محلول داخل مثانه والروبیسین

محلول داخل مثانه والروبیسین یک مهارکننده آنتراسایکلین توپوایزومراز است که برای درمان داخل مثانه کارسینوم مقاوم به BCG در محل (CIS) مثانه در بیمارانی که سیستکتومی فوری با عوارض یا مرگ و میر غیرقابل قبولی همراه است نشان داده شده است.

• محلول داخل مثانه والروبیسین یک مهارکننده آنتراسایکلین توپوایزومراز است که برای درمان داخل مثانه کارسینوم مقاوم به BCG در محل (CIS) مثانه در بیمارانی که سیستکتومی فوری با عوارض یا مرگ و میر غیرقابل قبولی همراه است نشان داده شده است. (1)

• فقط برای استفاده داخل مثانه (2.1)
• محلول داخل مثانه والروبیسین با دوز 800 میلی گرم به صورت داخل مثانه یک بار در هفته به مدت شش هفته توصیه می شود. (2.1)
• مصرف را حداقل دو هفته پس از برداشتن و/یا فولگوراسیون از طریق پیشابراه به تاخیر بیاندازید. (2.1)
• محلول داخل مثانه والروبیسین را به آرامی تا دمای اتاق گرم کنید، اما گرم نکنید. (2.1)
• هنگام استفاده و تهیه محلول والروبیسین داخل مثانه احتیاط کنید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده فقط برای استفاده داخل مثانه. از راه های داخل وریدی یا عضلانی تجویز نکنید. محلول داخل مثانه والروبیسین با دوز 800 میلی گرم به صورت داخل مثانه یک بار در هفته به مدت شش هفته توصیه می شود. مصرف را حداقل دو هفته پس از برداشتن و/یا فولگوراسیون از طریق مجرای ادرار به تاخیر بیاندازید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید].

2.2 آماده سازی، جابجایی و تجویز محلول داخل مثانه والروبیسین را به روشی مطابق با سایر داروهای سیتوتوکسیک مدیریت و دفع کنید. 1 استفاده از عینک، دستکش و روپوش محافظ در هنگام تهیه و مصرف دارو توصیه می شود. محلول داخل مثانه ای والروبیسین حاوی روغن کرچک پلی اکسیل است که به دلیل شسته شدن دی (2-اتیل هگزیل) فتالات (DEHP) یک نرم کننده کبدی سمی از کیسه های پلی وینیل کلراید (PVC) و لوله های داخل وریدی شناخته شده است. محلول داخل مثانه ای والروبیسین باید در ظروف و لوله های شیشه ای، پلی پروپیلن یا پلی الفین تهیه و نگهداری شود. توصیه می شود از مجموعه های تجویزی غیر حاوی DEHP، مانند آن هایی که با روکش پلی اتیلن هستند، استفاده شود. محلول والروبیسین داخل مثانه یک محلول قرمز شفاف است. قبل از تجویز، ذرات معلق و تغییر رنگ را به صورت چشمی بررسی کنید. در دمای کمتر از 4 درجه سانتیگراد (39 درجه فارنهایت)، روغن کرچک پلی اکسیل ممکن است شروع به تشکیل یک رسوب مومی کند. اگر این اتفاق افتاد، ویال باید در دست گرم شود تا محلول شفاف شود. اگر ذرات معلق همچنان مشاهده شد، از تزریق محلول والروبیسین داخل مثانه خودداری کنید. برای هر تزریق، به آرامی اجازه دهید چهار ویال 5 میلی لیتری (200 میلی گرم والروبیسین / ویال 5 میلی لیتر) تا دمای اتاق گرم شود، اما حرارت ندهید. 20 میلی لیتر محلول داخل مثانه والروبیسین را از چهار ویال خارج کرده و با 55 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP رقیق کنید تا 75 میلی لیتر از محلول داخل مثانه والروبیسین رقیق شده تهیه شود. محلول داخل مثانه والروبیسین رقیق شده در تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP برای تجویز به مدت 12 ساعت در دماهای تا 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) پایدار است. از آنجایی که اطلاعات سازگاری در دسترس نیست، محلول داخل مثانه والروبیسین را با سایر داروها مخلوط نکنید. یک کاتتر مجرای ادراری را در شرایط آسپتیک وارد مثانه بیمار کنید، مثانه را تخلیه کنید و محلول 75 میلی لیتری والروبیسین رقیق شده داخل مثانه را به آرامی از طریق جریان گرانشی در مدت چند دقیقه تزریق کنید. کاتتر را خارج کرده و محلول داخل مثانه والروبیسین را به مدت دو ساعت قبل از تخلیه ادرار در مثانه نگه دارید. در پایان دو ساعت، همه بیماران باید خارج شوند. برخی از بیماران ممکن است نتوانند دارو را برای دو ساعت کامل نگه دارند. به بیماران آموزش دهید که هیدراتاسیون کافی را پس از درمان محلول داخل مثانه والروبیسین حفظ کنند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

