والزارتان و هیدروکلروتیازید

قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید، USP برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون اندیکاسیون دارند. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی‌های کنترل‌شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده‌ای از کلاس‌های دارویی، از جمله هیدروکلروتیازید و کلاس ARB که والزارتان اصولاً به آن تعلق دارد، دیده شده است. هیچ کارآزمایی کنترل‌شده‌ای وجود ندارد که کاهش خطر را با قرص‌های والزارتان و هیدروکلروتیازید، USP نشان دهد. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از 1 دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. درمان مکمل والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید، USP ممکن است در بیمارانی که فشار خون آنها به اندازه کافی در تک درمانی کنترل نمی شود، استفاده شود. درمان جایگزینی والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید، USP ممکن است جایگزین اجزای تیتر شده شوند. درمان اولیه قرص والزارتان و هیدروکلروتیازید، USP ممکن است به عنوان درمان اولیه در بیمارانی استفاده شود که احتمالاً برای دستیابی به اهداف فشار خون به داروهای متعدد نیاز دارند. انتخاب قرص والزارتان و هیدروکلروتیازید، USP به عنوان درمان اولیه فشار خون باید بر اساس ارزیابی فواید و خطرات بالقوه باشد. بیماران مبتلا به فشار خون بالا در مرحله 2 در معرض خطر نسبتا بالایی برای حوادث قلبی عروقی (مانند سکته مغزی، حملات قلبی و نارسایی قلبی)، نارسایی کلیه و مشکلات بینایی هستند، بنابراین درمان سریع از نظر بالینی مرتبط است. تصمیم به استفاده از ترکیب به عنوان درمان اولیه باید فردی باشد و باید با ملاحظاتی مانند فشار خون پایه، هدف هدف و احتمال افزایشی دستیابی به هدف با ترکیبی در مقایسه با تک درمانی شکل گیرد. اهداف فشار خون فردی ممکن است بر اساس خطر بیمار متفاوت باشد. داده‌های حاصل از کارآزمایی چند عاملی با دوز بالا [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] تخمین‌هایی از احتمال رسیدن به فشار خون هدف با قرص‌های والزارتان و هیدروکلروتیازید، USP در مقایسه با والزارتان یا تک‌درمانی هیدروکلروتیازید ارائه می‌دهد. شکل‌های زیر تخمین‌هایی از احتمال دستیابی به کنترل فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک با قرص‌های والزارتان و هیدروکلروتیازید، USP 320/25 میلی‌گرم، بر اساس فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک پایه ارائه می‌کنند. منحنی هر گروه درمانی با مدل‌سازی رگرسیون لجستیک برآورد شد. احتمال تخمین زده شده در دم سمت راست هر منحنی به دلیل تعداد کمی از افراد با فشار خون پایه بالا، کمتر قابل اعتماد است. شکل 1: احتمال دستیابی به فشار خون سیستولیک <140 میلی متر جیوه در هفته 8 شکل 2: احتمال دستیابی به فشار خون دیاستولیک <90 میلی متر جیوه در هفته هشتم شکل 3: احتمال دستیابی به فشار خون سیستولیک <130 میلی متر جیوه در هفته هشتم <130 میلی متر جیوه: شکل 4 هفته: احتمال دستیابی به فشار خون دیاستولیک <80 میلی‌متر جیوه در هفته هشتم برای مثال، یک بیمار با فشار خون پایه 160/100 میلی‌متر جیوه تقریباً 41 درصد احتمال دستیابی به هدف کمتر از 140 میلی‌متر جیوه (سیستولیک) و 60 درصد احتمال دستیابی به فشار خون اولیه (مثل 90 میلی‌متر جیوه) و 60 درصد است. دستیابی به این اهداف تنها در HCTZ حدود 50٪ (سیستولیک) یا 57٪ (دیاستولیک) است. احتمال دستیابی به این اهداف در قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید، USP به حدود 84٪ (سیستولیک) یا 80٪ (دیاستولیک) افزایش می یابد. احتمال دستیابی به این اهداف در دارونما حدود 23 درصد (سیستولیک) یا 36 درصد (دیاستولیک) است. قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید، USP، قرص ترکیبی والزارتان، مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) و هیدروکلروتیازید (HCTZ)، یک ادرارآور هستند. قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید، USP برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون نشان داده شده اند:

• در بیمارانی که به اندازه کافی با تک درمانی کنترل نمی شوند (1)
• به عنوان درمان اولیه در بیمارانی که احتمالاً برای دستیابی به اهداف فشار خون خود به داروهای متعدد نیاز دارند (1) کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیرکشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. شکل-1 شکل-2 شکل-3 شکل-4

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• افت فشار خون: کاهش حجم صحیح قبل از شروع (5.2)
• علائم عدم تعادل مایعات یا الکترولیت ها را مشاهده کنید (5.9)
• نظارت بر عملکرد کلیه و پتاسیم در بیماران مستعد (5.3، 5.7)
• تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک (5.5)
• گلوکوم حاد زاویه بسته (5.8)

5.1 مسمومیت جنینی رده D بارداری استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند در سه ماهه دوم و سوم بارداری، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مواجهه داخل رحمی با دیورتیک‌های تیازیدی با زردی جنینی یا نوزادی، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است همراه است. قرص هیدروکلروتیازید در آزمایشات کنترل شده در بیمارانی که سیستم رنین-آنژیوتانسین فعال دارند، مانند بیمارانی که حجم و/یا نمک آنها کم شده است که دوزهای بالایی از دیورتیک ها دریافت می کنند، افت فشار خون علامتی ممکن است رخ دهد. این وضعیت باید قبل از تجویز قرص والزارتان و هیدروکلروتیازید اصلاح شود یا درمان باید تحت نظارت دقیق پزشکی شروع شود. در صورت بروز افت فشار خون، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم، انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین تجویز شود. پاسخ افت فشار خون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست، که معمولاً پس از تثبیت فشار خون می‌توان بدون مشکل ادامه داد.

