وامورولون

AGAMREE برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیماران 2 سال و بالاتر نشان داده شده است. AGAMREE یک کورتیکواستروئید است که برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیماران 2 سال و بالاتر تجویز می شود. (1)

دوز توصیه شده 6 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز ترجیحاً همراه با غذا مصرف شود، تا حداکثر دوز روزانه 300 میلی گرم برای بیماران با وزن بیش از 50 کیلوگرم. (2.2) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، دوز توصیه شده mg/kg 2 به صورت خوراکی یک بار در روز ترجیحاً همراه با غذا مصرف می شود، تا حداکثر دوز روزانه 100 میلی گرم برای بیماران با وزن بیش از 50 کیلوگرم. (2.3) هنگامی که بیش از یک هفته تجویز می شود، دوز را به تدریج کاهش دهید. (2.7)

2.1 ارزیابی های قبل از اولین دوز AGAMREE همه واکسیناسیون ها را طبق دستورالعمل های ایمن سازی قبل از شروع AGAMREE انجام دهید. حداقل 4 تا 6 هفته قبل از شروع AGAMREE واکسن های زنده ضعیف شده یا زنده تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

2.2 اطلاعات دوز دوز توصیه شده AGAMREE 6 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز ترجیحاً همراه با غذا مصرف شود، تا حداکثر دوز روزانه 300 میلی گرم برای بیماران با وزن بیش از 50 کیلوگرم. برخی از بیماران ممکن است به دوز mg/kg 2 در روز پاسخ دهند. دوزها ممکن است در صورت نیاز، بر اساس تحمل فردی، تا mg/kg/day 2 تیتر شوند.

2.3 دوز توصیه شده برای نارسایی کبدی دوز توصیه شده AGAMREE در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) تا متوسط (Child-Pugh B) 2 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز ترجیحاً همراه با غذا مصرف شود، تا حداکثر دوز روزانه 50 میلی گرم در بیماران با وزن بیشتر از 100 کیلوگرم. جمعیت (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. دوزها ممکن است بر اساس تحمل فردی کاهش یابد.

2.4 دستورالعمل های مهم آماده سازی و مصرف سوسپانسیون خوراکی AGAMREE را حدود 30 ثانیه قبل از مصرف به خوبی تکان دهید. فقط از سرنگ خوراکی ارائه شده به همراه محصول استفاده کنید. پس از برداشتن دوز مناسب در سرنگ خوراکی، مستقیماً در دهان تزریق شود. سوسپانسیون خوراکی استفاده نشده AGAMREE که پس از 3 ماه از اولین باز کردن بطری باقی مانده است را دور بریزید.

2.5 تغییر از درمان کورتیکواستروئیدی به AGAMREE بیماران را می توان از درمان کورتیکواستروئید خوراکی (مانند پردنیزون یا دفلازاکورت) به AGAMREE بدون وقفه درمان یا دوره کاهش دوز کورتیکواستروئید قبلی برای به حداقل رساندن خطر نارسایی آدرنال تغییر داد. بیمارانی که پس از درمان طولانی مدت با کورتیکواستروئیدهای خوراکی تعویض می شوند، باید AGAMREE را با دوز 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شروع کنند.

2.6 اصلاح دوز برای استفاده با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 دوز توصیه‌شده AGAMREE هنگام تجویز با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم است که به صورت خوراکی و ترجیحاً همراه با غذا مصرف می‌شود، تا حداکثر دوز روزانه 200 میلی‌گرم برای بیماران با وزن بیشتر از 1 کیلوگرم و وزن بیشتر از 7 D. فارماکولوژی بالینی (12.3)]. دوزها ممکن است بر اساس تحمل فردی کاهش یابد.

2.7 قطع مصرف داروی AGAMREE باید به تدریج کاهش یابد اگر دارو برای بیش از یک هفته تجویز شده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

سوسپانسیون خوراکی: 40 میلی گرم در میلی لیتر سوسپانسیون سفید با طعم نارنجی تا مایل به سفید سوسپانسیون خوراکی: 40 میلی گرم در میلی لیتر (3)

AGAMREE در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده به وامورولون یا هر یک از مواد غیر فعال AGAMREE منع مصرف دارد. مواردی از حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، در بیمارانی که درمان با کورتیکواستروئید دریافت می‌کنند، رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. حساسیت به وامورولون یا هر یک از مواد غیرفعال موجود در AGAMREE (4)

مهارکننده های قوی CYP3A4: حداکثر دوز توصیه شده روزانه 4 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر دوز روزانه 200 میلی گرم برای بیماران با وزن بیش از 50 کیلوگرم است. (2.6، 7.1)

7.1 اثر سایر داروها بر وامورولون تجویز همزمان AGAMREE با ایتراکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، قرار گرفتن در معرض وامورولون را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگامی که از مهارکننده های قوی CYP3A4 همزمان استفاده می شود، دوز AGAMREE را در بیماران کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. هنگامی که AGAMREE همزمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا ضعیف تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست.

