate therapy [see ADVERSE REACTIONS ( 6.4 )]. In animal studies, oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [see NONCLINICAL TOXICOLOGY ( 13.1 )].

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to antiepileptic drugs (AEDs), including Valproate Sodium Injection, during pregnancy. Encourage women who are taking Valproate Sodium Injection during pregnancy to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry by calling toll free 1-888-233-2334 or visiting the website, http://www.aedpregnancyregistry.org/. This must be done by the patient herself. Risk Summary For use in prophylaxis of migraine headaches, valproate is contraindicated in women who are pregnant and in women of childbearing potential who are not using effective contraception [see CONTRAINDICATIONS ( 4 )]. For use in epilepsy or bipolar disorder, valproate should not be used to treat women who are pregnant or who plan to become pregnant unless other medications have failed to provide adequate symptom control or are otherwise unacceptable [see BOXED WARNING and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 , 5.3 )]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly, as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal and fetal hypoxia and threat to life. Maternal valproate use during pregnancy for any indication increases the risk of congenital malformations, particularly neural tube defects including spina bifida, but also malformations involving other body systems (e.g., craniofacial defects including oral clefts, cardiovascular malformations, hypospadias, limb malformations). This risk is dose-dependent; however, a threshold dose below which no risk exists cannot be established. In utero exposure to valproate may also result in hearing impairment or hearing loss. Valproate polytherapy with other AEDs has been associated with an increased frequency of congenital malformations compared with AED monotherapy. The risk of major structural abnormalities is greatest during the first trimester; however, other serious developmental effects can occur with valproate use throughout pregnancy. The rate of congenital malformations among babies born to epileptic mothers who used valproate during pregnancy has been shown to be about four times higher than the rate among babies born to epileptic mothers who used other anti-seizure monotherapies [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 ) and DATA (Human)]. Epidemiological studies have indicated that children exposed to valproate in utero have lower IQ scores and a higher risk of neurodevelopmental disorders compared to children exposed to either another AED in utero or to no AEDs in utero [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.3 ) and DATA (Human)]. An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders [see DATA (Human)]. In animal studies, valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those seen in humans and neurobehavioral deficits in the offspring at clinically revelant doses [see DATA (Animal)]. There have been reports of hypoglycemia in neonates and fatal cases of hepatic failure in infants following maternal use of valproate during pregnancy. Pregnant women taking valproate may develop hepatic failure or clotting abnormalities including thrombocytopenia, hypofibrinogenemia, and/or decrease in other coagulation factors, which may result in hemorrhagic complications in the neonate including death [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.1 , 5.8 )]. Available prenatal diagnostic testing to detect neural tube and other defects should be offered to pregnant women using valproate. Evidence suggests that folic acid supplementation prior to conception and during the first trimester of pregnancy decreases the risk for congenital neural tube defects in the general population. It is not known whether the risk of neural tube defects or decreased IQ in the offspring of women receiving valproate is reduced by folic acid supplementation. Dietary folic acid supplementation both prior to conception and during pregnancy should be routinely recommended for patients using valproate [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 , 5.4 )]. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk To prevent major seizures, women with epilepsy should not discontinue valproate abruptly, as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal and fetal hypoxia and threat to life. Even minor seizures may pose some hazard to the developing embryo or fetus [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.4 )]. However, discontinuation of the drug may be considered prior to and during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity and frequency do not pose a serious threat to the patient. Maternal adverse reactions Pregnant women taking valproate may develop clotting abnormalities including thrombocytopenia, hypofibrinogenemia, and/or decrease in other coagulation factors, which may result in hemorrhagic complications in the neonate including death [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.7 )]. If valproate is used in pregnancy, the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother, then these parameters should also be monitored in the neonate. Patients taking valproate may develop hepatic failure [see BOXED WARNING and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.1 )]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy. Hypoglycemia has been reported in neonates whose mothers have taken valproate during pregnancy. Data Human Neural tube defects and other structural abnormalities There is an extensive body of evidence demonstrating that exposure to valproate in utero increases the risk of neural tube defects and other structural abnormalities. Based