والزارتان

هنگامی که قرص والزارتان با آملودیپین، آتنولول، سایمتیدین، دیگوکسین، فوروزماید، گلیبورید، هیدروکلروتیازید یا ایندومتاسین تجویز شد، هیچ تداخلات فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی مشاهده نشد. ترکیب والزارتان آتنولول نسبت به هر یک از اجزای دیگر ضد فشار خون بود، اما ضربان قلب را بیشتر از آتنولول به تنهایی کاهش نداد. مصرف همزمان والزارتان و وارفارین فارماکوکینتیک والزارتان یا دوره زمانی خواص ضد انعقادی وارفارین را تغییر نداد. تداخلات CYP 450: مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان می دهد که تداخلات دارویی با واسطه CYP 450 بین والزارتان و داروهای همزمان تجویز شده بعید است به دلیل میزان پایین متابولیسم [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ناقل ها: نتایج یک مطالعه آزمایشگاهی با بافت کبد انسان نشان می دهد که والسارتان یک بستر ناقل جذب کبدی OATP1B1 و ناقل جریان خروجی کبدی MRP2 است. مصرف همزمان مهارکننده های ناقل جذب (ریفامپین، سیکلوسپورین) یا انتقال دهنده جریان (ریتوناویر) ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک با والزارتان را افزایش دهد. پتاسیم: مصرف همزمان والزارتان با سایر داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مسدود می‌کنند، دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن، آمیلورید)، مکمل‌های پتاسیم، جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که ممکن است باعث افزایش سطح پتاسیم (مانند پتاسیم) و منجر به افزایش پتاسیم (مانند سرب) شود. بیماران نارسایی قلبی به افزایش کراتینین سرم. اگر مصرف همزمان دارو ضروری است، نظارت بر پتاسیم سرم توصیه می شود. عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی از جمله مهارکننده های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده COX-2): در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله در بیمارانی که با دیورتیک درمان می شوند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، مصرف همزمان NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله والزارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیوی، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که والزارتان و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله والزارتان، ممکن است توسط NSAID ها از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2 کاهش یابد. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS): انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت اضافی به دست نمی‌آورند [به کارآزمایی‌های بالینی (14.3) مراجعه کنید]. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده‌های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که از قرص‌های والزارتان و سایر عواملی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با قرص والسارتان خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن همراه با قرص والزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. لیتیوم: افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله قرص های والسارتان، گزارش شده است. سطح لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید. دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم یا جایگزین های نمک ممکن است منجر به افزایش پتاسیم سرم شود و در بیماران نارسایی قلبی، افزایش کراتینین سرم (7.1) استفاده از NSAID ممکن است منجر به افزایش خطر نارسایی کلیوی و از دست دادن اثر ضد فشار خون شود (7.2) Retenangio the-inhi: افزایش خطر نارسایی کلیوی، افت فشار خون و هیپرکالمی (7.3) لیتیوم: افزایش سطح لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم (7.4)

7.1 عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم مصرف همزمان والزارتان با سایر داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مسدود می کنند، دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن، آمیلورید)، مکمل های پتاسیم، جایگزین های نمکی حاوی پتاسیم یا سایر داروهای حاوی پتاسیم ممکن است افزایش یابد. (به عنوان مثال، هپارین) ممکن است منجر به افزایش پتاسیم سرم و در بیماران نارسایی قلبی شود. افزایش کراتینین سرم اگر مصرف همزمان دارو ضروری است، نظارت بر پتاسیم سرم توصیه می شود.

7.2 عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز 2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله افرادی که درمان با دیورتیک‌ها) دارند، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAIDs، از جمله گیرنده‌های ژیوتنیک II، از جمله گیرنده‌های COX-2 انتخابی. آنتاگونیست ها، از جمله والزارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شوند عملکرد، از جمله نارسایی حاد کلیوی احتمالی. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که والزارتان و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله والزارتان، ممکن است توسط NSAID ها از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2 کاهش یابد.

7.3 انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) انسداد دوگانه RAS با مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده‌های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک‌تراپی مرتبط است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌درمانی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که از قرص‌های والزارتان و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند، به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با قرص والزارتان خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن همراه با قرص والزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید.

7.4 لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II گزارش شده است. سطح لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید.

