والپروئیک اسید

محلول خوراکی والپروئیک اسید برای تجویز خوراکی در نظر گرفته شده است. (2.1) تشنج های فقدان ساده و پیچیده: از mg/kg/day 10 تا 15 شروع می شود، در فواصل یک هفته ای 5 تا 10 میلی گرم/کیلوگرم در هفته افزایش می یابد تا زمانی که کنترل تشنج یا محدود کردن عوارض جانبی (2.1) ایمنی دوزهای بالاتر از 60 mg/kg/day ثابت نشود (2.1، 2.2).

2.1 صرع محلول خوراکی والپروئیک اسید برای تجویز خوراکی در نظر گرفته شده است. باید به بیماران اطلاع داده شود که محلول خوراکی والپروئیک اسید را هر روز طبق دستور مصرف کنند. در صورت فراموشی یک نوبت، باید در اسرع وقت مصرف شود، مگر اینکه تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده باشد. اگر یک دوز نادیده گرفته شود، بیمار نباید دوز بعدی را دو برابر کند. محلول خوراکی والپروئیک اسید به عنوان تک‌تراپی و درمان کمکی در تشنج‌های جزئی پیچیده در بزرگسالان و بیماران اطفال تا سن 10 سالگی و در تشنج‌های غایب ساده و پیچیده استفاده می‌شود. از آنجایی که دوز محلول خوراکی والپروئیک اسید به سمت بالا تیتر می شود، غلظت کلونازپام، دیازپام، اتوسوکسیماید، لاموتریژین، تولبوتامید، فنوباربیتال، کاربامازپین و/یا فنی توئین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تشنج جزئی پیچیده برای بزرگسالان و کودکان 10 سال یا بیشتر. تک درمانی (درمان اولیه) محلول خوراکی والپروئیک اسید به طور سیستماتیک به عنوان درمان اولیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل پلاسمایی والپروات بالای 110 میکروگرم در میلی لیتر در زنان و 135 میکروگرم در میلی لیتر در مردان افزایش می یابد. مزیت بهبود کنترل تشنج با دوزهای بالاتر باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. تبدیل به مونوتراپی بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمولاً پذیرفته شده (50-100 میکروگرم در میلی لیتر) قرار دارند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. دوز همزمان داروی ضد صرع (AED) معمولاً هر 2 هفته یکبار تقریباً 25 درصد کاهش می یابد. این کاهش ممکن است با شروع درمان با محلول خوراکی اسید والپروئیک شروع شود، یا اگر نگرانی وجود داشته باشد که تشنج با کاهش آن ممکن است رخ دهد، 1 تا 2 هفته به تعویق بیفتد. سرعت و طول مدت قطع AED همزمان می تواند بسیار متغیر باشد و بیماران باید در این دوره به دقت تحت نظر باشند تا دفعات تشنج افزایش یابد. درمان کمکی محلول خوراکی اسید والپروئیک ممکن است با دوز 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به رژیم بیمار اضافه شود. دوز ممکن است 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی بهینه حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. اگر مجموع دوز روزانه بیش از 250 میلی گرم باشد، باید در دوزهای منقسم تجویز شود. در مطالعه ای از درمان کمکی برای تشنج های جزئی پیچیده که در آن بیماران علاوه بر قرص دیوالپروکس سدیم، کاربامازپین یا فنی توئین دریافت می کردند، نیازی به تنظیم دوز کاربامازپین یا فنی توئین نبود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14)]. با این حال، از آنجایی که والپروات ممکن است با این داروها یا سایر داروهای تجویز شده همزمان و همچنین سایر داروها تداخل داشته باشد، تعیین دوره‌ای غلظت پلاسمایی AEDهای همزمان در طول دوره اولیه درمان توصیه می‌شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. تشنج های ساده و پیچیده دوز اولیه توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که در فواصل یک هفته ای 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش می یابد تا زمانی که تشنج کنترل شود یا عوارض جانبی مانع از افزایش بیشتر شود. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است. اگر مجموع دوز روزانه بیش از 250 میلی گرم باشد، باید در دوزهای منقسم تجویز شود. ارتباط خوبی بین دوز روزانه، غلظت سرمی و اثر درمانی ایجاد نشده است. با این حال، غلظت سرمی والپروات درمانی برای اکثر بیماران مبتلا به تشنج فقدان بین 50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر در نظر گرفته می شود. برخی از بیماران ممکن است با غلظت های سرمی کمتر یا بالاتر کنترل شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که دوز محلول خوراکی والپروئیک اسید به سمت بالا تیتر می شود، غلظت خونی فنوباربیتال و/یا فنی توئین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد صرع نباید به طور ناگهانی در بیمارانی که دارو در آنها برای جلوگیری از تشنج های بزرگ تجویز می شود قطع شود، زیرا احتمال قوی تسریع وضعیت صرع همراه با هیپوکسی و تهدید زندگی وجود دارد. جدول زیر راهنمای دوز اولیه محلول خوراکی والپروئیک اسید (15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) است: جدول 1: دوز روزانه اولیه وزن مجموع دوز روزانه (میلی گرم) تعداد قاشق چایخوری محلول خوراکی (کیلوگرم) (Lb) دوز 1 دوز 2 دوز 3 10 - 24.9 22 – 54.9 250 0 0 1 25 - 39.9 55 - 87.9 - 80.9 - 87.9 050 131.9 750 1 1 1 60 - 74.9 132 - 164.9 1,000 1 1 2 75 - 89.9 165 - 197.9 1,250 2 1 2 2.2 دوز عمومی توصیه های دوز مصرفی در بیماران مسن کاهش نمی یابد. احتمالا الف حساسیت بیشتر به خواب آلودگی در افراد مسن، دوز شروع باید در این بیماران کاهش یابد. دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم برای دریافت مایعات و مواد مغذی، کم آبی، خواب آلودگی و سایر واکنش های نامطلوب افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات باید در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیماران با خواب آلودگی بیش از حد در نظر گرفته شود. دوز درمانی نهایی باید بر اساس تحمل پذیری و پاسخ بالینی به دست آید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. عوارض جانبی وابسته به دوز فراوانی عوارض جانبی (به ویژه افزایش آنزیم های کبدی و ترومبوسیتوپنی) ممکن است وابسته به دوز باشد. به نظر می رسد احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی لیتر (مردان) به طور قابل توجهی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مزایای بهبود اثر درمانی با دوزهای بالاتر باید در مقابل احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. G.I. تحریک بیمارانی که G.I. تحریک ممکن است از تجویز دارو با غذا یا با افزایش آهسته دوز از سطح پایین اولیه سودمند باشد.

2.3 دوز در بیماران مصرف روفینامید بیمارانی که قبل از تجویز والپروات روی روفینامید تثبیت شده اند، باید درمان والپروات را با دوز پایین شروع کنند و به دوز مؤثر بالینی تیتر کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

2.1 صرع محلول خوراکی والپروئیک اسید برای تجویز خوراکی در نظر گرفته شده است. باید به بیماران اطلاع داده شود که محلول خوراکی والپروئیک اسید را هر روز طبق دستور مصرف کنند. در صورت فراموشی یک نوبت، باید در اسرع وقت مصرف شود، مگر اینکه تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده باشد. اگر یک دوز نادیده گرفته شود، بیمار نباید دوز بعدی را دو برابر کند. محلول خوراکی والپروئیک اسید به عنوان تک‌تراپی و درمان کمکی در تشنج‌های جزئی پیچیده در بزرگسالان و بیماران اطفال تا سن 10 سالگی و در تشنج‌های غایب ساده و پیچیده استفاده می‌شود. از آنجایی که دوز محلول خوراکی والپروئیک اسید به سمت بالا تیتر می شود، غلظت کلونازپام، دیازپام، اتوسوکسیماید، لاموتریژین، تولبوتامید، فنوباربیتال، کاربامازپین و/یا فنی توئین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تشنج جزئی پیچیده برای بزرگسالان و کودکان 10 سال یا بیشتر. تک درمانی (درمان اولیه) محلول خوراکی والپروئیک اسید به طور سیستماتیک به عنوان درمان اولیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل پلاسمایی والپروات بالای 110 میکروگرم در میلی لیتر در زنان و 135 میکروگرم در میلی لیتر در مردان افزایش می یابد. مزیت بهبود کنترل تشنج با دوزهای بالاتر باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. تبدیل به مونوتراپی بیماران باید درمان را با mg/kg/day 10 تا 15 شروع کنند. دوز باید 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی مطلوب حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمولاً پذیرفته شده (50-100 میکروگرم در میلی لیتر) قرار دارند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. دوز همزمان داروی ضد صرع (AED) معمولاً هر 2 هفته یکبار تقریباً 25 درصد کاهش می یابد. این کاهش ممکن است با شروع درمان با محلول خوراکی اسید والپروئیک شروع شود، یا اگر نگرانی وجود داشته باشد که تشنج با کاهش آن ممکن است رخ دهد، 1 تا 2 هفته به تعویق بیفتد. سرعت و طول مدت قطع AED همزمان می تواند بسیار متغیر باشد و بیماران باید در این دوره به دقت تحت نظر باشند تا دفعات تشنج افزایش یابد. درمان کمکی محلول خوراکی اسید والپروئیک ممکن است با دوز 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به رژیم بیمار اضافه شود. دوز ممکن است 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یابد تا پاسخ بالینی بهینه حاصل شود. معمولاً پاسخ بالینی مطلوب در دوزهای روزانه کمتر از mg/kg/day 60 حاصل می شود. اگر پاسخ بالینی رضایت بخشی به دست نیامده است، سطوح پلاسما باید اندازه گیری شود تا مشخص شود که آیا در محدوده درمانی معمول پذیرفته شده (50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) هستند یا خیر. هیچ توصیه ای در مورد ایمنی والپروات برای استفاده در دوزهای بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نمی توان ارائه داد. اگر مجموع دوز روزانه بیش از 250 میلی گرم باشد، باید در دوزهای منقسم تجویز شود. در مطالعه ای از درمان کمکی برای تشنج های جزئی پیچیده که در آن بیماران علاوه بر قرص دیوالپروکس سدیم، کاربامازپین یا فنی توئین دریافت می کردند، نیازی به تنظیم دوز کاربامازپین یا فنی توئین نبود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14)]. با این حال، از آنجایی که والپروات ممکن است با این داروها یا سایر داروهای تجویز شده همزمان و همچنین سایر داروها تداخل داشته باشد، تعیین دوره‌ای غلظت پلاسمایی AEDهای همزمان در طول دوره اولیه درمان توصیه می‌شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. تشنج های ساده و پیچیده دوز اولیه توصیه شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که در فواصل یک هفته ای 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش می یابد تا زمانی که تشنج کنترل شود یا عوارض جانبی مانع از افزایش بیشتر شود. حداکثر دوز توصیه شده mg/kg/day 60 است. اگر مجموع دوز روزانه بیش از 250 میلی گرم باشد، باید در دوزهای منقسم تجویز شود. ارتباط خوبی بین دوز روزانه، غلظت سرمی و اثر درمانی ایجاد نشده است. با این حال، غلظت سرمی والپروات درمانی برای اکثر بیماران مبتلا به تشنج فقدان بین 50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر در نظر گرفته می شود. برخی از بیماران ممکن است با غلظت های سرمی کمتر یا بالاتر کنترل شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که دوز محلول خوراکی والپروئیک اسید به سمت بالا تیتر می شود، غلظت خونی فنوباربیتال و/یا فنی توئین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد صرع نباید به طور ناگهانی در بیمارانی که دارو در آنها برای جلوگیری از تشنج های بزرگ تجویز می شود قطع شود، زیرا احتمال قوی تسریع وضعیت صرع همراه با هیپوکسی و تهدید زندگی وجود دارد. جدول زیر راهنمای دوز اولیه محلول خوراکی والپروئیک اسید (15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) است: جدول 1: دوز روزانه اولیه وزن مجموع دوز روزانه (میلی گرم) تعداد قاشق چایخوری محلول خوراکی (کیلوگرم) (Lb) دوز 1 دوز 2 دوز 3 10 - 24.9 22 – 54.9 250 0 0 1 25 - 39.9 55 - 87.9 - 80.9 - 87.9 050 131.9 750 1 1 1 60 - 74.9 132 - 164.9 1000 1 1 2 75 - 89.9 165 - 197.9 1,250 2 1 2

2.2 توصیه های کلی در مورد دوز مصرف در بیماران مسن به دلیل کاهش کلیرانس غیرمجاز والپروات و احتمالاً حساسیت بیشتر به خواب آلودگی در سالمندان، دوز شروع باید در این بیماران کاهش یابد. دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم برای دریافت مایعات و مواد مغذی، کم آبی، خواب آلودگی و سایر واکنش های نامطلوب افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات باید در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیماران با خواب آلودگی بیش از حد در نظر گرفته شود. دوز درمانی نهایی باید بر اساس تحمل پذیری و پاسخ بالینی به دست آید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. عوارض جانبی وابسته به دوز فراوانی عوارض جانبی (به ویژه افزایش آنزیم های کبدی و ترومبوسیتوپنی) ممکن است وابسته به دوز باشد. به نظر می رسد احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی لیتر (مردان) به طور قابل توجهی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مزایای بهبود اثر درمانی با دوزهای بالاتر باید در مقابل احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. G.I. تحریک بیمارانی که G.I. تحریک ممکن است از تجویز دارو با غذا یا با افزایش آهسته دوز از سطح پایین اولیه سودمند باشد.

2.3 دوز در بیماران مصرف روفینامید بیمارانی که قبل از تجویز والپروات روی روفینامید تثبیت شده اند، باید درمان والپروات را با دوز پایین شروع کنند و به دوز مؤثر بالینی تیتر کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی. ارزیابی جمعیت های پرخطر و نظارت بر تست های کبدی سرم (5.1) نقایص مادرزادی و کاهش ضریب هوشی به دنبال قرار گرفتن در معرض رحم. فقط در صورت غیرقابل قبول بودن سایر داروها برای درمان زنان باردار مبتلا به صرع استفاده شود. نباید به زنانی که در سن باروری هستند تجویز شود، مگر اینکه پانکراتیت ضروری باشد (5.2، 5.3، 5.4). محلول خوراکی والپروئیک اسید معمولاً باید قطع شود (5.5) رفتار یا افکار خودکشی. داروهای ضد صرع، از جمله محلول خوراکی اسید والپروئیک، خطر افکار یا رفتار خودکشی را افزایش می دهند (5.7) خونریزی و سایر اختلالات خونساز. نظارت بر شمارش پلاکت ها و آزمایش های انعقادی (5.8) هیپرآمونمی و انسفالوپاتی هیپرآمونومیک. اندازه گیری سطح آمونیاک در صورت بی حالی و استفراغ غیر قابل توضیح یا تغییر در وضعیت ذهنی و همچنین با مصرف همزمان توپیرامات. قطع درمان والپروات را در نظر بگیرید (5.6، 5.9، 5.10) هیپوترمی. هیپوترمی در طول درمان با والپروات با یا بدون هیپرآمونمی همراه گزارش شده است. این واکنش نامطلوب همچنین می‌تواند در بیمارانی که همزمان از توپیرامات استفاده می‌کنند رخ دهد (5.11). محلول خوراکی والپروئیک اسید را قطع کنید (5.12) خواب آلودگی در افراد مسن ممکن است رخ دهد. دوز محلول خوراکی والپروئیک اسید باید به آرامی و با نظارت منظم برای دریافت مایعات و مواد مغذی افزایش یابد (5.14)

5.1 سمیت کبدی اطلاعات کلی در مورد سمیت کبدی نارسایی کبدی منجر به مرگ در بیماران دریافت کننده والپروات رخ داده است. این حوادث معمولاً در شش ماه اول درمان رخ داده است. سمیت کبدی جدی یا کشنده ممکن است با علائم غیر اختصاصی مانند ضعف، ضعف، بی حالی، ادم صورت، بی اشتهایی و استفراغ همراه باشد. در بیماران مبتلا به صرع، از دست دادن کنترل تشنج نیز ممکن است رخ دهد. بیماران باید از نظر بروز این علائم به دقت تحت نظر باشند. آزمایشات سرمی کبد باید قبل از درمان و در فواصل زمانی مکرر پس از آن، به ویژه در شش ماه اول درمان با والپروات انجام شود. با این حال، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی نباید به طور کامل به بیوشیمی سرم اتکا کنند زیرا این آزمایش ها ممکن است در همه موارد غیرطبیعی نباشد، بلکه باید نتایج تاریخچه پزشکی موقت و معاینه فیزیکی دقیق را نیز در نظر بگیرند. هنگام تجویز فرآورده های والپروات به بیمارانی که سابقه قبلی بیماری کبدی دارند باید احتیاط کرد. بیمارانی که از داروهای ضد تشنج متعدد استفاده می کنند، کودکان، مبتلایان به اختلالات متابولیک مادرزادی، مبتلایان به اختلالات تشنج شدید همراه با عقب ماندگی ذهنی، و کسانی که بیماری ارگانیک مغزی دارند ممکن است در معرض خطر خاصی باشند. در زیر، "بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک میتوکندری" را ببینید. تجربه نشان داده است که کودکان زیر دو سال به طور قابل توجهی در معرض خطر ابتلا به سمیت کبدی کشنده هستند، به ویژه آنهایی که شرایط فوق الذکر را دارند. هنگامی که از محصولات محلول خوراکی والپروئیک اسید در این گروه بیماران استفاده می شود، باید با احتیاط شدید و به عنوان تنها دارو استفاده شوند. فواید درمان باید با خطرات آن سنجیده شود. در گروه‌های بیماران به تدریج مسن‌تر، تجربه صرع نشان داده است که بروز سمیت کبدی کشنده به طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد. بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک به بیماری میتوکندری محلول خوراکی والپروئیک اسید در بیماران شناخته شده به اختلالات میتوکندری ناشی از جهش POLG و کودکان زیر دو سال که از نظر بالینی مشکوک به اختلال میتوکندری هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. نارسایی حاد کبدی ناشی از والپروات و مرگ‌های مرتبط با کبد در بیماران مبتلا به سندرم‌های عصبی متابولیک ارثی ناشی از جهش در ژن DNA پلیمراز γ (POLG) (به عنوان مثال، سندرم Alpers-Huttenlocher) با نرخ بالاتری نسبت به افراد بدون این سندرم‌ها گزارش شده است. بیشتر موارد گزارش شده نارسایی کبد در بیماران مبتلا به این سندرم ها در کودکان و نوجوانان شناسایی شده است. اختلالات مرتبط با POLG باید در بیماران با سابقه خانوادگی یا علائم مطرح کننده یک اختلال مرتبط با POLG مشکوک باشد، از جمله اما نه محدود به آنسفالوپاتی غیر قابل توضیح، صرع مقاوم به درمان (کانونی، میوکلونیک)، وضعیت صرع در زمان مراجعه، تأخیر در رشد، رگرسیون روانی-حرکتی، رگرسیون عصبی-حرکتی آتاکسی، سنسور مغزی آکسونی آکسونال، افتالمپلژی یا پیچیده میگرن با هاله پس سری. آزمایش جهش POLG باید مطابق با عملکرد بالینی فعلی برای ارزیابی تشخیصی چنین اختلالاتی انجام شود. جهش های A467T و W748S تقریباً در 2/3 بیماران مبتلا به اختلالات مربوط به POLG اتوزومال مغلوب وجود دارد. در بیماران بالای دو سال که از نظر بالینی مشکوک به بیماری ارثی میتوکندری هستند، محلول خوراکی والپروئیک اسید فقط باید پس از شکست سایر داروهای ضد تشنج استفاده شود. این گروه مسن‌تر از بیماران باید در طول درمان با محلول خوراکی اسید والپروئیک برای ایجاد آسیب حاد کبدی با ارزیابی‌های بالینی منظم و نظارت بر تست سرمی کبد تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت وجود اختلال قابل توجه کبدی مشکوک یا آشکار، دارو باید فوراً قطع شود. در برخی موارد، علیرغم قطع دارو، اختلال عملکرد کبدی پیشرفت کرده است [به هشدارها و موارد منع مصرف در جعبه (4) مراجعه کنید].