تزریق: محلول 200 میلی گرم در 5 میلی لیتر استریل، قرمز شفاف، در ویال های یکبار مصرف برای القای داخل مثانه پس از رقیق سازی.

• تزریق: 200 میلی گرم/5 میلی لیتر در ویال های یکبار مصرف ( 3 )

محلول والروبیسین داخل مثانه در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد:

• مثانه سوراخ شده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• حساسیت شناخته شده به آنتراسایکلین ها یا روغن کرچک پلی اکسیل
• عفونت فعال دستگاه ادراری
• ظرفیت مثانه کوچک و ناتوانی در تحمل تزریق 75 میلی لیتر
• مثانه سوراخ شده یا مخاط مثانه آسیب دیده (4، 5.2)
• حساسیت به آنتراسایکلین ها یا روغن کرچک پلی اکسیل. (4)
• عفونت های مجاری ادراری همزمان. (4)
• بیمارانی که ظرفیت مثانه کوچکی دارند نمی توانند تزریق 75 میلی لیتر را تحمل کنند. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• به تعویق انداختن سیستکتومی می تواند منجر به ایجاد سرطان مثانه متاستاتیک شود که کشنده است. (5.1)
• از تجویز محلول داخل مثانه والروبیسین برای بیمارانی که مثانه سوراخ شده دارند یا برای افرادی که یکپارچگی مخاط مثانه در آنها به خطر افتاده است، تجویز نکنید. ( 5.2 , 12.3 )
• وضعیت مثانه را قبل از تزریق داخل مثانه محلول داخل مثانه والروبیسین ارزیابی کنید. (5.3)
• در بیمارانی که علائم مثانه تحریک پذیر شدید دارند با احتیاط مصرف شود. (5.4)
• مسمومیت جنینی- جنینی: محلول داخل مثانه والروبیسین می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.5، 8.1، 8.3)

5.1 خطر سرطان مثانه متاستاتیک با سیستکتومی تاخیری به بیماران اطلاع دهید که نشان داده شده است که محلول داخل مثانه والروبیسین تنها در 1 از 5 بیمار مبتلا به CIS مقاوم به BCG پاسخ کامل را القا می کند و اینکه تاخیر در سیستکتومی می تواند منجر به ایجاد سرطان متاستاتیک مثانه شود که کشنده است. ارزیابی خطر دقیق ابتلا به سرطان مثانه متاستاتیک در اثر چنین تاخیری ممکن است دشوار باشد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، اما در حضور CIS ادامه دار، تاخیر طولانی‌تر سیستکتومی را افزایش می‌دهد. اگر CIS پس از 3 ماه پاسخ کاملی به درمان نداشت یا اگر CIS عود کرد، سیستکتومی را مجدداً بررسی کنید.