فشار خون: شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از سردرد، سرگیجه، عفونت ویروسی، خستگی و درد شکمی (6.1) نارسایی قلبی: شایع ترین واکنش های جانبی عبارتند از: سرگیجه، افت فشار خون، اسهال، آرترالژی، کمردرد، خستگی و هیپرکالمی (6.1) پس از انفارکتوس: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که باعث می‌شود بیماران درمان را قطع کنند، افت فشار خون، سرفه و افزایش کراتینین خون است (6.1). www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. قرص والزارتان پرفشاری خون بزرگسالان از نظر ایمنی در بیش از 4000 بیمار مورد ارزیابی قرار گرفته است که شامل بیش از 400 بیمار برای بیش از 6 ماه و بیش از 160 بیمار برای بیش از 1 سال است. عوارض جانبی عموماً خفیف و گذرا بوده و فقط به ندرت نیاز به قطع درمان داشته است. بروز کلی عوارض جانبی با قرص والزارتان مشابه دارونما بود. فراوانی کلی عوارض جانبی نه وابسته به دوز بود و نه به جنسیت، سن، نژاد یا رژیم غذایی مرتبط بود. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 2.3 درصد از بیماران والزارتان و 2.0 درصد از بیماران دارونما ضروری بود. شایع ترین دلایل قطع درمان با قرص والزارتان سردرد و سرگیجه بود. عوارض جانبی که در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در حداقل 1 درصد از بیماران تحت درمان با قرص والزارتان و با شیوع بالاتر در والزارتان (2316 نفر) نسبت به دارونما (888 نفر) رخ داد، شامل عفونت ویروسی (3 درصد در مقابل 2 درصد)، خستگی (2 درصد در مقابل 1 درصد) و درد شکم (2 درصد در مقابل 1 درصد) بود. در کارآزمایی هایی که در آنها والزارتان با یک مهارکننده ACE با یا بدون دارونما مقایسه شد، بروز سرفه خشک در گروه بازدارنده ACE (7.9٪) به طور قابل توجهی بیشتر از گروه هایی بود که والزارتان (2.6٪) یا دارونما (1.5٪) دریافت کردند. در یک کارآزمایی با 129 بیمار محدود به بیمارانی که در زمانی که قبلاً مهارکننده های ACE دریافت کرده بودند سرفه خشک داشتند، بروز سرفه در بیمارانی که والزارتان، HCTZ یا لیزینوپریل دریافت کردند به ترتیب 20، 19 درصد و 69 درصد بود (p کمتر از 0.001). اثرات ارتواستاتیک وابسته به دوز در کمتر از 1 درصد بیماران مشاهده شد. افزایش بروز سرگیجه در بیماران تحت درمان با قرص والزارتان 320 میلی گرم (8٪) در مقایسه با 10 تا 160 میلی گرم (2٪ تا 4٪) مشاهده شد. قرص والزارتان پرفشاری خون کودکان از نظر ایمنی در بیش از 400 بیمار کودک 6 تا 17 سال و بیش از 160 بیمار کودک 6 ماه تا 5 سال مورد ارزیابی قرار گرفته است. هیچ تفاوت مرتبطی بین پروفایل تجربه نامطلوب برای بیماران کودکان 6 تا 16 ساله و آنچه قبلا برای بیماران بزرگسال گزارش شده بود، شناسایی نشد. سردرد و هیپرکالمی شایع ترین عوارض جانبی مشکوک به مطالعه مربوط به دارو به ترتیب در کودکان بزرگتر (6 تا 17 سال) و کودکان کوچکتر (6 ماه تا 5 سال) بودند. هیپرکالمی عمدتاً در کودکان مبتلا به بیماری زمینه ای کلیوی مشاهده شد. ارزیابی عصب شناختی و رشدی بیماران کودکان 6 تا 16 ساله هیچ اثر جانبی کلی مرتبط بالینی را پس از درمان با قرص والزارتان تا 1 سال نشان نداد. قرص والزارتان برای کودکان زیر 6 سال توصیه نمی شود. در یک مطالعه (90=n) روی بیماران اطفال (1 تا 5 سال)، دو مورد مرگ و 3 مورد افزایش ترانس آمیناز حین درمان در مرحله گسترش برچسب باز یک ساله مشاهده شد. این 5 رویداد در یک جمعیت مورد مطالعه رخ داد که در آن بیماران غالباً دارای عوارض همراه قابل توجهی بودند. رابطه علّی با قرص های والزارتان ثابت نشده است. در مطالعه دوم 6 ماهه بر روی 75 کودک 1 تا 5 ساله، هیچ مرگ و میر وجود نداشت. یک مورد افزایش قابل توجه ترانس آمینازهای کبدی پس از 6 ماه درمان رخ داد. شایع ترین عارضه جانبی در کودکان کمتر از 6 سال هیپرکالمی بود. هیپرکالمی عمدتاً در کودکان مبتلا به بیماری زمینه ای کلیوی مشاهده شد. نارسایی قلبی در کارآزمایی نارسایی قلبی والزارتان، با مقایسه والزارتان در مجموع دوزهای روزانه تا 320 میلی گرم (2506=n) با دارونما (2494=n)، 10% از بیماران والزارتان به دلیل عوارض جانبی در مقابل 7% بیماران دارونما مصرف خود را قطع کردند. جدول واکنش‌های جانبی