5.2 نقایص مادرزادی والپروات می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. داده‌های ثبت بارداری نشان می‌دهد که مصرف والپروات مادر می‌تواند باعث نقص لوله عصبی و سایر ناهنجاری‌های ساختاری شود (مانند نقص‌های جمجمه صورت، ناهنجاری‌های قلبی عروقی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری‌های اندام). میزان ناهنجاری‌های مادرزادی در میان نوزادانی که از مادرانی که از والپروات استفاده می‌کنند، حدود چهار برابر بیشتر از نوزادانی است که از مادران مبتلا به صرع که از سایر روش‌های تک‌درمانی ضد تشنج به دنیا می‌آیند. شواهد نشان می دهد که مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد.

5.3 کاهش ضریب هوشی متعاقب مواجهه درون رحمی والپروات می تواند باعث کاهش نمرات ضریب هوشی به دنبال مواجهه درون رحمی شود. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند، نمرات تست شناختی کمتری نسبت به کودکانی دارند که در داخل رحم در معرض داروهای ضد صرع دیگر یا بدون داروهای ضد صرع قرار گرفته اند. بزرگترین این مطالعات 1 یک مطالعه کوهورت آینده نگر است که در ایالات متحده و بریتانیا انجام شده است که نشان می دهد کودکانی که در دوران بارداری در معرض والپروات قرار گرفته اند (62=n) در 6 سالگی (97 [95% C.I. 94-101]) نسبت به کودکانی که قبل از تولد در معرض داروی ضدصرع دیگر قرار گرفته اند (8% 10% درمان ضد صرع ارزیابی شده) دارای امتیاز هوشی پایین تری در سن 6 سالگی هستند. C.I. 105-110]، کاربامازپین (105 [95% C.I. 102-108])، و فنی توئین (108 [95٪ C.I. 104-112]). مشخص نیست که چه زمانی در دوران بارداری اثرات شناختی در کودکان در معرض والپروات رخ می دهد. از آنجایی که زنان در این مطالعه در طول بارداری در معرض داروهای ضد صرع قرار داشتند، نمی توان ارزیابی کرد که آیا خطر کاهش ضریب هوشی مربوط به دوره زمانی خاصی در دوران بارداری است یا خیر. اگرچه همه مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی هستند، اما وزن شواهد این نتیجه را تایید می‌کند که قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم می‌تواند باعث کاهش ضریب هوشی در کودکان شود. در مطالعات حیوانی، فرزندانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفتند، ناهنجاری‌هایی مشابه آنچه در انسان مشاهده می‌شد داشتند و نقص‌های عصبی رفتاری را نشان دادند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان مبتلا به صرع که باردار هستند یا قصد باردار شدن دارند، نباید با والپروات درمان شوند، مگر اینکه سایر درمان ها کنترل کافی علائم را نداشته باشند یا غیرقابل قبول باشند. در چنین زنانی، مزایای درمان با والپروات در دوران بارداری ممکن است همچنان بیشتر از خطرات آن باشد.

5.4 مصرف در زنان بالقوه باروری به دلیل خطر کاهش ضریب هوشی و ناهنجاری های مادرزادی عمده (از جمله نقایص لوله عصبی) که ممکن است در اوایل بارداری اتفاق بیفتد، والپروات نباید به زنانی که در سنین باروری هستند تجویز شود، مگر اینکه دارو برای مدیریت وضعیت پزشکی او ضروری باشد. این امر به ویژه زمانی مهم است که استفاده از والپروات برای شرایطی در نظر گرفته شود که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست (مانند میگرن). زنان باید در حین استفاده از والپروات از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. زنانی که قصد بارداری دارند باید در مورد خطرات و مزایای نسبی استفاده از والپروات در دوران بارداری مشاوره شوند و گزینه های درمانی جایگزین باید برای این بیماران در نظر گرفته شود [به جعبه هشدار و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. برای جلوگیری از تشنج های بزرگ، مصرف والپروات را نباید به طور ناگهانی قطع کرد، زیرا این امر می تواند باعث تسریع وضعیت صرع و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدیدی برای زندگی شود. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. مشخص نیست که آیا خطر نقص لوله عصبی یا کاهش ضریب هوشی در فرزندان زنان دریافت کننده والپروات با مکمل اسید فولیک کاهش می یابد یا خیر. مکمل های غذایی اسید فولیک چه قبل از بارداری و چه در دوران بارداری باید به طور معمول برای بیمارانی که از والپروات استفاده می کنند توصیه شود.

5.5 پانکراتیت مواردی از پانکراتیت تهدید کننده زندگی در کودکان و بزرگسالان دریافت کننده والپروات گزارش شده است. برخی از موارد به عنوان خونریزی دهنده با پیشرفت سریع از علائم اولیه تا مرگ توصیف شده است. برخی موارد در مدت کوتاهی پس از استفاده اولیه و همچنین پس از چندین سال استفاده رخ داده است. میزان بر اساس موارد گزارش شده بیشتر از میزان مورد انتظار در جمعیت عمومی است و مواردی وجود داشته است که پانکراتیت پس از مصرف مجدد با والپروات عود کرده است. در آزمایشات بالینی، 2 مورد پانکراتیت بدون علت جایگزین در 2416 بیمار وجود داشت که نشان دهنده 1044 سال تجربه بیمار است. به بیماران و سرپرستان باید هشدار داده شود که درد شکمی، حالت تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی می تواند از علائم پانکراتیت باشد که نیاز به ارزیابی فوری پزشکی دارد. اگر پانکراتیت تشخیص داده شود، والپروئیک اسید معمولاً باید قطع شود. درمان جایگزین برای بیماری زمینه‌ای باید همانطور که از نظر بالینی نشان داده می‌شود آغاز شود [به هشدار جعبه‌دار مراجعه کنید].

5.6 اختلالات چرخه اوره محلول خوراکی اسید والپروئیک در بیماران مبتلا به اختلالات شناخته شده چرخه اوره (UCD) منع مصرف دارد. انسفالوپاتی هیپرآمونیک، گاهی کشنده، به دنبال شروع درمان با والپروات در بیماران مبتلا به اختلالات چرخه اوره، گروهی از ناهنجاری های ژنتیکی غیر معمول، به ویژه کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز، گزارش شده است. قبل از شروع درمان با محلول خوراکی والپروئیک اسید، ارزیابی UCD باید در بیماران زیر در نظر گرفته شود: 1) بیماران دارای سابقه آنسفالوپاتی یا کما غیرقابل توضیح، انسفالوپاتی همراه با بار پروتئین، انسفالوپاتی مرتبط با بارداری یا پس از زایمان، عقب ماندگی ذهنی غیر قابل توضیح یا عقب ماندگی ذهنی آمونیا گلوتامین، 2) کسانی که دارای استفراغ و بی حالی دوره ای، تحریک پذیری شدید اپیزودیک، آتاکسی، BUN کم، یا اجتناب از پروتئین هستند. 3) کسانی که سابقه خانوادگی UCD یا سابقه خانوادگی مرگ های غیرقابل توضیح نوزاد (به ویژه مردان) دارند. 4) کسانی که سایر علائم یا نشانه های UCD را دارند. بیمارانی که علائم آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک غیرقابل توضیح را در حین دریافت درمان با والپروات نشان می دهند، باید درمان سریع (شامل قطع درمان والپروات) دریافت کنند و از نظر اختلالات زمینه ای چرخه اوره مورد ارزیابی قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید.

5.7 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله محلول خوراکی والپروئیک اسید، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2 خطر مطلق و نسبی را با نشانه برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 2: خطر بر اساس اندیکاسیون داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هرکسی که قصد تجویز محلول خوراکی والپروئیک اسید یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.8 خونریزی و سایر اختلالات خونساز والپروات با ترومبوسیتوپنی وابسته به دوز همراه است. در یک کارآزمایی بالینی دیوالپروکس سدیم به عنوان تک درمانی در بیماران مبتلا به صرع، 34/126 بیمار (27%) که به طور میانگین حدود 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کردند، حداقل یک مقدار پلاکت ≤ 109×75 در لیتر داشتند. تقریباً نیمی از این بیماران با بازگشت تعداد پلاکت‌ها به حالت عادی، درمان را متوقف کردند. در بقیه بیماران، تعداد پلاکت ها با ادامه درمان عادی شد. در این مطالعه، به نظر می‌رسد که احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت‌های کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی‌لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی‌لیتر (مردان) به طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. بنابراین، فواید درمانی که ممکن است همراه با دوزهای بالاتر باشد، باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. مصرف والپروات همچنین با کاهش سایر رده های سلولی و میلودیسپلازی همراه است. به دلیل گزارش‌های مربوط به سیتوپنی، مهار مرحله ثانویه تجمع پلاکت‌ها، و پارامترهای انعقادی غیرطبیعی (مانند فیبرینوژن کم، کمبود فاکتور انعقادی، بیماری فون ویلبراند اکتسابی)، اندازه‌گیری شمارش کامل خون و آزمایش‌های انعقادی قبل از شروع درمان و در فواصل دوره‌ای توصیه می‌شود. توصیه می شود بیمارانی که محلول خوراکی والپروئیک اسید دریافت می کنند از نظر شمارش خون و پارامترهای انعقادی قبل از جراحی برنامه ریزی شده و در طول بارداری تحت نظر قرار گیرند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شواهد خونریزی، کبودی، یا اختلال هموستاز/انعقاد نشانه ای برای کاهش دوز یا قطع درمان است.

5.9 هیپرآمونمی هیپرآمونمی در ارتباط با درمان والپروات گزارش شده است و ممکن است علیرغم آزمایشات عملکرد طبیعی کبد وجود داشته باشد. در بیمارانی که دچار بی‌حالی و استفراغ غیر قابل توضیح یا تغییر در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود. هیپرآمونمی نیز باید در بیمارانی که با هیپوترمی مراجعه می کنند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. در صورت افزایش آمونیاک، درمان با والپروات باید قطع شود. مداخلات مناسب برای درمان هیپرآمونمی باید آغاز شود و چنین بیمارانی باید برای اختلالات زمینه ای چرخه اوره تحت بررسی قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.10) مراجعه کنید. افزایش بدون علامت آمونیاک شایع تر است و در صورت وجود، نیاز به نظارت دقیق بر سطح آمونیاک پلاسما دارد. اگر این افزایش ادامه داشت، باید درمان والپروات را قطع کرد.

5.10 هیپرآمونمی و انسفالوپاتی مرتبط با مصرف همزمان توپیرامات تجویز همزمان توپیرامات و والپروات با هیپرآمونمی همراه یا بدون آنسفالوپاتی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. علائم بالینی آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک اغلب شامل تغییرات حاد در سطح هوشیاری و/یا عملکرد شناختی همراه با بی حالی یا استفراغ است. هیپوترمی همچنین می تواند یکی از تظاهرات هیپرآمونمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، علائم و نشانه ها با قطع هر یک از داروها کاهش می یابد. این واکنش نامطلوب به دلیل تداخل فارماکوکینتیک نیست. بیماران با خطاهای ذاتی متابولیسم یا کاهش فعالیت میتوکندری کبدی ممکن است در معرض خطر افزایش هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی باشند. اگر چه مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما تداخل توپیرامات و والپروات ممکن است نقایص موجود را تشدید کند یا کمبودها را در افراد مستعد آشکار کند. در بیمارانی که دچار بی‌حالی، استفراغ یا تغییراتی در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط‌ها (5.6، 5.9) مراجعه کنید.

5.11 هیپوترمی هیپوترمی، که به عنوان کاهش غیر عمدی دمای هسته بدن به کمتر از 35 درجه سانتیگراد (95 درجه فارنهایت) تعریف می شود، در ارتباط با درمان با والپروات هم همراه و هم در غیاب هیپرآمونمی گزارش شده است. این واکنش نامطلوب همچنین می تواند در بیمارانی که همزمان با توپیرامات با والپروات استفاده می کنند، پس از شروع درمان توپیرامات یا پس از افزایش دوز روزانه توپیرامات رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. توقف والپروات در بیمارانی که دچار هیپوترمی می‌شوند، که ممکن است با انواع ناهنجاری‌های بالینی از جمله بی‌حالی، گیجی، کما و تغییرات قابل‌توجه در سایر سیستم‌های ارگان اصلی مانند سیستم قلبی عروقی و تنفسی تظاهر یابد، باید مورد توجه قرار گیرد. مدیریت بالینی و ارزیابی باید شامل بررسی سطح آمونیاک خون باشد.

5.12 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش های حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که والپروات مصرف می کنند گزارش شده است. لباس ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، و/یا لنفادنوپاتی همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. والپروات باید قطع شود و در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، مجدداً مصرف نشود.

5.13 تداخل با آنتی بیوتیک های کارباپنم آنتی بیوتیک های کارباپنم (به عنوان مثال، ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم؛ این لیست کامل نیست) ممکن است غلظت والپروات سرم را به سطوح زیر درمانی کاهش دهد و در نتیجه کنترل تشنج را از دست بدهد. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروات سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروات سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان جایگزین ضد باکتری یا ضد تشنج در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

5.14 خواب آلودگی در سالمندان در یک کارآزمایی دوسوکور و چند مرکزی والپروات در بیماران مسن مبتلا به زوال عقل (میانگین سنی 83 سال)، دوزها 125 میلی گرم در روز به دوز هدف 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یافت. نسبت به طور قابل توجهی بالاتر از بیماران والپروات خواب آلودگی در مقایسه با دارونما داشتند، و اگر چه از نظر آماری معنی دار نبود، نسبت بیشتری از بیماران مبتلا به کم آبی وجود داشت. قطع مصرف برای خواب آلودگی نیز به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما بود. در برخی از بیماران مبتلا به خواب‌آلودگی (تقریباً یک دوم)، کاهش مصرف مواد مغذی و کاهش وزن همراه بود. برای بیمارانی که این رویدادها را تجربه کردند، روندی وجود داشت که غلظت آلبومین پایه پایین‌تر، کلیرانس والپروات کمتر و BUN بالاتری داشتند. در بیماران مسن، دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم از نظر مصرف مایعات و تغذیه، کم آبی، خواب آلودگی و سایر عوارض جانبی افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیمارانی که خواب آلودگی بیش از حد دارند باید در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.15 نظارت: غلظت پلاسمایی دارو از آنجایی که والپروات ممکن است با داروهای تجویز شده همزمان که قادر به القای آنزیم هستند تداخل داشته باشد، تعیین دوره ای غلظت والپروات و داروهای همزمان در پلاسما در طول دوره اولیه درمان توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.16 اثر بر روی آزمایشات عملکرد کتون و تیروئید والپروات تا حدی در ادرار به عنوان یک کتو متابولیت دفع می شود که ممکن است به تفسیر نادرست از آزمایش کتون ادرار منجر شود. گزارش هایی از تغییر در تست های عملکرد تیروئید مرتبط با والپروات وجود دارد. اهمیت بالینی این موارد ناشناخته است.

5.17 تأثیر بر تکثیر ویروس‌های HIV و CMV مطالعات آزمایشگاهی وجود دارد که نشان می‌دهد والپروات تکثیر ویروس‌های HIV و CMV را تحت شرایط آزمایشی خاص تحریک می‌کند. پیامد بالینی، در صورت وجود، مشخص نیست. علاوه بر این، ارتباط این یافته‌های آزمایشگاهی برای بیمارانی که درمان ضدرتروویروسی حداکثر سرکوب‌کننده دریافت می‌کنند، نامشخص است. با این وجود، این داده ها باید در هنگام تفسیر نتایج حاصل از پایش منظم بار ویروسی در بیماران آلوده به HIV دریافت کننده والپروات یا هنگام پیگیری بالینی بیماران مبتلا به CMV در نظر گرفته شود.