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته است: تغییرات در عملکرد غدد درون ریز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سرکوب سیستم ایمنی و افزایش خطر ابتلا به عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] تغییرات در عملکرد قلب و عروق/کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] برای انجام آزمایشات گوارشی (5.3) اقدامات احتیاطی (5.4)] اختلالات رفتاری و خلقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] اثرات بر استخوان ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] اثرات چشمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] ایمن سازی ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] اثرات بر رشد و تکامل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.9) 5.10)] سارکوم کاپوزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] رویدادهای ترومبوآمبولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]] آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (> 10٪ برای AGAMREE و بیشتر از دارونما) ویژگی های کوشینگوئید، اختلالات روانپزشکی، استفراغ، افزایش وزن و کمبود ویتامین D است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Catalyst Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-844-347-3277 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی متداول در مطالعات بالینی جدول 1، عوارض جانبی را فهرست می کند که در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با AGAMREE 6 mg/kg/day (N=28) یا AGAMREE 2 mg/kg/day (N=30) و بیشتر از بیمارانی که Clinical مطالعه شده بودند (N=219 دارونما) رخ داده است. 14)]، که 24 هفته بود و شامل بیماران مبتلا به DMD در سنین 4 تا 7 سال بود. جدول 1: عوارض جانبی در بیماران مبتلا به DMD که در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با AGAMREE و بیشتر از بیمارانی که دارونما در طول 24 هفته دریافت کرده اند رخ داده است (مطالعه 1) 1 شامل عوارض جانبی زیر است که بیشتر از گروه AGAMREE رخ داده است: رفتار غیر طبیعی، پرخاشگری، بی قراری، اضطراب، تحریک پذیری، تغییر خلق و خو، اختلال خواب و کلیشه. واکنش نامطلوب AGAMREE 2 mg/kg/d (N=30) % AGAMREE 6 mg/kg/d (N=28) % دارونما (N=29) % ویژگی های کوشینگوئید 7 29 0 اختلالات روانپزشکی 1 7 21 14 استفراغ 17 3 وزن 14 D 0 سرفه 10 7 3 سردرد 7 7 3 اسهال 3 7 3 افزایش اشتها 3 7 3 رینیت 3 7 3 در یک مطالعه برچسب باز جداگانه ایمنی بیماران کودکان 2 تا کمتر از 4 سال (16=n) و بیماران اطفال 7 تا کمتر از 18 سال (16=n) مبتلا به DMD، واکنش‌های جانبی مشابه آنهایی بود که در بیماران اطفال مطالعه 1 مشاهده شد.

درمان مصرف بیش از حد حاد وامورولون با درمان حمایتی و علامتی فوری است. شستشوی معده یا استفراغ را می توان در نظر گرفت.

