والروبیسین

VALSTAR یک مهارکننده آنتراسایکلین توپوایزومراز است که برای درمان داخل مثانه ای سرطان مقاوم به BCG در محل (CIS) مثانه در بیمارانی که سیستکتومی فوری با عوارض یا مرگ و میر غیرقابل قبولی همراه است، نشان داده شده است. VALSTAR یک مهارکننده آنتراسایکلین توپوایزومراز است که برای درمان داخل مثانه ای سرطان مقاوم به BCG در محل (CIS) مثانه در بیمارانی که سیستکتومی فوری با عوارض یا مرگ و میر غیرقابل قبولی همراه است، نشان داده شده است. (1)

فقط برای استفاده داخل مثانه (2.1) VALSTAR با دوز 800 میلی گرم به صورت داخل مثانه یک بار در هفته به مدت شش هفته توصیه می شود. (2.1) تجویز را حداقل دو هفته پس از برداشتن از طریق مجرای ادرار و/یا فولگوراسیون به تاخیر بیندازید. ( 2.1 ) VALSTAR را به آرامی تا دمای اتاق گرم کنید، اما گرم نکنید. ( 2.1 ) هنگام استفاده و تهیه محلول VALSTAR احتیاط کنید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده فقط برای استفاده داخل مثانه. از راه های داخل وریدی یا عضلانی تجویز نکنید. VALSTAR با دوز 800 میلی گرم به صورت داخل مثانه یک بار در هفته به مدت شش هفته توصیه می شود. تزریق را حداقل دو هفته پس از برداشتن و/یا فولگوراسیون از طریق مجرای ادرار به تاخیر بیاندازید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید.

2.2 آماده سازی، جابجایی و تجویز VALSTAR را به روشی مطابق با سایر داروهای سیتوتوکسیک اداره و دور بریزید. 1 استفاده از عینک، دستکش و روپوش محافظ در هنگام تهیه و مصرف دارو توصیه می شود. VALSTAR حاوی روغن کرچک پلی اکسیل است که به دلیل شستشوی دی (2-اتیل هگزیل) فتالات (DEHP) یک نرم کننده کبدی سمی از کیسه های پلی وینیل کلرید (PVC) و لوله های داخل وریدی شناخته شده است. VALSTAR باید در ظروف و لوله های شیشه ای، پلی پروپیلن یا پلی الفین تهیه و نگهداری شود. توصیه می شود از مجموعه های تجویزی غیر حاوی DEHP، مانند آن هایی که با روکش پلی اتیلن هستند، استفاده شود. VALSTAR یک محلول استریل و قرمز شفاف است. قبل از مصرف، ذرات معلق و تغییر رنگ را به صورت چشمی بررسی کنید. در دمای کمتر از 4 درجه سانتیگراد (39 درجه فارنهایت)، روغن کرچک پلی اکسیل ممکن است شروع به تشکیل یک رسوب مومی کند. اگر این اتفاق افتاد، ویال باید در دست گرم شود تا محلول شفاف شود. اگر ذرات معلق همچنان مشاهده می شوند، VALSTAR را تجویز نکنید. برای هر تزریق، به آرامی اجازه دهید چهار ویال 5 میلی لیتری (200 میلی گرم والروبیسین / ویال 5 میلی لیتر) تا دمای اتاق گرم شود، اما حرارت ندهید. 20 میلی لیتر VALSTAR را از چهار ویال خارج کرده و با 55 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP رقیق کنید تا 75 میلی لیتر محلول VALSTAR رقیق شده ارائه شود. VALSTAR رقیق شده در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP برای تجویز به مدت 12 ساعت در دماهای تا 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) پایدار است. از آنجایی که اطلاعات سازگاری در دسترس نیست، VALSTAR را با سایر داروها مخلوط نکنید. یک کاتتر مجرای ادرار را در شرایط آسپتیک وارد مثانه بیمار کنید، مثانه را تخلیه کنید و محلول 75 میلی لیتری VALSTAR رقیق شده را به آرامی از طریق جریان گرانشی در مدت چند دقیقه تزریق کنید. کاتتر را بیرون بکشید و VALSTAR را به مدت دو ساعت قبل از تخلیه ادرار در مثانه نگه دارید. در پایان دو ساعت، همه بیماران باید خارج شوند. برخی از بیماران ممکن است نتوانند دارو را برای دو ساعت کامل نگه دارند. به بیماران آموزش دهید که هیدراتاسیون کافی را پس از درمان VALSTAR حفظ کنند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

