واندتانیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی طولانی شدن فاصله QT، تورساد د پوینت و مرگ ناگهانی: نوار قلب و سطوح سرمی پتاسیم، کلسیم، منیزیم و TSH را کنترل کنید. در صورت لزوم دوز CAPRELSA را کاهش دهید. (2.1، 5.1) واکنش های پوستی شدید، از جمله نکرولیز سمی اپیدرمی و سندرم استیونز-جانسون، برخی کشنده. برای واکنش های پوستی شدید مصرف CAPRELSA را قطع کنید. (2.1، 5.2) بیماری بینابینی ریه (ILD)، از جمله مرگ و میر: بررسی علائم و نشانه های تنفسی غیر اختصاصی غیرقابل توضیح. برای ILD تایید شده CAPRELSA را قطع کنید. (2.1، 5.3) حوادث عروق مغزی ایسکمیک، خونریزی، نارسایی قلبی، اسهال، فشار خون بالا، و سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر: CAPRELSA را قطع یا قطع کنید. (2.1، 5.4، 5.5، 5.6، 5.7، 5.9، 5.10) اختلال در بهبود زخم: حداقل 1 ماه قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. CAPRELSA را حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری درمان با CAPRELSA پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.14) سمیت جنینی-جنی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.15، 8.1) استئونکروز، از جمله استئونکروز فک: CAPRELSA را به مدت 1 ماه قبل از جراحی برنامه ریزی شده دندانپزشکی خودداری کنید و در صورت بروز استئونکروز برای همیشه قطع کنید (5.16، 6.2).

5.1 طولانی شدن QT و Torsades de Pointes CAPRELSA می توانند فاصله QT را به روشی وابسته به غلظت طولانی کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. Torsades de pointes، تاکی کاردی بطنی و مرگ های ناگهانی در بیماران تحت درمان با CAPRELSA رخ داده است. در بیمارانی که فاصله QTcF آنها بیشتر از 450 میلی ثانیه است، درمان کاپرلزا را شروع نکنید. CAPRELSA را به بیمارانی که سابقه تورساد د پوینتس، سندرم مادرزادی QT طولانی، برادی آریتمی یا نارسایی قلبی جبران نشده دارند، تجویز نکنید. CAPRELSA در بیماران مبتلا به آریتمی بطنی یا انفارکتوس اخیر میوکارد مطالعه نشده است. قرار گرفتن در معرض واندتانیب در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، دوز اولیه را به 200 میلی گرم کاهش دهید و فاصله QT را مرتباً کنترل کنید. ECG و پتاسیم، کلسیم، منیزیم و TSH سرم را در ابتدا، 2 تا 4 هفته و 8 تا 12 هفته پس از شروع درمان با CAPRELSA و پس از آن هر 3 ماه یکبار دریافت کنید. در بیمارانی که اسهال را تجربه می کنند، الکترولیت ها و ECG را بیشتر کنترل کنید. پس از هر گونه کاهش دوز برای طولانی شدن QT یا هر وقفه دوز بیش از 2 هفته، ارزیابی QT را همانطور که در بالا توضیح داده شد انجام دهید. سطح پتاسیم سرم را 4 میلی اکی والان در لیتر یا بالاتر (در محدوده طبیعی) حفظ کنید و سطوح سرمی منیزیم و کلسیم را در محدوده طبیعی حفظ کنید تا خطر طولانی شدن QT کاهش یابد. از مصرف CAPRELSA با داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QT خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) و تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. اگر چنین داروهایی به بیمارانی که قبلاً CAPRELSA دریافت می کنند داده می شود و هیچ درمان جایگزینی وجود ندارد، مانیتورینگ ECG فاصله QT را بیشتر انجام دهید. CAPRELSA را در بیمارانی که QTcF بیش از 500 میلی ثانیه دارند متوقف کنید تا زمانی که QTcF به کمتر از 450 میلی ثانیه برگردد. سپس دوز CAPRELSA را می توان با دوز کاهش یافته از سر گرفت [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.2 واکنش های پوستی شدید واکنش های پوستی شدید و گاهی کشنده، از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) و سندرم استیونز جانسون، در بیماران تحت درمان با کاپرلسا رخ داده است. مصرف CAPRELSA را برای واکنش های شدید پوستی برای همیشه قطع کنید و بیمار را برای ارزیابی فوری پزشکی ارجاع دهید. ممکن است نیاز به درمان های سیستمیک مانند کورتیکواستروئیدها باشد. واکنش های حساسیت به نور می تواند در طول درمان با کاپرلسا و تا 4 ماه پس از قطع درمان رخ دهد.

5.3 بیماری بینابینی ریه بیماری بینابینی ریه (ILD) یا پنومونیت، از جمله مرگ و میر، در بیماران تحت درمان با CAPRELSA رخ داده است. تشخیص ILD را در بیمارانی که با علائم و نشانه های تنفسی غیر اختصاصی مراجعه می کنند، در نظر بگیرید. CAPRELSA را برای علائم ریوی حاد یا بدتر قطع کنید. در صورت تایید ILD، CAPRELSA را قطع کنید.