5.3 اختلال در عملکرد کلیه تغییرات در عملکرد کلیه از جمله نارسایی حاد کلیه می تواند توسط داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند و توسط دیورتیک ها ایجاد شود. بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها ممکن است تا حدی به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی، بیماری مزمن کلیه، نارسایی احتقانی شدید قلب یا کاهش حجم) ممکن است در معرض خطر ویژه ابتلا به نارسایی حاد کلیوی با قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید باشند. عملکرد کلیه را در این بیماران به صورت دوره ای کنترل کنید. در بیمارانی که با قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید دچار کاهش قابل توجه بالینی در عملکرد کلیه می شوند، درمان را متوقف یا قطع کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.4 واکنش حساسیت بیش از حد هیدروکلروتیازید: واکنش های حساسیت به هیدروکلروتیازید ممکن است در بیماران با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد، اما در بیماران با چنین سابقه ای احتمال بیشتری دارد.

5.5 لوپوس اریتماتوز سیستمیک هیدروکلروتیازید: دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است که باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند.

5.6 تداخل لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم با مصرف همزمان والزارتان یا دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است. سطح لیتیوم را در بیمارانی که والزارتان HCT و لیتیوم دریافت می کنند، کنترل کنید. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.7 ناهنجاری های پتاسیم والزارتان – هیدروکلروتیازید: در کارآزمایی های کنترل شده دوزهای مختلف والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید، بروز بیماران مبتلا به فشار خون بالا که دچار هیپوکالمی (پتاسیم سرم <3.5 mEq/L) شده بودند 3.0% بود. بروز هیپرکالمی (پتاسیم سرم > 5.7 mEq/L) 0.4٪ بود. هیدروکلروتیازید می تواند باعث هیپوکالمی و هیپوناترمی شود. هیپومنیزیمی می تواند منجر به هیپوکالمی شود که علیرغم پر شدن پتاسیم، درمان آن دشوار به نظر می رسد. داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. اگر هیپوکالمی با علائم بالینی (مانند ضعف عضلانی، فلج یا تغییرات ECG) همراه باشد، مصرف قرص والزارتان و هیدروکلروتیازید باید قطع شود. اصلاح هیپوکالمی و هرگونه هیپومنیزیمی همراه قبل از شروع درمان با تیازیدها توصیه می شود. برخی از بیماران مبتلا به نارسایی قلبی با درمان والزارتان پتاسیم افزایش یافته اند. این اثرات معمولا جزئی و گذرا هستند و احتمال بروز آنها در بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی دارند بیشتر است. ممکن است کاهش دوز و/یا قطع دیورتیک و/یا والزارتان مورد نیاز باشد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.8 نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می تواند یک واکنش خاص ایجاد کند و منجر به نزدیک بینی گذرا حاد و گلوکوم حاد زاویه بسته شود. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم است و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. گلوکوم حاد زاویه بسته درمان نشده می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

5.9 اختلالات متابولیک هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید ممکن است تحمل گلوکز را تغییر داده و سطح سرمی کلسترول و تری گلیسیرید را افزایش دهد. هیدروکلروتیازید ممکن است سطح اسید اوریک سرم را به دلیل کاهش کلیرانس اسید اوریک افزایش دهد و ممکن است باعث یا تشدید هیپراوریسمی و نقرس در بیماران مستعد شود. هیدروکلروتیازید دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش می دهد و ممکن است باعث افزایش کلسیم سرم شود. سطح کلسیم را در بیماران مبتلا به هیپرکلسمی که قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید دریافت می کنند، کنترل کنید.

والزارتان-هیدروکلروتیازید: لیتیوم: افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II یا تیازیدها گزارش شده است. سطح لیتیوم را در بیمارانی که والزارتان HCT مصرف می کنند، کنترل کنید. والزارتان: هنگامی که والسارتان با آملودیپین، آتنولول، سایمتیدین، دیگوکسین، فوروزماید، گلیبورید، هیدروکلروتیازید یا ایندومتاسین تجویز شد، هیچ تداخلات فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی مشاهده نشد. ترکیب والزارتان - آتنولول نسبت به هر یک از اجزای دیگر ضد فشار خون بود، اما ضربان قلب را بیشتر از آتنولول به تنهایی کاهش نداد. مصرف همزمان والزارتان و وارفارین فارماکوکینتیک والزارتان یا دوره زمانی خواص ضد انعقادی وارفارین را تغییر نداد. تداخلات CYP 450: مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان می دهد که تداخلات دارویی با واسطه CYP 450 بین والزارتان و داروهای همزمان تجویز شده بعید است به دلیل میزان متابولیسم پایین [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. حمل و نقل: نتایج یک مطالعه آزمایشگاهی با بافت کبد انسان نشان می‌دهد که والزارتان سوبسترای انتقال‌دهنده جذب کبدی OATP1B1 و ناقل خروجی کبدی MRP2 است. مصرف همزمان مهارکننده‌های ناقل جذب (ریفامپین، سیکلوسپورین) یا انتقال‌دهنده جریان (ریتوناویر) ممکن است مواجهه سیستمیک با عوامل ضدالتهابی غیر استروئیدی والزارتان از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) را افزایش دهد: در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله در بیمارانی که با دیورتیک درمان می شوند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، مصرف همزمان NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله والزارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیوی، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که والزارتان و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله والزارتان ممکن است توسط NSAID ها از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2 کاهش یابد. پتاسیم: مصرف همزمان والزارتان با سایر داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مسدود می‌کنند، دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم (مانند. اسپیرونولاکتون، تریامترن، آمیلورید)، مکمل‌های پتاسیم، جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که ممکن است سطح پتاسیم را افزایش دهند (به عنوان مثال، هپارین) ممکن است منجر به افزایش پتاسیم سرم و در بیماران نارسایی قلبی به افزایش کراتینین سرم شود. در صورت نیاز به درمان کمدی، نظارت بر پتاسیم سرم توصیه می شود. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS): انسداد دوگانه RAS با مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده‌های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک‌تراپی مرتبط است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که از قرص‌های والزارتان و هیدروکلروتیازید و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن همراه با قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. هیدروکلروتیازید: در صورت تجویز همزمان، داروهای زیر ممکن است با دیورتیک های تیازیدی تداخل داشته باشند: داروهای ضد دیابت (عوامل خوراکی و انسولین) - ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروی ضد دیابت باشد. داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDS و مهارکننده‌های انتخابی COX-2) - هنگامی که قرص‌های والزارتان و هیدروکلروتیازید و داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی به طور همزمان استفاده می‌شوند، بیمار باید به دقت تحت نظر باشد تا مشخص شود که آیا اثر مطلوب دیورتیک حاصل شده است یا خیر. کاربامازپین - ممکن است منجر به هیپوناترمی علامت دار شود. رزین های تبادل یونی: دوز سرسام آور هیدروکلروتیازید و رزین های تبادل یونی (مانند کلستیرامین، کلستیپول) به گونه ای که هیدروکلروتیازید حداقل 4 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت پس از تجویز رزین ها تجویز شود، به طور بالقوه این تعامل را به حداقل می رساند. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: درمان همزمان با سیکلوسپورین ممکن است خطر هیپراوریسمی و عوارض نوع نقرس را افزایش دهد.