on published data from the CDC’s National Birth Defects Prevention Network, the risk of spina bifida in the general population is about 0.06 to 0.07% (6 to 7 in 10,000 births) compared to the risk following in utero valproate exposure estimated to be approximately 1 to 2% (100 to 200 in 10,000 births). The NAAED Pregnancy Registry has reported a major malformation rate of 9-11% in the offspring of women exposed to an average of 1,000 mg/day of valproate monotherapy during pregnancy. These data show an up to a five-fold increased risk for any major malformation following valproate exposure in utero compared to the risk following exposure in utero to other AEDs taken as monotherapy. The major congenital malformations included cases of neural tube defects, cardiovascular malformations, craniofacial defects (e.g., oral clefts, craniosynostosis), hypospadias, limb malformations (e.g., clubfoot, polydactyly), and other malformations of varying severity involving other body systems [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.2 )]. Effect on IQ and neurodevelopmental effects Published epidemiological studies have indicated that children exposed to valproate in utero have lower IQ scores than children exposed to either another AED in utero or to no AEDs in utero. The largest of these studies1 is a prospective cohort study conducted in the United States and United Kingdom that found that children with prenatal exposure to valproate (n = 62) had lower IQ scores at age 6 (97 [95% C.I. 94-101]) than children with prenatal exposure to the other anti-epileptic drug monotherapy treatments evaluated: lamotrigine (108 [95% C.I. 105–110]), carbamazepine (105 [95% C.I. 102–108]) and phenytoin (108 [95% C.I. 104–112]). It is not known when during pregnancy cognitive effects in valproate-exposed children occur. Because the women in this study were exposed to AEDs throughout pregnancy, whether the risk for decreased IQ was related to a particular time period during pregnancy could not be assessed [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.3 )]. Although the available studies have methodological limitations, the weight of the evidence supports a causal association between valproate exposure in utero and subsequent adverse effects on neurodevelopment, including increases in autism spectrum disorders and attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders. In this study, children born to mothers who had used valproate products during pregnancy had 2.9 times the risk (95% confidence interval [CI]: 1.7-4.9) of developing autism spectrum disorders compared to children born to mothers not exposed to valproate products during pregnancy. The absolute risks for autism spectrum disorders were 4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%) in valproate-exposed children and 1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%) in children not exposed to valproate products. Another observational study found that children who were exposed to valproate in utero had an increased risk of ADHD (adjusted HR 1.48; 95% CI, 1.09-2.00) compared with the unexposed children. Because these studies were observational in nature, conclusions regarding a causal association between in utero valproate exposure and an increased risk of autism spectrum disorder and ADHD cannot be considered definitive. Other There are published case reports of fatal hepatic failure in offspring of women who used valproate during pregnancy. Animal In developmental toxicity studies conducted in mice, rats, rabbits, and monkeys, increased rates of fetal structural abnormalities, intrauterine growth retardation, and embryo-fetal death occurred following administration of valproate to pregnant animals during organogenesis at clinically relevant doses (calculated on a body surface area [mg/m2] basis). Valproate induced malformations of multiple organ systems, including skeletal, cardiac, and urogenital defects. In mice, in addition to other malformations, fetal neural tube defects have been reported following valproate administration during critical periods of organogenesis, and the teratogenic response correlated with peak maternal drug levels. Behavioral abnormalities (including cognitive, locomotor, and social interaction deficits) and brain histopathological changes have also been reported in mice and rat offspring exposed prenatally to clinically relevant doses of valproate.

12.1 Mechanism of Action Valproate sodium exists as the valproate ion in the blood. The mechanisms by which valproate exerts its therapeutic effects have not been established. It has been suggested that its activity in epilepsy is related to increased brain concentrations of gamma-aminobutyric acid (GABA).

12.2 Pharmacodynamics The relationship between plasma concentration and clinical response is not well documented. One contributing factor is the nonlinear, concentration dependent protein binding of valproate which affects the clearance of the drug. Thus, monitoring of total serum valproate cannot provide a reliable index of the bioactive valproate species. For example, because the plasma protein binding of valproate is concentration dependent, the free fraction increases from approximately 10% at 40 mcg/mL to 18.5% at 130 mcg/mL. Higher than expected free fractions occur in the elderly, in hyperlipidemic patients, and in patients with hepatic and renal diseases. Epilepsy The therapeutic range in epilepsy is commonly considered to be 50 to 100 mcg/mL of total valproate, although some patients may be controlled with lower or higher plasma concentrations. Equivalent doses of Valproate Sodium Injection and divalproex sodium yield equivalent plasma levels of the valproate ion [see CLINICAL PHARMACOLOGY ( 12.3 ) ].