8.1 خلاصه خطر بارداری AGAMREE برای استفاده برای درمان DMD، که یک بیماری در بیماران مرد جوان است، نشان داده شده است. با این حال، کورتیکواستروئیدها به طور کلی باید در طول بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. نوزادان متولد شده از مادرانی که دوزهای قابل توجهی از کورتیکواستروئیدها را در دوران بارداری دریافت کرده اند باید از نظر علائم هیپوآدرنالیسم به دقت تحت نظر قرار گیرند. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از AGAMREE در دوران بارداری وجود ندارد. پیامدهای نامطلوب رشدی، از جمله شکاف دهان و صورت (شکاف لب، با یا بدون شکاف کام) و محدودیت رشد داخل رحمی و کاهش وزن هنگام تولد، با استفاده مادر از کورتیکواستروئیدها در دوران بارداری گزارش شده است. برخی از مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر ابتلا به شکاف دهان را از حدود 1 در 1000 نوزاد به 3 تا 5 در هر 1000 نوزاد گزارش می کنند. با این حال، خطر ایجاد شکاف دهانی در تمام مطالعات بالینی مشاهده نشده است. به نظر می رسد محدودیت رشد داخل رحمی و کاهش وزن هنگام تولد، وابسته به دوز باشد. با این حال، وضعیت مادری زمینه‌ای نیز ممکن است به این خطرات کمک کند (به ملاحظات و داده‌های بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل حیوانی با AGAMREE انجام نشده است. مطالعات تولید مثل حیوانی با کورتیکواستروئیدها در موش‌های باردار، موش‌ها، همسترها و خرگوش‌ها با استفاده از دوزهای مرتبط بالینی، افزایش بروز شکاف کام را نشان داده‌اند. افزایش مرگ جنینی، تاخیر در رشد داخل رحمی و انقباض مجرای شریانی در برخی از گونه های حیوانی مشاهده شد. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی هیپوآدرنالیسم ممکن است در نوزادان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری کورتیکواستروئید دریافت می کنند، رخ دهد. نوزادان باید به دقت از نظر علائم هیپوآدرنالیسم، مانند تغذیه نامناسب، تحریک پذیری، ضعف و استفراغ تحت نظر قرار گیرند و بر این اساس مدیریت شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده های انسانی داده های چندگانه مطالعات همگروهی و مورد شاهدی در انسان نشان می دهد که استفاده از کورتیکواستروئید مادر در طول سه ماهه اول میزان شکاف لب را، با یا بدون شکاف کام، از حدود 1/1000 نوزاد به 3-5/1000 نوزاد افزایش می دهد. دو مطالعه مورد شاهدی آینده‌نگر کاهش وزن هنگام تولد را در نوزادانی که در داخل رحم در معرض کورتیکواستروئیدهای مادر قرار داشتند، نشان داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود وامورون در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. AGAMREE برای استفاده برای درمان DMD، که یک بیماری در بیماران مرد جوان است، نشان داده شده است. با این حال، کورتیکواستروئیدهای تجویز شده به طور سیستمیک در شیر انسان ظاهر می شوند و می توانند رشد را سرکوب کنند، با تولید کورتیکواستروئید درون زا تداخل داشته باشند، یا سایر اثرات نامطلوب ایجاد کنند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی AGAMREE برای درمان DMD در بیماران 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از AGAMREE در بیماران اطفال توسط یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، دارونما و کنترل شده فعال در 121 مرد 4 تا کمتر از 7 سال پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. استفاده از AGAMREE در بیماران 2 سال تا کمتر از 4 سال و 7 تا کمتر از 18 سال با یافته های اثربخشی و ایمنی در بیماران 4 تا کمتر از 7 سال مبتلا به DMD، و با داده های فارماکوکینتیک و ایمنی از بیماران 2 تا 4 سال و 7 تا کمتر از 18 سال حمایت می شود. (12.3)]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی وامورولون (0، 15، 30 یا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به موش‌های جوان از روزهای 21 تا 81 پس از تولد، هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد عصبی-رفتاری، بلوغ جنسی، یا عملکرد تولیدمثلی نداشت. آتروفی قشر آدرنال، دژنراسیون/نکروز کبد و کاهش لنفوسیت‌ها در بافت‌های لنفاوی در تمام دوزها مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت عمومی مشخص نشد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در کمترین دوز آزمایش شده (15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (300 میلی گرم در روز) بود.

8.5 مصرف سالمندان DMD عمدتاً یک بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه سالمندی با AGAMREE وجود ندارد.

8.6 نارسایی کبدی نارسایی متوسط ​​کبدی قرار گرفتن در معرض وامورولون را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز AGAMREE را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. هیچ تجربه بالینی با AGAMREE در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی وجود ندارد و توصیه دوز برای بیماران با نارسایی شدید کبدی ارائه نمی شود.