را در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت دوسوکور نارسایی قلبی، از جمله 4 ماه اول کارآزمایی نارسایی قلبی والزارتان، با بروز حداقل 2 درصد نشان می‌دهد که در بیماران تحت درمان با والزارتان بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. همه بیماران درمان استاندارد دارویی برای نارسایی قلبی را دریافت کردند، اغلب به صورت چند دارو، که می‌تواند شامل دیورتیک‌ها، دیژیتالیس، مسدودکننده‌های بتا باشد. حدود 93 درصد از بیماران همزمان مهارکننده های ACE را دریافت کردند. والزارتان (n=3282) دارونما (n=2740) سرگیجه 17% 9% فشار خون بالا 7% 2% اسهال 5% 4% آرترالژی 3% 2% خستگی 3% 2% کمردرد 3% 2% سرگیجه 2% فشار خون بالا 2% فشار خون بالا 1% 1% 2% 1% قطع مصرف در 0.5% از بیماران تحت درمان با والزارتان و 0.1% از بیماران دارونما برای هر یک از موارد زیر رخ داد: افزایش کراتینین و افزایش پتاسیم. سایر عوارض جانبی با بروز بیش از 1% و بیشتر از دارونما شامل سردرد، حالت تهوع، نارسایی کلیوی، سنکوپ، تاری دید، درد بالای شکم و سرگیجه بود. از داده‌های بلندمدت در کارآزمایی نارسایی قلبی والزارتان، به نظر نمی‌رسد که هیچ واکنش جانبی قابل توجهی وجود نداشته باشد که قبلاً شناسایی نشده باشد. پس از انفارکتوس میوکارد جدول درصد بیمارانی را نشان می دهد که در گروه های تحت درمان با والسارتان و کاپتوپریل در کارآزمایی VALsartan In Acute myocardial InfarcTion (VALIANT) با نرخ حداقل 0.5٪ در هر یک از گروه های درمانی قطع شده اند. قطع مصرف به دلیل اختلال عملکرد کلیه در 1.1 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان و 0.8 درصد از بیماران تحت درمان با کاپتوپریل رخ داد. والزارتان (n=4885) کاپتوپریل (n=4879) قطع مصرف برای واکنش جانبی 5.8% 7.7% عوارض جانبی افت فشار خون NOS 1.4% 0.8% سرفه 0.6% 2.5% کراتینین خون افزایش 0.6% 0.6% 0.4% راش کراتینین: در کارآزمایی‌های نارسایی قلبی، افزایش بیش از 50 درصدی کراتینین در 3.9 درصد از بیماران تحت درمان با قرص والزارتان در مقایسه با 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در بیماران پس از انفارکتوس میوکارد، دو برابر شدن کراتینین سرم در 4.2 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان و 3.4 درصد از بیماران تحت درمان با کاپتوپریل مشاهده شد. نوتروپنی: نوتروپنی در 1.9 درصد از بیماران تحت درمان با قرص والزارتان و 0.8 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. نیتروژن اوره خون (BUN): در آزمایشات نارسایی قلبی، بیش از 50 درصد افزایش BUN در 16.6 درصد از بیماران تحت درمان با قرص والزارتان در مقایسه با 6.3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در مصرف قرص والزارتان پس از بازاریابی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. حساسیت مفرط: آنژیوادم گزارش شده است. برخی از این بیماران قبلا آنژیوادم را با داروهای دیگر از جمله مهارکننده های ACE تجربه کرده بودند. قرص والزارتان نباید مجدداً برای بیمارانی که آنژیوادم داشته اند تجویز شود. گوارشی: افزایش آنزیم های کبدی و گزارش های بسیار نادر هپاتیت عضلانی-اسکلتی: رابدومیولیز کلیه: اختلال در عملکرد کلیه، نارسایی کلیه درماتولوژیک: آلوپسی، درماتیت بولوز خون و لنفاوی: ترومبوسیتوپنی عروقی: واسکولیت

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2). استفاده در بیماران کمتر از 6 سال توصیه نمی شود (6.1، 8.4)

8.1 خطر بارداری خلاصه قرص والزارتان می تواند باعث آسیب به جنین شود که به زن باردار داده شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. گزارش های منتشر شده شامل موارد انیدرآمنیوس و الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار تحت درمان با والزارتان است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، درمان دارویی جایگزین را در نظر بگیرید و قرص والزارتان را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان). فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. در بیمارانی که در دوران بارداری از قرص والزارتان استفاده می کنند، برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک، آزمایشات سونوگرافی سریال انجام دهید. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، درمان دارویی جایگزین را در نظر بگیرید. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با قرص والزارتان برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با قرص های والزارتان، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، فشار خون و پرفیوژن کلیوی حمایت می شود. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و جایگزینی عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. داده‌ها داده‌های حیوانی هنگامی که والسارتان به موش‌های باردار و موش‌های صحرایی با دوز خوراکی تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (9 و 18 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و در خرگوش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. در موش‌ها، والزارتان خوراکی در دوزهای سمی برای مادر (600 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی یا اواخر بارداری و شیردهی، منجر به کاهش وزن جنین و توله‌سگ، بقای توله‌ها و تاخیر در مراحل رشد شد. در خرگوش هایی که دوزهای سمی 5 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مادر تجویز شده بودند، سمیت جنینی مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود قرص والزارتان در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. قرص والزارتان در شیر موش وجود دارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده در اثر قرار گرفتن در معرض والسارتان، به یک زن شیرده توصیه کنید که در طول درمان با قرص والسارتان، شیردهی توصیه نمی شود. داده ها والزارتان در شیر موش های شیرده 15 دقیقه پس از تجویز خوراکی دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم تشخیص داده شد.

8.4 استفاده در کودکان اثرات ضد فشار خون قرص والزارتان در دو مطالعه بالینی تصادفی شده دوسوکور در بیماران کودکان 1-5 و 6-16 سال ارزیابی شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک قرص والزارتان در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله ارزیابی شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص والزارتان به طور کلی در کودکان 6 تا 16 سال به خوبی تحمل می شد و مشخصات تجربه نامطلوب مشابه آنچه برای بزرگسالان توضیح داده شد بود. در کودکان و نوجوانان مبتلا به فشار خون بالا که ناهنجاری‌های کلیوی زمینه‌ای ممکن است شایع‌تر باشد، عملکرد کلیه و پتاسیم سرم باید به دقت تحت نظر باشد. قرص والزارتان برای بیماران اطفال زیر 6 سال توصیه نمی شود به دلیل یافته های ایمنی که نمی توان ارتباط آن با درمان را رد کرد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران اطفال تحت دیالیز یا با نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 1.73 متر مربع در دسترس نیست. تجربه بالینی محدودی در مورد قرص والزارتان در بیماران اطفال با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

8.5 مصرف سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده والزارتان، 1214 (36.2%) بیمار مبتلا به فشار خون تحت درمان با والزارتان 65 سال و 265 (7.9%) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی والزارتان در این جمعیت بیمار مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. قرار گرفتن در معرض والزارتان (اندازه گیری شده با AUC) در افراد مسن 70 درصد بیشتر از افراد جوان است، با این حال هیچ تنظیم دوز لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از 2511 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی که در کارآزمایی نارسایی قلبی والزارتان به طور تصادفی به والزارتان انتخاب شدند، 45 درصد (1141) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. در کارآزمایی VALsartan In Acute myocardial InfarcTion (VALIANT)، 53 درصد (2596) از 4909 بیمار تحت درمان با والزارتان و 51 درصد (2515) از 4885 بیمار تحت درمان با والزارتان + کاپتوپریل 65 سال یا بیشتر سن داشتند. تفاوت قابل توجهی در اثربخشی یا ایمنی بین بیماران مسن و جوان‌تر در هر دو کارآزمایی وجود نداشت.