5.1 سمیت کبدی اطلاعات کلی در مورد سمیت کبدی نارسایی کبدی منجر به مرگ در بیماران دریافت کننده والپروات رخ داده است. این حوادث معمولاً در شش ماه اول درمان رخ داده است. سمیت کبدی جدی یا کشنده ممکن است با علائم غیر اختصاصی مانند ضعف، ضعف، بی حالی، ادم صورت، بی اشتهایی و استفراغ همراه باشد. در بیماران مبتلا به صرع، از دست دادن کنترل تشنج نیز ممکن است رخ دهد. بیماران باید از نظر بروز این علائم به دقت تحت نظر باشند. آزمایشات سرمی کبد باید قبل از درمان و در فواصل زمانی مکرر پس از آن، به ویژه در شش ماه اول درمان با والپروات انجام شود. با این حال، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی نباید به طور کامل به بیوشیمی سرم اتکا کنند زیرا این آزمایش ها ممکن است در همه موارد غیرطبیعی نباشد، بلکه باید نتایج تاریخچه پزشکی موقت و معاینه فیزیکی دقیق را نیز در نظر بگیرند. هنگام تجویز فرآورده های والپروات به بیمارانی که سابقه قبلی بیماری کبدی دارند باید احتیاط کرد. بیمارانی که از داروهای ضد تشنج متعدد استفاده می کنند، کودکان، مبتلایان به اختلالات متابولیک مادرزادی، مبتلایان به اختلالات تشنج شدید همراه با عقب ماندگی ذهنی، و کسانی که بیماری ارگانیک مغزی دارند ممکن است در معرض خطر خاصی باشند. در زیر، "بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک میتوکندری" را ببینید. تجربه نشان داده است که کودکان زیر دو سال به طور قابل توجهی در معرض خطر ابتلا به سمیت کبدی کشنده هستند، به ویژه آنهایی که شرایط فوق الذکر را دارند. هنگامی که از محصولات محلول خوراکی والپروئیک اسید در این گروه بیماران استفاده می شود، باید با احتیاط شدید و به عنوان تنها دارو استفاده شوند. فواید درمان باید با خطرات آن سنجیده شود. در گروه‌های بیماران به تدریج مسن‌تر، تجربه صرع نشان داده است که بروز سمیت کبدی کشنده به طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد. بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده یا مشکوک به بیماری میتوکندری محلول خوراکی والپروئیک اسید در بیماران شناخته شده به اختلالات میتوکندری ناشی از جهش POLG و کودکان زیر دو سال که از نظر بالینی مشکوک به اختلال میتوکندری هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. نارسایی حاد کبدی ناشی از والپروات و مرگ‌های مرتبط با کبد در بیماران مبتلا به سندرم‌های عصبی متابولیک ارثی ناشی از جهش در ژن DNA پلیمراز γ (POLG) (به عنوان مثال، سندرم Alpers-Huttenlocher) با نرخ بالاتری نسبت به افراد بدون این سندرم‌ها گزارش شده است. بیشتر موارد گزارش شده نارسایی کبد در بیماران مبتلا به این سندرم ها در کودکان و نوجوانان شناسایی شده است. اختلالات مرتبط با POLG باید در بیماران با سابقه خانوادگی یا علائم مطرح کننده یک اختلال مرتبط با POLG مشکوک باشد، از جمله اما نه محدود به آنسفالوپاتی غیر قابل توضیح، صرع مقاوم به درمان (کانونی، میوکلونیک)، وضعیت صرع در زمان مراجعه، تأخیر در رشد، رگرسیون روانی-حرکتی، رگرسیون عصبی-حرکتی آتاکسی، سنسور مغزی آکسونی آکسونال، افتالمپلژی یا پیچیده میگرن با هاله پس سری. آزمایش جهش POLG باید مطابق با عملکرد بالینی فعلی برای ارزیابی تشخیصی چنین اختلالاتی انجام شود. جهش های A467T و W748S تقریباً در 2/3 بیماران مبتلا به اختلالات مربوط به POLG اتوزومال مغلوب وجود دارد. در بیماران بالای دو سال که از نظر بالینی مشکوک به بیماری ارثی میتوکندری هستند، محلول خوراکی والپروئیک اسید فقط باید پس از شکست سایر داروهای ضد تشنج استفاده شود. این گروه مسن‌تر از بیماران باید در طول درمان با محلول خوراکی اسید والپروئیک برای ایجاد آسیب حاد کبدی با ارزیابی‌های بالینی منظم و نظارت بر تست سرمی کبد تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت وجود اختلال قابل توجه کبدی مشکوک یا آشکار، دارو باید فوراً قطع شود. در برخی موارد، علیرغم قطع دارو، اختلال عملکرد کبدی پیشرفت کرده است [به هشدارها و موارد منع مصرف در جعبه (4) مراجعه کنید].

5.2 نقایص مادرزادی والپروات می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. داده‌های ثبت بارداری نشان می‌دهد که مصرف والپروات مادر می‌تواند باعث نقص لوله عصبی و سایر ناهنجاری‌های ساختاری شود (مانند نقص‌های جمجمه صورت، ناهنجاری‌های قلبی عروقی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری‌های اندام). میزان ناهنجاری‌های مادرزادی در میان نوزادانی که از مادرانی که از والپروات استفاده می‌کنند، حدود چهار برابر بیشتر از نوزادانی است که از مادران مبتلا به صرع که از سایر روش‌های تک‌درمانی ضد تشنج به دنیا می‌آیند. شواهد نشان می دهد که مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد.

5.3 کاهش ضریب هوشی بدنبال مواجهه درون رحمی والپروات می تواند باعث کاهش نمرات ضریب هوشی زیر در معرض قرار گرفتن در رحم شود. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند، نمرات تست شناختی کمتری نسبت به کودکانی دارند که در داخل رحم در معرض داروهای ضد صرع دیگر یا بدون داروهای ضد صرع قرار گرفته اند. بزرگترین این مطالعات 1 یک مطالعه کوهورت آینده نگر است که در ایالات متحده و بریتانیا انجام شده است که نشان می دهد کودکانی که در دوران بارداری در معرض والپروات قرار گرفته اند (62=n) در 6 سالگی (97 [95% C.I. 94-101]) نسبت به کودکانی که قبل از تولد در معرض داروی ضدصرع دیگر قرار گرفته اند (8% 10% درمان ضد صرع ارزیابی شده) دارای امتیاز هوشی پایین تری در سن 6 سالگی هستند. C.I. 105-110]، کاربامازپین (105 [95% C.I. 102-108])، و فنی توئین (108 [95٪ C.I. 104-112]). مشخص نیست که چه زمانی در دوران بارداری اثرات شناختی در کودکان در معرض والپروات رخ می دهد. از آنجایی که زنان در این مطالعه در طول بارداری در معرض داروهای ضد صرع قرار داشتند، نمی توان ارزیابی کرد که آیا خطر کاهش ضریب هوشی مربوط به دوره زمانی خاصی در دوران بارداری است یا خیر. اگرچه همه مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی هستند، اما وزن شواهد این نتیجه را تایید می‌کند که قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم می‌تواند باعث کاهش ضریب هوشی در کودکان شود. در مطالعات حیوانی، فرزندانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفتند، ناهنجاری‌هایی مشابه آنچه در انسان مشاهده می‌شد داشتند و نقص‌های عصبی رفتاری را نشان دادند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان مبتلا به صرع که باردار هستند یا قصد باردار شدن دارند، نباید با والپروات درمان شوند، مگر اینکه سایر درمان ها کنترل کافی علائم را نداشته باشند یا غیرقابل قبول باشند. در چنین زنانی، مزایای درمان با والپروات در دوران بارداری ممکن است همچنان بیشتر از خطرات آن باشد.

5.4 مصرف در زنان بالقوه باروری به دلیل خطر کاهش ضریب هوشی و ناهنجاری های مادرزادی عمده (از جمله نقایص لوله عصبی) که ممکن است در اوایل بارداری اتفاق بیفتد، والپروات نباید به زنانی که در سنین باروری هستند تجویز شود، مگر اینکه دارو برای مدیریت وضعیت پزشکی او ضروری باشد. این امر به ویژه زمانی مهم است که استفاده از والپروات برای شرایطی در نظر گرفته شود که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست (مانند میگرن). زنان باید در حین استفاده از والپروات از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. زنانی که قصد بارداری دارند باید در مورد خطرات و مزایای نسبی استفاده از والپروات در دوران بارداری مشاوره شوند و گزینه های درمانی جایگزین باید برای این بیماران در نظر گرفته شود [به جعبه هشدار و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. برای جلوگیری از تشنج های بزرگ، مصرف والپروات را نباید به طور ناگهانی قطع کرد، زیرا این امر می تواند باعث تسریع وضعیت صرع و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدیدی برای زندگی شود. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. مشخص نیست که آیا خطر نقص لوله عصبی یا کاهش ضریب هوشی در فرزندان زنان دریافت کننده والپروات با مکمل اسید فولیک کاهش می یابد یا خیر. مکمل های غذایی اسید فولیک چه قبل از بارداری و چه در دوران بارداری باید به طور معمول برای بیمارانی که از والپروات استفاده می کنند توصیه شود.

5.5 پانکراتیت مواردی از پانکراتیت تهدید کننده زندگی در کودکان و بزرگسالان دریافت کننده والپروات گزارش شده است. برخی از موارد به عنوان خونریزی دهنده با پیشرفت سریع از علائم اولیه تا مرگ توصیف شده است. برخی موارد در مدت کوتاهی پس از استفاده اولیه و همچنین پس از چندین سال استفاده رخ داده است. میزان بر اساس موارد گزارش شده بیشتر از میزان مورد انتظار در جمعیت عمومی است و مواردی وجود داشته است که پانکراتیت پس از مصرف مجدد با والپروات عود کرده است. در آزمایشات بالینی، 2 مورد پانکراتیت بدون علت جایگزین در 2416 بیمار وجود داشت که نشان دهنده 1044 سال تجربه بیمار است. به بیماران و سرپرستان باید هشدار داده شود که درد شکمی، حالت تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی می تواند از علائم پانکراتیت باشد که نیاز به ارزیابی فوری پزشکی دارد. اگر پانکراتیت تشخیص داده شود، مصرف والپروئیک اسید معمولاً باید قطع شود. درمان جایگزین برای بیماری زمینه‌ای باید همانطور که از نظر بالینی نشان داده می‌شود آغاز شود [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید].

5.6 اختلالات چرخه اوره محلول خوراکی والپروئیک اسید در بیماران مبتلا به اختلالات شناخته شده چرخه اوره (UCD) منع مصرف دارد. انسفالوپاتی هیپرآمونیک، گاهی کشنده، به دنبال شروع درمان با والپروات در بیماران مبتلا به اختلالات چرخه اوره، گروهی از ناهنجاری های ژنتیکی غیر معمول، به ویژه کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز، گزارش شده است. قبل از شروع درمان با محلول خوراکی والپروئیک اسید، ارزیابی UCD باید در بیماران زیر در نظر گرفته شود: 1) بیماران دارای سابقه آنسفالوپاتی یا کما غیرقابل توضیح، انسفالوپاتی همراه با بار پروتئین، انسفالوپاتی مرتبط با بارداری یا پس از زایمان، عقب ماندگی ذهنی غیر قابل توضیح یا عقب ماندگی ذهنی آمونیا گلوتامین، 2) کسانی که دارای استفراغ و بی حالی دوره ای، تحریک پذیری شدید اپیزودیک، آتاکسی، BUN کم، یا اجتناب از پروتئین هستند. 3) کسانی که سابقه خانوادگی UCD یا سابقه خانوادگی مرگ های غیرقابل توضیح نوزاد (به ویژه مردان) دارند. 4) کسانی که سایر علائم یا نشانه های UCD را دارند. بیمارانی که علائم آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک غیرقابل توضیح را در حین دریافت درمان با والپروات نشان می دهند، باید درمان سریع (شامل قطع درمان والپروات) دریافت کنند و از نظر اختلالات زمینه ای چرخه اوره مورد ارزیابی قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید.

5.7 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله محلول خوراکی والپروئیک اسید، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2 خطر مطلق و نسبی را با نشانه برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 2: خطر بر اساس اندیکاسیون داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هرکسی که قصد تجویز محلول خوراکی والپروئیک اسید یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.8 خونریزی و سایر اختلالات خونساز والپروات با ترومبوسیتوپنی وابسته به دوز همراه است. در یک کارآزمایی بالینی دیوالپروکس سدیم به عنوان تک درمانی در بیماران مبتلا به صرع، 34/126 بیمار (27%) که به طور میانگین حدود 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کردند، حداقل یک مقدار پلاکت ≤ 109×75 در لیتر داشتند. تقریباً نیمی از این بیماران با بازگشت تعداد پلاکت‌ها به حالت عادی، درمان را متوقف کردند. در بقیه بیماران، تعداد پلاکت ها با ادامه درمان عادی شد. در این مطالعه، به نظر می‌رسد که احتمال ترومبوسیتوپنی در غلظت‌های کل والپروات ≥ 110 میکروگرم در میلی‌لیتر (زنان) یا ≥ 135 میکروگرم در میلی‌لیتر (مردان) به طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. بنابراین، فواید درمانی که ممکن است همراه با دوزهای بالاتر باشد، باید با احتمال بروز بیشتر عوارض جانبی سنجیده شود. مصرف والپروات همچنین با کاهش سایر رده های سلولی و میلودیسپلازی همراه است. به دلیل گزارش‌های مربوط به سیتوپنی، مهار مرحله ثانویه تجمع پلاکت‌ها، و پارامترهای انعقادی غیرطبیعی (مانند فیبرینوژن کم، کمبود فاکتور انعقادی، بیماری فون ویلبراند اکتسابی)، اندازه‌گیری شمارش کامل خون و آزمایش‌های انعقادی قبل از شروع درمان و در فواصل دوره‌ای توصیه می‌شود. توصیه می شود بیمارانی که محلول خوراکی والپروئیک اسید دریافت می کنند از نظر شمارش خون و پارامترهای انعقادی قبل از جراحی برنامه ریزی شده و در طول بارداری تحت نظر قرار گیرند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شواهد خونریزی، کبودی، یا اختلال هموستاز/انعقاد نشانه ای برای کاهش دوز یا قطع درمان است.

5.9 هیپرآمونمی هیپرآمونمی در ارتباط با درمان والپروات گزارش شده است و ممکن است علیرغم آزمایشات عملکرد طبیعی کبد وجود داشته باشد. در بیمارانی که دچار بی‌حالی و استفراغ غیر قابل توضیح یا تغییر در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود. هیپرآمونمی نیز باید در بیمارانی که با هیپوترمی مراجعه می کنند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. در صورت افزایش آمونیاک، درمان با والپروات باید قطع شود. مداخلات مناسب برای درمان هیپرآمونمی باید آغاز شود و چنین بیمارانی باید برای اختلالات زمینه ای چرخه اوره تحت بررسی قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.10) مراجعه کنید. افزایش بدون علامت آمونیاک شایع تر است و در صورت وجود، نیاز به نظارت دقیق بر سطح آمونیاک پلاسما دارد. اگر این افزایش ادامه داشت، باید درمان والپروات را قطع کرد.

5.10 هیپرآمونمی و انسفالوپاتی مرتبط با مصرف همزمان توپیرامات تجویز همزمان توپیرامات و والپروات با هیپرآمونمی همراه یا بدون آنسفالوپاتی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. علائم بالینی آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک اغلب شامل تغییرات حاد در سطح هوشیاری و/یا عملکرد شناختی همراه با بی حالی یا استفراغ است. هیپوترمی همچنین می تواند یکی از تظاهرات هیپرآمونمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، علائم و نشانه ها با قطع هر یک از داروها کاهش می یابد. این واکنش نامطلوب به دلیل تداخل فارماکوکینتیک نیست. بیماران با خطاهای ذاتی متابولیسم یا کاهش فعالیت میتوکندری کبدی ممکن است در معرض خطر افزایش هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی باشند. اگر چه مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما تداخل توپیرامات و والپروات ممکن است نقایص موجود را تشدید کند یا کمبودها را در افراد مستعد آشکار کند. در بیمارانی که دچار بی‌حالی، استفراغ یا تغییراتی در وضعیت ذهنی می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط‌ها (5.6، 5.9) مراجعه کنید.

5.11 هیپوترمی هیپوترمی، که به عنوان کاهش غیر عمدی دمای هسته بدن به کمتر از 35 درجه سانتیگراد (95 درجه فارنهایت) تعریف می شود، در ارتباط با درمان با والپروات هم همراه و هم در غیاب هیپرآمونمی گزارش شده است. این واکنش نامطلوب همچنین می تواند در بیمارانی که همزمان با توپیرامات با والپروات استفاده می کنند، پس از شروع درمان توپیرامات یا پس از افزایش دوز روزانه توپیرامات رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. توقف والپروات در بیمارانی که دچار هیپوترمی می‌شوند، که ممکن است با انواع ناهنجاری‌های بالینی از جمله بی‌حالی، گیجی، کما و تغییرات قابل‌توجه در سایر سیستم‌های ارگان اصلی مانند سیستم قلبی عروقی و تنفسی تظاهر یابد، باید مورد توجه قرار گیرد. مدیریت بالینی و ارزیابی باید شامل بررسی سطح آمونیاک خون باشد.

5.12 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش های حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که والپروات مصرف می کنند گزارش شده است. لباس ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، و/یا لنفادنوپاتی همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. والپروات باید قطع شود و در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، مجدداً مصرف نشود.

5.13 تداخل با آنتی بیوتیک های کارباپنم آنتی بیوتیک های کارباپنم (به عنوان مثال، ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم؛ این لیست کامل نیست) ممکن است غلظت والپروات سرم را به سطوح زیر درمانی کاهش دهد و در نتیجه کنترل تشنج را از دست بدهد. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروات سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروات سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان جایگزین ضد باکتری یا ضد تشنج در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

5.14 خواب آلودگی در سالمندان در یک کارآزمایی دوسوکور و چند مرکزی والپروات در بیماران مسن مبتلا به زوال عقل (میانگین سنی 83 سال)، دوزها 125 میلی گرم در روز به دوز هدف 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یافت. نسبت به طور قابل توجهی بالاتر از بیماران والپروات خواب آلودگی در مقایسه با دارونما داشتند، و اگر چه از نظر آماری معنی دار نبود، نسبت بیشتری از بیماران مبتلا به کم آبی وجود داشت. قطع مصرف برای خواب آلودگی نیز به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما بود. در برخی از بیماران مبتلا به خواب‌آلودگی (تقریباً یک دوم)، کاهش مصرف مواد مغذی و کاهش وزن همراه بود. برای بیمارانی که این رویدادها را تجربه کردند، روندی وجود داشت که غلظت آلبومین پایه پایین‌تر، کلیرانس والپروات کمتر و BUN بالاتری داشتند. در بیماران مسن، دوز باید آهسته تر و با نظارت منظم از نظر مصرف مایعات و تغذیه، کم آبی، خواب آلودگی و سایر عوارض جانبی افزایش یابد. کاهش دوز یا قطع والپروات در بیماران با کاهش مصرف غذا یا مایعات و در بیمارانی که خواب آلودگی بیش از حد دارند باید در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.15 نظارت: غلظت پلاسمایی دارو از آنجایی که والپروات ممکن است با داروهای تجویز شده همزمان که قادر به القای آنزیم هستند تداخل داشته باشد، تعیین دوره ای غلظت والپروات و داروهای همزمان در پلاسما در طول دوره اولیه درمان توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.16 اثر بر روی آزمایشات عملکرد کتون و تیروئید والپروات تا حدی در ادرار به عنوان یک کتو متابولیت دفع می شود که ممکن است به تفسیر نادرست از آزمایش کتون ادرار منجر شود. گزارش هایی از تغییر در تست های عملکرد تیروئید مرتبط با والپروات وجود دارد. اهمیت بالینی این موارد ناشناخته است.