خلاصه خطر AGAMREE برای استفاده برای درمان DMD، که یک بیماری در بیماران مرد جوان است، نشان داده شده است. با این حال، کورتیکواستروئیدها به طور کلی باید در طول بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. نوزادان متولد شده از مادرانی که دوزهای قابل توجهی از کورتیکواستروئیدها را در دوران بارداری دریافت کرده اند باید از نظر علائم هیپوآدرنالیسم به دقت تحت نظر قرار گیرند. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از AGAMREE در دوران بارداری وجود ندارد. پیامدهای نامطلوب رشدی، از جمله شکاف دهان و صورت (شکاف لب، با یا بدون شکاف کام) و محدودیت رشد داخل رحمی و کاهش وزن هنگام تولد، با استفاده مادر از کورتیکواستروئیدها در دوران بارداری گزارش شده است. برخی از مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر ابتلا به شکاف دهان را از حدود 1 در 1000 نوزاد به 3 تا 5 در هر 1000 نوزاد گزارش می کنند. با این حال، خطر ایجاد شکاف دهانی در تمام مطالعات بالینی مشاهده نشده است. به نظر می رسد محدودیت رشد داخل رحمی و کاهش وزن هنگام تولد، وابسته به دوز باشد. با این حال، وضعیت مادری زمینه‌ای نیز ممکن است به این خطرات کمک کند (به ملاحظات و داده‌های بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل حیوانی با AGAMREE انجام نشده است. مطالعات تولید مثل حیوانی با کورتیکواستروئیدها در موش‌های باردار، موش‌ها، همسترها و خرگوش‌ها با استفاده از دوزهای مرتبط بالینی، افزایش بروز شکاف کام را نشان داده‌اند. افزایش مرگ جنینی، تاخیر در رشد داخل رحمی و انقباض مجرای شریانی در برخی از گونه های حیوانی مشاهده شد. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی هیپوآدرنالیسم ممکن است در نوزادان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری کورتیکواستروئید دریافت می کنند، رخ دهد. نوزادان باید به دقت از نظر علائم هیپوآدرنالیسم، مانند تغذیه نامناسب، تحریک پذیری، ضعف و استفراغ تحت نظر قرار گیرند و بر این اساس مدیریت شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده های انسانی داده های چندگانه مطالعات همگروهی و مورد شاهدی در انسان نشان می دهد که استفاده از کورتیکواستروئید مادر در طول سه ماهه اول میزان شکاف لب را، با یا بدون شکاف کام، از حدود 1/1000 نوزاد به 3-5/1000 نوزاد افزایش می دهد. دو مطالعه مورد شاهدی آینده‌نگر کاهش وزن هنگام تولد را در نوزادانی که در داخل رحم در معرض کورتیکواستروئیدهای مادر قرار داشتند، نشان داد.

ایمنی و اثربخشی AGAMREE برای درمان DMD در بیماران 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از AGAMREE در بیماران اطفال توسط یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، دارونما و کنترل شده فعال در 121 مرد 4 تا کمتر از 7 سال پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. استفاده از AGAMREE در بیماران 2 سال تا کمتر از 4 سال و 7 تا کمتر از 18 سال با یافته های اثربخشی و ایمنی در بیماران 4 تا کمتر از 7 سال مبتلا به DMD، و با داده های فارماکوکینتیک و ایمنی از بیماران 2 تا 4 سال و 7 تا کمتر از 18 سال حمایت می شود. (12.3)]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی وامورولون (0، 15، 30 یا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به موش‌های جوان از روزهای 21 تا 81 پس از تولد، هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد عصبی-رفتاری، بلوغ جنسی، یا عملکرد تولیدمثلی نداشت. آتروفی قشر آدرنال، دژنراسیون/نکروز کبد و کاهش لنفوسیت‌ها در بافت‌های لنفاوی در تمام دوزها مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت عمومی مشخص نشد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در کمترین دوز آزمایش شده (15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (300 میلی گرم در روز) بود.

DMD عمدتاً بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه سالمندی با AGAMREE وجود ندارد.

سوسپانسیون خوراکی AGAMREE (vamorolone) حاوی وامورولون، یک کورتیکواستروئید است. Vamorolone [17α,21-dihydroxy-16α-methyl-pregna-1,4,9(11)-triene-3,20-dione] پودری سفید تا مایل به سفید با فرمول مولکولی C 22 H 28 O 4 و وزن مولکولی 356.46 گرم در مول است. فرمول ساختاری آن این است: وامورولون آزادانه در متانول و دی اکسان حل می شود و به ندرت در اتانول و استون محلول است. AGAMREE برای تجویز خوراکی به صورت سوسپانسیون خوراکی با قدرت mg/ml 40 موجود است. سوسپانسیون خوراکی حاوی وامورولون و مواد غیرفعال زیر است: اسید سیتریک (مونوهیدرات)، فسفات دی سدیم، گلیسیرین، اسید هیدروکلریک (برای تنظیم pH)، طعم پرتقال، بنزوات سدیم، سوکرالوز، آب و صمغ زانتان. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم اثر وامورولون یک کورتیکواستروئید است که از طریق گیرنده گلوکوکورتیکوئید برای اعمال اثرات ضد التهابی و سرکوب کننده سیستم ایمنی عمل می کند. مکانیسم دقیقی که وامورولون توسط آن اثر خود را در بیماران مبتلا به DMD اعمال می کند ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک وامورولون باعث کاهش وابسته به دوز در سطوح کورتیزول صبح در مطالعات بالینی شد. درمان با کورتیکواستروئیدها با سرکوب غلظت کورتیزول درون زا و اختلال در عملکرد محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) همراه است. افزایش وابسته به دوز در تعداد لکوسیت ها و تعداد لنفوسیت ها در مطالعات بالینی با وامورولون مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی قلب وامورولون باعث افزایش میانگین در فاصله QTc بیش از 20 میلی ثانیه (ms) در 1.6 برابر دوز توصیه شده تایید شده نمی شود.