5.2 خطر در بیماران مبتلا به مثانه سوراخ شده، مثانه را قبل از تزریق داخل مثانه ارزیابی کنید و از تجویز محلول داخل مثانه والروبیسین برای بیمارانی که مثانه سوراخ دارند یا برای کسانی که یکپارچگی مخاط مثانه در آنها به خطر افتاده است، استفاده نکنید (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). در صورت سوراخ شدن مثانه، تجویز محلول داخل مثانه والروبیسین را تا بازیابی یکپارچگی مثانه به تعویق بیندازید. یک بیمار با مثانه سوراخ شده که 800 میلی گرم محلول داخل مثانه والروبیسین دریافت کرده بود تقریباً دو هفته پس از تجویز دارو دچار لکوپنی شدید و نوتروپنی شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.3 خطر در بیماران تحت برداشتن مثانه از طریق پیشابراه (TURB) برای جلوگیری از مواجهه سیستمیک با محلول داخل مثانه والروبیسین برای بیماران تحت TURB، وضعیت مثانه را قبل از تزریق داخل مثانه ارزیابی کنید. مصرف را حداقل دو هفته پس از برداشتن و/یا فولگوراسیون از طریق پیشابراه به تاخیر بیاندازید.

5.4 خطر در بیماران با علائم مثانه تحریک پذیر از محلول داخل مثانه والروبیسین با احتیاط در بیماران با علائم مثانه تحریک پذیر شدید استفاده کنید. ممکن است اسپاسم مثانه و ترشحات خودبخودی تلقیح داخل مثانه رخ دهد. بستن کاتتر ادراری توصیه نمی شود.

5.5 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، محلول داخل مثانه والروبیسین می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1 و 12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی والروبیسین به موش های باردار در طول دوره اندام زایی با دوز حدود 0.2 برابر دوز داخل مثانه توصیه شده انسان باعث ناهنجاری های جنینی- جنینی و افزایش جذب شد. به زنانی که ممکن است باردار شوند در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با محلول داخل مثانه والروبیسین و به مدت 6 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1 و 8.3) مراجعه کنید].

هیچ مطالعه تداخل دارویی انجام نشد.

بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (> 5%) پس از تجویز محلول داخل مثانه والروبیسین عبارتند از تکرر ادرار، سوزش ادرار، فوریت ادرار، اسپاسم مثانه، هماچوری، درد مثانه، بی اختیاری ادرار، سیستیت، عفونت دستگاه ادراری، شب ادراری، علائم سوزش موضعی، درد شکم و تهوع. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Hikma در us.hikma@primevigilance.com تماس بگیرید یا با شماره 1-877-845-0689 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی محلول داخل مثانه والروبیسین در 230 بیمار مبتلا به کارسینوم سلول انتقالی مثانه، از جمله 205 بیمار که دوزهای متعدد هفتگی دریافت کردند، مورد بررسی قرار گرفت. صد و هفتاد و نه بیمار از 205 بیمار دوز و برنامه مصوب 800 میلی گرم در هفته را برای چند هفته دریافت کردند. تقریباً 84 درصد از بیمارانی که در مطالعات بالینی محلول داخل مثانه والروبیسین دریافت کردند، واکنش‌های جانبی موضعی را تجربه کردند. عوارض جانبی موضعی مرتبط با محلول داخل مثانه والروبیسین معمولاً در حین یا مدت کوتاهی پس از تزریق رخ می دهد و طی 1 تا 7 روز پس از برداشتن تلقیح از مثانه برطرف می شود. هفت نفر از 143 بیمار (5%) که قرار بود شش دوز محلول داخل مثانه والروبیسین دریافت کنند، به دلیل بروز علائم موضعی مثانه، موفق به دریافت تمام دوزهای برنامه ریزی شده نشدند. جدول 1 فراوانی واکنش های نامطلوب موضعی را در ابتدا و در طول درمان در بین 179 بیمار که دوزهای 800 میلی گرمی محلول داخل مثانه والروبیسین را در یک رژیم درمانی چند سیکلی دریافت کردند، نشان می دهد. جدول 1 عوارض جانبی موضعی قبل و در طول درمان با محلول داخل مثانه والروبیسین (N=179) واکنش نامطلوب قبل از درمان در طول دوره 6 هفته ای درمان هر گونه علامت مثانه محلی 45% 88% تکرر ادرار 30% ادرار 61% 61% ادرار 5% 57% اسپاسم مثانه 3% 31% هماچوری 11% 29% درد مثانه 6% 28% بی اختیاری ادرار 7% 22% سیستیت 4% 15% شب ادراری 2% 7% موضعی علائم سوزش - روش مربوط به روش 0% 5% درد مجرای ادرار 0% 3% درد لگن 1% 1% هماچوری (ناخالص) 0% 1% جدول 2 عوارض جانبی غیر از علائم موضعی مثانه را نشان می دهد که در 1% یا بیشتر از 230 بیمار که حداقل یک محلول دوز بالینی را در یک محلول دوز مالشی دریافت کرده بودند نشان می دهد. جدول 2 عوارض جانبی سیستمیک (≥ 1%) پس از تجویز داخل مثانه ای محلول داخل مثانه والروبیسین (N=230) سیستم بدن ترجیحاً بدن به طور کامل درد شکم 5% آستنی 4% سردرد 4% ضعف 4% درد پشت 3% درد قلبی 2% سینه درد 3% 2% درد سینه تهوع گوارشی 5% اسهال 3% استفراغ 2% نفخ شکم 1% کم خونی همیک و لنفاوی 2% متابولیک و هیپرگلیسمی تغذیه ای 1% ادم محیطی 1% میالژی اسکلتی عضلانی 1% سرگیجه عصبی 3% ذات الریه تنفسی 1% بثورات پوستی و ضمائم 3% عفونت ادراری دستگاه تناسلی 15% احتباس ادراری 4% واکنش های موضعی غیر از هماچوری غیر از 3% بروز می کند. کمتر از 1 درصد از بیمارانی که محلول داخل مثانه والروبیسین را به صورت داخل مثانه دریافت کردند کارآزمایی های بالینی در زیر ذکر شده است. دستگاه گوارش: تنسموس متابولیک و تغذیه: نیتروژن غیر پروتئینی افزایش می یابد پوست و ضمائم: خارش حواس خاص: کاهش طعم دستگاه ادراری تناسلی: تحریک موضعی پوست، جریان ضعیف ادرار و اورتریت