5.4 حوادث عروق مغزی ایسکمیک حوادث عروق مغزی ایسکمیک، از جمله مرگ و میر، در بیماران تحت درمان با CAPRELSA رخ داده است. در مطالعه تصادفی شده سرطان مدولاری تیروئید (MTC)، حوادث عروق مغزی ایسکمیک بیشتر با CAPRELSA در مقایسه با دارونما (1.3٪ در مقایسه با 0٪) اتفاق افتاد. ایمنی از سرگیری درمان CAPRELSA پس از رفع یک رویداد ایسکمیک عروق مغزی مورد مطالعه قرار نگرفته است. CAPRELSA را در بیمارانی که یک رویداد ایسکمیک شدید عروق مغزی را تجربه می کنند، قطع کنید.

5.5 خونریزی حوادث خونریزی دهنده جدی، از جمله مرگ و میر، در بیماران تحت درمان با CAPRELSA رخ داده است. CAPRELSA را به بیمارانی که سابقه اخیر هموپتیزی بیش از 1/2 قاشق چایخوری خون قرمز دارند، تجویز نکنید. در بیمارانی که خونریزی شدید دارند مصرف CAPRELSA را قطع کنید.

5.6 نارسایی قلبی نارسایی قلبی، از جمله مرگ و میر، در بیماران تحت درمان با CAPRELSA رخ داده است. علائم و نشانه های نارسایی قلبی را پایش کنید. قطع مصرف CAPRELSA را در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی در نظر بگیرید. نارسایی قلبی ممکن است با قطع CAPRELSA قابل برگشت نباشد.

5.7 اسهال اسهال درجه 3 یا بیشتر در 11 درصد از بیمارانی که CAPRELSA دریافت کردند در مطالعه تصادفی MTC رخ داد. در صورت بروز اسهال، الکترولیت های سرم و ECG را به دقت کنترل کنید تا خطر کاهش یابد و تشخیص زودهنگام طولانی شدن QT ناشی از کم آبی بدن امکان پذیر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. CAPRELSA را برای اسهال شدید قطع کنید. پس از بهبود، CAPRELSA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.8 کم کاری تیروئید در مطالعه تصادفی MTC که در آن 90 درصد از بیماران ثبت نام شده قبلاً تیروئیدکتومی شده بودند، افزایش دوز درمان جایگزین تیروئید در 49 درصد از بیماران تحت درمان با CAPRELSA در مقایسه با 17 درصد بیماران تحت درمان با دارونما مورد نیاز بود. هورمون محرک تیروئید (TSH) را در ابتدا، 2 تا 4 هفته و 8 تا 12 هفته پس از شروع درمان با CAPRELSA و پس از آن هر 3 ماه یکبار دریافت کنید. در صورت بروز علائم یا نشانه های کم کاری تیروئید، سطح هورمون تیروئید را بررسی کنید و درمان جایگزین تیروئید را بر اساس آن تنظیم کنید.

5.9 فشار خون بالا فشار خون بالا، از جمله بحران فشار خون بالا، در بیماران تحت درمان با CAPRELSA رخ داده است. همه بیماران را از نظر فشار خون بالا تحت نظر بگیرید. کاهش یا قطع دوز برای فشار خون بالا ممکن است ضروری باشد. اگر فشار خون بالا قابل کنترل نیست، CAPRELSA را از سر نگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.10 سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS)، یک سندرم ادم وازوژنیک زیر قشری که توسط MRI مغز تشخیص داده می شود، در بیماران تحت درمان با CAPRELSA رخ داده است. این سندرم را در هر بیماری که با تشنج، سردرد، اختلالات بینایی، گیجی یا عملکرد ذهنی تغییر یافته مراجعه می کند، در نظر بگیرید. در مطالعات بالینی، سه نفر از چهار بیمار مبتلا به RPLS در حین مصرف CAPRELSA نیز فشار خون داشتند. درمان CAPRELSA را در بیماران مبتلا به RPLS قطع کنید.

5.11 تداخلات دارویی از تجویز CAPRELSA با داروهای ضد آریتمی (شامل اما نه محدود به آمیودارون، دیسوپیرامید، پروکائین آمید، سوتالول، دوفتیلید) و سایر داروهایی که ممکن است فاصله QT را طولانی‌تر کنند (از جمله کلرومیل، پری‌دولاترون، دوکلرون، اما نه محدود به آنها) اجتناب کنید. متادون، موکسی فلوکساسین و پیموزاید) [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید و فارماکولوژی بالینی (12.2) ] .