12.3 فارماکوکینتیک راه اصلی دفع از طریق متابولیسم همراه با دفع متابولیت ها در ادرار است. فارماکوکینتیک (PK) خطی است و قرار گرفتن در معرض وامورولون متناسب با دوزهای منفرد (0.1 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم) یا چندگانه (0.25 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم) افزایش می یابد. وامورولون با تجویز مکرر پس از دوز یک بار در روز تجمع نمی یابد. جذب پس از مصرف خوراکی همراه با غذا، میانگین T max حدود 2 ساعت (محدوده 0.5 تا 5 ساعت) است. تأثیر غذا مصرف همزمان وامورولون (2 میلی گرم/کیلوگرم) با یک وعده غذایی پرچرب/پر کالری Cmax را 18% کاهش داد، AUC را 13% افزایش داد و T max را یک ساعت به تاخیر انداخت. تجویز همزمان وامورولون (2 میلی‌گرم/کیلوگرم) با یک وعده غذایی کم‌چرب/کم کالری، Cmax را تا 4 درصد کاهش داد، AUC را تا 14 درصد افزایش داد و Tmax را یک ساعت به تأخیر انداخت [به دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید]. توزیع حجم ظاهری توزیع وامورولون برای یک بیمار DMD با وزن بدن 20 کیلوگرم که AGAMREE با غذا مصرف می‌کند بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت 162 لیتر است. اتصال به پروتئین در شرایط آزمایشگاهی 88.1٪ است. نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.87 است. حذف کلیرانس وامورولون برای یک بیمار DMD با وزن بدن 20 کیلوگرم که AGAMREE با غذا مصرف می کند، 58 لیتر در ساعت بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت است. نیمه عمر حذف نهایی وامورولون تقریباً 2 ساعت است. متابولیسم وامورولون از طریق چندین مسیر متابولیکی فاز I و فاز II مانند گلوکورونیداسیون، هیدروکسیلاسیون و کاهش متابولیزه می شود. متابولیت های اصلی پلاسما و ادرار از طریق گلوکورونیداسیون مستقیم و همچنین هیدروژناسیون با گلوکورونیداسیون بعدی تشکیل می شوند. متابولیسم وامورولون از طریق CYP3A4/5، CYP2C8، UGT1A3، UGT2B7 و UGT2B17 انجام می شود. دفع تقریباً 30 درصد از دوز وامورولون از طریق مدفوع (4/15 درصد بدون تغییر) و 48 درصد از دوز وامورولون به صورت متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شود (کمتر از 1 درصد بدون تغییر). متابولیت های اصلی در ادرار گلوکورونیدها هستند. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وامورولون بر اساس نژاد و جنس مشاهده نشد. بیماران اطفال در کودکان 4 تا 7 ساله (12=N) که روزانه 6 میلی گرم بر کیلوگرم AGAMREE در روز 1 و 14 تجویز می شد، مقادیر C max (میانگین حسابی، SD) وامورولون به ترتیب 856 نانوگرم در میلی لیتر (471) و 970 ng/mL (27، 20 و 20 نانوگرم بر میلی لیتر) بود. مقادیر (میانگین حسابی، SD) وامورولون به ترتیب ng·h/mL 3279 (1693) و ng·h/mL 3606 (897) بود. فارماکوکینتیک وامورولون نیز در کودکان DMD 2 تا 4 ساله (N = 6) مشخص شد. پارامترهای PK مشابهی در کودکان کوچکتر پس از تجویز mg/kg 6 AGAMREE در مقایسه با کودکان بزرگتر مشاهده شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در یک مطالعه بالینی (N = 16)، مقادیر وامورولون C max و AUC 0inf به ترتیب تقریباً 1.7 و 2.6 برابر در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh B) در مقایسه با افراد سالم همسان (در موارد مصرف و 3 تجویز) افزایش یافت. (8.6)]. هیچ تجربه ای از وامورولون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی وجود ندارد. مطالعات تداخل دارویی اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر وامورولون در مقایسه با تجویز وامورولون به تنهایی، تجویز وامورولون به دنبال دوزهای متعدد مهارکننده قوی CYP3A4 (ایتراکونازول) به ترتیب 8% و AUC وامورون Cmax و AUC را به ترتیب 8% و 44% افزایش داد. هیچ تجربه ای در مورد وامورولون در صورت مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​و ضعیف وجود ندارد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های متابولیزه کننده وامورولون CYP3A4 را در شرایط آزمایشگاهی القا می کند. سایر ترکیبات که سوبستراهای CYP3A4 هستند ممکن است غلظت پلاسمایی را در صورت تجویز همزمان با AGAMREE کاهش دهند. با این حال، هیچ مطالعه تداخل دارویی بالینی با بسترهای CYP3A4 انجام نشد. وامورولون ایزوآنزیم های CYP یا UGT را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. سیستم های انتقال دهنده وامورولون مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATBP1B3، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1، MATE2-K، یا BSEP در غلظت های مرتبط بالینی نیست. وامورولون سوبسترای P-gp، BCRP، OATP1B1، OATBP1B3، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1، MATE2-K یا BSEP نیست.