12.3 Pharmacokinetics Bioavailability Equivalent doses of intravenous (IV) valproate and oral valproate products are expected to result in equivalent C max , C min , and total systemic exposure to the valproate ion when the IV valproate is administered as a 60 minute infusion. However, the rate of valproate ion absorption may vary with the formulation used. These differences should be of minor clinical importance under the steady state conditions achieved in chronic use in the treatment of epilepsy. Administration of divalproex sodium tablets and IV valproate (given as a one hour infusion), 250 mg every 6 hours for 4 days to 18 healthy male volunteers resulted in equivalent AUC, C max , C min at steady state, as well as after the first dose. The T max after IV Valproate Sodium Injection occurs at the end of the one hour infusion, while the T max after oral dosing with divalproex sodium occurs at approximately 4 hours. Because the kinetics of unbound valproate are linear, bioequivalence between Valproate Sodium Injection and divalproex sodium up to the maximum recommended dose of 60 mg/kg/day can be assumed. The AUC and C max resulting from administration of IV valproate 500 mg as a single one hour infusion and a single 500 mg dose of valproic acid syrup to 17 healthy male volunteers were also equivalent. Patients maintained on valproic acid doses of 750 mg to 4250 mg daily (given in divided doses every 6 hours) as oral divalproex sodium alone (n = 24) or with another stabilized antiepileptic drug [carbamazepine (n = 15), phenytoin (n = 11), or phenobarbital (n = 1)], showed comparable plasma levels for valproic acid when switching from oral divalproex sodium to IV valproate (1‑hour infusion). Eleven healthy volunteers were given single infusions of 1000 mg IV valproate over 5, 10, 30, and 60 minutes in a 4-period crossover study. Total valproate concentrations were measured; unbound concentrations were not measured. After the 5 minute infusions (mean rate of 2.8 mg/‌kg/‌min), mean C max was 145 ± 32 mcg/mL, while after the 60 minute infusions, mean C max was 115 ± 8 mcg/‌mL. Ninety to 120 minutes after infusion initiation, total valproate concentrations were similar for all 4 rates of infusion. Because protein binding is nonlinear at higher total valproate concentrations, the corresponding increase in unbound C max at faster infusion rates will be greater. Distribution Protein Binding The plasma protein binding of valproate is concentration dependent and the free fraction increases from approximately 10% at 40 mcg/mL to 18.5% at 130 mcg/mL. Protein binding of valproate is reduced in the elderly, in patients with chronic hepatic diseases, in patients with renal impairment, and in the presence of other drugs (e.g., aspirin). Conversely, valproate may displace certain protein-bound drugs (e.g., phenytoin, carbamazepine, warfarin, and tolbutamide) (see DRUG INTERACTIONS ( 7.2 ) for more detailed information on the pharmacokinetic interactions of valproate with other drugs). CNS Distribution Valproate concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) approximate unbound concentrations in plasma (about 10% of total concentration). Metabolism Valproate is metabolized almost entirely by the liver. In adult patients on monotherapy, 30-50% of an administered dose appears in urine as a glucuronide conjugate. Mitochondrial β-oxidation is the other major metabolic pathway, typically accounting for over 40% of the dose. Usually, less than 15-20% of the dose is eliminated by other oxidative mechanisms. Less than 3% of an administered dose is excreted unchanged in urine. The relationship between dose and total valproate concentration is nonlinear; concentration does not increase proportionally with the dose, but rather, increases to a lesser extent due to saturable plasma protein binding. The kinetics of unbound drug are linear. Elimination Mean plasma clearance and volume of distribution for total valproate are 0.56 L/hr/1.73 m 2 and 11 L/1.73 m 2 , respectively. Mean terminal half-life for valproate monotherapy after an intravenous infusion of 1,000 mg was 16 ± 3.0 hours. The estimates cited apply primarily to patients who are not taking drugs that affect hepatic metabolizing enzyme systems. For example, patients taking enzyme-inducing antiepileptic drugs (carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital) will clear valproate more rapidly. Because of these changes in valproate clearance, monitoring of antiepileptic concentrations should be intensified whenever concomitant antiepileptics are introduced or withdrawn. Special Populations Effect of Age Neonates: Children within the first two months of life have a markedly decreased ability to eliminate valproate compared to older children and adults. This is a result of reduced