5.17 تأثیر بر تکثیر ویروس‌های HIV و CMV مطالعات آزمایشگاهی وجود دارد که نشان می‌دهد والپروات تکثیر ویروس‌های HIV و CMV را تحت شرایط آزمایشی خاص تحریک می‌کند. پیامد بالینی، در صورت وجود، مشخص نیست. علاوه بر این، ارتباط این یافته‌های آزمایشگاهی برای بیمارانی که درمان ضدرتروویروسی حداکثر سرکوب‌کننده دریافت می‌کنند، نامشخص است. با این وجود، این داده ها باید در هنگام تفسیر نتایج حاصل از پایش منظم بار ویروسی در بیماران آلوده به HIV دریافت کننده والپروات یا هنگام پیگیری بالینی بیماران مبتلا به CMV در نظر گرفته شود.

داروهای القا کننده آنزیم کبدی (مانند فنی توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال، پریمیدون، ریفامپین) می توانند کلیرانس والپروات را افزایش دهند، در حالی که مهارکننده های آنزیم (مانند فلبامات) می توانند کلیرانس والپروات را کاهش دهند. بنابراین افزایش نظارت بر غلظت والپروات و داروی همزمان و تنظیم دوز هر زمان که داروهای محرک یا مهار کننده آنزیم معرفی یا حذف شوند، نشان داده می شود (7.1) آسپرین، آنتی بیوتیک های کارباپنم، ضد بارداری های هورمونی حاوی استروژن: نظارت بر غلظت والپروات توصیه می شود (7.1) مصرف همزمان والپروات می تواند بر فارماکوکینتیک سایر داروها (مانند. دیازپام، اتوسوکسیماید، لاموتریژین، فنی توئین) با مهار متابولیسم آنها یا جابجایی اتصال به پروتئین (7.2) بیمارانی که با روفینامید تثبیت شده اند باید درمان والپروات را با دوز پایین شروع کنند و به دوز مؤثر بالینی تیتر کنند. در صورت مصرف همزمان با والپروئیک اسید خوراکی ضروری است محلول (7.2) توپیرامات: هیپرآمونمی و انسفالوپاتی (5.10، 7.3)

7.1 اثرات داروهای همزمان روی پاکسازی والپروات داروهایی که بر سطح بیان آنزیم های کبدی تأثیر می گذارند، به ویژه آنهایی که سطح گلوکورونوزیل ترانسفرازها (مانند ریتوناویر) را افزایش می دهند، ممکن است کلیرانس والپروات را افزایش دهند. به عنوان مثال، فنی توئین، کاربامازپین و فنوباربیتال (یا پریمیدون) می توانند پاکسازی والپروات را دو برابر کنند. بنابراین، بیمارانی که در مونوتراپی قرار می‌گیرند، معمولاً نیمه عمر طولانی‌تر و غلظت‌های بالاتری نسبت به بیمارانی که پلی‌تراپی با داروهای ضد صرع دریافت می‌کنند، خواهند داشت. در مقابل، داروهایی که مهارکننده‌های ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 هستند، به‌عنوان مثال، داروهای ضدافسردگی، ممکن است انتظار داشته باشیم که تأثیر کمی بر کلیرانس والپروات داشته باشند زیرا اکسیداسیون میکروزومی سیتوکروم P450 یک مسیر متابولیک ثانویه نسبتاً جزئی در مقایسه با گلوکورونیداسیون و اکسیداسیون بتا است. به دلیل این تغییرات در کلیرانس والپروات، نظارت بر غلظت والپروات و داروی همزمان باید هر زمان که داروهای القا کننده آنزیم معرفی یا حذف شوند، افزایش یابد. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر چندین داروی معمول تجویز شده بر فارماکوکینتیک والپروات ارائه می دهد. این فهرست جامع نیست و نمی تواند باشد، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که یک تداخل بالقوه مهم برای آنها مشاهده شده است آسپرین مطالعه ای که شامل تجویز همزمان آسپرین در دوزهای تب بر (11 تا 16 میلی گرم بر کیلوگرم) با والپروات در بیماران اطفال (6 نفر) بود، کاهش اتصال پروتئین و مهار متابولیسم والپروات را نشان داد. کسر آزاد والپروات در حضور آسپرین در مقایسه با والپروات به تنهایی 4 برابر افزایش یافت. مسیر β-اکسیداسیون متشکل از اسید 2-E-والپروئیک، اسید 3-OH-والپروئیک و اسید 3-کتو والپروئیک از 25 درصد کل متابولیت های دفع شده روی والپروات به تنهایی به 3/8 درصد در حضور آسپرین کاهش یافت. در صورت مصرف همزمان والپروات و آسپرین باید احتیاط کرد. آنتی بیوتیک های کارباپنم کاهش بالینی قابل توجهی در غلظت والپروئیک اسید سرم در بیمارانی که آنتی بیوتیک های کارباپنم دریافت می کنند گزارش شده است (به عنوان مثال ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم؛ این لیست کامل نیست) و ممکن است منجر به از دست دادن کنترل تشنج شود. مکانیسم این تعامل به خوبی درک نشده است. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروئیک اسید سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروئیک اسید سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان جایگزین ضد باکتری یا ضد تشنج در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. کلستیرامین کلستیرامین، هنگامی که همزمان با والپروئیک اسید تجویز می شد، در مطالعه ای انجام شد که بر روی 6 فرد سالم که محلول خوراکی والپروئیک اسید و کلستیرامین مصرف کردند، به طور متوسط ​​منجر به کاهش 14 درصدی سطوح پلاسمایی اسید والپروئیک شد. تأخیر در تجویز کلستیرامین نسبت به تجویز والپروئیک اسید تا 3 ساعت ممکن است این تداخل را کاهش دهد. داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن ممکن است باعث افزایش کلیرانس والپروات شوند که ممکن است منجر به کاهش غلظت والپروات و افزایش بالقوه دفعات تشنج شود. تجویزکنندگان باید غلظت والپروات سرم و پاسخ بالینی را هنگام افزودن یا قطع محصولات حاوی استروژن کنترل کنند. فلبامات مطالعه‌ای که شامل تجویز همزمان 1200 میلی‌گرم فلبامات در روز با والپروات در بیماران مبتلا به صرع (10 نفر) بود، افزایش میانگین اوج غلظت والپروات را 35 درصد (از 86 به 115 میکروگرم در میلی‌لیتر) در مقایسه با والپروات به تنهایی نشان داد. افزایش دوز فلبامات به 2400 میلی گرم در روز، میانگین حداکثر غلظت والپروات را به 133 میکروگرم در میلی لیتر افزایش داد (افزایش 16٪ دیگر). کاهش دوز والپروات ممکن است هنگام شروع درمان با فلبامات ضروری باشد. ریفامپین مطالعه ای که شامل تجویز تک دوز والپروات (7 میلی گرم بر کیلوگرم) 36 ساعت پس از 5 شب مصرف روزانه با ریفامپین (600 میلی گرم) بود، افزایش 40 درصدی در کلیرانس خوراکی والپروات را نشان داد. هنگامی که والپروات همزمان با ریفامپین تجویز می شود، ممکن است تنظیم دوز دوز ضروری باشد. داروهایی که هیچ تداخلی یا تداخل احتمالی بالینی بی اهمیت برای آنها مشاهده نشده است. آنتی اسیدها مطالعه ای که شامل تجویز همزمان والپروات 500 میلی گرم با آنتی اسیدهای معمول تجویز شده (Maalox، Trisogel و Titralac - دوزهای mEq 160) بود، هیچ تأثیری بر میزان جذب پروات نشان نداد. کلرپرومازین مطالعه ای شامل تجویز 100 تا 300 میلی گرم در روز کلرپرومازین به بیماران اسکیزوفرنی که قبلاً والپروات (200 میلی گرم در روز) دریافت می کردند، افزایش 15 درصدی را در سطوح پایین پلاسمایی والپروات نشان داد. هالوپریدول مطالعه ای شامل تجویز 6 تا 10 میلی گرم در روز هالوپریدول به بیماران اسکیزوفرنی که قبلاً والپروات (200 میلی گرم در روز) دریافت می کردند، هیچ تغییر قابل توجهی در سطوح پایین والپروات پلاسما نشان نداد. سایمتیدین و رانیتیدین سایمتیدین و رانیتیدین بر کلیرانس والپروات تأثیری ندارند.

7.2 اثرات والپروات بر سایر داروها مشخص شده است که والپروات یک مهارکننده ضعیف برخی از ایزوآنزیم های P450، اپوکسید هیدراز و گلوکورونوزیل ترانسفرازها است. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر مصرف همزمان والپروات بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک چندین داروی معمول تجویز می کند. این فهرست جامع نیست، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که برای آنها یک تداخل بالقوه مهم والپروات مشاهده شده است آمی تریپتیلین/ نورتریپتیلین تجویز یک دوز خوراکی 50 میلی گرمی آمی تریپتیلین به 15 داوطلب عادی (10 مرد و 5 زن) که والپروات (500 میلی گرم BID) دریافت کرده بودند، منجر به کاهش 21 درصدی شفافیت پلاسمای تری لاین به میزان 21 درصد کاهش یافت پاکسازی خالص نورتریپتیلین گزارش های نادر پس از بازاریابی مبنی بر مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین که منجر به افزایش سطح آمی تریپتیلین می شود دریافت شده است. مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین به ندرت با مسمومیت همراه بوده است. برای بیمارانی که والپروات همزمان با آمی تریپتیلین مصرف می کنند، باید سطح آمی تریپتیلین را تحت نظر داشت. کاهش دوز آمی تریپتیلین/نورتریپتیلین در حضور والپروات باید مورد توجه قرار گیرد. کاربامازپین/کاربامازپین-10،11- اپوکسید سطوح سرمی کاربامازپین (CBZ) 17 درصد کاهش یافت در حالی که کاربامازپین-10،11- اپوکسید (CBZ-E) با تجویز همزمان والپروات و CBZ به بیماران صرعی 45 درصد افزایش یافت. کلونازپام مصرف همزمان والپروات و کلونازپام ممکن است باعث ایجاد وضعیت غیبت در بیماران با سابقه تشنج نوع غیبت شود. دیازپام والپروات دیازپام را از محل های اتصال آلبومین پلاسمایی آن جابجا می کند و متابولیسم آن را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (1500 میلی گرم در روز) کسر آزاد دیازپام (10 میلی گرم) را 90 درصد در داوطلبان سالم افزایش داد (6 نفر). کلیرانس پلاسما و حجم توزیع دیازپام آزاد به ترتیب 25% و 20% در حضور والپروات کاهش یافت. نیمه عمر حذف دیازپام با افزودن والپروات بدون تغییر باقی ماند. اتوسوکسیماید والپروات متابولیسم اتوسوکسیماید را مهار می کند. تجویز تک دوز 500 میلی گرم اتوسوکسیماید با والپروات (800 تا 1600 میلی گرم در روز) به داوطلبان سالم (6 نفر) با افزایش 25 درصدی نیمه عمر حذف اتوسوکسیماید و کاهش 15 درصدی در کلیرانس کلی آن در مقایسه با اتوسوکسیماید به تنهایی همراه بود. بیمارانی که والپروات و اتوسوکسیماید دریافت می کنند، به ویژه همراه با سایر داروهای ضد تشنج، باید از نظر تغییر در غلظت سرمی هر دو دارو تحت نظر باشند. لاموتریژین در یک مطالعه حالت پایدار که شامل 10 داوطلب سالم بود، نیمه عمر حذف لاموتریژین با مصرف همزمان والپروات از 26 به 70 ساعت افزایش یافت (افزایش 165 درصدی). در صورت مصرف همزمان با والپروات، دوز لاموتریژین باید کاهش یابد. واکنش های جدی پوستی (مانند سندرم استیونز جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی) با مصرف همزمان لاموتریژین و والپروات گزارش شده است. برای جزئیات بیشتر در مورد دوز لاموتریژین با تجویز همزمان والپروات به برگه بسته لاموتریژین مراجعه کنید. مشخص شد که والپروات فنوباربیتال متابولیسم فنوباربیتال را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (250 میلی گرم در روز به مدت 14 روز) با فنوباربیتال به افراد عادی (6 نفر) منجر به افزایش 50 درصدی نیمه عمر و کاهش 30 درصدی کلیرانس پلاسمایی فنوباربیتال (60 میلی گرم تک دوز) شد. کسری از دوز فنوباربیتال دفع شده بدون تغییر در حضور والپروات 50 درصد افزایش یافت. شواهدی برای افسردگی شدید CNS، با یا بدون افزایش قابل توجه غلظت سرمی باربیتورات یا والپروات وجود دارد. تمام بیمارانی که همزمان با باربیتورات درمان می شوند باید از نظر مسمومیت عصبی به دقت تحت نظر باشند. غلظت باربیتورات سرم باید در صورت امکان بدست آید و در صورت لزوم دوز باربیتورات را کاهش داد. پریمیدون که به یک باربیتورات متابولیزه می شود، ممکن است در تعامل مشابه با والپروات دخیل باشد. فنی توئین والپروات فنی توئین را از محل های اتصال به آلبومین پلاسمایی آن جابجا می کند و متابولیسم کبدی آن را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (400 میلی گرم TID) با فنی توئین (250 میلی گرم) در داوطلبان عادی (7 نفر) با افزایش 60 درصدی در بخش آزاد فنی توئین همراه بود. کلیرانس پلاسما و حجم ظاهری توزیع فنی توئین در حضور والپروات 30 درصد افزایش یافت. هم ترخیص کالا از گمرک و هم حجم ظاهری توزیع فنی توئین آزاد 25 درصد کاهش یافت. در بیماران مبتلا به صرع، گزارش‌هایی مبنی بر وقوع حملات ناگهانی با ترکیب والپروات و فنی توئین گزارش شده است. دوز فنی توئین باید مطابق با وضعیت بالینی تنظیم شود. پروپوفول مصرف همزمان والپروات و پروپوفول ممکن است منجر به افزایش سطح خونی پروپوفول شود. در صورت مصرف همزمان با والپروات، دوز پروپوفول را کاهش دهید. بیماران را از نظر علائم افزایش آرامبخش یا افسردگی قلبی تنفسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. روفینامید بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کلیرانس روفینامید توسط والپروات کاهش یافت. غلظت روفینامید بسته به غلظت والپروات کمتر از 16% تا 70% افزایش یافت (با افزایش بیشتر در بیماران اطفال در دوزهای بالا یا غلظت والپروات). بیمارانی که قبل از تجویز والپروات روی روفینامید تثبیت شده‌اند، باید درمان با والپروات را با دوز پایین شروع کنند و تا دوز مؤثر بالینی تیتر کنند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به طور مشابه، بیمارانی که والپروات مصرف می کنند باید با دوز روفینامید کمتر از mg/kg 10 در روز (بیماران کودکان) یا 400 میلی گرم در روز (بزرگسالان) شروع کنند. تولبوتامید از آزمایش‌های آزمایشگاهی، کسر غیرمجاز تولبوتامید از 20% به 50% افزایش یافت که به نمونه‌های پلاسمایی گرفته شده از بیماران تحت درمان با والپروات اضافه شد. ارتباط بالینی این جابجایی ناشناخته است. وارفارین در یک مطالعه آزمایشگاهی، والپروات کسر غیرمجاز وارفارین را تا 32.6% افزایش داد. ارتباط درمانی این ناشناخته است. با این حال، در صورت انجام درمان با والپروات در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد مصرف می‌کنند، باید آزمایش‌های انعقادی را کنترل کرد. زیدوودین در شش بیمار که از نظر HIV مثبت بودند، کلیرانس زیدوودین (100 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) پس از تجویز والپروات (250 یا 500 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) 38 درصد کاهش یافت. نیمه عمر زیدوودین تحت تأثیر قرار نگرفت. داروهایی که هیچ تداخلی یا تداخل احتمالی از نظر بالینی بی اهمیتی برای آنها مشاهده نشده است، استامینوفن والپروات هیچ تأثیری بر هیچ یک از پارامترهای فارماکوکینتیک استامینوفن نداشت که به طور همزمان در سه بیمار صرعی تجویز شد. کلوزاپین در بیماران روان پریشی (11 نفر)، هیچ تداخلی در هنگام تجویز همزمان والپروات با کلوزاپین مشاهده نشد. لیتیوم تجویز همزمان والپروات (500 میلی گرم در روز) و کربنات لیتیوم (300 میلی گرم TID) به داوطلبان مرد عادی (16 نفر) هیچ تأثیری بر سینتیک حالت پایدار لیتیوم نداشت. لورازپام تجویز همزمان والپروات (500 میلی گرم در روز) و لورازپام (1 میلی گرم در روز) در داوطلبان مرد نرمال (9 نفر) با کاهش 17 درصدی کلیرانس پلاسمایی لورازپام همراه بود. اولانزاپین وقتی اولانزاپین همزمان با والپروات تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز اولانزاپین نیست. مصرف همزمان والپروات (500 میلی گرم BID) و الانزاپین (5 میلی گرم) در بزرگسالان سالم (10=n) باعث کاهش 15 درصدی Cmax و 35 درصدی کاهش AUC اولانزاپین شد. استروئیدهای ضد بارداری خوراکی تجویز تک دوز اتینیل استرادیول (50 میکروگرم) / لوونورژسترل (250 میکروگرم) به 6 زن تحت درمان با والپروات (200 میلی گرم BID) به مدت 2 ماه هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی را نشان نداد.

7.3 توپیرامات تجویز همزمان والپروات و توپیرامات با هیپرآمونمی همراه و بدون آنسفالوپاتی همراه بوده است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط ها (5.6، 5.9، 5.10) مراجعه کنید. مصرف همزمان توپیرامات با والپروات نیز با هیپوترمی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. بررسی سطح آمونیاک خون در بیمارانی که شروع هیپوترمی در آنها گزارش شده است ممکن است عاقلانه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9، 5.11) مراجعه کنید].