5.12 نارسایی کلیوی نارسایی کلیه در بیماران تحت درمان با CAPRELSA رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. قرار گرفتن در معرض واندتانیب در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، دوز اولیه را به 200 میلی گرم کاهش دهید و فاصله QT را به دقت کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. وندتانیب برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (ترکیب کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند در دسترس نیست [به جعبه هشدار، دوز و نحوه تجویز (2.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.13 نارسایی کبدی CAPRELSA برای استفاده در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی توصیه نمی شود، زیرا ایمنی و اثربخشی آن ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.14 اختلال در التیام زخم در بیمارانی که داروهایی دریافت می کنند که مسیر سیگنالینگ VEGF را مهار می کنند، اختلال در ترمیم زخم ایجاد می شود. اختلال در ترمیم زخم در بیماران تحت درمان با CAPRELSA رخ داده است. حداقل 1 ماه قبل از جراحی الکتیو از مصرف کاپرلسا خودداری کنید. CAPRELSA را حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری درمان با CAPRELSA پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است.

5.15 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های آن در حیوانات، CAPRELSA در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. در موش‌های صحرایی، وندتانیب در مواجهه با دوز بالینی 300 میلی‌گرم، جنینی سمی، جنینی و ناهنجاری‌های القایی جنینی ایجاد کرد و اثرات نامطلوبی بر باروری ماده، رشد جنینی و رشد پس از تولد نوزادان داشت. به بیماران در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با کاپرلسا و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با CAPRELSA و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1)، (8.3) مراجعه کنید].