• داروهای ضد دیابت: ممکن است نیاز به تنظیم دوز ضد دیابت باشد (7)
• کلستیرامین و کلستیپول: کاهش جذب تیازیدها (12.3)
• لیتیوم: خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهد. در طول مصرف همزمان غلظت لیتیوم سرم را کنترل کنید. (7)
• داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs): ممکن است خطر نارسایی کلیوی را افزایش دهد. می تواند اثرات دیورتیک، ناتریورتیک و ضد فشار خون دیورتیک ها را کاهش دهد. (7)
• مهار دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین: افزایش خطر نارسایی کلیوی، افت فشار خون و هیپرکالمی (7)

شایع ترین دلایل قطع درمان با والزارتان و هیدروکلروتیازید سردرد و سرگیجه بود. تنها تجربه نامطلوبی که در بیش از 2 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان و هیدروکلروتیازید و با شیوع بالاتر از دارونما رخ داد، نازوفارنژیت بود (2.4 درصد در مقابل. 1.9%) (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA، Inc. به شماره 1-888-943-3210 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. با این حال، اطلاعات واکنش‌های جانبی از آزمایش‌های بالینی، مبنایی را برای شناسایی عوارض جانبی که به نظر می‌رسد مرتبط با مصرف دارو هستند و نرخ‌های تقریبی را فراهم می‌کند. فشار خون بالا قرص والزارتان و هیدروکلروتیازید، USP از نظر ایمنی در بیش از 5700 بیمار، از جمله بیش از 990 بیمار برای بیش از 6 ماه، و بیش از 370 بیمار برای بیش از 1 سال، ارزیابی شده است. تجارب نامطلوب عموماً ماهیت خفیف و گذرا داشته و به ندرت نیاز به قطع درمان داشته است. بروز کلی عوارض جانبی با قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید با دارونما قابل مقایسه بود. فراوانی کلی عوارض جانبی نه وابسته به دوز بود و نه به جنسیت، سن یا نژاد مرتبط بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 2.3 درصد از بیماران والزارتان-هیدروکلروتیازید و 3.1 درصد از بیماران دارونما ضروری بود. شایع ترین دلایل قطع درمان با والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید سردرد و سرگیجه بود. تنها واکنش نامطلوبی که در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص‌های والزارتان و هیدروکلروتیازید و با شیوع بالاتر در والزارتان-هیدروکلروتیازید (n=4372) نسبت به دارونما (n=262) رخ داد، نازوفارنژیت (2.4 درصد در مقابل 1.9 درصد) بود. اثرات ارتواستاتیک وابسته به دوز در کمتر از 1% بیماران مشاهده شد. در کارآزمایی‌های فردی، افزایش وابسته به دوز در بروز سرگیجه در بیماران تحت درمان با قرص‌های والزارتان و هیدروکلروتیازید مشاهده شد. سایر عوارض جانبی که با والزارتان-هیدروکلروتیازید (بیش از 0.2% بیماران والزارتان- هیدروکلروتیازید در کارآزمایی های بالینی کنترل شده) بدون توجه به علت گزارش شده است، در زیر ذکر شده است: قلبی عروقی: تپش قلب و تاکی کاردی گوش و هزارتو: وزوز گوش و سرگیجه دستگاه گوارش: سوء هاضمه، اسهال، نفخ، خشکی دهان، حالت تهوع، درد شکم، درد بالای شکم و استفراغ شرایط عمومی و محل مصرف: آستنی، درد قفسه سینه، احساس خستگی و تهوع، ورم برونشیت، برونشیت حاد، آنفولانزا، گاستروانتریت، سینوزیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و عفونت ادراری بررسی ها: افزایش اوره خون عضلانی-اسکلتی: آرترالژی، کمردرد، گرفتگی عضلات، میالژی و درد در اندام ها. اضطراب و بی خوابی کلیه و ادرار: پولکیوریا سیستم تولید مثل: اختلال نعوظ تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس، سرفه، احتقان بینی، درد حلق و حلق و بینی و احتقان سینوس پوست و بافت زیر جلدی: هیپرهیدروزیس و بثورات عروقی: افت فشار خون سایر واکنش‌های گزارش‌شده که کمتر در کارآزمایی‌های بالینی دیده می‌شوند شامل بینایی غیرطبیعی، آنافیلاکسی، برونکواسپاسم، یبوست، افسردگی، کم‌آبی، کاهش میل جنسی، سوزش ادرار، اپیستاکسی، گرگرفتگی، نقرس، افزایش اشتها، ضعف عضلانی، فارنژیت، خارش، آفتاب‌سوختگی، عفونت سنکوپ، و. درمان اولیه - فشار خون بالا در یک مطالعه بالینی در بیماران مبتلا به فشار خون شدید (فشار خون دیاستولیک ≥ 110 میلی متر جیوه و فشار خون سیستولیک ≥ 140 میلی متر جیوه)، الگوی کلی عوارض جانبی گزارش شده طی 6 هفته پیگیری در بیمارانی که تحت درمان با والزارتان و هیدروکلروتیازید در درمان اولیه قرار گرفتند، مشابه بود. در مقایسه گروه‌های تحت درمان با قرص‌های والزارتان و هیدروکلروتیازید (فورس تیتر شده تا 25/320 میلی‌گرم) و والزارتان (تیتر شده به اجبار تا 320 میلی‌گرم)، سرگیجه به ترتیب در 6 درصد و 2 درصد بیماران مشاهده شد. افت فشار خون در 1٪ از بیمارانی که قرص والزارتان