7.1 اثرات داروهای همزمان روی پاکسازی والپروات داروهایی که بر سطح بیان آنزیم های کبدی تأثیر می گذارند، به ویژه آنهایی که سطح گلوکورونوزیل ترانسفرازها (مانند ریتوناویر) را افزایش می دهند، ممکن است کلیرانس والپروات را افزایش دهند. به عنوان مثال، فنی توئین، کاربامازپین و فنوباربیتال (یا پریمیدون) می توانند کلیرانس والپروات را دو برابر کنند. بنابراین، بیمارانی که در مونوتراپی قرار می‌گیرند، معمولاً نیمه عمر طولانی‌تر و غلظت‌های بالاتری نسبت به بیمارانی که پلی‌تراپی با داروهای ضد صرع دریافت می‌کنند، خواهند داشت. در مقابل، داروهایی که مهارکننده‌های ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 هستند، به‌عنوان مثال، داروهای ضدافسردگی، ممکن است انتظار داشته باشیم که تأثیر کمی بر کلیرانس والپروات داشته باشند زیرا اکسیداسیون میکروزومی سیتوکروم P450 یک مسیر متابولیک ثانویه نسبتاً جزئی در مقایسه با گلوکورونیداسیون و اکسیداسیون بتا است. به دلیل این تغییرات در کلیرانس والپروات، نظارت بر غلظت والپروات و داروی همزمان باید هر زمان که داروهای القا کننده آنزیم معرفی یا حذف شوند، افزایش یابد. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر چندین داروی معمول تجویز شده بر فارماکوکینتیک والپروات ارائه می دهد. این فهرست جامع نیست و نمی تواند باشد، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که یک تداخل بالقوه مهم برای آنها مشاهده شده است آسپرین مطالعه ای که شامل تجویز همزمان آسپرین در دوزهای تب بر (11 تا 16 میلی گرم بر کیلوگرم) با والپروات در بیماران اطفال (6 نفر) بود، کاهش اتصال پروتئین و مهار متابولیسم والپروات را نشان داد. کسر آزاد والپروات در حضور آسپرین در مقایسه با والپروات به تنهایی 4 برابر افزایش یافت. مسیر β-اکسیداسیون متشکل از اسید 2-E-والپروئیک، اسید 3-OH-والپروئیک و اسید 3-کتو والپروئیک از 25 درصد کل متابولیت های دفع شده روی والپروات به تنهایی به 3/8 درصد در حضور آسپرین کاهش یافت. در صورت مصرف همزمان والپروات و آسپرین باید احتیاط کرد. آنتی بیوتیک های کارباپنم کاهش بالینی قابل توجهی در غلظت والپروئیک اسید سرم در بیمارانی که آنتی بیوتیک های کارباپنم دریافت می کنند گزارش شده است (به عنوان مثال ارتاپنم، ایمی پنم، مروپنم؛ این لیست کامل نیست) و ممکن است منجر به از دست دادن کنترل تشنج شود. مکانیسم این تعامل به خوبی درک نشده است. پس از شروع درمان با کارباپنم، غلظت والپروئیک اسید سرم باید مرتباً کنترل شود. اگر غلظت والپروئیک اسید سرم به طور قابل توجهی کاهش یابد یا کنترل تشنج بدتر شود، باید درمان جایگزین ضد باکتری یا ضد تشنج در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. کلستیرامین کلستیرامین، هنگامی که همزمان با والپروئیک اسید تجویز می شد، در مطالعه ای انجام شد که بر روی 6 فرد سالم که محلول خوراکی والپروئیک اسید و کلستیرامین مصرف کردند، به طور متوسط ​​منجر به کاهش 14 درصدی سطوح پلاسمایی اسید والپروئیک شد. تأخیر در تجویز کلستیرامین نسبت به تجویز والپروئیک اسید تا 3 ساعت ممکن است این تداخل را کاهش دهد. داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن ممکن است باعث افزایش کلیرانس والپروات شوند که ممکن است منجر به کاهش غلظت والپروات و افزایش بالقوه دفعات تشنج شود. تجویزکنندگان باید غلظت والپروات سرم و پاسخ بالینی را هنگام افزودن یا قطع محصولات حاوی استروژن کنترل کنند. فلبامات مطالعه‌ای که شامل تجویز همزمان 1200 میلی‌گرم فلبامات در روز با والپروات در بیماران مبتلا به صرع (10 نفر) بود، افزایش میانگین اوج غلظت والپروات را 35 درصد (از 86 به 115 میکروگرم در میلی‌لیتر) در مقایسه با والپروات به تنهایی نشان داد. افزایش دوز فلبامات به 2400 میلی گرم در روز، میانگین حداکثر غلظت والپروات را به 133 میکروگرم در میلی لیتر افزایش داد (افزایش 16٪ دیگر). کاهش دوز والپروات ممکن است هنگام شروع درمان با فلبامات ضروری باشد. ریفامپین مطالعه ای که شامل تجویز تک دوز والپروات (7 میلی گرم بر کیلوگرم) 36 ساعت پس از 5 شب مصرف روزانه با ریفامپین (600 میلی گرم) بود، افزایش 40 درصدی در کلیرانس خوراکی والپروات را نشان داد. هنگامی که والپروات همزمان با ریفامپین تجویز می شود، ممکن است تنظیم دوز دوز ضروری باشد. داروهایی که هیچ تداخلی یا تداخل احتمالی بالینی بی اهمیت برای آنها مشاهده نشده است. آنتی اسیدها مطالعه ای که شامل تجویز همزمان والپروات 500 میلی گرم با آنتی اسیدهای معمول تجویز شده (Maalox، Trisogel و Titralac - دوزهای mEq 160) بود، هیچ تأثیری بر میزان جذب پروات نشان نداد. کلرپرومازین مطالعه ای شامل تجویز 100 تا 300 میلی گرم در روز کلرپرومازین به بیماران اسکیزوفرنی که قبلاً والپروات (200 میلی گرم در روز) دریافت می کردند، افزایش 15 درصدی را در سطوح پایین پلاسمایی والپروات نشان داد. هالوپریدول مطالعه ای شامل تجویز 6 تا 10 میلی گرم در روز هالوپریدول به بیماران اسکیزوفرنی که قبلاً والپروات (200 میلی گرم در روز) دریافت می کردند، هیچ تغییر قابل توجهی در سطوح پایین والپروات پلاسما نشان نداد. سایمتیدین و رانیتیدین سایمتیدین و رانیتیدین بر کلیرانس والپروات تأثیری ندارند.

7.2 اثرات والپروات بر سایر داروها مشخص شده است که والپروات یک مهارکننده ضعیف برخی از ایزوآنزیم های P450، اپوکسید هیدراز و گلوکورونوزیل ترانسفرازها است. فهرست زیر اطلاعاتی در مورد پتانسیل تأثیر مصرف همزمان والپروات بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک چندین داروی معمول تجویز می کند. این فهرست جامع نیست، زیرا تعاملات جدید به طور مداوم گزارش می شود. داروهایی که برای آنها یک تداخل بالقوه مهم والپروات مشاهده شده است آمی تریپتیلین/ نورتریپتیلین تجویز یک دوز خوراکی 50 میلی گرمی آمی تریپتیلین به 15 داوطلب عادی (10 مرد و 5 زن) که والپروات (500 میلی گرم BID) دریافت کرده بودند، منجر به کاهش 21 درصدی شفافیت پلاسمای تری لاین به میزان 21 درصد کاهش یافت پاکسازی خالص نورتریپتیلین گزارش های نادر پس از بازاریابی مبنی بر مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین که منجر به افزایش سطح آمی تریپتیلین می شود دریافت شده است. مصرف همزمان والپروات و آمی تریپتیلین به ندرت با مسمومیت همراه بوده است. برای بیمارانی که والپروات همزمان با آمی تریپتیلین مصرف می کنند، باید سطح آمی تریپتیلین را تحت نظر داشت. کاهش دوز آمی تریپتیلین/نورتریپتیلین در حضور والپروات باید مورد توجه قرار گیرد. کاربامازپین/کاربامازپین-10،11- اپوکسید سطوح سرمی کاربامازپین (CBZ) 17 درصد کاهش یافت در حالی که کاربامازپین-10،11- اپوکسید (CBZ-E) با تجویز همزمان والپروات و CBZ به بیماران صرعی 45 درصد افزایش یافت. کلونازپام مصرف همزمان والپروات و کلونازپام ممکن است باعث ایجاد وضعیت غیبت در بیماران با سابقه تشنج نوع غیبت شود. دیازپام والپروات دیازپام را از محل های اتصال آلبومین پلاسمایی آن جابجا می کند و متابولیسم آن را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (1500 میلی گرم در روز) کسر آزاد دیازپام (10 میلی گرم) را 90 درصد در داوطلبان سالم افزایش داد (6 نفر). کلیرانس پلاسما و حجم توزیع دیازپام آزاد به ترتیب 25% و 20% در حضور والپروات کاهش یافت. نیمه عمر حذف دیازپام با افزودن والپروات بدون تغییر باقی ماند. اتوسوکسیماید والپروات متابولیسم اتوسوکسیماید را مهار می کند. تجویز تک دوز 500 میلی گرم اتوسوکسیماید با والپروات (800 تا 1600 میلی گرم در روز) به داوطلبان سالم (6 نفر) با افزایش 25 درصدی نیمه عمر حذف اتوسوکسیماید و کاهش 15 درصدی در کلیرانس کلی آن در مقایسه با اتوسوکسیماید به تنهایی همراه بود. بیمارانی که والپروات و اتوسوکسیماید دریافت می کنند، به ویژه همراه با سایر داروهای ضد تشنج، باید از نظر تغییر در غلظت سرمی هر دو دارو تحت نظر باشند. لاموتریژین در یک مطالعه حالت پایدار که شامل 10 داوطلب سالم بود، نیمه عمر حذف لاموتریژین با مصرف همزمان والپروات از 26 به 70 ساعت افزایش یافت (افزایش 165 درصدی). در صورت مصرف همزمان با والپروات، دوز لاموتریژین باید کاهش یابد. واکنش های جدی پوستی (مانند سندرم استیونز جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی) با مصرف همزمان لاموتریژین و والپروات گزارش شده است. برای جزئیات بیشتر در مورد دوز لاموتریژین با تجویز همزمان والپروات به برگه بسته لاموتریژین مراجعه کنید. مشخص شد که والپروات فنوباربیتال متابولیسم فنوباربیتال را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (250 میلی گرم در روز به مدت 14 روز) با فنوباربیتال به افراد عادی (6 نفر) منجر به افزایش 50 درصدی نیمه عمر و کاهش 30 درصدی کلیرانس پلاسمایی فنوباربیتال (60 میلی گرم تک دوز) شد. کسری از دوز فنوباربیتال دفع شده بدون تغییر در حضور والپروات 50 درصد افزایش یافت. شواهدی برای افسردگی شدید CNS، با یا بدون افزایش قابل توجه غلظت سرمی باربیتورات یا والپروات وجود دارد. تمام بیمارانی که همزمان با باربیتورات درمان می شوند باید از نظر مسمومیت عصبی به دقت تحت نظر باشند. غلظت باربیتورات سرم باید در صورت امکان بدست آید و در صورت لزوم دوز باربیتورات را کاهش داد. پریمیدون که به یک باربیتورات متابولیزه می شود، ممکن است در تعامل مشابه با والپروات دخیل باشد. فنی توئین والپروات فنی توئین را از محل های اتصال به آلبومین پلاسمایی آن جابجا می کند و متابولیسم کبدی آن را مهار می کند. تجویز همزمان والپروات (400 میلی گرم TID) با فنی توئین (250 میلی گرم) در داوطلبان عادی (7 نفر) با افزایش 60 درصدی در بخش آزاد فنی توئین همراه بود. کلیرانس پلاسما و حجم ظاهری توزیع فنی توئین در حضور والپروات 30 درصد افزایش یافت. هم ترخیص کالا از گمرک و هم حجم ظاهری توزیع فنی توئین آزاد 25 درصد کاهش یافت. در بیماران مبتلا به صرع، گزارش‌هایی مبنی بر وقوع حملات ناگهانی با ترکیب والپروات و فنی توئین گزارش شده است. دوز فنی توئین باید مطابق با وضعیت بالینی تنظیم شود. پروپوفول مصرف همزمان والپروات و پروپوفول ممکن است منجر به افزایش سطح خونی پروپوفول شود. در صورت مصرف همزمان با والپروات، دوز پروپوفول را کاهش دهید. بیماران را از نظر علائم افزایش آرامبخش یا افسردگی قلبی تنفسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. روفینامید بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کلیرانس روفینامید توسط والپروات کاهش یافت. غلظت روفینامید بسته به غلظت والپروات کمتر از 16% تا 70% افزایش یافت (با افزایش بیشتر در بیماران اطفال در دوزهای بالا یا غلظت والپروات). بیمارانی که قبل از تجویز والپروات روی روفینامید تثبیت شده‌اند، باید درمان با والپروات را با دوز پایین شروع کنند و تا دوز مؤثر بالینی تیتر کنند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به طور مشابه، بیمارانی که والپروات مصرف می کنند باید با دوز روفینامید کمتر از mg/kg 10 در روز (بیماران کودکان) یا 400 میلی گرم در روز (بزرگسالان) شروع کنند. تولبوتامید از آزمایش‌های آزمایشگاهی، کسر غیرمجاز تولبوتامید از 20% به 50% افزایش یافت که به نمونه‌های پلاسمایی گرفته شده از بیماران تحت درمان با والپروات اضافه شد. ارتباط بالینی این جابجایی ناشناخته است. وارفارین در یک مطالعه آزمایشگاهی، والپروات کسر غیرمجاز وارفارین را تا 32.6% افزایش داد. ارتباط درمانی این ناشناخته است. با این حال، در صورت انجام درمان با والپروات در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد مصرف می‌کنند، باید آزمایش‌های انعقادی را کنترل کرد. زیدوودین در شش بیمار که از نظر HIV مثبت بودند، کلیرانس زیدوودین (100 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) پس از تجویز والپروات (250 یا 500 میلی گرم در ساعت 8 ساعت) 38 درصد کاهش یافت. نیمه عمر زیدوودین تحت تأثیر قرار نگرفت. داروهایی که هیچ تداخلی یا تداخل احتمالی از نظر بالینی بی اهمیتی برای آنها مشاهده نشده است، استامینوفن والپروات هیچ تأثیری بر هیچ یک از پارامترهای فارماکوکینتیک استامینوفن نداشت که به طور همزمان در سه بیمار صرعی تجویز شد. کلوزاپین در بیماران روان پریشی (11 نفر)، هیچ تداخلی در هنگام تجویز همزمان والپروات با کلوزاپین مشاهده نشد. لیتیوم تجویز همزمان والپروات (500 میلی گرم در روز) و کربنات لیتیوم (300 میلی گرم TID) به داوطلبان مرد عادی (16 نفر) هیچ تأثیری بر سینتیک حالت پایدار لیتیوم نداشت. لورازپام تجویز همزمان والپروات (500 میلی گرم در روز) و لورازپام (1 میلی گرم در روز) در داوطلبان مرد نرمال (9 نفر) با کاهش 17 درصدی کلیرانس پلاسمایی لورازپام همراه بود. اولانزاپین وقتی اولانزاپین همزمان با والپروات تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز اولانزاپین نیست. مصرف همزمان والپروات (500 میلی گرم BID) و الانزاپین (5 میلی گرم) در بزرگسالان سالم (10=n) باعث کاهش 15 درصدی Cmax و 35 درصدی کاهش AUC اولانزاپین شد. استروئیدهای ضد بارداری خوراکی تجویز تک دوز اتینیل استرادیول (50 میکروگرم) / لوونورژسترل (250 میکروگرم) به 6 زن تحت درمان با والپروات (200 میلی گرم BID) به مدت 2 ماه هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی را نشان نداد.

7.3 توپیرامات تجویز همزمان والپروات و توپیرامات با هیپرآمونمی همراه و بدون آنسفالوپاتی همراه بوده است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط ها (5.6، 5.9، 5.10) مراجعه کنید. مصرف همزمان توپیرامات با والپروات نیز با هیپوترمی در بیمارانی که هر یک از داروها را به تنهایی تحمل کرده اند همراه است. بررسی سطح آمونیاک خون در بیمارانی که شروع هیپوترمی در آنها گزارش شده است ممکن است عاقلانه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9، 5.11) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] نقایص مادرزادی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] کاهش ضریب هوشی بدنبال مواجهه رحمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] اقدامات احتیاطی (5.6، 5.9، 5.10) ] رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] خونریزی و سایر اختلالات خونساز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] هیپوترمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش‌های حساسیت بیش از حد ارگان‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی توجه کنید]5 مراجعه کنید. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) ] از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. شایع ترین عوارض جانبی (گزارش شده بیش از 5%) عبارتند از درد شکمی، آلوپسی، آمبلیوپی/تاری دید، فراموشی، بی اشتهایی، استنیا، آتاکسی، برونشیت، یبوست، افسردگی، اسهال، دوبینی، سرگیجه، سوء هاضمه، تنگی نفس، سرگیجه، اکیدروم، افزایش سن، اکیدروم، سرگیجه. اشتها، عفونت، بی خوابی، حالت تهوع، عصبی بودن، نیستاگموس، ادم محیطی، فارنژیت، رینیت، خواب آلودگی، تفکر غیر طبیعی، ترومبوسیتوپنی، وزوز گوش، لرزش، استفراغ، افزایش وزن، کاهش وزن. (6.1) نشان داده شد که ایمنی و تحمل والپروات در بیماران اطفال با بزرگسالان قابل مقایسه است.