محلول 200 میلی گرم در 5 میلی لیتر استریل، قرمز شفاف، در ویال های یکبار مصرف برای القای داخل مثانه پس از رقیق سازی. تزریق: 200 میلی گرم/5 میلی لیتر در ویال های یکبار مصرف ( 3 )

VALSTAR در بیماران مبتلا به: مثانه سوراخ شده منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] حساسیت مفرط شناخته شده به آنتراسایکلین ها یا روغن کرچک پلی اکسیل عفونت فعال دستگاه ادراری ظرفیت مثانه کوچک و ناتوانی در تحمل 75 میلی لیتر القای مثانه فشرده، مثانه 5.4 متراکم و پرفورمیس. ) حساسیت به آنتراسایکلین ها یا روغن کرچک پلی اکسیل. ( 4 ) عفونت های مجاری ادراری همزمان. ( 4 ) بیمارانی با ظرفیت مثانه کوچک قادر به تحمل تزریق 75 میلی لیتر نیستند. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تاخیر در سیستکتومی می تواند منجر به ایجاد سرطان مثانه متاستاتیک شود که کشنده است. (5.1) VALSTAR را به بیماران مبتلا به مثانه سوراخ شده یا افرادی که یکپارچگی مخاط مثانه در آنها به خطر افتاده است تجویز نکنید. (5.2، 12.3) وضعیت مثانه را قبل از تزریق داخل مثانه VALSTAR ارزیابی کنید. (5.3) در بیمارانی که علائم مثانه تحریک پذیر شدید دارند با احتیاط مصرف شود. ( 5.4 ) سمیت جنینی- جنینی: VALSTAR می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.5، 8.1، 8.3)

5.1 خطر سرطان مثانه متاستاتیک با سیستکتومی تاخیری به بیماران اطلاع دهید که نشان داده شده است که VALSTAR تنها در 1 از 5 بیمار مبتلا به CIS مقاوم به BCG پاسخ کامل را القا می کند و اینکه تاخیر در سیستکتومی می تواند منجر به ایجاد سرطان متاستاتیک مثانه شود که کشنده است. ارزیابی خطر دقیق ابتلا به سرطان مثانه متاستاتیک در اثر چنین تاخیری ممکن است دشوار باشد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، اما در حضور CIS ادامه دار، تاخیر طولانی‌تر سیستکتومی را افزایش می‌دهد. اگر CIS پس از 3 ماه پاسخ کاملی به درمان نداشت یا اگر CIS عود کرد، سیستکتومی را مجدداً بررسی کنید.

5.2 خطر در بیماران مبتلا به مثانه سوراخ شده مثانه را قبل از تزریق داخل مثانه ارزیابی کنید و VALSTAR را برای بیماران مبتلا به مثانه سوراخ شده یا افرادی که یکپارچگی مخاط مثانه در آنها به خطر افتاده است تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت سوراخ شدن مثانه، تجویز VALSTAR را تا بازیابی یکپارچگی مثانه به تعویق بیندازید. یک بیمار با مثانه سوراخ شده که 800 میلی گرم VALSTAR به صورت داخل مثانه دریافت کرده بود تقریباً دو هفته پس از تجویز دارو دچار لکوپنی شدید و نوتروپنی شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.3 خطر در بیماران تحت برداشتن مثانه از طریق پیشابراه (TURB) برای جلوگیری از مواجهه سیستمیک با VALSTAR برای بیماران تحت TURB، وضعیت مثانه را قبل از تزریق داخل مثانه ارزیابی کنید. مصرف را حداقل دو هفته پس از برداشتن و/یا فولگوراسیون از طریق پیشابراه به تاخیر بیاندازید.

5.4 خطر در بیماران با علائم مثانه تحریک پذیر از VALSTAR با احتیاط در بیماران با علائم مثانه تحریک پذیر شدید استفاده کنید. ممکن است اسپاسم مثانه و ترشحات خودبخودی تلقیح داخل مثانه رخ دهد. بستن کاتتر ادراری توصیه نمی شود.

5.5 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، VALSTAR در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1 و 12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی والروبیسین به موش های باردار در طول دوره اندام زایی با دوز حدود 0.2 برابر دوز داخل مثانه توصیه شده انسان باعث ناهنجاری های جنینی- جنینی و افزایش جذب شد. به زنانی که ممکن است باردار شوند در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VALSTAR و به مدت 6 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1 و 8.3) مراجعه کنید].