5.16 استئونکروز استئونکروز، از جمله استئونکروز فک (ONJ)، در طول درمان با CAPRELSA رخ داده است. قرار گرفتن همزمان با سایر عوامل خطر، مانند بیس فسفونات ها، دنوزوماب، بیماری های دندانی یا روش های دندانپزشکی تهاجمی، ممکن است خطر ONJ را افزایش دهد. یک معاینه دهانی قبل از درمان با کاپرلسا و به صورت دوره ای در طول درمان انجام دهید. به بیماران در مورد شیوه های بهداشت دهان و دندان توصیه کنید. در حین درمان با کاپرلسا، به خصوص در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند، از انجام روش های دندانپزشکی تهاجمی خودداری کنید. CAPRELSA را حداقل یک ماه قبل از جراحی برنامه ریزی شده دندانپزشکی یا اقدامات تهاجمی دندانپزشکی خودداری کنید. در صورت ایجاد ONJ، مصرف CAPRELSA را برای همیشه قطع کنید. [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: طولانی شدن QT و Torsades de Pointes [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) در جعبه مراجعه کنید] واکنش های پوستی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] بیماری بینابینی ریه [به هشدارها و احتیاط ها (5.3) مراجعه کنید] (5.4) ] خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] ] نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] اسهال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] کم کاری تیروئید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.12) ] سمیت جنین-جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] استئونکروز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)] شایع ترین عوارض جانبی دارویی (بیش از 20٪) که با CAPRELSA و با اختلاف بین بازوها ≥5٪ مشاهده می شود، اسهال/کولیت، بثورات پوستی، درماتیت آکنه ای شکل، فشار خون بالا، تهوع، سردرد، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، کاهش اشتها و درد شکم بوده است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Sanofi Genzyme به شماره 1-800-633-1610 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیماران مبتلا به سرطان مدولاری مدولاری غیرقابل برداشت یا متاستاتیک تیروئید با 300 میلی گرم CAPRELSA (n=231) یا دارونما (n=99) تحت درمان قرار گرفتند. جمعیتی که در معرض CAPRELSA قرار گرفتند 58 درصد مرد، 94 درصد سفیدپوست بودند و میانگین سنی 50 سال داشتند. داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض متوسط ​​CAPRELSA برای 607 روز است. شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب دارویی گزارش شده که در بیش از 20 درصد از بیماران تحت درمان با CAPRELSA و با اختلاف بین بازوها ≥5 درصد رخ داده است، به ترتیب کاهش فراوانی عبارتند از: اسهال/کولیت، بثورات پوستی، درماتیت آکنه‌ای فرم، فشار خون بالا، تهوع، سردرد، کاهش درد دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، و کاهش درد. در بین بیماران تحت درمان با CAPRELSA، قطع دوز در 109 نفر (47%) و کاهش دوز در 83 نفر (36%) رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 28 بیمار از 231 بیمار (12%) دریافت کننده CAPRELSA و در 3 نفر از 99 بیمار (3.0%) دریافت کننده دارونما شد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی در 2 یا بیشتر (≥0.9٪) از بیماران تحت درمان با CAPRELSA عبارتند از: استنی (1.7%)، بثورات پوستی (1.7%)، اسهال (0.9%)، خستگی (0.9%)، تب (0.9%)، افزایش کراتینین (0.9%)، طولانی شدن QT (0.9%) و فشار خون بالا (0.9%). جدول 1: بروز واکنش‌های نامطلوب منتخب به ازای هر بیمار که در بیماران تحت درمان با CAPRELSA در طول درمان تصادفی‌سازی شده با شیوع بالاتر رخ می‌دهند (تفاوت بین بازو ≥5٪ [همه درجات] CTCAE نسخه 3 برای درجه‌بندی عوارض جانبی استفاده شد. ) کلاس ارگان سیستم CAPRELSA 300 میلی گرم دارونما ترم ترجیحی N=231 N=99 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات گوارشی اسهال/کولیت 57 11 27 2 تهوع 160 در شکم شامل 160 مورد درد، درد شکم در قسمت فوقانی، درد پایین شکم و ناراحتی شکمی. 21 3 11 0 استفراغ 15 1 7 0 سوء هاضمه 11 0 4 0 خشکی دهان 9 0 3 0 اختلالات پوستی و پوستی بثورات شامل بثورات پوستی (اریتماتوز، ژنرالیزه، ماکولا، ماکولوپاپولار، پاپولار، درماتیت عمومی خارش دار، درماتیت خارجی، خارش پوست)، و اریتم و اگزما 53 5 12 0 درماتیت آکنه فرم/آکنه 35 1 7 0 خشکی پوست 15 0 5 0 واکنش حساسیت به نور 13 2 0 0 خارش 11 1 4 0 ناهنجاری های ناخن شامل اختلال ناخن، التهاب بستر ناخن، حساسیت بستر ناخن، حساس شدن بستر ناخن، حساسیت بستر ناخن، حساس شدن بستر ناخن. 9 0 0 0 آلوپسی 8 غیرممکن 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا/ بحران فشار خون بالا/ فشار خون بالا تسریع خستگی شدید در گروه CAPRELSA در مقایسه با گروه دارونما. 24 6 23 1 عفونت ها عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی شامل لارنژیت، نازوفارنژیت، فارنژیت، سینوزیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سینوزیت حاد، رینیت و نای است. 23 0 16 0 اختلالات متابولیک و تغذیه ای کاهش اشتها 21 4 12 0 هیپوکلسمی 11 2 3 0 بررسی های ECG QT طولانی مدت 69٪ دارای طولانی شدن QT بیش از 450 میلی ثانیه و 7٪ طولانی شدن QT با استفاده از اصلاح ECG بیشتر از 500 میلی ثانیه داشتند. 14 8 1 1 اختلالات چشمی ناهنجاری های قرنیه شامل ادم قرنیه، تیرگی قرنیه، دیستروفی قرنیه، رنگدانه قرنیه، کراتوپاتی، آرکوس لیپوئیدها، رسوب قرنیه و دیستروفی اکتسابی قرنیه است. 13 0 1 0 تاری دید 9 0 1 0 اختلالات کلیوی پروتئینوری 10 0 2 0 اختلالات روانپزشکی افسردگی 10 2 3 0 اختلالات غدد درون ریز کم کاری تیروئید 6 0 0 0 اختلالات اسکلتی عضلانی بیماری های عضلانی-اسکلتی باعث ایجاد اسپاسم در بیماران می شود. با سرطان مدولاری تیروئید تحت درمان با CAPRELSA یا دارونما (NCT00410761)، عوارض جانبی غیر معمول دارویی مهم بالینی شامل پانکراتیت (0.4٪ در مقابل 0٪)، سوراخ شدن روده (0.4٪ در مقابل 0٪)، و نارسایی قلبی (0.9٪ در مقابل 0٪). در این کارآزمایی معمولاً تاری دید (9٪ در مقابل 1٪) گزارش شد. معاینات برنامه ریزی شده اسلیت لامپ، تیرگی قرنیه (کراتوپاتی گردابی) را در بیماران تحت درمان نشان داد که می تواند منجر به هاله و کاهش حدت بینایی شود. در بیمارانی که تغییرات بینایی را گزارش می کنند، معاینه چشم پزشکی، از جمله معاینه لامپ اسلیت را انجام دهید. حوادث خونریزی درجه 1 تا 2 نیز در بیماران دریافت کننده CAPRELSA در مقایسه با دارونما (14٪ در مقابل 7٪) شایع تر بود. جدول 2: بروز ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخاب شده در بیماران مبتلا به MTC که در بیماران تحت درمان با CAPRELSA با شیوع بالاتری رخ می‌دهد (تفاوت بین بازو ≥5٪ [همه درجات] CTCAE نسخه 3) برای درجه‌بندی ناهنجاری‌های آزمایشگاهی استفاده شد. ) ناهنجاری های آزمایشگاهی CAPRELSA 300 میلی گرم N=231 دارونما N=99 همه درجه ها (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی هیپوکلسمی 57 6 25 3 ALT افزایش 51 2 19 21 0 افزایش قند خون 16 0 1 0 هیپومنیزیمی 7 <1 2 0 نوتروپنی هماتولوژیک 10 <1 5 2 ترومبوسیتوپنی 9 0 3 0 هیچ بیمار با افزایش درجه 3 تا 4 ALT افزایش همزمان نداشت بیلی روبین در مطالعه MTC