6.1 صرع داده های شرح داده شده در بخش زیر با استفاده از قرص دیوالپروکس سدیم به دست آمد. بر اساس یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما از درمان کمکی برای درمان تشنج های جزئی پیچیده، دیوالپروکس سدیم به طور کلی به خوبی تحمل می شد و اغلب واکنش های جانبی با شدت خفیف تا متوسط ​​ارزیابی می شد. عدم تحمل دلیل اصلی قطع مصرف در بیماران تحت درمان با دیوالپروکس سدیم (6%)، در مقایسه با 1% بیماران تحت درمان با دارونما بود. جدول 3 در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما از درمان کمکی برای درمان تشنج‌های جزئی پیچیده، واکنش‌های جانبی اورژانسی را که توسط 5 درصد از بیماران تحت درمان با دیوالپروکس سدیم گزارش شده و بروز آن‌ها بیشتر از گروه دارونما بود، فهرست می‌کند. از آنجایی که بیماران با سایر داروهای ضد صرع نیز درمان می شدند، در بیشتر موارد نمی توان تعیین کرد که آیا می توان عوارض جانبی زیر را به تنهایی دیوالپروکس سدیم یا ترکیبی از دیوالپروکس سدیم و سایر داروهای ضد صرع نسبت داد. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده توسط 5٪ از بیماران تحت درمان با دیوالپروکس سدیم در طول کارآزمایی کنترل شده با دارونما درمان کمکی برای تشنج های جزئی پیچیده بدن سیستم/واکنش دیوالپروکس سدیم (٪) (77=n) دارونما (٪) (70=n) بدن به عنوان یک سر درد 3127 سیستم گوارشی تهوع 48 14 استفراغ 27 7 درد شکم 23 6 اسهال 13 6 بی اشتهایی 12 0 سوء هاضمه 8 4 یبوست 5 1 خواب آلودگی سیستم عصبی 27 11 لرزش 25 6 سرگیجه 25 13 دوبینی 16 9 تنبلی چشم / تاری دید 12 9 آتاکسی 8 1 نیستاگموس 8 1 ناتوانی عاطفی 6 4 5 سیستم تفکر آمبولیومی 1 نابهنجاری 12 9 عفونت 12 6 برونشیت 5 1 رینیت 5 4 آلوپسی دیگر 6 1 کاهش وزن 6 0 جدول 4 عوارض جانبی اضطراری درمان را نشان می دهد که توسط 5% از افراد گزارش شده است. بیمارانی که در گروه دوز بالا دیوالپروکس سدیم بودند و میزان بروز آنها بیشتر از گروه با دوز پایین بود، در یک کارآزمایی کنترل‌شده درمان تک‌تراپی با دیوالپروکس سدیم برای تشنج‌های جزئی پیچیده. از آنجایی که بیماران در طول بخش اول کارآزمایی از یک داروی ضد صرع دیگر تیتر می‌شدند، در بسیاری از موارد نمی‌توان تعیین کرد که آیا می‌توان عوارض جانبی زیر را به تنهایی دیوالپروکس سدیم یا ترکیبی از دیوالپروکس سدیم و سایر داروهای ضد صرع نسبت داد. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده توسط 5% از بیماران در گروه دوز بالا در کارآزمایی کنترل شده مونوتراپی دیوالپروکس سدیم برای تشنج های جزئی پیچیده سردرد تنها واکنش نامطلوبی بود که در ≥ 5% از بیماران در گروه دوز بالا و با بروز مساوی یا بیشتر در گروه دوز پایین رخ داد. سیستم بدن/واکنش دوز بالا (%) (n = 131) دوز پایین (%) (n = 134) بدن به طور کلی آستنی 21 10 تهوع دستگاه گوارش 34 26 اسهال 23 19 استفراغ 23 15 درد شکم 12 9 1114sp. ترومبوسیتوپنی سیستم همیک/لنفاوی 24 1 اکیموز 5 4 افزایش وزن متابولیک / تغذیه ای 9 4 ادم محیطی 8 3 لرزش سیستم عصبی 57 19 خواب آلودگی 30 18 سرگیجه 18 13 بی خوابی 15 9 عصبی 11 7 فراموشی 7 4 نیستاگموس 7 1 افسردگی 5 4 عفونت دستگاه تنفسی 20 13 فارنژیت 8 2 تنگی نفس 5 1 پوست و ضمائم آلوپسی 24 13 حواس خاص آمبلیوپی / 8 تاری بینایی 4 واكنش های زیر بود گزارش شده توسط بیش از 1٪ اما کمتر از 5٪ از 358 بیمار تحت درمان با دیوالپروکس سدیم در کارآزمایی های کنترل شده پیچیده تشنج جزئی: بدن به طور کلی: کمردرد، درد قفسه سینه، کسالت. سیستم قلبی عروقی: تاکی کاردی، فشار خون بالا، تپش قلب. دستگاه گوارش: افزایش اشتها، نفخ، هماتمز، برآمدگی، پانکراتیت، آبسه پریودنتال. سیستم همیک و لنفاوی: پتشی. اختلالات متابولیک و تغذیه: SGOT افزایش یافته، SGPT افزایش یافته است. سیستم اسکلتی عضلانی: میالژی، پرش، آرترالژی، گرفتگی عضلات پا، میاستنی. سیستم عصبی: اضطراب، گیجی، راه رفتن غیرطبیعی، پارستزی، هیپرتونی، عدم هماهنگی، رویاهای غیرطبیعی، اختلال شخصیت. سیستم تنفسی: سینوزیت، افزایش سرفه، پنومونی، اپیستاکسی. پوست و ضمائم: راش، خارش، پوست خشک. حواس خاص: انحراف چشایی، دید غیر طبیعی، ناشنوایی، اوتیت میانی. دستگاه ادراری تناسلی: بی اختیاری ادرار، واژینیت، دیسمنوره، آمنوره، تکرر ادرار.

6.2 مانیا اگرچه محلول خوراکی والپروئیک اسید از نظر ایمنی و اثربخشی در درمان دوره های شیدایی مرتبط با اختلال دوقطبی ارزیابی نشده است، واکنش های جانبی زیر که در بالا ذکر نشده است توسط 1٪ یا بیشتر از بیماران از دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با قرص دیوالپروکس سدیم گزارش شده است. بدن در کل: لرز، گردن درد، سفتی گردن. سیستم قلبی عروقی: افت فشار خون، افت فشار خون وضعیتی، اتساع عروق. دستگاه گوارش: بی اختیاری مدفوع، گاستروانتریت، گلوسیت. سیستم اسکلتی عضلانی: آرتروز. سیستم عصبی: تحریک، واکنش کاتاتونیک، هیپوکینزی، افزایش رفلکس، دیسکینزی دیررس، سرگیجه. پوست و ضمائم: فورونکولوز، بثورات ماکولوپاپولار، سبوره. حواس خاص: ورم ملتحمه، خشکی چشم، چشم درد. دستگاه ادراری تناسلی: سوزش ادرار

6.3 میگرن اگرچه محلول خوراکی والپروئیک اسید از نظر ایمنی و اثربخشی در درمان پیشگیرانه سردردهای میگرنی مورد ارزیابی قرار نگرفته است، عوارض جانبی زیر که در بالا ذکر نشده است توسط 1% یا بیشتر از بیماران از دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با قرص دیوالپروکس سدیم گزارش شده است. بدن به عنوان یک کل: ادم صورت. دستگاه گوارش: خشکی دهان، استوماتیت. دستگاه ادراری تناسلی: سیستیت، متروراژی و خونریزی واژن.

6.4 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید دیوالپروکس سدیم شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. درماتولوژیک: تغییر بافت مو، تغییر رنگ مو، حساسیت به نور، اریتم مولتی فرم، نکرولیز سمی اپیدرمی، اختلالات ناخن و بستر ناخن و سندرم استیونز جانسون. روانپزشکی: ناراحتی عاطفی، روان پریشی، پرخاشگری، بیش فعالی روانی حرکتی، خصومت، اختلال در توجه، اختلال یادگیری و زوال رفتاری. عصبی: تشنج متناقض، پارکینسونیسم گزارش های متعددی از کاهش حاد یا تحت حاد شناختی و تغییرات رفتاری (بی تفاوتی یا تحریک پذیری) همراه با شبه آتروفی مغزی در تصویربرداری مرتبط با والپروات درمانی گزارش شده است. هر دو تغییرات شناختی / رفتاری و شبه آتروفی مغزی پس از قطع والپروات به طور جزئی یا کامل معکوس شدند. گزارش هایی از انسفالوپاتی حاد یا تحت حاد در غیاب سطوح آمونیاک بالا، سطوح والپروات بالا یا تغییرات تصویربرداری عصبی گزارش شده است. انسفالوپاتی پس از قطع والپروات بطور جزئی یا کامل معکوس شد. عضلانی اسکلتی: شکستگی، کاهش تراکم مواد معدنی استخوان، استئوپنی، پوکی استخوان و ضعف. هماتولوژیک: لنفوسیتوز نسبی، ماکروسیتوز، لکوپنی، کم خونی شامل ماکروسیتیک با یا بدون کمبود فولات، سرکوب مغز استخوان، پان سیتوپنی، آنمی آپلاستیک، آگرانولوسیتوز، و پورفیری متناوب حاد. غدد درون ریز: قاعدگی نامنظم، آمنوره ثانویه، هیپرآندروژنیسم، هیرسوتیسم، افزایش سطح تستوسترون، بزرگ شدن سینه، گالاکتوره، تورم غده پاروتید، بیماری تخمدان پلی کیستیک، کاهش غلظت کارنیتین، هیپوناترمی، هیپرگلیسینمی، و ترشح نامناسب ADH. گزارشات نادری از بروز سندرم فانکونی به طور عمده در کودکان گزارش شده است. متابولیسم و ​​تغذیه: افزایش وزن. تولید مثل: آسپرمی، آزواسپرمی، کاهش تعداد اسپرم، کاهش تحرک اسپرم، ناباروری مردانه و مورفولوژی غیر طبیعی اسپرم. ادراری تناسلی: شب ادراری و عفونت مجاری ادراری. حس های خاص: کم شنوایی. سایر موارد: واکنش آلرژیک، آنافیلاکسی، تاخیر در رشد، درد استخوان، برادی کاردی و واسکولیت پوستی.

6.1 صرع داده های شرح داده شده در بخش زیر با استفاده از قرص دیوالپروکس سدیم به دست آمد. بر اساس یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما از درمان کمکی برای درمان تشنج های جزئی پیچیده، دیوالپروکس سدیم به طور کلی به خوبی تحمل می شد و اغلب واکنش های جانبی با شدت خفیف تا متوسط ​​ارزیابی می شد. عدم تحمل دلیل اصلی قطع مصرف در بیماران تحت درمان با دیوالپروکس سدیم (6%)، در مقایسه با 1% بیماران تحت درمان با دارونما بود. جدول 3 در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما از درمان کمکی برای درمان تشنج‌های جزئی پیچیده، واکنش‌های جانبی اورژانسی را که توسط 5 درصد از بیماران تحت درمان با دیوالپروکس سدیم گزارش شده و بروز آن‌ها بیشتر از گروه دارونما بود، فهرست می‌کند. از آنجایی که بیماران با سایر داروهای ضد صرع نیز درمان می شدند، در بیشتر موارد نمی توان تعیین کرد که آیا می توان عوارض جانبی زیر را به تنهایی دیوالپروکس سدیم یا ترکیبی از دیوالپروکس سدیم و سایر داروهای ضد صرع نسبت داد. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده توسط 5٪ از بیماران تحت درمان با دیوالپروکس سدیم در طول کارآزمایی کنترل شده با دارونما درمان کمکی برای تشنج های جزئی پیچیده بدن سیستم/واکنش دیوالپروکس سدیم (٪) (77=n) دارونما (٪) (70=n) بدن به عنوان یک سر درد 3127 سیستم گوارشی تهوع 48 14 استفراغ 27 7 درد شکم 23 6 اسهال 13 6 بی اشتهایی 12 0 سوء هاضمه 8 4 یبوست 5 1 خواب آلودگی سیستم عصبی 27 11 لرزش 25 6 سرگیجه 25 13 دوبینی 16 9 تنبلی چشم / تاری دید 12 9 آتاکسی 8 1 نیستاگموس 8 1 ناتوانی عاطفی 6 4 5 سیستم تفکر آمبولیومی 1 نابهنجاری 12 9 عفونت 12 6 برونشیت 5 1 رینیت 5 4 آلوپسی دیگر 6 1 کاهش وزن 6 0 جدول 4 عوارض جانبی اضطراری درمان را نشان می دهد که توسط 5% از افراد گزارش شده است. بیمارانی که در گروه دوز بالا دیوالپروکس سدیم بودند و میزان بروز آنها بیشتر از گروه با دوز پایین بود، در یک کارآزمایی کنترل‌شده درمان تک‌تراپی با دیوالپروکس سدیم برای تشنج‌های جزئی پیچیده. از آنجایی که بیماران در طول بخش اول کارآزمایی از یک داروی ضد صرع دیگر تیتر می‌شدند، در بسیاری از موارد نمی‌توان تعیین کرد که آیا می‌توان عوارض جانبی زیر را به تنهایی دیوالپروکس سدیم یا ترکیبی از دیوالپروکس سدیم و سایر داروهای ضد صرع نسبت داد. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده توسط 5% از بیماران در گروه دوز بالا در کارآزمایی کنترل شده مونوتراپی دیوالپروکس سدیم برای تشنج های جزئی پیچیده سردرد تنها واکنش نامطلوبی بود که در ≥ 5% از بیماران در گروه دوز بالا و با بروز مساوی یا بیشتر در گروه دوز پایین رخ داد. سیستم بدن/واکنش دوز بالا (%) (n = 131) دوز پایین (%) (n = 134) بدن به طور کلی آستنی 21 10 تهوع دستگاه گوارش 34 26 اسهال 23 19 استفراغ 23 15 درد شکم 12 9 1114sp. ترومبوسیتوپنی سیستم همیک/لنفاوی 24 1 اکیموز 5 4 افزایش وزن متابولیک / تغذیه ای 9 4 ادم محیطی 8 3 لرزش سیستم عصبی 57 19 خواب آلودگی 30 18 سرگیجه 18 13 بی خوابی 15 9 عصبی 11 7 فراموشی 7 4 نیستاگموس 7 1 افسردگی 5 4 عفونت دستگاه تنفسی 20 13 فارنژیت 8 2 تنگی نفس 5 1 پوست و ضمائم آلوپسی 24 13 حواس خاص آمبلیوپی / 8 تاری بینایی 4 واكنش های زیر بود گزارش شده توسط بیش از 1٪ اما کمتر از 5٪ از 358 بیمار تحت درمان با دیوالپروکس سدیم در کارآزمایی های کنترل شده پیچیده تشنج جزئی: بدن به طور کلی: کمردرد، درد قفسه سینه، کسالت. سیستم قلبی عروقی: تاکی کاردی، فشار خون بالا، تپش قلب. دستگاه گوارش: افزایش اشتها، نفخ، هماتمز، برآمدگی، پانکراتیت، آبسه پریودنتال. سیستم همیک و لنفاوی: پتشی. اختلالات متابولیک و تغذیه: SGOT افزایش یافته، SGPT افزایش یافته است. سیستم اسکلتی عضلانی: میالژی، پرش، آرترالژی، گرفتگی عضلات پا، میاستنی. سیستم عصبی: اضطراب، گیجی، راه رفتن غیرطبیعی، پارستزی، هیپرتونی، عدم هماهنگی، رویاهای غیرطبیعی، اختلال شخصیت. سیستم تنفسی: سینوزیت، افزایش سرفه، پنومونی، اپیستاکسی. پوست و ضمائم: راش، خارش، پوست خشک. حواس خاص: انحراف چشایی، دید غیر طبیعی، ناشنوایی، اوتیت میانی. دستگاه ادراری تناسلی: بی اختیاری ادرار، واژینیت، دیسمنوره، آمنوره، تکرر ادرار.

6.2 مانیا اگرچه محلول خوراکی والپروئیک اسید از نظر ایمنی و اثربخشی در درمان دوره های شیدایی مرتبط با اختلال دوقطبی ارزیابی نشده است، واکنش های جانبی زیر که در بالا ذکر نشده است توسط 1٪ یا بیشتر از بیماران از دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با قرص دیوالپروکس سدیم گزارش شده است. بدن در کل: لرز، گردن درد، سفتی گردن. سیستم قلبی عروقی: افت فشار خون، افت فشار خون وضعیتی، اتساع عروق. دستگاه گوارش: بی اختیاری مدفوع، گاستروانتریت، گلوسیت. سیستم اسکلتی عضلانی: آرتروز. سیستم عصبی: تحریک، واکنش کاتاتونیک، هیپوکینزی، افزایش رفلکس، دیسکینزی دیررس، سرگیجه. پوست و ضمائم: فورونکولوز، بثورات ماکولوپاپولار، سبوره. حواس خاص: ورم ملتحمه، خشکی چشم، درد چشم. دستگاه ادراری تناسلی: سوزش ادرار

6.3 میگرن اگرچه محلول خوراکی والپروئیک اسید از نظر ایمنی و اثربخشی در درمان پیشگیرانه سردردهای میگرنی مورد ارزیابی قرار نگرفته است، عوارض جانبی زیر که در بالا ذکر نشده است توسط 1% یا بیشتر از بیماران از دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با قرص دیوالپروکس سدیم گزارش شده است. بدن به عنوان یک کل: ادم صورت. دستگاه گوارش: خشکی دهان، استوماتیت. دستگاه ادراری تناسلی: سیستیت، متروراژی و خونریزی واژن.

بارداری: محلول خوراکی والپروئیک اسید می‌تواند باعث ناهنجاری‌های مادرزادی از جمله نقص لوله عصبی و کاهش ضریب هوشی شود (5.2، 5.3، 8.1). دوز را آهسته تر افزایش دهید. نظارت بر مصرف مایعات و مواد مغذی و خواب آلودگی (5.14، 8.5)