هیچ مطالعه تداخل دارویی انجام نشد.

بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (> 5٪) پس از تجویز VALSTAR عبارتند از تکرر ادرار، سوزش ادرار، فوریت ادرار، اسپاسم مثانه، هماچوری، درد مثانه، بی اختیاری ادرار، سیستیت، عفونت دستگاه ادراری، شب ادراری، علائم سوزش موضعی، درد شکمی و تهوع. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Endo با شماره 1-800-462-3636 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی VALSTAR در 230 بیمار مبتلا به کارسینوم سلول انتقالی مثانه، از جمله 205 بیمار که دوزهای متعدد هفتگی دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. صد و هفتاد و نه بیمار از 205 بیمار دوز و برنامه مصوب 800 میلی گرم در هفته را برای چند هفته دریافت کردند. تقریباً 84 درصد از بیمارانی که VALSTAR داخل مثانه دریافت کردند در مطالعات بالینی، واکنش‌های جانبی موضعی را تجربه کردند. واکنش‌های نامطلوب موضعی مرتبط با VALSTAR معمولاً در حین یا مدت کوتاهی پس از تزریق رخ می‌دهند و در عرض 1 تا 7 روز پس از برداشتن تلقیح از مثانه برطرف می‌شوند. هفت نفر از 143 بیمار (5%) که قرار بود شش دوز VALSTAR دریافت کنند، به دلیل بروز علائم موضعی مثانه، موفق به دریافت تمام دوزهای برنامه ریزی شده نشدند. جدول 1 فراوانی واکنش های نامطلوب موضعی را در ابتدا و در طول درمان در بین 179 بیمار که دوزهای 800 میلی گرمی VALSTAR را در یک رژیم درمانی چند سیکلی دریافت کردند، نشان می دهد. جدول 1 عوارض جانبی موضعی قبل و در طول درمان با VALSTAR (N=179) واکنش نامطلوب قبل از درمان در طول دوره 6 هفته ای درمان هر گونه علامت مثانه موضعی 45% 88% تکرر ادرار 30% 61% ادرار 5% 5% اورژانس 11% اسپاسم 3% 31% هماچوری 11% 29% درد مثانه 6% 28% بی اختیاری ادرار 7% 22% سیستیت 4% 15% شب ادراری 2% 7% علائم سوزش موضعی – روش مربوطه 0% 5% درد مجرای ادرار 0% 3% درد لگن 1% 1% هماچوری (ناخالص) 0% 1% جدول 2 عوارض جانبی غیر از علائم موضعی مثانه را نشان می‌دهد که در 1% یا بیشتر از 230 بیمار که حداقل یک دوز بالینی VALSTAR دریافت کرده‌اند نشان می‌دهد. جدول 2 عوارض جانبی سیستمیک (≥ 1%) به دنبال تزریق داخل مثانه VALSTAR (N=230) سیستم بدنی ترم ترجیحی بدن به طور کامل درد شکم 5% آستنی 4% سردرد 4% ضعف 4% کمردرد 3% درد قفسه سینه 3% درد قلبی 2% تب واژدی 5% اسهال 3% استفراغ 2% نفخ شکم 1% کم خونی همیک و لنفاوی 2% هیپرگلیسمی متابولیک و تغذیه 1% ادم محیطی 1% میالژی اسکلتی عضلانی 1% سرگیجه عصبی 3% ذات الریه تنفسی 1% بثورات پوستی و ضمائم 3% عفونت ادراری دستگاه تناسلی 15% احتباس ادراری 4% هماچوری (میکروسکوپیک) 3% در مواردی که واکنشهای جانبی کمتری نسبت به بیماران دریافت کرده اند. VALSTAR داخل مثانه در آزمایشات بالینی در زیر فهرست شده است. دستگاه گوارش: تنسموس متابولیک و تغذیه: نیتروژن غیر پروتئینی باعث افزایش پوست و ضمائم: خارش حواس خاص: کاهش طعم دستگاه ادراری تناسلی: تحریک موضعی پوست، جریان ضعیف ادرار و اورتریت