و هیدروکلروتیازید دریافت می کردند و 0٪ از بیماران دریافت کننده والزارتان مشاهده شد. هیچ موردی از سنکوپ در هر دو گروه درمانی گزارش نشده است. تغییرات آزمایشگاهی با قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید به عنوان درمان اولیه در بیماران مبتلا به فشار خون شدید مشابه تغییرات گزارش شده با قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به فشار خون پایین تر بود [به مطالعات بالینی (14.2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. والزارتان: در کارآزمایی هایی که در آنها والزارتان با یک مهارکننده ACE با یا بدون دارونما مقایسه شد، بروز سرفه خشک در گروه مهارکننده ACE (7.9٪) به طور قابل توجهی بیشتر از گروه هایی بود که والزارتان (2.6٪) یا دارونما (1.5٪) دریافت کردند. در یک کارآزمایی با 129 بیمار محدود به بیمارانی که در زمانی که قبلاً مهارکننده های ACE دریافت کرده بودند سرفه خشک داشتند، بروز سرفه در بیمارانی که والزارتان، هیدروکلروتیازید یا لیزینوپریل دریافت کردند به ترتیب 20، 19، 69 درصد بود (001/0p<). سایر واکنش های گزارش شده که کمتر در کارآزمایی های بالینی دیده می شوند شامل درد قفسه سینه، سنکوپ، بی اشتهایی، استفراغ و آنژیوادم بودند. هیدروکلروتیازید: سایر عوارض جانبی که در بالا ذکر نشده اند و بدون توجه به علت با هیدروکلروتیازید گزارش شده اند، در زیر ذکر شده اند: بدن به طور کلی: ضعف دستگاه گوارش: پانکراتیت، زردی (یرقان کلستاتیک داخل کبدی)، سیالادنیت، کرامپ، تحریک هماتولوژیک معده: کم خونی آپلاستیک، آگرانولوسیتوز، لکوپنی، کم خونی همولیتیک، ترومبوسیتوپنی حساسیت مفرط: پورپورا، حساسیت به نور، کهیر، آنژیت نکروزان (واسکولیت و واسکولیت پوستی)، تب، دیسترس تنفسی از جمله پنومونیت، التهاب مفاصل ریوی، واکنش آنالوفیلیک ریوی گلیکوزوری، هیپراوریسمی عضلانی-اسکلتی: اسپاسم عضلانی سیستم عصبی/روانی: بی قراری کلیه: نارسایی کلیه، اختلال عملکرد کلیه، نفریت بینابینی پوست: اریتم مولتی فرم شامل سندرم استیونز-جانسون، درماتیت لایه بردار شامل نکرولیز سمی اپیدرمی حس های ویژه: تاری دید گذرا، گزانتوپسی یافته های تست آزمایشگاهی بالینی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده، تغییرات مهم بالینی در پارامترهای آزمایشگاهی استاندارد به ندرت با تجویز قرص والزارتان و هیدروکلروتیازید همراه بود. کراتینین/نیتروژن اوره خون (BUN): افزایش جزئی در کراتینین و BUN به ترتیب در 2٪ و 15٪ از بیمارانی که قرص والزارتان و هیدروکلروتیازید مصرف می کردند و به ترتیب 0.4٪ و 6٪ با دارونما در کارآزمایی های بالینی کنترل شده مشاهده شد. هموگلوبین و هماتوکریت: کاهش بیش از 20 درصدی هموگلوبین و هماتوکریت در کمتر از 0.1 درصد از بیماران قرص والزارتان و هیدروکلروتیازید مشاهده شد، در مقایسه با 0 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما. آزمایشات عملکرد کبد: افزایش گاه به گاه (بیشتر از 150٪) شیمی کبد در بیماران تحت درمان با قرص والزارتان و هیدروکلروتیازید رخ داد. نوتروپنی: نوتروپنی در 0.1٪ از بیماران تحت درمان با قرص والزارتان و هیدروکلروتیازید و 0.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه پس از فروش والزارتان یا والزارتان/هیدروکلروتیازید گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. حساسیت مفرط: گزارشات نادری از آنژیوادم وجود دارد. برخی از این بیماران قبلا آنژیوادم را با داروهای دیگر از جمله مهارکننده های ACE تجربه کرده بودند. قرص های والزارتان و هیدروکلروتیازید نباید مجدداً برای بیمارانی که آنژیوادم داشته اند تجویز شود. گوارشی: افزایش آنزیم های کبدی و گزارش های بسیار نادر هپاتیت کلیوی: اختلال در عملکرد کلیه تست های آزمایشگاهی بالینی: هیپرکالمی پوستی: آلوپسی، درماتیت بولوز عروقی: واسکولیت سیستم عصبی: سنکوپ موارد نادری از رابدومیولیز در بیمارانی که مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II دریافت می کنند گزارش شده است. هیدروکلروتیازید: عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی با هیدروکلروتیازید گزارش شده است: نارسایی حاد کلیه، اختلال کلیوی، کم خونی آپلاستیک، اریتم مولتی فرم، تب، اسپاسم عضلانی، استنی، گلوکوم حاد با زاویه بسته، نارسایی مغز استخوان، بدتر شدن کنترل دیابت، هیپوکالمی، افزایش چربی خون، هیپوناترمی، هیپومنیزیمی، هیپرکلسمی، هیپوکلورمیک، آلکالوز بینایی. تغییرات پاتولوژیک در غده پاراتیروئید بیماران مبتلا به هیپرکلسمی و هیپوفسفاتمی در تعداد کمی از بیماران تحت درمان طولانی مدت با تیازید مشاهده شده است. اگر هیپرکلسمی رخ دهد، ارزیابی تشخیصی بیشتر ضروری است.