8.6 نارسایی کلیوی ایمنی و اثربخشی قرص والزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl ≤30 میلی لیتر در دقیقه) ثابت نشده است. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (CrCl 60 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CrCl 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.7 نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به بیماری کبدی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ توصیه دوزی برای بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی ارائه نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. قرص های والزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در بسیاری از بافت ها مانند ماهیچه صاف عروق و غده فوق کلیوی، اثرات منقبض کننده عروق و ترشح آلدوسترون آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. همچنین یک گیرنده AT 2 در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما AT 2 با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. والزارتان میل بسیار بیشتری (حدود 20000 برابر) برای گیرنده AT 1 نسبت به گیرنده AT 2 دارد. افزایش سطح پلاسمایی آنژیوتانسین II به دنبال مسدود شدن گیرنده AT 1 با والزارتان ممکن است گیرنده AT 2 مسدود نشده را تحریک کند. متابولیت اولیه والزارتان اساساً غیرفعال است و میل ترکیبی با گیرنده AT 1 در حدود یک 200 ام خود والسارتان است. مسدود کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین با مهارکننده‌های ACE، که بیوسنتز آنژیوتانسین II را از آنژیوتانسین I مهار می‌کند، به طور گسترده در درمان فشار خون بالا استفاده می‌شود. مهارکننده های ACE نیز از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند، واکنشی که توسط ACE نیز کاتالیز می شود. از آنجایی که والزارتان ACE (کینیناز II) را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. اینکه آیا این تفاوت ارتباط بالینی دارد یا خیر هنوز مشخص نیست. والزارتان به سایر گیرنده های هورمونی یا کانال های یونی که در تنظیم قلب و عروق مهم هستند متصل نمی شود یا آن را مسدود نمی کند. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطح گردش خون آنژیوتانسین II بر اثر والزارتان بر فشار خون غلبه نمی کند.

12.2 فارماکودینامیک والزارتان اثر فشار دهنده انفوزیون آنژیوتانسین II را مهار می کند. دوز خوراکی 80 میلی‌گرم، اثر پرسور را حدود 80 درصد در اوج مهار می‌کند و تقریباً 30 درصد مهار آن به مدت 24 ساعت ادامه می‌یابد. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر دوزهای بیشتر در دسترس نیست. حذف بازخورد منفی آنژیوتانسین II باعث افزایش 2 تا 3 برابری رنین پلاسما و در نتیجه افزایش غلظت آنژیوتانسین II پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا می شود. کاهش حداقلی در آلدوسترون پلاسما پس از تجویز والزارتان مشاهده شد. اثر بسیار کمی بر پتاسیم سرم مشاهده شد. در مطالعات با دوزهای چندگانه در بیماران مبتلا به فشار خون با نارسایی پایدار کلیوی و بیماران مبتلا به فشار خون نوواسکولار، والزارتان هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر میزان فیلتراسیون گلومرولی، کسر فیلتراسیون، کلیرانس کراتینین یا جریان پلاسمای کلیوی نداشت. در مطالعات با دوزهای چندگانه در بیماران مبتلا به فشار خون، والزارتان هیچ اثر قابل توجهی بر کلسترول تام، تری گلیسیرید ناشتا، گلوکز سرم ناشتا، یا اسید اوریک نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک جذب در داوطلبان سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی والزارتان 2 تا 4 ساعت پس از مصرف می رسد. والزارتان پس از تجویز داخل وریدی، سینتیک پوسیدگی دو نمایی را نشان می دهد، با نیمه عمر متوسط ​​حذف حدود 6 ساعت. فراهمی زیستی مطلق برای قرص های والزارتان حدود 25 درصد است (محدوده 10 تا 35 درصد). فراهمی زیستی سوسپانسیون [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید] 1.6 برابر بیشتر از قرص است. مقادیر AUC و Cmax والزارتان با افزایش دوز در محدوده دوز بالینی (80 تا 320 میلی گرم) تقریباً به صورت خطی افزایش می یابد. پس از تجویز مکرر 200 میلی گرم یک بار در روز، والزارتان به میزان قابل توجهی در پلاسما تجمع نمی یابد. در بیماران نارسایی قلبی، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی و نیمه عمر حذف والزارتان مشابه با موارد مشاهده شده در داوطلبان سالم است. میانگین فاکتور تجمع در بیماران نارسایی قلبی پس از تجویز مکرر 160 میلی گرم دو بار در روز حدود 1.7 است. مقادیر AUC و Cmax والزارتان به صورت خطی افزایش می یابد و تقریباً با افزایش دوز از 40 به 160 میلی گرم دو بار در روز متناسب است. اثر غذا با قرص، غذا قرار گرفتن در معرض والزارتان (که توسط AUC اندازه‌گیری می‌شود) را تا حدود 40% و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) را حدود 50% کاهش می‌دهد. قرص والزارتان را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. توزیع: حجم توزیع حالت پایدار والزارتان پس از تجویز داخل وریدی کم است (17 لیتر) که نشان می دهد والزارتان به طور گسترده در بافت ها توزیع نمی شود. والزارتان به پروتئین های سرم (95٪) به ویژه آلبومین سرم بسیار متصل است. متابولیسم: متابولیت اولیه که حدود 9 درصد دوز را تشکیل می دهد، والریل 4-هیدروکسی والزارتان است. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی شامل آنزیم های نوترکیب CYP 450 نشان داد که ایزوآنزیم CYP 2C9 مسئول تشکیل والریل-4-هیدروکسی والزارتان است. والزارتان ایزوآنزیم های CYP 450 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. تداخل دارویی با واسطه CYP 450 بین والزارتان و داروهای تجویز شده همزمان بعید است به دلیل میزان کم متابولیسم. دفع والزارتان هنگامی که به صورت محلول خوراکی تجویز می شود، عمدتاً از طریق مدفوع (حدود 83 درصد دوز) و ادرار (حدود 13 درصد دوز) بازیابی می شود. بازیابی عمدتاً به صورت دارو بدون تغییر است و تنها حدود 20 درصد دوز به صورت متابولیت بازیابی می شود. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس پلاسمایی والزارتان حدود 2 لیتر در ساعت و کلیرانس کلیوی آن 0.62 لیتر در ساعت (حدود 30 درصد کلیرانس کل) است. کلیرانس ظاهری والزارتان پس از مصرف خوراکی تقریباً 4.5 لیتر در ساعت در بیماران نارسایی قلبی است. سن تأثیری بر کلیرانس ظاهری در بیماران نارسایی قلبی ندارد. جمعیت های خاص: سالمندان: قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده با AUC) با والسارتان 70 درصد بیشتر است و نیمه عمر آن در افراد مسن 35 درصد بیشتر از جوانان است. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. کودکان: در مطالعه ای بر روی بیماران مبتلا به فشار خون اطفال (26 نفر، 1 تا 16 سال) که دوزهای تک سوسپانسیون قرص والسارتان (میانگین: 0.9 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم) داده شد، کلیرانس (L/h/kg) والسارتان برای کودکان مشابه با بزرگسالانی بود که همان فرمول را دریافت می کردند. جنسیت: فارماکوکینتیک والزارتان بین مردان و زنان تفاوت معنی داری ندارد. نارسایی کلیه: هیچ ارتباط آشکاری بین عملکرد کلیه (اندازه گیری شده با کلیرانس کراتینین) و قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی (تا کلیرانس کراتینین 10 میلی لیتر در دقیقه) وجود ندارد. والزارتان از طریق همودیالیز از پلاسما خارج نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: به طور متوسط، بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی خفیف تا متوسط ​​دو برابر داوطلبان سالم (بر اساس سن، جنس و وزن) در معرض والزارتان قرار می گیرند (که با مقادیر AUC اندازه گیری می شود) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی هیچ تداخل فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی هنگام تجویز قرص والسارتان (والسارتان) با آملودیپین، آتنولول، سایمتیدین، دیگوکسین، فوروزماید، گلیبورید، هیدروکلروتیازید، یا ایندومتاسین مشاهده نشد. ترکیب والزارتان آتنولول نسبت به هر یک از اجزای دیگر ضد فشار خون بود، اما ضربان قلب را بیشتر از آتنولول به تنهایی کاهش نداد. مصرف همزمان والزارتان و وارفارین فارماکوکینتیک والزارتان یا دوره زمانی خواص ضد انعقادی وارفارین را تغییر نداد. حمل و نقل: نتایج یک مطالعه آزمایشگاهی با بافت کبد انسان نشان می‌دهد که والزارتان سوبسترای انتقال‌دهنده جذب کبدی OATP1B1 و ناقل خروجی کبدی MRP2 است. استفاده همزمان از مهارکننده های ناقل جذب (ریفامپین، سیکلوسپورین) یا انتقال دهنده جریان (ریتوناویر) ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک با والزارتان را افزایش دهد.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Pregnancy: Advise female patients of childbearing age about the consequences of exposure to valsartan tablets during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Ask patients to report pregnancies to their healthcare provider as soon as possible [see Warnings and Precautions ( 5.1 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Lactation: Advise women not to breastfeed during treatment with valsartan tablets [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. Symptomatic Hypotension: Advise patients that lightheadedness can occur, especially during the first days of therapy, and that it should be reported to their healthcare provider. Tell patients that if syncope occurs to discontinue valsartan tablets until the physician has been consulted. Caution all patients that inadequate fluid intake, excessive perspiration, diarrhea, or vomiting can lead to an excessive fall in blood pressure, with the same consequences of lightheadedness and possible syncope [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Hyperkalemia: Advise patients not to use salt substitutes without consulting their healthcare provider [see Drug Interactions ( 7.1 )]. PT 1925-04 VALSARTAN (val SAR tan) TABLETS, USP Read the Patient Information that comes with Valsartan Tablets, USP before you take it and each time you get a refill. There may be new information. This