هیچ پادزهر شناخته شده ای برای مصرف بیش از حد VALSTAR وجود ندارد. عوارض پیش بینی شده اولیه مصرف بیش از حد همراه با تجویز داخل مثانه با علائم مثانه تحریک پذیر مطابقت دارد. اگر VALSTAR به طور سهوی به صورت سیستمیک تجویز شود یا اگر قرار گرفتن در معرض سیستمیک قابل توجهی به دنبال تزریق داخل مثانه (مثلاً در بیماران مبتلا به پارگی/ سوراخ شدن مثانه) رخ دهد، سرکوب میلو ممکن است. تحت چنین مواجهه های ناخواسته در حفره صفاقی، مسمومیت های مورد انتظار شامل لکوپنی و نوتروپنی است که در عرض 1 هفته پس از تجویز دوز شروع می شود، تا هفته دوم کاهش می یابد و به طور کلی تا هفته سوم بهبود می یابد. اگر VALSTAR در صورت مشکوک به پارگی یا سوراخ شدن مثانه تجویز شود، باید به مدت 3 هفته نظارت هفتگی بر شمارش کامل خون انجام شود.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، VALSTAR می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1 و 12.3) مراجعه کنید]. هیچ داده در دسترس در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی والروبیسین به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با دوز حدود 0.2 برابر دوز داخل مثانه توصیه‌شده انسان باعث ناهنجاری‌های جنینی-جنی و افزایش جذب شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند، در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی تجویز روزانه داخل وریدی والروبیسین به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای ≥ 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 0.2 برابر دوز داخل مثانه توصیه‌شده انسان بر اساس mg/m2) سمی جنینی-جنی و تراتوژن بود. تجویز mg/kg 12 منجر به ناهنجاری های جنینی شد. دوز 24 mg/kg (حدود 0.3 برابر دوز داخل مثانه توصیه شده انسان بر اساس mg/m 2) باعث تغییرات شدید و متعدد در جمجمه و اسکلت جنین های در حال رشد شد. این دوز همچنین باعث افزایش جذب جنین و کاهش جنین های زنده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود والروبیسین یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات والروبیسین بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از والروبیسین، به یک زن شیرده توصیه کنید که در طول درمان با VALSTAR و تا 2 هفته پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری زنان VALSTAR می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VALSTAR و به مدت 6 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مردان بر اساس یافته‌های سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VALSTAR و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی از روش‌های پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید (13.1)] ناباروری مردان مطالعاتی درباره اثرات VALSTAR بر باروری مردانه یا زنانه انجام نشده است. بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، VALSTAR ممکن است باروری را در مردان دارای پتانسیل باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از آنجایی که کارسینوم درجا مثانه عموماً در افراد مسن‌تر رخ می‌دهد، 85 درصد از بیمارانی که در مطالعات بالینی VALSTAR ثبت‌نام کردند بیش از 60 سال سن داشتند (49 درصد از بیماران بیش از 70 سال سن داشتند). در مطالعات اثربخشی اولیه، میانگین سنی جمعیت 5/69 سال بود. هیچ احتیاط خاصی در مورد استفاده از VALSTAR در بیماران سالمندی که در غیر این صورت از سلامت خوبی برخوردار هستند وجود ندارد.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، VALSTAR می‌تواند باعث آسیب جنینی در زنان باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1 و 12.3) مراجعه کنید]. هیچ داده در دسترس در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی والروبیسین به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با دوز حدود 0.2 برابر دوز داخل مثانه توصیه‌شده انسان باعث ناهنجاری‌های جنینی-جنی و افزایش جذب شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند، در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی تجویز روزانه داخل وریدی والروبیسین به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای ≥ 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 0.2 برابر دوز داخل مثانه توصیه‌شده انسان بر اساس mg/m2) سمی جنینی-جنی و تراتوژن بود. تجویز mg/kg 12 منجر به ناهنجاری های جنینی شد. دوز 24 mg/kg (حدود 0.3 برابر دوز داخل مثانه توصیه شده انسان بر اساس mg/m 2) باعث تغییرات شدید و متعدد در جمجمه و اسکلت جنین های در حال رشد شد. این دوز همچنین باعث افزایش جذب جنین و کاهش جنین های زنده شد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از آنجایی که کارسینوم درجا مثانه عموماً در افراد مسن‌تر رخ می‌دهد، 85 درصد از بیمارانی که در مطالعات بالینی VALSTAR ثبت‌نام کردند، بیش از 60 سال سن داشتند (49 درصد از بیماران بیش از 70 سال سن داشتند). در مطالعات اثربخشی اولیه، میانگین سنی جمعیت 5/69 سال بود. هیچ احتیاط خاصی در مورد استفاده از VALSTAR در بیماران سالمندی که در غیر این صورت از سلامت خوبی برخوردار هستند وجود ندارد.