وامورولون یک کورتیکواستروئید است که از طریق گیرنده گلوکوکورتیکوئید برای اعمال اثرات ضد التهابی و سرکوب کننده سیستم ایمنی عمل می کند. مکانیسم دقیقی که وامورولون توسط آن اثر خود را در بیماران مبتلا به DMD اعمال می کند ناشناخته است.

وامورولون باعث کاهش وابسته به دوز در سطوح کورتیزول صبحگاهی در مطالعات بالینی شد. درمان با کورتیکواستروئیدها با سرکوب غلظت کورتیزول درون زا و اختلال در عملکرد محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) همراه است. افزایش وابسته به دوز در تعداد لکوسیت ها و تعداد لنفوسیت ها در مطالعات بالینی با وامورولون مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی قلب وامورولون باعث افزایش میانگین در فاصله QTc بیش از 20 میلی ثانیه (ms) در 1.6 برابر دوز توصیه شده تایید شده نمی شود.

راه اصلی دفع از طریق متابولیسم همراه با دفع متابولیت های بعدی در ادرار است. فارماکوکینتیک (PK) خطی است و قرار گرفتن در معرض وامورولون متناسب با دوزهای منفرد (0.1 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم) یا چندگانه (0.25 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم) افزایش می یابد. وامورولون با تجویز مکرر پس از دوز یک بار در روز تجمع نمی یابد. جذب پس از مصرف خوراکی همراه با غذا، میانگین T max حدود 2 ساعت (محدوده 0.5 تا 5 ساعت) است. تأثیر غذا مصرف همزمان وامورولون (2 میلی گرم/کیلوگرم) با یک وعده غذایی پرچرب/پر کالری Cmax را 18% کاهش داد، AUC را 13% افزایش داد و T max را یک ساعت به تاخیر انداخت. تجویز همزمان وامورولون (2 میلی‌گرم/کیلوگرم) با یک وعده غذایی کم‌چرب/کم کالری، Cmax را تا 4 درصد کاهش داد، AUC را تا 14 درصد افزایش داد و Tmax را یک ساعت به تأخیر انداخت [به دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید]. توزیع حجم ظاهری توزیع وامورولون برای یک بیمار DMD با وزن بدن 20 کیلوگرم که AGAMREE با غذا مصرف می‌کند بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت 162 لیتر است. اتصال به پروتئین در شرایط آزمایشگاهی 88.1٪ است. نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.87 است. حذف کلیرانس وامورولون برای یک بیمار DMD با وزن بدن 20 کیلوگرم که AGAMREE با غذا مصرف می کند، 58 لیتر در ساعت بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت است. نیمه عمر حذف نهایی وامورولون تقریباً 2 ساعت است. متابولیسم وامورولون از طریق چندین مسیر متابولیکی فاز I و فاز II مانند گلوکورونیداسیون، هیدروکسیلاسیون و کاهش متابولیزه می شود. متابولیت های اصلی پلاسما و ادرار از طریق گلوکورونیداسیون مستقیم و همچنین هیدروژناسیون با گلوکورونیداسیون بعدی تشکیل می شوند. متابولیسم وامورولون از طریق CYP3A4/5، CYP2C8، UGT1A3، UGT2B7 و UGT2B17 انجام می شود. دفع تقریباً 30 درصد از دوز وامورولون از طریق مدفوع (4/15 درصد بدون تغییر) و 48 درصد از دوز وامورولون به صورت متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شود (کمتر از 1 درصد بدون تغییر). متابولیت های اصلی در ادرار گلوکورونیدها هستند. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وامورولون بر اساس نژاد و جنس مشاهده نشد. بیماران اطفال در کودکان 4 تا 7 ساله (12=N) که روزانه 6 میلی گرم بر کیلوگرم AGAMREE در روز 1 و 14 تجویز می شد، مقادیر C max (میانگین حسابی، SD) وامورولون به ترتیب 856 نانوگرم در میلی لیتر (471) و 970 ng/mL (27، 20 و 20 نانوگرم بر میلی لیتر) بود. مقادیر (میانگین حسابی، SD) وامورولون به ترتیب ng·h/mL 3279 (1693) و ng·h/mL 3606 (897) بود. فارماکوکینتیک وامورولون نیز در کودکان DMD 2 تا 4 ساله (N = 6) مشخص شد. پارامترهای PK مشابهی در کودکان کوچکتر پس از تجویز mg/kg 6 AGAMREE در مقایسه با کودکان بزرگتر مشاهده شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در یک مطالعه بالینی (N = 16)، مقادیر وامورولون C max و AUC 0inf به ترتیب تقریباً 1.7 و 2.6 برابر در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh B) در مقایسه با افراد سالم همسان (در موارد مصرف و 3 تجویز) افزایش یافت. (8.6)]. هیچ تجربه ای از وامورولون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی وجود ندارد. مطالعات تداخل دارویی اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر وامورولون در مقایسه با تجویز وامورولون به تنهایی، تجویز وامورولون به دنبال دوزهای متعدد مهارکننده قوی CYP3A4 (ایتراکونازول) به ترتیب 8% و AUC وامورون Cmax و AUC را به ترتیب 8% و 44% افزایش داد. هیچ تجربه ای در مورد وامورولون در صورت مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​و ضعیف وجود ندارد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های متابولیزه کننده وامورولون CYP3A4 را در شرایط آزمایشگاهی القا می کند. سایر ترکیبات که سوبستراهای CYP3A4 هستند ممکن است غلظت پلاسمایی را در صورت تجویز همزمان با AGAMREE کاهش دهند. با این حال، هیچ مطالعه تداخل دارویی بالینی با بسترهای CYP3A4 انجام نشد. وامورولون ایزوآنزیم های CYP یا UGT را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. سیستم های انتقال دهنده وامورولون مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATBP1B3، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1، MATE2-K، یا BSEP در غلظت های مرتبط بالینی نیست. وامورولون سوبسترای P-gp، BCRP، OATP1B1، OATBP1B3، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1، MATE2-K یا BSEP نیست.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات سرطان زایی با وامورولون انجام نشده است. جهش زایی Vamorolone برای سمیت ژنی در آزمایشات آزمایشگاهی (جهش معکوس باکتریایی و انحراف کروموزومی لنفوسیت موش کشت) و در داخل بدن (ریز هسته موش) منفی بود. اختلال در باروری مطالعات باروری در حیوانات با وامورولون انجام نشد. تجویز خوراکی وامورولون (0، 2، 10، یا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به مدت 39 هفته در سگ ها منجر به تخریب اسپرماتوسیت ها و اسپرماتیدها در بیضه ها و الیگواسپرمی و بقایای سلول های زایای اپیدیدیم در نرها با دوز بالا و فقدان انحطاط اسپرماتوسیت ها در بیضه ها شد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در مردان در دوز بدون تأثیر برای سمیت بیضه (10 میلی گرم بر کیلوگرم) کمتر از حداکثر دوز توصیه شده AGAMREE برای انسان (300 میلی گرم در روز) بود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران و/یا مراقبان توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (دستورالعمل استفاده) را مطالعه کنند. تجویز به بیماران و/یا مراقبان هشدار دهید که مصرف AGAMREE را به طور ناگهانی یا بدون بررسی اولیه با ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود قطع نکنند زیرا ممکن است نیاز به کاهش تدریجی دوز برای کاهش خطر بحران نارسایی آدرنال وجود داشته باشد [به دوز و تجویز (2.