leaflet does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or treatment. If you have any questions about Valsartan Tablets, USP, ask your doctor or pharmacist. What is the most important information I should know about Valsartan Tablets, USP? Valsartan Tablets, USP can cause harm or death to an unborn baby. Talk to your doctor about other ways to lower your blood pressure if you plan to become pregnant. If you get pregnant while taking Valsartan Tablets, USP, tell your doctor right away. What is Valsartan Tablets, USP? Valsartan Tablet, USP is a prescription medicine called an angiotensin receptor blocker (ARB). It is used in adults to: lower high blood pressure (hypertension) in adults and children, 6 to 16 years of age. treat heart failure in adults. In these patients, Valsartan Tablets, USP may lower the need for hospitalization that happens from heart failure. improve the chance of living longer after a heart attack (myocardial infarction) in adults. Valsartan Tablet, USP is not for children under 6 years of age or children with certain kidney problems. High Blood Pressure (Hypertension). Blood pressure is the force in your blood vessels when your heart beats and when your heart rests. You have high blood pressure when the force is too much. Valsartan Tablets, USP can help your blood vessels relax so your blood pressure is lower. Medicines that lower your blood pressure lower your chance of having a stroke or heart attack. High blood pressure makes the heart work harder to pump blood throughout the body and causes damage to the blood vessels. If high blood pressure is not treated, it can lead to stroke, heart attack, heart failure, kidney failure and vision problems. Heart Failure occurs when the heart is weak and cannot pump enough blood to your lungs and the rest of your body. Just walking or moving can make you short of breath, so you may have to rest a lot. Heart Attack (Myocardial Infarction): A heart attack is caused by a blocked artery that results in damage to the heart muscle. What should I tell my doctor before taking Valsartan Tablets, USP? Tell your doctor about all your medical conditions including whether you: have any allergies. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in Valsartan Tablets, USP. have a heart condition have liver problems have kidney problems are pregnant or planning to become pregnant . See “ What is the most important information I should know about Valsartan Tablets, USP? ” are breast-feeding. It is not known if valsartan passes into your breast milk, or effects your breastfed baby or milk production. Do not breastfeed while you are taking Valsartan Tablets, USP. Talk with your doctor about the best way to feed your baby if you take Valsartan Tablets, USP. have ever had a reaction called angioedema, to another blood pressure medicine. Angioedema causes swelling of the face, lips, tongue and/or throat, and may cause difficulty breathing. Tell your doctor about all the medicines you take including prescription and nonprescription medicines, vitamins and herbal supplements. Especially tell your doctor if you take: other medicines for high blood pressure or a heart problem water pills (also called “diuretics”) potassium supplements. Your doctor may check the amount of potassium in your blood periodically a salt substitute. Your doctor may check the amount of potassium in your blood periodically nonsteroidal anti-inflammatory drugs (like ibuprofen or naproxen) certain antibiotics (rifamycin group), a drug used to protect against transplant rejection (cyclosporine) or an antiretroviral drug used to treat HIV/AIDS infection (ritonavir). These drugs may increase the effect of valsartan. Lithium, a medicine used in some types of depression Know the medicines you take. Keep a list of your medicines with you to show to your doctor and pharmacist when a new medicine is prescribed. Talk to your doctor or pharmacist before you start taking any new medicine. Your doctor or pharmacist will know what medicines are safe to take together. How should I take Valsartan Tablets, USP? Take Valsartan Tablets, USP exactly as prescribed by your doctor. For treatment of high blood pressure, take Valsartan Tablets, USP one time each day, at the same time each day. If your child cannot swallow tablets, or if tablets are not available in the prescribed strength, your pharmacist will mix Valsartan Tablets, USP as a liquid