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید CAPRELSA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات عروقی: آنوریسم شریانی (از جمله آئورت)، تشریح و پارگی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: استئونکروز اختلالات عمومی: اختلال در بهبود زخم

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر و یافته های آن در حیوانات، CAPRELSA می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود. هیچ اطلاعات انسانی در مورد مصرف CAPRELSA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. وندتانیب در مواجهه با دوز توصیه شده 300 میلی گرم در روز برای انسان، ناهنجاری های جنینی، جنینی و القای جنینی در موش های صحرایی در معرض کمتر یا مساوی است. به بیماران در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در مطالعات سمیت باروری، تجویز واندتانیب به موش‌های ماده قبل از جفت‌گیری و در هفته اول بارداری با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 300 میلی‌گرم بر اساس Cmax)، افزایشی در کاهش از دست دادن تعداد زنده قبل از لانه‌گزینی و کاهش تعداد سلول‌های زنده پس از کاشت مشاهده شد. در طول اندام زایی، واندتانیب باعث افزایش از دست دادن پس از کاشت، از جمله از دست دادن گاه به گاه کل بستر در دوز 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد. در دوزهای بیش از 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.4 برابر Cmax انسان در دوز بالینی 300 میلی گرم) درمان با وندتانیب منجر به افزایش مرگ و میر جنینی دیررس و کاهش وزن جنین هنگام تولد شد. سطح بدون تاثیر برای ناهنجاری ها در این مطالعه شناسایی نشد. تجویز وندتانیب در دوزهای بیشتر یا مساوی 1 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 0.03 برابر Cmax انسان در دوز بالینی 300 میلی گرم) منجر به افزایش وابسته به دوز در ناهنجاری های عروق قلب و تغییرات اسکلتی از جمله استخوانی شدن تاخیری جمجمه، مهره های استخوان زدایی و رشد استخوانی شد. در یک مطالعه رشد موش قبل از تولد و پس از تولد، در دوزهای (1 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) که باعث ایجاد سمیت خفیف برای مادر در طول بارداری و/یا شیردهی می شود، واندتانیب بقای توله سگ را کاهش داد و رشد توله سگ پس از تولد را کاهش داد. کاهش رشد توله سگ پس از تولد با تاخیر در رشد فیزیکی همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود واندتانیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. واندتانیب در شیر موش های شیرده وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی از CAPRELSA در کودکان شیرده، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با CAPRELSA و تا 4 ماه پس از آخرین دوز، شیر ندهند. داده‌ها داده‌های حیوانی در مطالعات غیر بالینی، واندتانیب در شیر موش‌های صحرایی ترشح می‌شود و در پلاسمای نوزادان پس از مصرف دارو در موش‌های شیرده یافت می‌شود. انتقال واندتانیب در شیر مادر به دلیل نیمه عمر طولانی دارو منجر به مواجهه نسبتاً ثابت در نوزادان شد.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان قبل از شروع درمان با CAPRELSA وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری CAPRELSA در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با CAPRELSA و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با CAPRELSA و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری اطلاعاتی در مورد تأثیر CAPRELSA بر باروری انسان وجود ندارد. نتایج مطالعات حیوانی نشان می‌دهد که وندتانیب می‌تواند باروری مردان و زنان را مختل کند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CAPRELSA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعه MTC CAPRELSA شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها در مقایسه با بیماران جوانتر پاسخ متفاوتی می دهند یا خیر را شامل نمی شد.