پادزهر شناخته شده ای برای مصرف بیش از حد محلول داخل مثانه والروبیسین وجود ندارد. عوارض پیش بینی شده اولیه مصرف بیش از حد همراه با تجویز داخل مثانه با علائم مثانه تحریک پذیر مطابقت دارد. در صورتی که محلول داخل مثانه ای والروبیسین به طور غیرعمدی به صورت سیستمیک تجویز شود یا اگر قرار گرفتن در معرض سیستمیک قابل توجهی پس از تجویز داخل مثانه (مثلاً در بیماران مبتلا به پارگی/ سوراخ شدن مثانه) رخ دهد، سرکوب میلو ممکن است. تحت چنین مواجهه های ناخواسته در حفره صفاقی، مسمومیت های مورد انتظار شامل لکوپنی و نوتروپنی است که در عرض 1 هفته پس از تجویز دوز شروع می شود، تا هفته دوم کاهش می یابد و به طور کلی تا هفته سوم بهبود می یابد. اگر محلول داخل مثانه والروبیسین در مواقعی که مشکوک به پارگی یا سوراخ شدن مثانه است تجویز شود، باید به مدت 3 هفته نظارت هفتگی بر شمارش کامل خون انجام شود.

• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، محلول داخل مثانه والروبیسین می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1 و 12.3) مراجعه کنید]. هیچ داده در دسترس در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی والروبیسین به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با دوز حدود 0.2 برابر دوز داخل مثانه توصیه‌شده انسان باعث ناهنجاری‌های جنینی-جنی و افزایش جذب شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند، در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی تجویز روزانه داخل وریدی والروبیسین به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای ≥ 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 0.2 برابر دوز داخل مثانه توصیه‌شده انسان بر اساس mg/m2) سمی جنینی-جنی و تراتوژن بود. تجویز mg/kg 12 منجر به ناهنجاری های جنینی شد. دوز 24 mg/kg (حدود 0.3 برابر دوز داخل مثانه توصیه شده انسان بر اساس mg/m 2) باعث تغییرات شدید و متعدد در جمجمه و اسکلت جنین های در حال رشد شد. این دوز همچنین باعث افزایش جذب جنین و کاهش جنین های زنده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود والروبیسین یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات والروبیسین بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از والروبیسین، به یک زن شیرده توصیه کنید در طول درمان با محلول داخل مثانه والروبیسین و تا 2 هفته پس از دوز نهایی، شیر ندهد.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری زنان، محلول داخل مثانه ای والروبیسین می تواند باعث آسیب جنینی در خانم باردار شود. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با محلول داخل مثانه والروبیسین و به مدت 6 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مردان بر اساس یافته‌های سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با محلول داخل مثانه والروبیسین و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید (13.1)] ناباروری مردان مطالعات اثرات سوء والروبیسین در داخل مثانه در زنان انجام نشده است. بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، محلول داخل مثانه والروبیسین ممکن است باروری را در مردان دارای پتانسیل باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از آنجایی که سرطان مثانه در محل عموماً در افراد مسن رخ می دهد، 85 درصد از بیمارانی که در مطالعات بالینی محلول داخل مثانه والروبیسین ثبت نام کردند بیش از 60 سال سن داشتند (49 درصد از بیماران بیش از 70 سال سن داشتند). در مطالعات اثربخشی اولیه، میانگین سنی جمعیت 5/69 سال بود. هیچ احتیاط خاصی در مورد استفاده از محلول داخل مثانه والروبیسین در بیماران سالمندی که از نظر سلامتی خوب هستند وجود ندارد.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، محلول داخل مثانه والروبیسین می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1 و 12.3) مراجعه کنید]. هیچ داده در دسترس در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی والروبیسین به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با دوز حدود 0.2 برابر دوز داخل مثانه توصیه‌شده انسان باعث ناهنجاری‌های جنینی-جنی و افزایش جذب شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند، در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی تجویز روزانه داخل وریدی والروبیسین به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای ≥ 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 0.2 برابر دوز داخل مثانه توصیه‌شده انسان بر اساس mg/m2) سمی جنینی-جنی و تراتوژن بود. تجویز mg/kg 12 منجر به ناهنجاری های جنینی شد. دوز 24 mg/kg (حدود 0.3 برابر دوز داخل مثانه توصیه شده انسان بر اساس mg/m 2) باعث تغییرات شدید و متعدد در جمجمه و اسکلت جنین های در حال رشد شد. این دوز همچنین باعث افزایش جذب جنین و کاهش جنین های زنده شد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از آنجایی که کارسینوم درجا مثانه عموماً در افراد مسن‌تر رخ می‌دهد، 85 درصد از بیمارانی که در مطالعات بالینی محلول داخل مثانه والروبیسین ثبت‌نام کردند، بیش از 60 سال سن داشتند (49 درصد از بیماران بیش از 70 سال سن داشتند). در مطالعات اثربخشی اولیه، میانگین سنی جمعیت 5/69 سال بود. هیچ احتیاط خاصی در مورد استفاده از محلول داخل مثانه والروبیسین در بیماران سالمندی که از نظر سلامتی خوب هستند وجود ندارد.

Valrubicin Intravesical Solution, USP contains valrubicin (N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate), which is a semisynthetic analog of the anthracycline doxorubicin as a cytotoxic agent. The chemical name of valrubicin is (2 S - cis )-2-[1,2,3,4,6,11-hexahydro-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-4-[[2,3,6-trideoxy-3-[(trifluoroacetyl)amino]-α-L- lyxo -hexopyranosyl]oxyl]-2-naphthacenyl]-2-oxoethylpentanoate. Valrubicin is an orange or orange-red powder that is highly lipophilic, soluble in methylene chloride, ethanol, methanol and acetone, and relatively insoluble in water. Its chemical formula is C 34 H 36 F 3 NO 13 and its molecular weight is 723.65. The chemical structure is shown in FIGURE 1. FIGURE 1. Chemical Structure of Valrubicin Valrubicin Intravesical Solution, USP is intended for intravesical administration in the urinary bladder. It is supplied as a nonaqueous solution that should be diluted before intravesical administration. Each vial of Valrubicin Intravesical Solution, USP contains 200 mg valrubicin at a concentration of 40 mg/mL in 5 mL of 50% polyoxyl castor oil/50% v/v dehydrated alcohol, USP without preservatives or other additives. The solution is sterile and nonpyrogenic. structure