suspension for your child. If your child switches between taking the tablet and the suspension, your doctor will adjust the dose as needed. Shake the bottle of suspension well for at least 10 seconds before pouring the dose of medicine to give to your child. For adult patients with heart failure or who have had a heart attack, take Valsartan Tablets, USP two times each day, at the same time each day. Your doctor may start you on a low dose of Valsartan Tablets, USP and may increase the dose during your treatment. Valsartan Tablets, USP can be taken with or without food. If you miss a dose, take it as soon as you remember. If it is close to your next dose, do not take the missed dose. Take the next dose at your regular time. If you take too much Valsartan Tablets, USP, call your doctor or Poison Control Center, or go to the nearest hospital emergency room. What are the possible side effects of Valsartan Tablets, USP? Valsartan Tablets, USP may cause the following serious side effects: Injury or death to an unborn baby. See “ What is the most important information I should know about Valsartan Tablets, USP? ” Low Blood Pressure (Hypotension). Low blood pressure is most likely to happen if you also take water pills, are on a low-salt diet, get dialysis treatments, have heart problems, or get sick with vomiting or diarrhea. Lie down, if you feel faint or dizzy. Call your doctor right away. Kidney problems. Kidney problems may get worse if you already have kidney disease. Some patients will have changes on blood tests for kidney function and may need a lower dose of Valsartan Tablets, USP. Call your doctor if you get swelling in your feet, ankles, or hands, or unexplained weight gain. If you have heart failure, your doctor should check your kidney function before prescribing Valsartan Tablets, USP. The most common side effects of Valsartan Tablets, USP used to treat people with high blood pressure include: headache dizziness flu symptoms tiredness stomach (abdominal) pain Side effects were generally mild and brief. They generally have not caused patients to stop taking Valsartan Tablets, USP. The most common side effects of Valsartan Tablets, USP used to treat people with heart failure include: dizziness low blood pressure diarrhea joint and back pain tiredness high blood potassium Common side effects of Valsartan Tablets, USP used to treat people after a heart attack which caused them to stop taking the drug include: low blood pressure cough high blood creatinine (decreased kidney function) rash Tell your doctor if you get any side effect that bothers you or that does not go away. These are not all the possible side effects of Valsartan Tablets, USP. For a complete list, ask your doctor or pharmacist. How do I store Valsartan Tablets, USP? Store Valsartan Tablets, USP tablets at room temperature between 59°F - 86°F (15°C-30°C) Keep Valsartan Tablets, USP tablets in a closed container in a dry place. Store bottles of Valsartan Tablets, USP suspension at room temperature less than 86ºF (30ºC) for up to 30 days, or refrigerate between 35ºF to 46ºF (2ºC to 8ºC) for up to 75 days. Keep Valsartan Tablets, USP and all medicines out of the reach of children. General information about Valsartan Tablets, USP Medicines are sometimes prescribed for conditions that are not mentioned in patient information leaflets. Do not use Valsartan Tablets, USP for a condition for which it was not prescribed. Do not give Valsartan Tablets, USP to other people, even if they have the same symptoms you have. It may harm them. This leaflet summarizes the most important information about Valsartan Tablets, USP. If you would like more information, talk with your doctor. You can ask your doctor or pharmacist for information about Valsartan Tablets, USP that is written for health professionals. For more information about Valsartan Tablets, USP, ask your pharmacist or doctor or call on Ascend Laboratories, LLC at 1-877-ASC-RX01 (877-272-7901) . What are the ingredients in Valsartan Tablets, USP? Active ingredient: valsartan Inactive ingredients: microcrystalline cellulose, corn starch, lactose monohydrate, croscarmellose sodium, hypromellose, magnesium stearate, titanium dioxide, polyethylene glycol and iron oxides (black, red and yellow). Manufactured by: Alkem Laboratories Ltd. Mumbai - 400 013, INDIA Distributed by: Ascend Laboratories, LLC Parsippany, NJ 07054 Revised: September,2019 PT 1927-04