12.1 مکانیسم اثر آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. والزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در بسیاری از بافت ها، مانند ماهیچه صاف عروق و غده فوق کلیوی، اثرات منقبض کننده عروق و ترشح آلدوسترون آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. همچنین یک گیرنده AT 2 در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما AT 2 با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. والزارتان میل بسیار بیشتری (حدود 20000 برابر) برای گیرنده AT 1 نسبت به گیرنده AT 2 دارد. متابولیت اولیه والسارتان اساساً غیرفعال است و میل ترکیبی برای گیرنده AT 1 در حدود یک 200 ام خود والزارتان دارد. مسدود کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین با مهارکننده‌های ACE، که بیوسنتز آنژیوتانسین II را از آنژیوتانسین I مهار می‌کند، به طور گسترده در درمان فشار خون بالا استفاده می‌شود. مهارکننده های ACE نیز از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند، واکنشی که توسط ACE نیز کاتالیز می شود. از آنجا که والزارتان ACE (کینیناز II) را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. اینکه آیا این تفاوت ارتباط بالینی دارد یا خیر هنوز مشخص نیست. والزارتان به سایر گیرنده های هورمونی یا کانال های یونی که در تنظیم قلب و عروق مهم هستند متصل نمی شود یا آن را مسدود نمی کند. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطح گردش خون آنژیوتانسین II بر اثر والزارتان بر فشار خون غلبه نمی کند. هیدروکلروتیازید یک دیورتیک تیازیدی است. تیازیدها بر مکانیسم‌های لوله‌ای کلیوی بازجذب الکترولیت تأثیر می‌گذارند و مستقیماً دفع سدیم و کلرید را در مقادیر تقریباً معادل افزایش می‌دهند. اثر دیورتیک هیدروکلروتیازید به طور غیرمستقیم باعث کاهش حجم پلاسما و در نتیجه افزایش فعالیت رنین پلاسما، افزایش ترشح آلدوسترون، افزایش از دست دادن پتاسیم در ادرار و کاهش پتاسیم سرم می شود. پیوند رنین-آلدوسترون توسط آنژیوتانسین II واسطه می شود، بنابراین مصرف همزمان یک آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین II تمایل دارد از دست دادن پتاسیم مرتبط با این دیورتیک ها را معکوس کند. مکانیسم اثر ضد فشار خون تیازیدها ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک والزارتان: والزارتان اثر فشار دهنده انفوزیون آنژیوتانسین II را مهار می کند. دوز خوراکی 80 میلی‌گرم، اثر پرسور را حدود 80 درصد در اوج مهار می‌کند و تقریباً 30 درصد مهار آن به مدت 24 ساعت ادامه می‌یابد. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر دوزهای بیشتر در دسترس نیست. حذف بازخورد منفی آنژیوتانسین II باعث افزایش 2 تا 3 برابری رنین پلاسما و در نتیجه افزایش غلظت آنژیوتانسین II پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا می شود. کاهش حداقلی در آلدوسترون پلاسما پس از تجویز والزارتان مشاهده شد. اثر بسیار کمی بر پتاسیم سرم مشاهده شد. هیدروکلروتیازید: پس از تجویز خوراکی هیدروکلروتیازید، دیورز در عرض 2 ساعت شروع می شود، در حدود 4 ساعت به اوج خود می رسد و حدود 6 تا 12 ساعت طول می کشد. تداخلات دارویی هیدروکلروتیازید: الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر: تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. شل کننده های عضلانی اسکلتی: افزایش پاسخ احتمالی به شل کننده های عضلانی مانند مشتقات کورار. گلیکوزیدهای دیجیتالی: هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی ناشی از تیازید ممکن است بیمار را مستعد مسمومیت با دیگوکسین کند.