8.1 حاملگی رده D برای صرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. ثبت حاملگی برای جمع آوری اطلاعات در مورد اثرات قرار گرفتن در معرض محلول خوراکی اسید والپروئیک در رحم، پزشکان باید بیماران باردار مصرف کننده محلول خوراکی والپروئیک اسید را تشویق کنند تا در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این کار را می توان با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 انجام داد و باید توسط خود بیماران انجام شود. اطلاعات مربوط به رجیستری را می توان در وب سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ یافت. خلاصه خطر جنین همه حاملگی ها بدون توجه به قرار گرفتن در معرض دارو دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی (حدود 3٪)، از دست دادن بارداری (حدود 15٪) یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. مصرف والپروات مادر در دوران بارداری برای هر نشانه ای خطر ناهنجاری های مادرزادی، به ویژه نقایص لوله عصبی را افزایش می دهد، اما همچنین ناهنجاری های مربوط به سایر سیستم های بدن (مانند نقص جمجمه صورت، ناهنجاری های قلبی عروقی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری های اندام) را افزایش می دهد. خطر ناهنجاری های ساختاری عمده در طول سه ماهه اول بیشترین است. با این حال، سایر اثرات جدی رشدی می تواند با استفاده از والپروات در طول بارداری رخ دهد. نشان داده شده است که میزان ناهنجاری های مادرزادی در میان نوزادان متولد شده از مادران مبتلا به صرع که از والپروات در دوران بارداری استفاده کرده اند، حدود چهار برابر بیشتر از نرخ در میان نوزادان متولد شده از مادران مبتلا به صرع است که از سایر درمان های تک درمانی ضد تشنج استفاده می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. چندین مطالعه اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار می گیرند، نسبت به کودکانی که در داخل رحم در معرض داروی ضد صرع دیگری یا بدون داروهای ضد صرع در رحم قرار می گیرند، نمرات IQ پایین تری دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. یک مطالعه مشاهده ای نشان داده است که قرار گرفتن در معرض محصولات والپروات در دوران بارداری ممکن است خطر اختلالات طیف اوتیسم را افزایش دهد. در این مطالعه، کودکان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری از محصولات والپروات استفاده کرده بودند، 2.9 برابر بیشتر در معرض خطر بودند (95% فاصله اطمینان [CI]: 1.7-4.9) اختلالات طیف اوتیسم در مقایسه با کودکان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری در معرض محصولات والپروات قرار نگرفته اند. خطر مطلق اختلالات طیف اوتیسم 4.4% (95% فاصله اطمینان (CI: 2.6%-7.5%) در کودکان در معرض والپروات و 1.5% (95% فاصله اطمینان: 1.5%-1.6%) در کودکانی بود که در معرض محصولات والپروات نبودند. از آنجایی که این مطالعه ماهیت مشاهده ای داشت، نمی توان نتیجه گیری در مورد ارتباط علی بین قرار گرفتن در معرض والپروات رحمی و افزایش خطر اختلال طیف اوتیسم را قطعی در نظر گرفت. در مطالعات حیوانی، فرزندانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفتند، ناهنجاری‌های ساختاری مشابه آنچه در انسان مشاهده می‌شد داشتند و نقص‌های عصبی رفتاری را نشان دادند. ملاحظات بالینی نقص لوله عصبی ناهنجاری مادرزادی است که به شدت با مصرف والپروات مادر مرتبط است. خطر ابتلا به اسپینا بیفیدا به دنبال قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم به طور کلی 1-2٪ تخمین زده می شود، در مقایسه با خطر کلی جمعیت تخمینی برای اسپینا بیفیدا حدود 0.06 تا 0.07٪ (6 تا 7 در 10000 تولد). والپروات می تواند باعث کاهش نمرات IQ در کودکانی شود که مادرانشان در دوران بارداری تحت درمان با والپروات قرار گرفته اند. به دلیل خطرات کاهش ضریب هوشی، نقایص لوله عصبی، و سایر عوارض جانبی جنین، که ممکن است در اوایل بارداری رخ دهد: والپروات نباید به زنانی که در سنین باروری هستند تجویز شود، مگر اینکه دارو برای مدیریت وضعیت پزشکی او ضروری باشد. این امر به ویژه زمانی مهم است که استفاده از والپروات برای شرایطی در نظر گرفته شود که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست (مانند میگرن). والپروات نباید برای درمان زنان مبتلا به صرع که باردار هستند یا قصد باردار شدن دارند استفاده شود، مگر اینکه سایر درمان ها کنترل کافی علائم را نداشته باشند یا غیرقابل قبول باشند. در چنین زنانی، مزایای درمان با والپروات در دوران بارداری ممکن است همچنان بیشتر از خطرات آن باشد. هنگام درمان یک زن باردار یا یک زن در سنین باروری، خطرات و مزایای احتمالی درمان را به دقت در نظر بگیرید و مشاوره مناسب ارائه دهید. برای جلوگیری از تشنج های بزرگ، زنان مبتلا به صرع نباید والپروات را به طور ناگهانی قطع کنند، زیرا این امر می تواند باعث تسریع وضعیت صرع و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدید زندگی شود. حتی تشنج های جزئی ممکن است برای جنین یا جنین در حال رشد خطراتی ایجاد کند. با این حال، در صورتی که شدت و دفعات اختلال تشنج تهدیدی جدی برای بیمار نباشد، ممکن است قبل از بارداری و در طول بارداری، قطع دارو در نظر گرفته شود. تست های تشخیصی قبل از تولد برای تشخیص لوله عصبی و سایر نقایص باید به زنان باردار با استفاده از والپروات ارائه شود. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. مشخص نیست که آیا خطر نقص لوله عصبی یا کاهش ضریب هوشی در فرزندان زنان دریافت کننده والپروات با مکمل اسید فولیک کاهش می یابد یا خیر. مکمل های غذایی اسید فولیک چه قبل از بارداری و چه در دوران بارداری باید به طور معمول برای بیمارانی که از والپروات استفاده می کنند توصیه شود. زنان باردار مصرف کننده والپروات ممکن است دچار اختلالات انعقادی از جمله ترومبوسیتوپنی، هیپوفیبرینوژنمی و/یا کاهش سایر عوامل انعقادی شوند که ممکن است منجر به عوارض خونریزی دهنده در نوزاد از جمله مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. در صورت استفاده از والپروات در بارداری، پارامترهای لخته شدن باید به دقت در مادر کنترل شود. اگر در مادر غیرطبیعی باشد، باید این پارامترها در نوزاد نیز کنترل شود. بیمارانی که والپروات مصرف می کنند ممکن است دچار نارسایی کبدی شوند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. موارد مرگبار نارسایی کبدی در نوزادانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند نیز به دنبال استفاده مادر از والپروات در دوران بارداری گزارش شده است. هیپوگلیسمی در نوزادانی که مادرانشان در دوران بارداری والپروات مصرف کرده اند گزارش شده است. داده ها انسان مدارک گسترده ای وجود دارد که نشان می دهد قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم خطر نقص لوله عصبی و سایر ناهنجاری های ساختاری را افزایش می دهد. بر اساس داده های منتشر شده از شبکه ملی پیشگیری از نقص مادرزادی CDC، خطر ابتلا به اسپینا بیفیدا در جمعیت عمومی حدود 0.06 تا 0.07٪ است. خطر اسپینا بیفیدا به دنبال قرار گرفتن در معرض والپروات داخل رحمی تقریباً 1 تا 2 درصد برآورد شده است. ثبت حاملگی NAAED نرخ ناهنجاری عمده 9 تا 11 درصد را در فرزندان زنانی که در طول بارداری در معرض میانگین 1000 میلی گرم در روز تک درمانی والپروات قرار دارند، گزارش کرده است. این داده‌ها نشان می‌دهند که خطر ابتلا به ناهنجاری‌های عمده پس از قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم در مقایسه با خطر قرار گرفتن داخل رحمی با سایر داروهای ضد صرع که در تک‌تراپی مصرف می‌شوند، تا پنج برابر افزایش می‌یابد. ناهنجاری های مادرزادی عمده شامل موارد نقص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی عروقی، نقایص جمجمه-صورتی (مانند شکاف های دهان، کرانیوسینوستوز)، هیپوسپادیاس، ناهنجاری های اندام (مانند پاچنبری، پلی داکتیلی) و ناهنجاری هایی با شدت های مختلف دیگر سیستم های بدن بود. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار می‌گیرند، نسبت به کودکانی که در داخل رحم در معرض داروهای ضد صرع دیگر یا بدون داروهای ضدصرع در رحم قرار می‌گیرند، دارای امتیاز هوشی پایین‌تری هستند. بزرگترین این مطالعات، یک مطالعه کوهورت آینده نگر است که در ایالات متحده و بریتانیا انجام شده است که نشان می دهد کودکانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفته اند (62=n) نمرات هوشی پایین تری در سن 6 سالگی (97 [95% C.I. 94-101]) نسبت به کودکانی داشتند که قبل از تولد در معرض سایر داروهای ضد صرع قرار گرفتند (9٪ درمان ضد صرع ارزیابی شده 5% C.I. 105-110]، کاربامازپین (105 [95% C.I. 102-108]) و فنی توئین (108 [95% C.I. 104-112]). مشخص نیست که چه زمانی در دوران بارداری اثرات شناختی در کودکان در معرض والپروات رخ می دهد. از آنجایی که زنان در این مطالعه در طول بارداری در معرض داروهای ضد صرع قرار داشتند، نمی توان ارزیابی کرد که آیا خطر کاهش ضریب هوشی مربوط به دوره زمانی خاصی در دوران بارداری است یا خیر. اگرچه همه مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی هستند، وزن شواهد از ارتباط علی بین قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم و اثرات نامطلوب بعدی بر رشد شناختی حمایت می‌کند. گزارش های موردی منتشر شده از نارسایی کبدی کشنده در فرزندان زنانی که در دوران بارداری از والپروات استفاده کرده اند وجود دارد. حیوانات در مطالعات سمیت رشدی که روی موش‌ها، موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها انجام شد، افزایش نرخ ناهنجاری‌های ساختاری جنین، تأخیر رشد داخل رحمی، و مرگ جنینی به دنبال درمان حیوانات باردار با والپروات در طول اندام‌زایی در دوزهای بالینی مرتبط (محاسبه‌شده بر اساس سطح بدن) رخ داد. ناهنجاری‌های ناشی از والپروات در سیستم‌های اندام متعدد، از جمله نقایص اسکلتی، قلبی و ادراری تناسلی. در موش‌ها، علاوه بر سایر ناهنجاری‌ها، نقایص لوله عصبی جنین به دنبال تجویز والپروات در دوره‌های بحرانی اندام‌زایی گزارش شده است و پاسخ تراتوژنیک با اوج سطوح داروی مادر مرتبط است. ناهنجاری‌های رفتاری (شامل نقص‌های شناختی، حرکتی و تعامل اجتماعی) و تغییرات هیستوپاتولوژیک مغز نیز در موش‌ها و فرزندان موش‌های صحرایی گزارش شده است که قبل از تولد در معرض دوزهای مرتبط بالینی والپروات قرار گرفته‌اند.

8.3 مادران شیرده والپروات در شیر انسان دفع می شود. هنگام تجویز والپروات به یک زن شیرده باید احتیاط کرد.

8.4 استفاده در کودکان تجربه نشان داده است که بیماران اطفال زیر دو سال در معرض خطر قابل توجهی افزایش مسمومیت کبدی کشنده هستند، به خصوص آنهایی که دارای شرایط فوق الذکر هستند [به جعبه هشدار مراجعه کنید]. هنگامی که محلول خوراکی والپروئیک اسید در این گروه از بیماران استفاده می شود، باید با احتیاط شدید و به عنوان تنها دارو استفاده شود. فواید درمان باید با خطرات آن سنجیده شود. در سن بالای 2 سال، تجربه صرع نشان داده است که بروز سمیت کبدی کشنده به طور قابل توجهی در گروه های بیماران مسن تر کاهش می یابد. کودکان کوچکتر، به ویژه آنهایی که داروهای القاء کننده آنزیم دریافت می کنند، برای دستیابی به غلظت والپروات تام و نامحدود، به دوزهای نگهدارنده بیشتری نیاز دارند. بیماران اطفال (یعنی بین 3 ماه تا 10 سال) نسبت به بزرگسالان 50٪ کلیرانس بالاتر بر اساس وزن (یعنی میلی لیتر در دقیقه/کیلوگرم) دارند. در سنین بالای 10 سال، کودکان دارای پارامترهای فارماکوکینتیکی هستند که نزدیک به بزرگ‌سالان است. تنوع در کسر آزاد، سودمندی بالینی نظارت بر غلظت کل اسید والپروئیک سرم را محدود می کند. تفسیر غلظت والپروئیک اسید در کودکان باید شامل در نظر گرفتن عواملی باشد که بر متابولیسم کبدی و اتصال پروتئین تأثیر می گذارد. کارآزمایی‌های بالینی کودکان Divalproex sodium در هفت کارآزمایی بالینی کودکان مورد مطالعه قرار گرفت. دو مورد از مطالعات اطفال، کارآزمایی‌های دوسوکور کنترل‌شده با دارونما برای ارزیابی اثربخشی دیوالپروکس سدیم ER برای نشانه‌های شیدایی (150 بیمار 10 تا 17 ساله، 76 نفر از آنها دیوالپروکس سدیم ER بودند) و میگرن (304 بیمار 2 ساله، 2 تا 17 ساله، دیوالپروکس سدیم 3). اثربخشی برای درمان میگرن یا درمان شیدایی ثابت نشده است. شایع‌ترین عوارض جانبی مرتبط با دارو (گزارش‌شده بیش از 5 درصد و دو برابر میزان دارونما) گزارش‌شده در مطالعه کنترل‌شده مانیا کودکان، تهوع، درد بالای شکم، خواب‌آلودگی، افزایش آمونیاک، گاستریت و راش بود. پنج کارآزمایی باقی مانده، مطالعات ایمنی طولانی مدت بودند. دو مطالعه شش ماهه کودکان برای ارزیابی ایمنی طولانی مدت دیوالپروکس سدیم ER برای نشانه شیدایی (292 بیمار 10 تا 17 ساله) انجام شد. دو مطالعه دوازده ماهه کودکان برای ارزیابی ایمنی طولانی مدت دیوالپروکس سدیم ER برای نشانه میگرن (353 بیمار 12 تا 17 ساله) انجام شد. یک مطالعه دوازده ماهه برای ارزیابی ایمنی کپسول دیوالپروکس سدیم اسپرینکل در نشانه تشنج جزئی (169 بیمار 3 تا 10 ساله) انجام شد. در این هفت کارآزمایی بالینی، ایمنی و تحمل دیوالپروکس سدیم در بیماران اطفال با بزرگسالان قابل مقایسه بود [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. سم شناسی حیوانات جوان در مطالعات والپروات در حیوانات نابالغ، اثرات سمی که در حیوانات بالغ مشاهده نشد شامل دیسپلازی شبکیه در موش های تحت درمان در دوره نوزادی (از روز 4 پس از تولد) و سمیت کلیوی در موش های تحت درمان در دوران نوزادی و نوجوانی (از روز 14 پس از زایمان) بود. دوز بدون اثر برای این یافته ها کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2 بود.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ بیمار بالای 65 سال در کارآزمایی های بالینی آینده نگر دوسوکور شیدایی مرتبط با بیماری دوقطبی ثبت نام نکرد. در یک مطالعه مروری موردی بر روی 583 بیمار، 72 بیمار (12%) بالای 65 سال سن داشتند. درصد بیشتری از بیماران بالای 65 سال آسیب تصادفی، عفونت، درد، خواب آلودگی و لرزش را گزارش کردند. قطع والپروات گهگاه با دو رویداد اخیر همراه بود. مشخص نیست که آیا این رویدادها نشان دهنده خطر اضافی است یا اینکه ناشی از بیماری های پزشکی قبلی و استفاده همزمان از دارو در بین این بیماران است. یک مطالعه روی بیماران مسن مبتلا به زوال عقل نشان داد که خواب‌آلودگی مرتبط با دارو و قطع مصرف آن برای خواب‌آلودگی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. دوز شروع باید در این بیماران کاهش یابد، و در بیماران مبتلا به خواب آلودگی بیش از حد باید کاهش یا قطع دوز را در نظر گرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