8.6 نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض واندتانیب در بیماران با اختلال عملکرد کلیه افزایش می یابد. دوز شروع را به 200 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلرانس کراتینین ≥30 تا <50 میلی لیتر در دقیقه) کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. واندتانیب برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (ترکیب کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند مورد مطالعه قرار نگرفتند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی فارماکوکینتیک CAPRELSA پس از یک دوز 800 میلی گرمی در افراد با اختلال کبدی خفیف (8 نفر)، متوسط ​​(7 نفر)، و شدید (6 نفر) و عملکرد طبیعی کبد (5 نفر) مورد ارزیابی قرار گرفت. افراد با نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh)، متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B)، و شدید (کلاس Child-Pugh C) دارای میانگین AUC و مقادیر کلیرانس قابل مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی کبد بودند. اطلاعات محدودی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (بیلی روبین سرم بیش از 1.5 برابر حد بالای طبیعی) وجود دارد. CAPRELSA برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی توصیه نمی شود، زیرا ایمنی و اثربخشی آن ثابت نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که وندتانیب فعالیت تیروزین کیناز خانواده های EGFR و VEGFR، RET، BRK، TIE2 و اعضای گیرنده EPH و خانواده Src کیناز را مهار می کند. این تیروزین کینازهای گیرنده هم در عملکرد طبیعی سلولی و هم در فرآیندهای پاتولوژیک مانند انکوژنز، متاستاز، آنژیوژنز تومور و حفظ ریزمحیط تومور نقش دارند. علاوه بر این، متابولیت N-desmethyl دارو، که 7 تا 17.1 درصد از مواجهه با وندتانیب را نشان می‌دهد، دارای فعالیت بازدارنده مشابهی با ترکیب اصلی برای گیرنده‌های VEGF (KDR و Flt-1) و EGFR است. در شرایط آزمایشگاهی، واندتانیب فسفوریلاسیون گیرنده تیروزین کیناز تحریک‌شده با فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) را در سلول‌های تومور و سلول‌های اندوتلیال و فسفوریلاسیون تیروزین کیناز تحریک‌شده با VEGF در سلول‌های اندوتلیال مهار کرد. در داخل بدن، تجویز واندتانیب باعث کاهش رگ زایی ناشی از سلول های تومور، نفوذپذیری عروق تومور، و مهار رشد تومور و متاستاز در مدل های سرطانی موش شد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در 231 بیمار مبتلا به سرطان مدولاری تیروئید به طور تصادفی برای دریافت CAPRELSA 300 میلی گرم یک بار در روز در فاز 3 کارآزمایی بالینی. CAPRELSA با طولانی شدن مداوم QT وابسته به غلظت پلاسما همراه بود. بر اساس رابطه مواجهه-پاسخ، میانگین (90٪ CI) تغییر QTcF از پایه (ΔQTcF) 35 (33-36) میلی ثانیه برای دوز 300 میلی گرم بود. ΔQTcF در طول دوره آزمایشی (تا 2 سال) بالای 30 میلی ثانیه باقی ماند. علاوه بر این، 36 درصد بیماران بیش از 60 میلی ثانیه افزایش ΔQTcF را تجربه کردند و 3/4 درصد از بیماران QTcF بیشتر از 500 میلی ثانیه داشتند. موارد Torsades de pointes و مرگ ناگهانی رخ داده است [به جعبه هشدار و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، (5.11) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت CAPRELSA در 231 بیمار مبتلا به MTC به دنبال تجویز خوراکی دوزهای 300 میلی گرم در روز انجام شد. فارماکوکینتیک CAPRELSA در دوز 300 میلی گرم در بیماران MTC با میانگین کلیرانس تقریباً 13.2 L/h، میانگین حجم توزیع تقریباً 7450 L و نیمه عمر متوسط ​​پلاسما 19 روز مشخص می شود. جذب پس از مصرف خوراکی CAPRELSA، جذب آهسته است و حداکثر غلظت پلاسمایی معمولاً در میانگین 6 ساعت، محدوده 4 تا 10 ساعت پس از دوز حاصل می شود. واندتانیب با دوزهای چندگانه تقریباً 8 برابر با حالت پایدار در حدود 3 ماه تجمع می یابد. قرار گرفتن در معرض وندتانیب تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرد. توزیع Vandetanib به آلبومین سرم انسانی و α1-اسید-گلیکوپروتئین با اتصال پروتئین آزمایشگاهی تقریباً 90٪ متصل می شود. در نمونه‌های پلاسمای ex vivo از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال در مواجهه با حالت پایدار پس از 300 میلی‌گرم یک بار در روز، میانگین درصد اتصال به پروتئین 94 درصد بود. متابولیسم به دنبال دوز خوراکی 14 C-vandetanib، وندتانیب بدون تغییر و متابولیت های vandetanib N-oxide و N-desmethyl vandetanib در پلاسما، ادرار و مدفوع شناسایی شد. یک مزدوج گلوکورونید به عنوان یک متابولیت جزئی فقط در مدفوع مشاهده شد. N-desmethyl-vandetanib اساساً توسط CYP3A4 و vandetanib-N-oxide توسط آنزیم های مونواکسیژناز حاوی فلاوین FMO1 و FMO3 تولید می شود. N-desmethyl-vandetanib و vandetanib-N-oxide به ترتیب در غلظت های تقریباً 7-17٪ و 1.4-2.2٪ از غلظت های vandetanib در گردش هستند. دفع در یک دوره جمع آوری 21 روزه پس از یک دوز 14 C-vandetanib، تقریباً 69٪ با 44٪ در مدفوع و 25٪ در ادرار بازیابی شد. دفع دوز آهسته بود و بر اساس نیمه عمر پلاسما، دفع بیشتر از 21 روز انتظار می رود. واندتانیب سوبسترای hOCT2 بیان