VALSTAR حاوی والروبیسین (N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate) است که یک آنالوگ نیمه مصنوعی از آنتراسایکلین دوکسوروبیسین به عنوان یک عامل سیتوتوکسیک است. نام شیمیایی والروبیسین (2 S-cis)-2-[1،2،3،4،6،11-hexahydro-2،5،12-trihydroxy-7-methoxy-6،11-dioxo-4-[[2،3،6-trideoxy-3-[(trifluoroacetyl-3-[(trifluoroacetyl-a-amino-aly) است. -هگزوپیرانوزیل]اکسیل]-2-نفتاسنیل]-2-اکسو اتیل پنتانوات. والروبیسین یک پودر نارنجی یا نارنجی مایل به قرمز است که بسیار چربی دوست است، در متیلن کلرید، اتانول، متانول و استون محلول و نسبتاً نامحلول در آب است. فرمول شیمیایی آن C 34 H 36 F 3 NO 13 و وزن مولکولی آن 723.65 است. ساختار شیمیایی در شکل 1 نشان داده شده است. VALSTAR برای تجویز داخل مثانه در مثانه در نظر گرفته شده است. این به عنوان یک محلول غیر آبی عرضه می شود که باید قبل از تجویز داخل مثانه رقیق شود. هر ویال VALSTAR حاوی 200 میلی‌گرم والروبیسین با غلظت 40 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر در 5 میلی‌لیتر روغن کرچک پلی‌اکسیل 50 درصد/ الکل 50 درصد آب‌آور، USP بدون مواد نگهدارنده یا افزودنی‌های دیگر است. محلول استریل و غیر تب زا است. شکل 1. ساختار شیمیایی والروبیسین

12.1 مکانیسم اثر والروبیسین یک آنتراسایکلین است که بر انواع عملکردهای بیولوژیکی مرتبط با هم تأثیر می گذارد که بیشتر آنها متابولیسم اسید نوکلئیک را شامل می شود. در سلول ها، ادغام نوکلئوزیدها در اسیدهای نوکلئیک را مهار می کند، باعث آسیب کروموزومی می شود و چرخه سلولی در G2 را متوقف می کند. اگرچه والروبیسین به شدت به DNA متصل نمی شود، متابولیت های والروبیسین با عملکرد طبیعی شکستن و مهر و موم شدن DNA DNA توپوایزومراز II تداخل می کنند.

12.3 فارماکوکینتیک هنگامی که 800 میلی گرم VALSTAR به صورت داخل مثانه برای بیماران مبتلا به سرطان درجا تجویز شد، VALSTAR به دیواره مثانه نفوذ کرد. میانگین غلظت کل آنتراسایکلین اندازه‌گیری شده در بافت مثانه از سطوحی فراتر رفت که باعث ایجاد سمیت سلولی 90 درصدی برای سلول‌های مثانه انسانی کشت‌شده در شرایط آزمایشگاهی شد. در طول دوره دو ساعت دوز نگهداری، متابولیسم VALSTAR به متابولیت های اصلی آن N-trifluoroacetyladriamycin و N-trifluoroacetyladriamycinol در بافت مثانه ناچیز بود. پس از احتباس، دارو تقریباً به طور کامل با تخلیه تلقیح دفع شد. میانگین درصد بهبودی VALSTAR، N-trifluoroacetyladriamycin و کل آنتراسایکلین ها در 14 نمونه ادرار از شش بیمار به ترتیب 98.6٪، 0.4٪ و 99.0٪ از کل داروی تجویز شده بود. در طول دوره دوساعت دوز، تنها مقادیر نانوگرمی VALSTAR به پلاسما جذب شد. N-trifluoroacetyladriamycin و N-trifluoroacetyladriamycinol در خون اندازه گیری شد. مجموع مواجهه سیستمیک با آنتراسایکلین ها در طول و بعد از تجویز داخل مثانه VALSTAR به وضعیت دیواره مثانه بستگی دارد. میانگین AUC 0-6 ساعت (تمام مواجهه با آنتراسایکلین ها) برای دوز داخل مثانه 900 میلی گرم VALSTAR تجویز شده 2 هفته پس از برداشتن تومورهای مثانه از طریق پیشابراه (6=n) 78 نانومول در لیتر بود.