رده D بارداری برای صرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. ثبت حاملگی برای جمع آوری اطلاعات در مورد اثرات قرار گرفتن در معرض محلول خوراکی اسید والپروئیک در رحم، پزشکان باید بیماران باردار مصرف کننده محلول خوراکی والپروئیک اسید را تشویق کنند تا در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این کار را می توان با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 انجام داد و باید توسط خود بیماران انجام شود. اطلاعات مربوط به رجیستری را می توان در وب سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ یافت. خلاصه خطر جنین همه حاملگی ها بدون توجه به قرار گرفتن در معرض دارو دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی (حدود 3٪)، از دست دادن بارداری (حدود 15٪) یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. مصرف والپروات مادر در دوران بارداری برای هر نشانه ای خطر ناهنجاری های مادرزادی، به ویژه نقایص لوله عصبی را افزایش می دهد، اما همچنین ناهنجاری های مربوط به سایر سیستم های بدن (مانند نقص جمجمه صورت، ناهنجاری های قلبی عروقی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری های اندام) را افزایش می دهد. خطر ناهنجاری های ساختاری عمده در طول سه ماهه اول بیشترین است. با این حال، سایر اثرات جدی رشدی می تواند با استفاده از والپروات در طول بارداری رخ دهد. نشان داده شده است که میزان ناهنجاری های مادرزادی در میان نوزادان متولد شده از مادران مبتلا به صرع که از والپروات در دوران بارداری استفاده کرده اند، حدود چهار برابر بیشتر از نرخ در میان نوزادان متولد شده از مادران مبتلا به صرع است که از سایر درمان های تک درمانی ضد تشنج استفاده می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. چندین مطالعه اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار می گیرند، نسبت به کودکانی که در داخل رحم در معرض داروی ضد صرع دیگری یا بدون داروهای ضد صرع در رحم قرار می گیرند، نمرات IQ پایین تری دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. یک مطالعه مشاهده ای نشان داده است که قرار گرفتن در معرض محصولات والپروات در دوران بارداری ممکن است خطر اختلالات طیف اوتیسم را افزایش دهد. در این مطالعه، کودکان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری از محصولات والپروات استفاده کرده بودند، 2.9 برابر بیشتر در معرض خطر بودند (95% فاصله اطمینان [CI]: 1.7-4.9) اختلالات طیف اوتیسم در مقایسه با کودکان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری در معرض محصولات والپروات قرار نگرفته اند. خطر مطلق اختلالات طیف اوتیسم 4.4% (95% فاصله اطمینان (CI: 2.6%-7.5%) در کودکان در معرض والپروات و 1.5% (95% فاصله اطمینان: 1.5%-1.6%) در کودکانی بود که در معرض محصولات والپروات نبودند. از آنجایی که این مطالعه ماهیت مشاهده ای داشت، نمی توان نتیجه گیری در مورد ارتباط علی بین قرار گرفتن در معرض والپروات رحمی و افزایش خطر اختلال طیف اوتیسم را قطعی در نظر گرفت. در مطالعات حیوانی، فرزندانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفتند، ناهنجاری‌های ساختاری مشابه آنچه در انسان مشاهده می‌شد داشتند و نقص‌های عصبی رفتاری را نشان دادند. ملاحظات بالینی نقص لوله عصبی ناهنجاری مادرزادی است که به شدت با مصرف والپروات مادر مرتبط است. خطر ابتلا به اسپینا بیفیدا به دنبال قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم به طور کلی 1-2٪ تخمین زده می شود، در مقایسه با خطر کلی جمعیت تخمینی برای اسپینا بیفیدا حدود 0.06 تا 0.07٪ (6 تا 7 در 10000 تولد). والپروات می تواند باعث کاهش نمرات IQ در کودکانی شود که مادرانشان در دوران بارداری تحت درمان با والپروات قرار گرفته اند. به دلیل خطرات کاهش ضریب هوشی، نقایص لوله عصبی، و سایر عوارض جانبی جنین، که ممکن است در اوایل بارداری رخ دهد: والپروات نباید به زنانی که در سنین باروری هستند تجویز شود، مگر اینکه دارو برای مدیریت وضعیت پزشکی او ضروری باشد. این امر به ویژه زمانی مهم است که استفاده از والپروات برای شرایطی در نظر گرفته شود که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست (مانند میگرن). والپروات نباید برای درمان زنان مبتلا به صرع که باردار هستند یا قصد باردار شدن دارند استفاده شود، مگر اینکه سایر درمان ها کنترل کافی علائم را نداشته باشند یا غیرقابل قبول باشند. در چنین زنانی، مزایای درمان با والپروات در دوران بارداری ممکن است همچنان بیشتر از خطرات آن باشد. هنگام درمان یک زن باردار یا یک زن در سنین باروری، خطرات و مزایای احتمالی درمان را به دقت در نظر بگیرید و مشاوره مناسب ارائه دهید. برای جلوگیری از تشنج های بزرگ، زنان مبتلا به صرع نباید والپروات را به طور ناگهانی قطع کنند، زیرا این امر می تواند باعث تسریع وضعیت صرع و در نتیجه هیپوکسی مادر و جنین و تهدید زندگی شود. حتی تشنج های جزئی ممکن است برای جنین یا جنین در حال رشد خطراتی ایجاد کند. با این حال، در صورتی که شدت و دفعات اختلال تشنج تهدیدی جدی برای بیمار نباشد، ممکن است قبل از بارداری و در طول بارداری، قطع دارو در نظر گرفته شود. تست های تشخیصی قبل از تولد برای تشخیص لوله عصبی و سایر نقایص باید به زنان باردار با استفاده از والپروات ارائه شود. شواهد نشان می دهد که مصرف مکمل اسید فولیک قبل از بارداری و در طول سه ماهه اول بارداری خطر نقص مادرزادی لوله عصبی را در جمعیت عمومی کاهش می دهد. مشخص نیست که آیا خطر نقص لوله عصبی یا کاهش ضریب هوشی در فرزندان زنان دریافت کننده والپروات با مکمل اسید فولیک کاهش می یابد یا خیر. مکمل های غذایی اسید فولیک چه قبل از بارداری و چه در دوران بارداری باید به طور معمول برای بیمارانی که از والپروات استفاده می کنند توصیه شود. زنان باردار مصرف کننده والپروات ممکن است دچار اختلالات انعقادی از جمله ترومبوسیتوپنی، هیپوفیبرینوژنمی و/یا کاهش سایر عوامل انعقادی شوند که ممکن است منجر به عوارض خونریزی دهنده در نوزاد از جمله مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. در صورت استفاده از والپروات در بارداری، پارامترهای لخته شدن باید به دقت در مادر کنترل شود. اگر در مادر غیرطبیعی باشد، باید این پارامترها در نوزاد نیز کنترل شود. بیمارانی که والپروات مصرف می کنند ممکن است دچار نارسایی کبدی شوند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. موارد مرگبار نارسایی کبدی در نوزادانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار گرفته اند نیز به دنبال استفاده مادر از والپروات در دوران بارداری گزارش شده است. هیپوگلیسمی در نوزادانی که مادرانشان در دوران بارداری والپروات مصرف کرده اند گزارش شده است. داده ها انسان مدارک گسترده ای وجود دارد که نشان می دهد قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم خطر نقص لوله عصبی و سایر ناهنجاری های ساختاری را افزایش می دهد. بر اساس داده های منتشر شده از شبکه ملی پیشگیری از نقص مادرزادی CDC، خطر ابتلا به اسپینا بیفیدا در جمعیت عمومی حدود 0.06 تا 0.07٪ است. خطر اسپینا بیفیدا به دنبال قرار گرفتن در معرض والپروات داخل رحمی تقریباً 1 تا 2 درصد برآورد شده است. ثبت حاملگی NAAED نرخ ناهنجاری عمده 9 تا 11 درصد را در فرزندان زنانی که در طول بارداری در معرض میانگین 1000 میلی گرم در روز تک درمانی والپروات قرار دارند، گزارش کرده است. این داده‌ها نشان می‌دهند که خطر ابتلا به ناهنجاری‌های عمده پس از قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم در مقایسه با خطر قرار گرفتن داخل رحمی با سایر داروهای ضد صرع که در تک‌تراپی مصرف می‌شوند، تا پنج برابر افزایش می‌یابد. ناهنجاری های مادرزادی عمده شامل موارد نقص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی عروقی، نقایص جمجمه-صورتی (مانند شکاف های دهان، کرانیوسینوستوز)، هیپوسپادیاس، ناهنجاری های اندام (مانند پاچنبری، پلی داکتیلی) و ناهنجاری هایی با شدت های مختلف دیگر سیستم های بدن بود. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نشان داده است که کودکانی که در داخل رحم در معرض والپروات قرار می‌گیرند، نسبت به کودکانی که در داخل رحم در معرض داروهای ضد صرع دیگر یا بدون داروهای ضدصرع در رحم قرار می‌گیرند، دارای امتیاز هوشی پایین‌تری هستند. بزرگترین این مطالعات، یک مطالعه کوهورت آینده نگر است که در ایالات متحده و بریتانیا انجام شده است که نشان می دهد کودکانی که قبل از تولد در معرض والپروات قرار گرفته اند (62=n) نمرات هوشی پایین تری در سن 6 سالگی (97 [95% C.I. 94-101]) نسبت به کودکانی داشتند که قبل از تولد در معرض سایر داروهای ضد صرع قرار گرفتند (9٪ درمان ضد صرع ارزیابی شده 5% C.I. 105-110]، کاربامازپین (105 [95% C.I. 102-108]) و فنی توئین (108 [95% C.I. 104-112]). مشخص نیست که چه زمانی در دوران بارداری اثرات شناختی در کودکان در معرض والپروات رخ می دهد. از آنجایی که زنان در این مطالعه در طول بارداری در معرض داروهای ضد صرع قرار داشتند، نمی توان ارزیابی کرد که آیا خطر کاهش ضریب هوشی مربوط به دوره زمانی خاصی در دوران بارداری است یا خیر. اگرچه همه مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی هستند، وزن شواهد از ارتباط علی بین قرار گرفتن در معرض والپروات در رحم و اثرات نامطلوب بعدی بر رشد شناختی حمایت می‌کند. گزارش های موردی منتشر شده از نارسایی کبدی کشنده در فرزندان زنانی که در دوران بارداری از والپروات استفاده کرده اند، وجود دارد. حیوانات در مطالعات سمیت رشدی که روی موش‌ها، موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها انجام شد، افزایش نرخ ناهنجاری‌های ساختاری جنین، تأخیر رشد داخل رحمی، و مرگ جنینی به دنبال درمان حیوانات باردار با والپروات در طول اندام‌زایی در دوزهای بالینی مرتبط (محاسبه‌شده بر اساس سطح بدن) رخ داد. ناهنجاری‌های ناشی از والپروات در سیستم‌های اندام متعدد، از جمله نقایص اسکلتی، قلبی و ادراری تناسلی. در موش‌ها، علاوه بر سایر ناهنجاری‌ها، نقایص لوله عصبی جنین به دنبال تجویز والپروات در دوره‌های بحرانی اندام‌زایی گزارش شده است و پاسخ تراتوژنیک با اوج سطوح داروی مادر مرتبط است. ناهنجاری‌های رفتاری (شامل نقص‌های شناختی، حرکتی و تعامل اجتماعی) و تغییرات هیستوپاتولوژیک مغز نیز در موش‌ها و فرزندان موش‌های صحرایی گزارش شده است که قبل از تولد در معرض دوزهای مرتبط بالینی والپروات قرار گرفته‌اند.

12.1 مکانیسم اثر والپروئیک اسید به یون والپروات در دستگاه گوارش تجزیه می شود. مکانیسم هایی که توسط آن والپروات اثرات درمانی خود را اعمال می کند ثابت نشده است. پیشنهاد شده است که فعالیت آن در صرع با افزایش غلظت گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) در مغز مرتبط است.

12.2 فارماکودینامیک رابطه بین غلظت پلاسما و پاسخ بالینی به خوبی مستند نشده است. یکی از عوامل مؤثر، اتصال غیرخطی پروتئین وابسته به غلظت والپروات است که بر کلیرانس دارو تأثیر می گذارد. بنابراین، نظارت بر والپروات کل سرم نمی تواند شاخص قابل اعتمادی از گونه های والپروات فعال زیستی ارائه دهد. به عنوان مثال، از آنجایی که اتصال والپروات به پروتئین پلاسما وابسته به غلظت است، کسر آزاد از تقریباً 10٪ در mcg/ml 40 به 18.5٪ در mcg/ml 130 افزایش می یابد. فراکسیون آزاد بالاتر از حد انتظار در افراد مسن، در بیماران هیپرلیپیدمیک و در بیماران مبتلا به بیماری های کبدی و کلیوی رخ می دهد. صرع محدوده درمانی در صرع معمولاً بین 50 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر والپروات کل در نظر گرفته می شود، اگرچه برخی از بیماران ممکن است با غلظت های کمتر یا بالاتر پلاسما کنترل شوند.

12.3 Pharmacokinetics Absorption/Bioavailability Equivalent oral doses of divalproex sodium products and valproic acid capsules deliver equivalent quantities of valproate ion systemically. Although the rate of valproate ion absorption may vary with the formulation administered (liquid, solid, or sprinkle), conditions of use (e.g., fasting or postprandial) and the method of administration (e.g., whether the contents of the capsule are sprinkled on food or the capsule is taken intact), these differences should be of minor clinical importance under the steady state conditions achieved in chronic use in the treatment of epilepsy. However, it is possible that differences among the various valproate products in T max and C max could be important upon initiation of treatment. For example, in single dose studies, the effect of feeding had a greater influence on the rate of absorption of the divalproex sodium tablet (increase in T max from 4 to 8 hours) than on the absorption of the divalproex sodium sprinkle capsules (increase in T max from 3.3 to 4.8 hours). While the absorption rate from the G.I. tract and fluctuation in valproate plasma concentrations vary with dosing regimen and formulation, the efficacy of valproate as an anticonvulsant in chronic use is unlikely to be affected. Experience employing dosing regimens from once-a-day to four-times-a-day, as well as studies in primate epilepsy models involving constant rate infusion, indicate that total daily systemic bioavailability (extent of absorption) is the primary determinant of seizure control and that differences in the ratios of plasma peak to trough concentrations between valproate formulations are inconsequential from a practical clinical standpoint. Co-administration of oral valproate products with food and substitution among the various divalproex sodium and valproic acid formulations should cause no clinical problems in the management of patients with epilepsy [see Dosage and Administration (2.1) ] . Nonetheless, any changes in dosage administration, or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status and valproate plasma concentrations. Distribution Protein Binding The plasma protein binding of valproate is concentration dependent and the free fraction increases from approximately 10% at 40 mcg/mL to 18.5% at 130 mcg/mL. Protein binding of valproate is reduced in the elderly, in patients with chronic hepatic diseases, in patients with renal impairment, and in the presence of other drugs (e.g., aspirin). Conversely, valproate may displace certain protein-bound drugs (e.g., phenytoin, carbamazepine, warfarin, and tolbutamide) [see Drug Interactions (7.2) for more detailed information on the pharmacokinetic interactions of valproate with other drugs ] . CNS Distribution Valproate concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) approximate unbound concentrations in plasma (about 10% of total concentration). Metabolism Valproate is metabolized almost entirely by the liver. In adult patients on monotherapy, 30-50% of an administered dose appears in urine as a glucuronide conjugate. Mitochondrial β-oxidation is the other major metabolic pathway, typically accounting for over 40% of the dose. Usually, less than 15-20% of the dose is eliminated by other oxidative mechanisms. Less than 3% of an administered dose is excreted unchanged in urine. The relationship between dose and total valproate concentration is nonlinear; concentration does not increase proportionally with the dose, but rather, increases to a lesser extent due to saturable plasma protein binding. The kinetics of unbound drug are linear. Elimination Mean plasma clearance and volume of distribution for total valproate are 0.56 L/hr/1.73 m 2 and 11 L/1.73 m 2 , respectively. Mean plasma clearance and volume of distribution for free valproate are 4.6 L/hr/1.73 m 2 and 92 L/1.73 m 2 . Mean terminal half-life for valproate monotherapy ranged from 9 to 16 hours following oral dosing regimens of 250 to 1,000 mg. The estimates cited apply primarily to patients who are not taking drugs that affect hepatic metabolizing enzyme systems. For example, patients taking enzyme-inducing antiepileptic drugs (carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital) will clear valproate more rapidly. Because of these changes in valproate clearance, monitoring of antiepileptic concentrations should be intensified whenever concomitant antiepileptics are introduced or withdrawn. Special Populations Effect of Age Neonates Children within the first two months of life have a markedly decreased ability to eliminate valproate compared to older children and adults. This is a result of reduced clearance (perhaps due to delay in development of glucuronosyltransferase and other enzyme systems involved in valproate elimination) as well as increased volume of distribution (in part due to decreased plasma protein binding). For example, in one study, the half-life in children under 10 days ranged from 10 to 67 hours compared to a range of 7 to 13 hours in children greater than 2 months. Children Pediatric patients (i.e., between 3 months and 10 years) have 50% higher clearances expressed on weight (i.e., mL/min/kg) than do adults. Over the age of 10 years, children have pharmacokinetic parameters that approximate those of adults. Elderly The capacity of elderly patients (age range: 68 to 89 years) to eliminate valproate has been shown to be reduced compared to younger adults (age range: 22 to 26 years). Intrinsic clearance is reduced by 39%; the free fraction is increased by 44%. Accordingly, the initial dosage should be reduced in the elderly [see Dosage and Administration (2.2) ] . Effect of Sex There are no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males and females (4.8 ± 0.17 and 4.7 ± 0.07 L/hr per 1.73 m 2 , respectively). Effect of Race The effects of race on the kinetics of valproate have not been studied. Effect of Disease Liver Disease Liver disease impairs the capacity to eliminate valproate. In one study, the clearance of free valproate was decreased by 50% in 7 patients with cirrhosis and by 16% in 4 patients with acute hepatitis, compared with 6 healthy subjects. In that study, the half-life of valproate was increased from 12 to 18 hours. Liver disease is also associated with decreased albumin concentrations and larger unbound fractions (2 to 2.6 fold increase) of valproate. Accordingly, monitoring of total concentrations may be misleading since free concentrations may be substantially elevated in patients with hepatic disease whereas total concentrations may appear to be normal [see Boxed Warning, Contraindications (4), and Warnings and Precautions (5.1) ]. Renal Disease A slight reduction (27%) in the unbound clearance of valproate has been reported in patients with renal failure (creatinine clearance < 10 mL/minute); however, hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore, no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus, monitoring total concentrations may be misleading.

Absorption/Bioavailability Equivalent oral doses of divalproex sodium products and valproic acid capsules deliver equivalent quantities of valproate ion systemically. Although the rate of valproate ion absorption may vary with the formulation administered (liquid, solid, or sprinkle), conditions of use (e.g., fasting or postprandial) and the method of administration (e.g., whether the contents of the capsule are sprinkled on food or the capsule is taken intact), these differences should be of minor clinical importance under the steady state conditions achieved in chronic use in the treatment of epilepsy. However, it is possible that differences among the various valproate products in T max and C max could be important upon initiation of treatment. For example, in single dose studies, the effect of feeding had a greater influence on the rate of absorption of the divalproex sodium tablet (increase in T max from 4 to 8 hours) than on the absorption of the divalproex sodium sprinkle capsules (increase in T max from 3.3 to 4.8 hours). While the absorption rate from the G.I. tract and fluctuation in valproate plasma concentrations vary with dosing regimen and formulation, the efficacy of valproate as an anticonvulsant in chronic use is unlikely to be affected. Experience employing dosing regimens from once-a-day to four-times-a-day, as well as studies in primate epilepsy models involving constant rate infusion, indicate that total daily systemic bioavailability (extent of absorption) is the primary determinant of seizure control and that differences in the ratios of plasma peak to trough concentrations between valproate formulations are inconsequential from a practical clinical standpoint. Co-administration of oral valproate products with food and substitution among the various divalproex sodium and valproic acid formulations should cause no clinical problems in the management of patients with epilepsy [see Dosage and Administration (2.1) ] . Nonetheless, any changes in dosage administration, or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status and valproate plasma concentrations. Distribution Protein Binding The plasma protein binding of valproate is concentration dependent and the free fraction increases from approximately 10% at 40 mcg/mL to 18.5% at 130 mcg/mL. Protein binding of valproate is reduced in the elderly, in patients with chronic hepatic diseases, in patients with renal impairment, and in the presence of other drugs (e.g., aspirin). Conversely, valproate may displace certain protein-bound drugs (e.g., phenytoin, carbamazepine, warfarin, and tolbutamide) [see Drug Interactions (7.2) for more detailed information on the pharmacokinetic interactions of valproate with other drugs ] . CNS Distribution Valproate concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) approximate unbound concentrations in plasma (about 10% of total concentration). Metabolism Valproate is metabolized almost entirely by the liver. In adult patients on monotherapy, 30-50% of an administered dose appears in urine as a glucuronide conjugate. Mitochondrial β-oxidation is the other major metabolic pathway, typically accounting for over 40% of the dose. Usually, less than 15-20% of the dose is eliminated by other oxidative mechanisms. Less than 3% of an administered dose is excreted unchanged in urine. The relationship between dose and total valproate concentration is nonlinear; concentration does not increase proportionally with the dose, but rather, increases to a lesser extent due to saturable plasma protein binding. The kinetics of unbound drug are linear. Elimination Mean plasma clearance and volume of distribution for total valproate are 0.56 L/hr/1.73 m 2 and 11 L/1.73 m 2 , respectively. Mean plasma clearance and volume of distribution for free valproate are 4.6 L/hr/1.73 m 2 and 92 L/1.73 m 2 . Mean terminal half-life for valproate monotherapy ranged from 9 to 16 hours following oral dosing regimens of 250 to 1,000 mg. The estimates cited apply primarily to patients who are not taking drugs that affect hepatic metabolizing enzyme systems. For example, patients taking enzyme-inducing antiepileptic drugs (carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital) will clear valproate more rapidly. Because of these changes in valproate clearance, monitoring of antiepileptic concentrations should be intensified whenever concomitant antiepileptics are introduced or withdrawn. Special Populations Effect of Age Neonates Children within the first two months of life have a markedly decreased ability to eliminate valproate compared to older children and adults. This is a result of reduced clearance (perhaps due to delay in development of glucuronosyltransferase and other enzyme systems involved in valproate elimination) as well as increased volume of distribution (in part due to decreased plasma protein binding). For example, in one study, the half-life in children under 10 days ranged from 10 to 67 hours compared to a range of 7 to 13 hours in children greater than 2 months. Children Pediatric patients (i.e., between 3 months and 10 years) have 50% higher clearances expressed on weight (i.e., mL/min/kg) than do adults. Over the age of 10 years, children have pharmacokinetic parameters that approximate those of adults. Elderly The capacity of elderly patients (age range: 68 to 89 years) to eliminate valproate has been shown to be reduced compared to younger adults (age range: 22 to 26 years). Intrinsic clearance is reduced by 39%; the free fraction is increased by 44%. Accordingly, the initial dosage should be reduced in the elderly [see Dosage and Administration (2.2) ] . Effect of Sex There are no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males and females (4.8 ± 0.17 and 4.7 ± 0.07 L/hr per 1.73 m 2 , respectively). Effect of Race The effects of race on the kinetics of valproate have not been studied. Effect of Disease Liver Disease Liver disease impairs the capacity to eliminate valproate. In one study, the clearance of free valproate was decreased by 50% in 7 patients with cirrhosis and by 16% in 4 patients with acute hepatitis, compared with 6 healthy subjects. In that study, the half-life of valproate was increased from 12 to 18 hours. Liver disease is also associated with decreased albumin concentrations and larger unbound fractions (2 to 2.6 fold increase) of valproate. Accordingly, monitoring of total concentrations may be misleading since free concentrations may be substantially elevated in patients with hepatic disease whereas total concentrations may appear to be normal [see Boxed Warning, Contraindications (4), and Warnings and Precautions (5.1) ]. Renal Disease A slight reduction (27%) in the unbound clearance of valproate has been reported in patients with renal failure (creatinine clearance < 10 mL/minute); however, hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore, no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus, monitoring total concentrations may be misleading.