شده در سلول های HEK293 نبود. واندتانیب جذب سوبسترای نشانگر انتخابی OCT2 14 C-کراتینین توسط سلول های HEK-OCT2 را با میانگین IC 50 2.1 میکروگرم در میلی لیتر مهار می کند. این بالاتر از غلظت پلاسمایی واندتانیب (0.81 میکروگرم در میلی لیتر) است که پس از دوزهای متعدد در 300 میلی گرم مشاهده می شود. مهار دفع کلیوی کراتینین توسط وندتانیب توضیحی برای افزایش کراتینین پلاسما در افراد انسانی دریافت کننده وندتانیب ارائه می دهد. جمعیت های خاص اثرات سن و جنسیت در یک ارزیابی فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران سرطانی، هیچ ارتباطی بین کلیرانس خوراکی وندتانیب و سن یا جنسیت بیمار مشاهده نشد. قومیت بر اساس مقایسه مطالعات متقابل در تعداد محدودی از بیماران، بیماران ژاپنی (N = 3) و چینی (N = 7) مواجهه متوسطی با واندتانیب داشتند که بالاتر از بیماران قفقازی (N = 7) بود که همان دوز CAPRELSA را دریافت می کردند. اطفال فارماکوکینتیک واندتانیب در بیماران اطفال ارزیابی نشده است. اثر نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک وندتانیب پس از یک دوز 800 میلی گرم CAPRELSA در شش فرد با کلیرانس خفیف (کلیرانس کراتینین = 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، هشت نفر با کلیرانس متوسط (30 تا <50 میلی لیتر در دقیقه با کلیرانس شدید) مورد بررسی قرار گرفت. نارسایی کلیوی و ده نفر با کلیرانس طبیعی (کلیرانس کراتینین > 80 میلی لیتر در دقیقه) عملکرد کلیه افراد مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی دارای میانگین AUC واندتانیب با عملکرد طبیعی کلیه بودند. در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید، میانگین AUC وندتانیب به ترتیب 39% و 41% در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. تداخلات دارویی اثر سایر داروها بر القاء کننده های قوی CYP3A4 CAPRELSA: در یک مطالعه متقاطع بر روی 12 داوطلب سالم، یک دوز خوراکی 300 میلی گرم CAPRELSA به تنهایی در روز 1 و در روز 10 همراه با دوزهای روزانه 600 میلی گرم ریفامپیسین (یک القاء کننده قوی CYP3A4) که در روزهای 1 تا 31 تجویز می شد، تجویز شد. AUC 0-504 ساعت وندتانیب با 40٪ (90٪ فاصله اطمینان (CI): 56٪، 63٪ در مقایسه با واندتانیب به تنهایی. هیچ تغییر معنی دار بالینی در میانگین Cmax واندتانیب مشاهده نشد. میانگین هندسی AUC 0-504h و Cmax N-desmethylvandetanib به ترتیب 266% و 414% در حضور ریفامپیسین در مقایسه با وندتانیب به تنهایی افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده های قوی CYP3A4: در یک مطالعه متقاطع بر روی 14 داوطلب سالم، یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی CAPRELSA به تنهایی و در روز 4 همراه با دوزهای روزانه 200 میلی گرم ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) که در روزهای 1 تا 24 تجویز شد، تجویز شد. وندتانیب زمانی که ایتراکونازول با کاپرلسا تجویز شد. عوامل افزایش دهنده PH معده: در یک مطالعه متقاطع بر روی 14 داوطلب سالم، یک دوز خوراکی 300 میلی گرم CAPRELSA به تنهایی و همراه با پنج دوز روزانه 40 میلی گرم امپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) تجویز شد. هنگامی که امپرازول با CAPRELSA تجویز شد، هیچ تغییر معنی‌داری در میانگین هندسی AUC 0-504h و Cmax وندتانیب مشاهده نشد. در یک مطالعه متقاطع روی 16 داوطلب سالم، یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی CAPRELSA به تنهایی و پس از دو دوز خوراکی 150 میلی گرم رانیتیدین (یک آنتاگونیست گیرنده H2) با فاصله حدود 12 ساعت تجویز شد. هنگامی که رانیتیدین با CAPRELSA تجویز شد، هیچ تغییری در میانگین هندسی AUC 0-504h و Cmax وندتانیب مشاهده نشد. اثر CAPRELSA بر روی سایر داروها، سوبستراهای حساس CYP3A4: در یک مطالعه متقاطع بر روی 16 داوطلب سالم، یک دوز خوراکی 7.5 میلی گرمی میدازولام (به عنوان شربت خوراکی 2 میلی گرم در میلی لیتر)، یک سوبسترای حساس CYP3A4، به تنهایی و 8 روز پس از دریافت mg 000 ELCA تجویز شد. هنگامی که CAPRELSA با میدازولام تجویز شد، هیچ تغییری در میانگین هندسی Cmax و AUC inf میدازولام مشاهده نشد. بسترهای انتقال دهنده OCT2: در یک مطالعه متقاطع روی 13 داوطلب سالم، یک دوز خوراکی 1000 میلی گرمی متفورمین، سوبسترای OCT2، به تنهایی و 3 ساعت پس از دریافت یک دوز خوراکی 800 میلی گرمی CAPRELSA تجویز شد. مصرف همزمان CAPRELSA با متفورمین، میانگین هندسی AUC inf متفورمین را 74% (90% فاصله اطمینان (CI): 58%، 92%) و میانگین هندسی Cmax متفورمین را 50% (90% CI: 34%، 67%) نسبت به متفورمین به تنهایی افزایش داد (7.2). بسترهای ناقل P-گلیکوپروتئین: در یک مطالعه متقاطع روی 14 داوطلب سالم، یک دوز خوراکی 0.25 میلی گرمی دیگوکسین، سوبسترای P-گلیکوپروتئین، به تنهایی و در ترکیب با یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی CAPRELSA تجویز شد. مصرف همزمان CAPRELSA میانگین هندسی C max دیگوکسین را 29% (90% فاصله اطمینان: 10%، 52%) و میانگین هندسی AUC 0-t دیگوکسین را تا 23% افزایش داد (90% CI: 12٪، 34٪ در مقایسه با دیگوکسین به تنهایی [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