clearance (perhaps due to delay in development of glucuronosyltransferase and other enzyme systems involved in valproate elimination) as well as increased volume of distribution (in part due to decreased plasma protein binding). For example, in one study, the half-life in children under 10 days ranged from 10 to 67 hours compared to a range of 7 to 13 hours in children greater than 2 months. Children: Pediatric patients (i.e., between 3 months and 10 years) have 50% higher clearances expressed on weight (i.e., mL/min/kg) than do adults. Over the age of 10 years, children have pharmacokinetic parameters that approximate those of adults. Elderly: The capacity of elderly patients (age range: 68 to 89 years) to eliminate valproate has been shown to be reduced compared to younger adults (age range: 22 to 26 years). Intrinsic clearance is reduced by 39%; the free fraction is increased by 44%. Accordingly, the initial dosage should be reduced in the elderly [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2.2 ) ]. Effect of Sex There are no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males and females (4.8 ± 0.17 and 4.7 ± 0.07 L/hr per 1.73 m 2 , respectively). Effect of Race The effects of race on the kinetics of valproate have not been studied. Effect of Disease Liver Disease: Liver disease impairs the capacity to eliminate valproate. In one study, the clearance of free valproate was decreased by 50% in 7 patients with cirrhosis and by 16% in 4 patients with acute hepatitis, compared with 6 healthy subjects. In that study, the half-life of valproate was increased from 12 to 18 hours. Liver disease is also associated with decreased albumin concentrations and larger unbound fractions (2 to 2.6 fold increase) of valproate. Accordingly, monitoring of total concentrations may be misleading since free concentrations may be substantially elevated in patients with hepatic disease whereas total concentrations may appear to be normal [see BOXED WARNING , CONTRAINDICATIONS ( 4 ) , and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.1 ) ]. Renal Disease: A slight reduction (27%) in the unbound clearance of valproate has been reported in patients with renal failure (creatinine clearance < 10 mL/minute); however, hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore, no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus, monitoring total concentrations may be misleading.

Bioavailability Equivalent doses of intravenous (IV) valproate and oral valproate products are expected to result in equivalent C max , C min , and total systemic exposure to the valproate ion when the IV valproate is administered as a 60 minute infusion. However, the rate of valproate ion absorption may vary with the formulation used. These differences should be of minor clinical importance under the steady state conditions achieved in chronic use in the treatment of epilepsy. Administration of divalproex sodium tablets and IV valproate (given as a one hour infusion), 250 mg every 6 hours for 4 days to 18 healthy male volunteers resulted in equivalent AUC, C max , C min at steady state, as well as after the first dose. The T max after IV Valproate Sodium Injection occurs at the end of the one hour infusion, while the T max after oral dosing with divalproex sodium occurs at approximately 4 hours. Because the kinetics of unbound valproate are linear, bioequivalence between Valproate Sodium Injection and divalproex sodium up to the maximum recommended dose of 60 mg/kg/day can be assumed. The AUC and C max resulting from administration of IV valproate 500 mg as a single one hour infusion and a single 500 mg dose of valproic acid syrup to 17 healthy male volunteers were also equivalent. Patients maintained on valproic acid doses of 750 mg to 4250 mg daily (given in divided doses every 6 hours) as oral divalproex sodium alone (n = 24) or with another stabilized antiepileptic drug [carbamazepine (n = 15), phenytoin (n = 11), or phenobarbital (n = 1)], showed comparable plasma levels for valproic acid when switching from oral divalproex sodium to IV valproate (1‑hour infusion). Eleven healthy volunteers were given single infusions of 1000 mg IV valproate over 5, 10, 30, and 60 minutes in a 4-period crossover study. Total valproate concentrations were measured; unbound concentrations were not measured. After the 5 minute infusions (mean rate of 2.8 mg/‌kg/‌min), mean C max was 145 ± 32 mcg/mL, while after the 60 minute infusions, mean C max was 115 ± 8 mcg/‌mL. Ninety to 120 minutes after infusion initiation, total valproate concentrations were similar for all 4 rates of infusion. Because protein binding is nonlinear at higher total valproate concentrations, the corresponding increase in unbound C max at faster infusion rates will be greater. Distribution Protein