12.1 Mechanism of Action Valrubicin is an anthracycline that affects a variety of interrelated biological functions, most of which involve nucleic acid metabolism. In cells, it inhibits the incorporation of nucleosides into nucleic acids, causes chromosomal damage, and arrests the cell cycle in G 2 . Although valrubicin does not bind strongly to DNA, valrubicin metabolites interfere with the normal DNA breaking-resealing action of DNA topoisomerase II.

12.3 Pharmacokinetics When 800 mg valrubicin intravesical solution was administered intravesically to patients with carcinoma in situ , valrubicin intravesical solution penetrated into the bladder wall. The mean total anthracycline concentration measured in bladder tissue exceeded the levels causing 90% cytotoxicity to human bladder cells cultured in vitro . During the two-hour dose-retention period, the metabolism of valrubicin intravesical solution to its major metabolites N-trifluoroacetyladriamycin and N-trifluoroacetyladriamycinol in bladder tissue was negligible. After retention, the drug was almost completely excreted by voiding the instillate. Mean percent recovery of valrubicin intravesical solution, N-trifluoroacetyladriamycin, and total anthracyclines in 14 urine samples from six patients was 98.6%, 0.4%, and 99.0% of the total administered drug, respectively. During the two-hour dose-retention period, only nanogram quantities of valrubicin intravesical solution were absorbed into the plasma. N-trifluoroacetyladriamycin and N-trifluoroacetyladriamycinol were measured in blood. Total systemic exposure to anthracyclines during and after intravesical administration of valrubicin intravesical solution is dependent upon the condition of the bladder wall. The mean AUC 0-6 hours (total anthracyclines exposure) for an intravesical dose of 900 mg of valrubicin intravesical solution administered 2 weeks after transurethral resection of bladder tumors (n=6) was 78 nmol/L

• hr. In patients receiving 800 mg of valrubicin intravesical solution 5 to 51 minutes after typical (n=8) and extensive (n=5) TURB tumors, the mean AUC 0-6 hours values for total anthracyclines were 409 and 788 nmol/L
• hr, respectively. The AUC 0-6 hours total exposure to anthracyclines was 18,382 nmol/L
• hr in one patient who experienced a perforated bladder following a transurethral resection that occurred 5 minutes before administration of an intravesical dose of 800 mg of valrubicin intravesical solution. Administration of a comparable intravenous dose of valrubicin intravesical solution (600 mg/m 2 ; n=2) as a 24-hour infusion resulted in an AUC 0-6 hours for total anthracyclines of 11,975 nmol/L
• hr. These results are shown in FIGURE 2. FIGURE 2. Comparison of Mean AUC 0-6 hours in Valrubicin Intravesical Solution Clinical Studies (N=number of patients) figure-2

Valrubicin is an anthracycline that affects a variety of interrelated biological functions, most of which involve nucleic acid metabolism. In cells, it inhibits the incorporation of nucleosides into nucleic acids, causes chromosomal damage, and arrests the cell cycle in G 2 . Although valrubicin does not bind strongly to DNA, valrubicin metabolites interfere with the normal DNA breaking-resealing action of DNA topoisomerase II.