12.3 Pharmacokinetics Valsartan: Valsartan peak plasma concentration is reached 2 to 4 hours after dosing. Valsartan shows bi-exponential decay kinetics following intravenous administration, with an average elimination half-life of about 6 hours. Absolute bioavailability for the capsule formulation is about 25% (range 10%-35%). Food decreases the exposure (as measured by AUC) to valsartan by about 40% and peak plasma concentration (C max ) by about 50%. AUC and C max values of valsartan increase approximately linearly with increasing dose over the clinical dosing range. Valsartan does not accumulate appreciably in plasma following repeated administration. Hydrochlorothiazide: The estimated absolute bioavailability of hydrochlorothiazide after oral administration is about 70%. Peak plasma hydrochlorothiazide concentrations (C max ) are reached within 2 to 5 hours after oral administration. There is no clinically significant effect of food on the bioavailability of hydrochlorothiazide. Hydrochlorothiazide binds to albumin (40 to 70%) and distributes into erythrocytes. Following oral administration, plasma hydrochlorothiazide concentrations decline bi-exponentially, with a mean distribution half-life of about 2 hours and an elimination half-life of about 10 hours. Valsartan and hydrochlorothiazide tablets: Valsartan and hydrochlorothiazide tablets may be administered with or without food. Distribution Valsartan: The steady state volume of distribution of valsartan after intravenous administration is small (17 L), indicating that valsartan does not distribute into tissues extensively. Valsartan is highly bound to serum proteins (95%), mainly serum albumin. Metabolism Valsartan: The primary metabolite, accounting for about 9% of dose, is valeryl 4-hydroxy valsartan. In vitro metabolism studies involving recombinant CYP 450 enzymes indicated that the CYP 2C9 isoenzyme is responsible for the formation of valeryl-4-hydroxy valsartan. Valsartan does not inhibit CYP 450 isozymes at clinically relevant concentrations. CYP 450 mediated drug interaction between valsartan and co-administered drugs are unlikely because of the low extent of metabolism. Hydrochlorothiazide : Is not metabolized. Excretion Valsartan: Valsartan, when administered as an oral solution, is primarily recovered in feces (about 83% of dose) and urine (about 13% of dose). The recovery is mainly as unchanged drug, with only about 20% of dose recovered as metabolites. Following intravenous administration, plasma clearance of valsartan is about 2 L/h and its renal clearance is 0.62 L/h (about 30% of total clearance). Hydrochlorothiazide : About 70% of an orally administered dose of hydrochlorothiazide is eliminated in the urine as unchanged drug. Special Populations Geriatric: Exposure (measured by AUC) to valsartan is higher by 70% and the half-life is longer by 35% in the elderly than in the young. A limited amount of data suggest that the systemic clearance of hydrochlorothiazide is reduced in both healthy and hypertensive elderly subjects compared to young healthy volunteers. Gender: Pharmacokinetics of valsartan does not differ significantly between males and females. Race: Pharmacokinetic differences due to race have not been studied. Renal Insufficiency: There is no apparent correlation between renal function (measured by creatinine clearance) and exposure (measured by AUC) to valsartan in patients with different degrees of renal impairment. Valsartan has not been studied in patients with severe impairment of renal function (creatinine clearance <10 mL/min). Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis. In a study in individuals with impaired renal function, the mean elimination half-life of hydrochlorothiazide was doubled in individuals with mild/moderate renal impairment (30 < CrCl < 90 mL/min) and tripled in severe renal impairment (≤ 30 mL/min), compared to individuals with normal renal function (CrCl > 90 mL/min) [see Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Hepatic Insufficiency: On average, patients with mild-to-moderate chronic liver disease have twice the exposure (measured by AUC values) to valsartan of healthy volunteers (matched by age, sex, and weight) [see Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Drug Interactions Hydrochlorothiazide: Drugs that alter gastrointestinal motility: The bioavailability of thiazide-type diuretics may be increased by anticholinergic agents (e.g. atropine, biperiden), apparently due to a decrease in gastrointestinal motility and the stomach emptying rate. Conversely, pro-kinetic drugs may decrease the bioavailability of thiazide diuretics. Cholestyramine: In a dedicated drug interaction study, administration of cholestyramine 2 hours before hydrochlorothiazide resulted in a 70% reduction in exposure to hydrochlorothiazide. Further, administration of hydrochlorothiazide 2 hours before cholestyramine resulted in 35% reduction in exposure to hydrochlorothiazide. Antineoplastic agents (e.g. cyclophosphamide, methotrexate): Concomitant use of thiazide diuretics may reduce renal excretion of cytotoxic agents and enhance their myelosuppressive effects.