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. سوسپانسیون خوراکی AGAMREE باید یک بار در روز و ترجیحا همراه با غذا مصرف شود. سوسپانسیون خوراکی AGAMREE باید حدود 30 ثانیه قبل از اندازه گیری هر دوز با سرنگ خوراکی بسته به خوبی تکان داده شود. سوسپانسیون خوراکی استفاده نشده AGAMREE که پس از 3 ماه از اولین باز کردن بطری باقی مانده است را دور بریزید. سرکوب سیستم ایمنی و افزایش خطر عفونت به بیماران و/یا مراقبان خود بگویید در صورتی که بیمار عفونت های اخیر یا مداوم داشته است یا اگر اخیراً واکسن دریافت کرده است، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. در صورت بروز تب یا سایر علائم عفونت، باید فوراً به پزشک مراجعه کنید. بیماران و/یا مراقبان باید آگاه باشند که برخی از عفونت ها به طور بالقوه می توانند شدید و کشنده باشند. به بیمارانی که کورتیکواستروئید مصرف می کنند هشدار دهید که از قرار گرفتن در معرض آبله مرغان یا سرخک خودداری کنند و در صورت مواجهه با آنها فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تغییرات در عملکرد قلب و عروق/کلیه به بیماران و/یا مراقبان اطلاع دهید که کورتیکواستروئیدها، از جمله AGAMREE، می توانند باعث افزایش فشار خون و احتباس آب شوند. اگر این اتفاق بیفتد، ممکن است به محدودیت نمک در رژیم غذایی و مکمل پتاسیم نیاز باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اختلالات رفتاری و خلقی به بیماران و/یا مراقبان در مورد احتمال تغییرات شدید رفتاری و خلقی با AGAMREE توصیه کنید و آنها را تشویق کنید که در صورت بروز علائم روانپزشکی به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کاهش تراکم معدنی استخوان به بیماران و/یا مراقبان در مورد خطر پوکی استخوان با استفاده طولانی مدت از AGAMREE توصیه کنید، که می تواند بیمار را مستعد شکستگی های مهره ای و استخوان بلند کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. اثرات چشمی به بیماران و/یا مراقبان اطلاع دهید که AGAMREE ممکن است باعث آب مروارید یا گلوکوم شود و در صورت تجویز بیش از 6 هفته، نظارت را توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. واکسیناسیون به بیماران و/یا مراقبان توصیه کنید تا قبل از شروع درمان با AGAMREE، ایمن سازی ها را طبق دستورالعمل های ایمن سازی به روز کنند. واکسن های زنده ضعیف شده یا زنده باید حداقل 4 تا 6 هفته قبل از شروع AGAMREE تجویز شوند. به بیماران و/یا مراقبان اطلاع دهید که ممکن است با استفاده از AGAMREE واکسن های همزمان دریافت کنند، به جز واکسن های زنده ضعیف شده یا زنده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی برخی از داروها می توانند با AGAMREE تداخل ایجاد کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. به بیماران و/یا مراقبان خود توصیه کنید که تمام داروهایی را که بیمار مصرف می‌کند، از جمله داروهای بدون نسخه (مانند انسولین، آسپرین یا سایر NSAIDs)، مکمل‌های غذایی، و محصولات گیاهی، به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران و/یا مراقبان اطلاع دهید که ممکن است در طول درمان به درمان جایگزین، تنظیم دوز و/یا آزمایش(های) ویژه نیاز باشد. تولید شده برای: Catalyst Pharmaceuticals, Inc. Coral Gables, FL 33134, USA AGAMREE Oral Suspension ساخت ایتالیا. AGAMREE ® یک علامت تجاری ثبت شده Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG است. 6010 کشیش بی.

بطری را در حالت عمودی در دمای اتاق بین 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی مجاز است. دمای اتاق کنترل شده USP را ببینید. پس از باز کردن، بطری را به صورت عمودی در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. یخ نزنید. سوسپانسیون خوراکی استفاده نشده AGAMREE که پس از 3 ماه از اولین باز کردن بطری باقی مانده است را دور بریزید.