When 800 mg valrubicin intravesical solution was administered intravesically to patients with carcinoma in situ , valrubicin intravesical solution penetrated into the bladder wall. The mean total anthracycline concentration measured in bladder tissue exceeded the levels causing 90% cytotoxicity to human bladder cells cultured in vitro . During the two-hour dose-retention period, the metabolism of valrubicin intravesical solution to its major metabolites N-trifluoroacetyladriamycin and N-trifluoroacetyladriamycinol in bladder tissue was negligible. After retention, the drug was almost completely excreted by voiding the instillate. Mean percent recovery of valrubicin intravesical solution, N-trifluoroacetyladriamycin, and total anthracyclines in 14 urine samples from six patients was 98.6%, 0.4%, and 99.0% of the total administered drug, respectively. During the two-hour dose-retention period, only nanogram quantities of valrubicin intravesical solution were absorbed into the plasma. N-trifluoroacetyladriamycin and N-trifluoroacetyladriamycinol were measured in blood. Total systemic exposure to anthracyclines during and after intravesical administration of valrubicin intravesical solution is dependent upon the condition of the bladder wall. The mean AUC 0-6 hours (total anthracyclines exposure) for an intravesical dose of 900 mg of valrubicin intravesical solution administered 2 weeks after transurethral resection of bladder tumors (n=6) was 78 nmol/L

• hr. In patients receiving 800 mg of valrubicin intravesical solution 5 to 51 minutes after typical (n=8) and extensive (n=5) TURB tumors, the mean AUC 0-6 hours values for total anthracyclines were 409 and 788 nmol/L
• hr, respectively. The AUC 0-6 hours total exposure to anthracyclines was 18,382 nmol/L
• hr in one patient who experienced a perforated bladder following a transurethral resection that occurred 5 minutes before administration of an intravesical dose of 800 mg of valrubicin intravesical solution. Administration of a comparable intravenous dose of valrubicin intravesical solution (600 mg/m 2 ; n=2) as a 24-hour infusion resulted in an AUC 0-6 hours for total anthracyclines of 11,975 nmol/L
• hr. These results are shown in FIGURE 2. FIGURE 2. Comparison of Mean AUC 0-6 hours in Valrubicin Intravesical Solution Clinical Studies (N=number of patients) figure-2

, Mutagenesis, Impairment of Fertility The carcinogenic potential of valrubicin has not been evaluated. In vitro, valrubicin was mutagenic in the bacterial reverse mutation (Ames) assay and clastogenic in the chromosomal aberration assay in Chinese Hamster Ovary (CHO) cells. Studies in animals evaluating the effects of valrubicin on male or female fertility have not been conducted. Based on effects on male reproductive organs in general toxicology studies in dogs with intravesical instillation, valrubicin may impair fertility in male patients. When instilled into the bladder of male dogs weekly for 6 weeks, valrubicin caused mild to moderate atrophy of the prostate with inflammation, diffuse decrease in acinar size, epithelial changes. It also caused testicular degeneration, marked germ cell depletion, spermatid giant cells and karyomegaly.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Risk of Metastatic Bladder Cancer with Delayed Cystectomy

• Inform patients that valrubicin intravesical solution has been shown to induce complete responses in only about 1 in 5 patients, and that delaying cystectomy could lead to development of metastatic bladder cancer, which is lethal. Discuss the relative risk of cystectomy versus the risk of metastatic bladder cancer [see Clinical Trials ( 14 )] and that the risk increases the longer cystectomy is delayed in the presence of persisting CIS. Local Adverse Reactions Before and During Treatment
• Inform patients that the major acute toxicities from valrubicin intravesical solution are related to irritable bladder symptoms that may occur during instillation and retention of valrubicin intravesical solution and for a limited period following voiding [see Adverse Reactions ( 6.1 )] .
• Inform patients that for the first 24 hours following administration, red-tinged urine is typical.
• Advise patients to report prolonged irritable bladder symptoms or prolonged passage of red-colored urine immediately to their physician.
• Instruct patients to maintain adequate hydration following valrubicin intravesical solution treatment. Embryo-Fetal Toxicity
• Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus and to use effective contraception during treatment with valrubicin intravesical solution and for 6 months after the last dose. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.5 ), Use in Specific Populations ( 8.1 and 8.3 )] .
• Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with valrubicin intravesical solution and for 3 months after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Lactation
• Advise females not to breastfeed during treatment with valrubicin intravesical solution and for 2 weeks after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Healthcare professionals can email Hikma at us.hikma@primevigilance.com or call 1-877-845-0689 for information on this product. Manufactured by: The University of Iowa Pharmaceuticals Iowa City, Iowa 52242 Manufactured for: Hikma Berkeley Heights, NJ 07922 Rev. June 2022