• ساعت در بیمارانی که 800 میلی گرم VALSTAR 5 تا 51 دقیقه پس از تومورهای معمولی (8 نفر) و گسترده (5 نفر) TURB دریافت کردند، میانگین AUC 0-6 ساعت برای کل آنتراسایکلین ها 409 و 788 نانومول در لیتر بود.
• ساعت، به ترتیب. AUC 0-6 ساعت مجموع مواجهه با آنتراسایکلین ها 18382 نانومول در لیتر بود.
• ساعت در یکی از بیمارانی که به دنبال رزکسیون از طریق پیشابراه که 5 دقیقه قبل از تجویز دوز داخل مثانه 800 میلی گرم VALSTAR رخ داد، دچار سوراخ شدن مثانه شد. تجویز دوز وریدی قابل مقایسه VALSTAR (600 میلی گرم بر متر مربع؛ n=2) به عنوان انفوزیون 24 ساعته منجر به AUC 0-6 ساعت برای کل آنتراسایکلین های 11975 نانومول در لیتر شد.
• ساعت این نتایج در شکل 2 نشان داده شده است. شکل 2. مقایسه میانگین AUC 0-6 ساعت در مطالعات بالینی VALSTAR (N = تعداد بیماران) شکل 2. مقایسه میانگین AUC0-6 ساعت در مطالعات بالینی VALSTAR (N = تعداد بیماران)

والروبیسین یک آنتراسایکلین است که بر انواع عملکردهای بیولوژیکی مرتبط با هم تأثیر می گذارد که بیشتر آنها متابولیسم اسید نوکلئیک را شامل می شود. در سلول ها، ادغام نوکلئوزیدها در اسیدهای نوکلئیک را مهار می کند، باعث آسیب کروموزومی می شود و چرخه سلولی در G2 را متوقف می کند. اگرچه والروبیسین به شدت به DNA متصل نمی شود، متابولیت های والروبیسین با عملکرد طبیعی شکستن و مهر و موم شدن DNA DNA توپوایزومراز II تداخل می کنند.

هنگامی که 800 میلی گرم VALSTAR به صورت داخل مثانه در بیماران مبتلا به سرطان درجا تجویز شد، VALSTAR به دیواره مثانه نفوذ کرد. میانگین غلظت کل آنتراسایکلین اندازه‌گیری شده در بافت مثانه از سطوحی فراتر رفت که باعث ایجاد سمیت سلولی 90 درصدی برای سلول‌های مثانه انسانی کشت‌شده در شرایط آزمایشگاهی شد. در طول دوره دو ساعت دوز نگهداری، متابولیسم VALSTAR به متابولیت های اصلی آن N-trifluoroacetyladriamycin و N-trifluoroacetyladriamycinol در بافت مثانه ناچیز بود. پس از احتباس، دارو تقریباً به طور کامل با تخلیه تلقیح دفع شد. میانگین درصد بهبودی VALSTAR، N-trifluoroacetyladriamycin و کل آنتراسایکلین ها در 14 نمونه ادرار از شش بیمار به ترتیب 98.6٪، 0.4٪ و 99.0٪ از کل داروی تجویز شده بود. در طول دوره دوساعت دوز، تنها مقادیر نانوگرمی VALSTAR به پلاسما جذب شد. N-trifluoroacetyladriamycin و N-trifluoroacetyladriamycinol در خون اندازه گیری شد. مجموع مواجهه سیستمیک با آنتراسایکلین ها در طول و بعد از تجویز داخل مثانه VALSTAR به وضعیت دیواره مثانه بستگی دارد. میانگین AUC 0-6 ساعت (تمام مواجهه با آنتراسایکلین ها) برای دوز داخل مثانه 900 میلی گرم VALSTAR تجویز شده 2 هفته پس از برداشتن تومورهای مثانه از طریق پیشابراه (6=n) 78 نانومول در لیتر بود.