Valsartan: Valsartan peak plasma concentration is reached 2 to 4 hours after dosing. Valsartan shows bi-exponential decay kinetics following intravenous administration, with an average elimination half-life of about 6 hours. Absolute bioavailability for the capsule formulation is about 25% (range 10%-35%). Food decreases the exposure (as measured by AUC) to valsartan by about 40% and peak plasma concentration (C max ) by about 50%. AUC and C max values of valsartan increase approximately linearly with increasing dose over the clinical dosing range. Valsartan does not accumulate appreciably in plasma following repeated administration. Hydrochlorothiazide: The estimated absolute bioavailability of hydrochlorothiazide after oral administration is about 70%. Peak plasma hydrochlorothiazide concentrations (C max ) are reached within 2 to 5 hours after oral administration. There is no clinically significant effect of food on the bioavailability of hydrochlorothiazide. Hydrochlorothiazide binds to albumin (40 to 70%) and distributes into erythrocytes. Following oral administration, plasma hydrochlorothiazide concentrations decline bi-exponentially, with a mean distribution half-life of about 2 hours and an elimination half-life of about 10 hours. Valsartan and hydrochlorothiazide tablets: Valsartan and hydrochlorothiazide tablets may be administered with or without food. Distribution Valsartan: The steady state volume of distribution of valsartan after intravenous administration is small (17 L), indicating that valsartan does not distribute into tissues extensively. Valsartan is highly bound to serum proteins (95%), mainly serum albumin. Metabolism Valsartan: The primary metabolite, accounting for about 9% of dose, is valeryl 4-hydroxy valsartan. In vitro metabolism studies involving recombinant CYP 450 enzymes indicated that the CYP 2C9 isoenzyme is responsible for the formation of valeryl-4-hydroxy valsartan. Valsartan does not inhibit CYP 450 isozymes at clinically relevant concentrations. CYP 450 mediated drug interaction between valsartan and co-administered drugs are unlikely because of the low extent of metabolism. Hydrochlorothiazide : Is not metabolized. Excretion Valsartan: Valsartan, when administered as an oral solution, is primarily recovered in feces (about 83% of dose) and urine (about 13% of dose). The recovery is mainly as unchanged drug, with only about 20% of dose recovered as metabolites. Following intravenous administration, plasma clearance of valsartan is about 2 L/h and its renal clearance is 0.62 L/h (about 30% of total clearance). Hydrochlorothiazide : About 70% of an orally administered dose of hydrochlorothiazide is eliminated in the urine as unchanged drug. Special Populations Geriatric: Exposure (measured by AUC) to valsartan is higher by 70% and the half-life is longer by 35% in the elderly than in the young. A limited amount of data suggest that the systemic clearance of hydrochlorothiazide is reduced in both healthy and hypertensive elderly subjects compared to young healthy volunteers. Gender: Pharmacokinetics of valsartan does not differ significantly between males and females. Race: Pharmacokinetic differences due to race have not been studied. Renal Insufficiency: There is no apparent correlation between renal function (measured by creatinine clearance) and exposure (measured by AUC) to valsartan in patients with different degrees of renal impairment. Valsartan has not been studied in patients with severe impairment of renal function (creatinine clearance <10 mL/min). Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis. In a study in individuals with impaired renal function, the mean elimination half-life of hydrochlorothiazide was doubled in individuals with mild/moderate renal impairment (30 < CrCl < 90 mL/min) and tripled in severe renal impairment (≤ 30 mL/min), compared to individuals with normal renal function (CrCl > 90 mL/min) [see Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Hepatic Insufficiency: On average, patients with mild-to-moderate chronic liver disease have twice the exposure (measured by AUC values) to valsartan of healthy volunteers (matched by age, sex, and weight) [see Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Drug Interactions Hydrochlorothiazide: Drugs that alter gastrointestinal motility: The bioavailability of thiazide-type diuretics may be increased by anticholinergic agents (e.g. atropine, biperiden), apparently due to a decrease in gastrointestinal motility and the stomach emptying rate. Conversely, pro-kinetic drugs may decrease the bioavailability of thiazide diuretics. Cholestyramine: In a dedicated drug interaction study, administration of cholestyramine 2 hours before hydrochlorothiazide resulted in a 70% reduction in exposure to hydrochlorothiazide. Further, administration of hydrochlorothiazide 2 hours before cholestyramine resulted in 35% reduction in exposure to hydrochlorothiazide. Antineoplastic agents (e.g. cyclophosphamide, methotrexate): Concomitant use of thiazide diuretics may reduce renal excretion of cytotoxic agents and enhance their myelosuppressive effects.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Information for Patients Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Pregnancy: Female patients of childbearing age should be told about the consequences of exposure to valsartan and hydrochlorothiazide tablets during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Patients should be asked to report pregnancies to their physicians as soon as possible. Symptomatic Hypotension: A patient receiving valsartan and hydrochlorothiazide tablets should be cautioned that lightheadedness can occur, especially during the first days of therapy, and that it should be reported to the prescribing physician. The patients should be told that if syncope occurs, valsartan and hydrochlorothiazide tablets should be discontinued until the physician has been consulted. All patients should be cautioned that inadequate fluid intake, excessive perspiration, diarrhea, or vomiting can lead to an excessive fall in blood pressure, with the same consequences of lightheadedness and possible syncope. Potassium Supplements : A patient receiving valsartan and hydrochlorothiazide tablets should be told not to use potassium supplements or salt substitutes containing potassium without consulting the prescribing physician. Manufactured for: Macleods Pharma USA, Inc., Plainsboro, NJ 08536 Manufactured by: Macleods Pharmaceutical Limited Daman (U.T.) INDIA OR Manufactured by : Macleods Pharmaceuticals Ltd. Baddi, Himachal Pradesh, INDIA Repackaged by : Proficient Rx LP Thousand Oaks, CA 91320 Revised: 05/2016 PM01467304 OR PM02216401 FDA-Approved Patient Labeling PATIENT INFORMATION Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets, USP (val sar' tan and hye'' droe klor'' oh thye' a zide) Read the Patient Information that comes with valsartan and hydrochlorothiazide tablets before you start taking it and each time you get a refill. There may be new information. This leaflet does not take the place of talking with your doctor about your condition and treatment. If you have any questions about valsartan and hydrochlorothiazide tablets, ask your doctor or pharmacist. What is the most important information I should know about valsartan and hydrochlorothiazide tablets? Valsartan and hydrochlorothiazide tablets can cause harm or death to an unborn baby. Talk to your doctor about other ways to lower your blood pressure if you plan to become pregnant. If you get pregnant while taking valsartan and hydrochlorothiazide tablets, tell your doctor right away. What are Valsartan and hydrochlorothiazide tablets? Valsartan and hydrochlorothiazide tablets contain 2 prescription medicines: 1. valsartan, an angiotensin receptor blocker (ARB) 2. hydrochlorothiazide (HCTZ), a water pill (diuretic) Valsartan and hydrochlorothiazide tablets may be used to lower high blood pressure (hypertension) in adults-