Binding The plasma protein binding of valproate is concentration dependent and the free fraction increases from approximately 10% at 40 mcg/mL to 18.5% at 130 mcg/mL. Protein binding of valproate is reduced in the elderly, in patients with chronic hepatic diseases, in patients with renal impairment, and in the presence of other drugs (e.g., aspirin). Conversely, valproate may displace certain protein-bound drugs (e.g., phenytoin, carbamazepine, warfarin, and tolbutamide) (see DRUG INTERACTIONS ( 7.2 ) for more detailed information on the pharmacokinetic interactions of valproate with other drugs). CNS Distribution Valproate concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) approximate unbound concentrations in plasma (about 10% of total concentration). Metabolism Valproate is metabolized almost entirely by the liver. In adult patients on monotherapy, 30-50% of an administered dose appears in urine as a glucuronide conjugate. Mitochondrial β-oxidation is the other major metabolic pathway, typically accounting for over 40% of the dose. Usually, less than 15-20% of the dose is eliminated by other oxidative mechanisms. Less than 3% of an administered dose is excreted unchanged in urine. The relationship between dose and total valproate concentration is nonlinear; concentration does not increase proportionally with the dose, but rather, increases to a lesser extent due to saturable plasma protein binding. The kinetics of unbound drug are linear. Elimination Mean plasma clearance and volume of distribution for total valproate are 0.56 L/hr/1.73 m 2 and 11 L/1.73 m 2 , respectively. Mean terminal half-life for valproate monotherapy after an intravenous infusion of 1,000 mg was 16 ± 3.0 hours. The estimates cited apply primarily to patients who are not taking drugs that affect hepatic metabolizing enzyme systems. For example, patients taking enzyme-inducing antiepileptic drugs (carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital) will clear valproate more rapidly. Because of these changes in valproate clearance, monitoring of antiepileptic concentrations should be intensified whenever concomitant antiepileptics are introduced or withdrawn. Special Populations Effect of Age Neonates: Children within the first two months of life have a markedly decreased ability to eliminate valproate compared to older children and adults. This is a result of reduced clearance (perhaps due to delay in development of glucuronosyltransferase and other enzyme systems involved in valproate elimination) as well as increased volume of distribution (in part due to decreased plasma protein binding). For example, in one study, the half-life in children under 10 days ranged from 10 to 67 hours compared to a range of 7 to 13 hours in children greater than 2 months. Children: Pediatric patients (i.e., between 3 months and 10 years) have 50% higher clearances expressed on weight (i.e., mL/min/kg) than do adults. Over the age of 10 years, children have pharmacokinetic parameters that approximate those of adults. Elderly: The capacity of elderly patients (age range: 68 to 89 years) to eliminate valproate has been shown to be reduced compared to younger adults (age range: 22 to 26 years). Intrinsic clearance is reduced by 39%; the free fraction is increased by 44%. Accordingly, the initial dosage should be reduced in the elderly [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2.2 ) ]. Effect of Sex There are no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males and females (4.8 ± 0.17 and 4.7 ± 0.07 L/hr per 1.73 m 2 , respectively). Effect of Race The effects of race on the kinetics of valproate have not been studied. Effect of Disease Liver Disease: Liver disease impairs the capacity to eliminate valproate. In one study, the clearance of free valproate was decreased by 50% in 7 patients with cirrhosis and by 16% in 4 patients with acute hepatitis, compared with 6 healthy subjects. In that study, the half-life of valproate was increased from 12 to 18 hours. Liver disease is also associated with decreased albumin concentrations and larger unbound fractions (2 to 2.6 fold increase) of valproate. Accordingly, monitoring of total concentrations may be misleading since free concentrations may be substantially elevated in patients with hepatic disease whereas total concentrations may appear to be normal [see BOXED WARNING , CONTRAINDICATIONS ( 4 ) , and WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.1 ) ]. Renal Disease: A slight reduction (27%) in the unbound clearance of valproate has been reported in patients with renal failure (creatinine clearance < 10 mL/minute); however, hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore, no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus, monitoring total concentrations may be misleading.