• ساعت در بیمارانی که 800 میلی گرم VALSTAR 5 تا 51 دقیقه پس از تومورهای معمولی (8 نفر) و گسترده (5 نفر) TURB دریافت کردند، میانگین AUC 0-6 ساعت برای کل آنتراسایکلین ها 409 و 788 نانومول در لیتر بود.
• ساعت، به ترتیب. AUC 0-6 ساعت مجموع مواجهه با آنتراسایکلین ها 18382 نانومول در لیتر بود.
• ساعت در یکی از بیمارانی که به دنبال رزکسیون از طریق پیشابراه که 5 دقیقه قبل از تجویز دوز داخل مثانه 800 میلی گرم VALSTAR رخ داد، دچار سوراخ شدن مثانه شد. تجویز دوز وریدی قابل مقایسه VALSTAR (600 میلی گرم بر متر مربع؛ n=2) به عنوان انفوزیون 24 ساعته منجر به AUC 0-6 ساعت برای کل آنتراسایکلین های 11975 نانومول در لیتر شد.
• ساعت این نتایج در شکل 2 نشان داده شده است. شکل 2. مقایسه میانگین AUC 0-6 ساعت در مطالعات بالینی VALSTAR (N = تعداد بیماران) شکل 2. مقایسه میانگین AUC0-6 ساعت در مطالعات بالینی VALSTAR (N = تعداد بیماران)

جهش زایی، اختلال در باروری پتانسیل سرطان زایی والروبیسین مورد ارزیابی قرار نگرفته است. در شرایط آزمایشگاهی، والروبیسین در روش جهش معکوس باکتریایی (Ames) و در روش انحراف کروموزومی در سلول‌های تخمدان همستر چینی (CHO) جهش‌زا بود. مطالعاتی بر روی حیوانات که اثرات والروبیسین را بر باروری نر یا ماده ارزیابی می‌کنند، انجام نشده است. بر اساس اثرات روی اندام های تناسلی نر در مطالعات سم شناسی عمومی در سگ های با القای داخل مثانه، والروبیسین ممکن است باروری را در بیماران مرد مختل کند. هنگامی که والروبیسین به مدت 6 هفته به مثانه سگ های نر تزریق شد، باعث آتروفی خفیف تا متوسط ​​پروستات همراه با التهاب، کاهش منتشر در اندازه آسینار و تغییرات اپیتلیال شد. همچنین باعث انحطاط بیضه، کاهش مشخص سلول های زاینده، سلول های غول پیکر اسپرماتید و کاریومگالی شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار خطر سرطان مثانه متاستاتیک با سیستکتومی تاخیری به بیماران اطلاع دهید که نشان داده شده است که VALSTAR تنها در حدود 1 بیمار از هر 5 بیمار پاسخ کامل می دهد و اینکه تاخیر در سیستکتومی می تواند منجر به ایجاد سرطان متاستاتیک مثانه شود که کشنده است. در مورد خطر نسبی سیستکتومی در مقابل خطر سرطان مثانه متاستاتیک [نگاه کنید به کارآزمایی‌های بالینی (14)] و اینکه با تاخیر طولانی‌تر سیستکتومی در حضور CIS، خطر افزایش می‌یابد. واکنش‌های نامطلوب موضعی قبل و در طول درمان به بیماران اطلاع دهید که مسمومیت‌های حاد عمده ناشی از VALSTAR مربوط به علائم مثانه تحریک‌پذیر است که ممکن است در حین تزریق و احتباس VALSTAR و برای مدت محدودی پس از تخلیه ادرار رخ دهد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که در 24 ساعت اول پس از تجویز، ادرار قرمز رنگ معمولی است. به بیماران توصیه کنید علائم طولانی مدت مثانه تحریک پذیر یا دفع طولانی ادرار قرمز رنگ را بلافاصله به پزشک خود گزارش دهند. به بیماران آموزش دهید که هیدراتاسیون کافی را پس از درمان VALSTAR حفظ کنند. مسمومیت جنینی- جنینی به خانم ها در مورد پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و در طول درمان با VALSTAR و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به زنان توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد حاملگی شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1 و 8.3) مراجعه کنید]. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VALSTAR و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به خانم ها توصیه کنید در طول درمان با VALSTAR و تا 2 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. متخصصان مراقبت های بهداشتی می توانند برای اطلاعات در مورد این محصول با Endo (1-800-462-3636) تماس بگیرند. تولید شده برای: Endo USA Malvern, PA 19355 تولید شده توسط: BSP Pharmaceuticals S.p.A Latina Scalo, Italy © 2024 Endo, Inc. یا یکی از شرکت های وابسته به آن. تجدید نظر: 07/2024