• when 1 medicine to lower your high blood pressure is not enough
• as the first medicine to lower high blood pressure if your doctor decides you are likely to need more than 1 medicine. Valsartan and hydrochlorothiazide tablets have not been studied in children under 18 years of age. Who should not take valsartan and hydrochlorothiazide tablets? Do not take valsartan and hydrochlorothiazide tablets if you:
• are allergic to any of the ingredients in valsartan and hydrochlorothiazide tablets . See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in valsartan and hydrochlorothiazide tablets.
• make less urine due to kidney problems
• are allergic to medicines that contain sulfonamides What should I tell my doctor before taking valsartan and hydrochlorothiazide tablets? Tell your doctor about all your medical conditions including if you:
• are pregnant or plan to become pregnant. See "What is the most important information I should know about valsartan and hydrochlorothiazide tablets?"
• are breastfeeding. Valsartan and hydrochlorothiazide passes into breast milk. You should choose either to take valsartan and hydrochlorothiazide tablets or breastfeed, but not both.
• have liver problems
• have kidney problems
• have or had gallstones
• have Lupus
• have low levels of potassium (with or without symptoms such as muscle weakness, muscle spasms, abnormal heart rhythm) or magnesium in your blood
• have high levels of calcium in your blood (with or without symptoms such as nausea, vomiting, constipation, stomach pain, frequent urination, thirst, muscle weakness and twitching).
• have high levels of uric acid in the blood.
• have ever had a reaction called angioedema, to another blood pressure medication. Angioedema causes swelling of the face, lips, tongue, throat and may cause difficulty breathing. Tell your doctor about all the medicines you take including prescription and nonprescription medicines, vitamins and herbal supplements. Some of your other medicines and valsartan and hydrochlorothiazide tablets could affect each other, causing serious side effects. Especially, tell your doctor if you take:
• other medicines for high blood pressure or a heart problem
• water pills (diuretics)
• potassium supplements. Your doctor may check the amount of potassium in your blood periodically.
• a salt substitute. Your doctor may check the amount of potassium in your blood periodically.
• antidiabetic medicines including insulin
• narcotic pain medicines
• sleeping pills
• lithium, a medicine used in some types of depression (Eskalith ® , Lithobid ® , Lithium Carbonate, Lithium Citrate)
• aspirin or other medicines called non-steroidal anti-inflammatory Drugs (NSAIDs), like ibuprofen or naproxen
• digoxin or other digitalis glycosides (a heart medicine)
• muscle relaxants (medicines used during operations)
• certain cancer medicines, like cyclophosphamide or methotrexate
• certain antibiotics (rifamycin group), a drug used to protect against transplant rejection (cyclosporin) or an antiretroviral drug used to treat HIV/AIDS infection (ritonavir). These drugs may increase the effect of valsartan. Ask your doctor if you are not sure if you are taking 1 of these medicines. Know the medicines you take. Keep a list of your medicines with you to show to your doctor and pharmacist when a new medicine is prescribed. Talk to your doctor or pharmacist before you start taking any new medicine. Your doctor or pharmacist will know what medicines are safe to take together. How should I take valsartan and hydrochlorothiazide tablets?
• Take valsartan and hydrochlorothiazide tablets exactly as prescribed by your doctor. Your doctor may change your dose if needed.
• Take valsartan and hydrochlorothiazide tablets once each day.
• Valsartan and hydrochlorothiazide tablets can be taken with or without food.
• If you miss a dose, take it as soon as you remember. If it is close to your next dose, do not take the missed dose. Just take the next dose at your regular time.
• If you take too much valsartan and hydrochlorothiazide tablets, call your doctor or Poison Control Center, or go to the nearest hospital emergency room. What should I avoid while taking valsartan and hydrochlorothiazide tablets? You should not take valsartan and hydrochlorothiazide tablets during pregnancy. See "What is the most important information I should know about valsartan and hydrochlorothiazide tablets?" What are the possible side effects of valsartan and hydrochlorothiazide tablets? Valsartan and hydrochlorothiazide tablets may cause serious side effects including:
• Harm to an unborn baby causing injury and even death . See "What is the most important information I should know about valsartan and hydrochlorothiazide tablets?"
• Low blood pressure (hypotension). Low blood pressure is most likely to happen if you: o take water pills o are on a low salt diet o get dialysis treatments o have heart problems o get sick with vomiting or diarrhea o drink alcohol Lie down if you feel faint or dizzy. Call your doctor right away.
• Allergic reactions. People with and without allergy problems or asthma who take valsartan and hydrochlorothiazide tablets may get allergic reactions.
• Worsening of Lupus . Hydrochlorothiazide, 1 of the medicines in valsartan and hydrochlorothiazide tablets may cause Lupus to become active or worse.
• Fluid and electrolyte (salt) problems. Tell your doctor about any of the following signs and symptoms of fluid and electrolyte problems:
• dry mouth
• thirst
• lack of energy (lethargic)
• weakness
• drowsiness
• restlessness
• confusion
• seizures
• muscle pain or cramps
• muscle fatigue
• very low urine output
• fast heartbeat
• nausea and vomiting
• Kidney problems . Kidney problems may become worse in people that already have kidney disease. Some people will have changes on blood tests for kidney function and may need a lower dose of valsartan and hydrochlorothiazide tablets. Call your doctor if you get swelling in your feet, ankles, or hands, or unexplained weight gain. If you have heart failure, your doctor should check your kidney function before prescribing valsartan and hydrochlorothiazide tablets.
• Skin rash . Call your doctor right away if you have an unusual skin rash.
• Eye Problems . One of the medicines in valsartan and hydrochlorothiazide tablets can cause eye problems that may lead to vision loss. Symptoms of eye problems can happen within hours to weeks of starting valsartan and hydrochlorothiazide tablets. Tell your doctor right away if you have:
• decrease in vision
• eye pain Other side effects were generally mild and brief. They generally have not caused patients to stop taking valsartan and hydrochlorothiazide tablets. Tell your doctor if you have any side effect that bothers you or that does not go away. These are not all the possible side effects of valsartan and hydrochlorothiazide tablets. For a complete list, ask your doctor or pharmacist. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. How do I store valsartan and hydrochlorothiazide tablets?
• Store valsartan and hydrochlorothiazide tablets at room temperature between 59ºF to 86ºF (15ºC to 30ºC).
• Keep valsartan and hydrochlorothiazide tablets in a closed container in a dry place. Keep valsartan and hydrochlorothiazide tablets and all medicines out of the reach of children. General information about valsartan and hydrochlorothiazide tablets Medicines are sometimes prescribed for conditions that are not mentioned in patient information leaflets. Do not use valsartan and hydrochlorothiazide tablets for a condition for which it was not prescribed. Do not give valsartan and hydrochlorothiazide tablets to other people, even if they have the same symptoms you have. It may harm them. This leaflet summarizes the most important information about valsartan and hydrochlorothiazide tablets. If you would like more information, talk with your doctor. You can ask your doctor or pharmacist for information about valsartan and hydrochlorothiazide tablets that is written for health professionals. For more information about valsartan and hydrochlorothiazide tablets, call 1-888-943-3210. What are the ingredients in valsartan and hydrochlorothiazide tablets? Active ingredients: Valsartan and hydrochlorothiazide Inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, crospovidone, hydroxypropyl methylcellulose, iron oxides, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, talc, and titanium dioxide. What is high blood pressure (hypertension)? Blood pressure is the force in your blood vessels when your heart beats and when your heart rests. You have high blood pressure when the force is too much. Valsartan and hydrochlorothiazide tablets can help your blood vessels relax and reduce the amount of water in your body so your blood pressure is lower. Medicines that lower blood pressure lower your risk of having a stroke or heart attack. High blood pressure makes the heart work harder to pump blood throughout the body and causes damage to the blood vessels. If high blood pressure is not treated, it can lead to stroke, heart attack, heart failure, kidney failure, and vision problems. Eskalith ® and Lithobid ® are registered trademarks of Noven Pharmaceuticals, Inc Manufactured for: Macleods Pharma USA, Inc., Plainsboro, NJ 08536 Manufactured by: Macleods Pharmaceutical Limited Daman (U.T.) INDIA OR Manufactured by : Macleods Pharmaceuticals Ltd. Baddi, Himachal Pradesh, INDIA Repackaged by : Proficient Rx LP Thousand Oaks, CA 91320 Revised: 05/2016 PM01467304 OR PM02216401 .