A population pharmacokinetic analysis of CAPRELSA was conducted in 231 patients with MTC following oral administration of 300 mg daily doses. The pharmacokinetics of CAPRELSA at the 300 mg dose in MTC patients are characterized by a mean clearance of approximately 13.2 L/h, a mean volume of distribution of approximately 7450 L, and a median plasma half-life of 19 days. Absorption Following oral administration of CAPRELSA, absorption is slow with peak plasma concentrations typically achieved at a median of 6 hours, range 4 to 10 hours, after dosing. Vandetanib accumulates approximately 8-fold on multiple dosing with steady state achieved in approximately 3 months. Exposure to vandetanib is unaffected by food. Distribution Vandetanib binds to human serum albumin and α1-acid-glycoprotein with in vitro protein binding being approximately 90%. In ex vivo plasma samples from colorectal cancer patients at steady state exposure after 300 mg once daily, the mean percentage protein binding was 94%. Metabolism Following oral dosing of 14 C-vandetanib, unchanged vandetanib and metabolites vandetanib N-oxide and N-desmethyl vandetanib were detected in plasma, urine and feces. A glucuronide conjugate was seen as a minor metabolite in excreta only. N-desmethyl-vandetanib is primarily produced by CYP3A4 and vandetanib-N-oxide by flavin-containing monooxygenase enzymes FMO1 and FMO3. N-desmethyl-vandetanib and vandetanib-N-oxide circulate at concentrations of approximately 7–17% and 1.4–2.2%, respectively, of those of vandetanib. Excretion Within a 21-day collection period after a single dose of 14 C-vandetanib, approximately 69% was recovered with 44% in feces and 25% in urine. Excretion of the dose was slow and further excretion beyond 21 days would be expected based on the plasma half-life. Vandetanib was not a substrate of hOCT2 expressed in HEK293 cells. Vandetanib inhibits the uptake of the selective OCT2 marker substrate 14 C-creatinine by HEK-OCT2 cells, with a mean IC 50 of 2.1 μg/mL. This is higher than vandetanib plasma concentrations (0.81 μg/mL) observed after multiple dosing at 300 mg. Inhibition of renal excretion of creatinine by vandetanib provides an explanation for increases in plasma creatinine seen in human subjects receiving vandetanib. Specific Populations Effects of age and gender In a population pharmacokinetic evaluation in cancer patients, no relationship was apparent between oral clearance of vandetanib and patient age or gender. Ethnicity Based on a cross-study comparison in a limited number of patients, Japanese (N=3) and Chinese (N=7) patients had average exposures of vandetanib that were higher than Caucasian (N=7) patients receiving the same dose of CAPRELSA. Pediatric The pharmacokinetics of vandetanib has not been evaluated in pediatric patients. Effect of renal impairment The pharmacokinetics of vandetanib were evaluated after a single CAPRELSA dose of 800 mg in six subjects with mild (creatinine clearance = 50 to <80 mL/min), eight subjects with moderate (creatinine clearance ≥30 to <50 mL/min), six subjects with severe (creatinine clearance <30 mL/min) renal impairment and ten subjects with normal (creatinine clearance >80 mL/min) renal function. Subjects with mild renal impairment had a comparable mean AUC of vandetanib to that with normal renal function. In subjects with moderate or severe renal impairment, the average AUC of vandetanib increased by 39% and 41%, respectively, compared to patients with normal renal function [see Dosage and Administration (2.1) , Warnings and Precautions (5.12) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Drug Interactions Effect of other drugs on CAPRELSA Strong CYP3A4 inducers: In a cross-over study in 12 healthy volunteers, a single oral 300 mg dose of CAPRELSA was administered alone on day 1 and on day 10 in combination with daily doses of 600 mg of rifampicin (a strong CYP3A4 inducer) given on days 1 to 31. The coadministration of rifampicin with CAPRELSA decreased the geometric mean AUC 0–504h of vandetanib by 40% (90% confidence interval (CI): 56%, 63%) compared to vandetanib alone. No clinically meaningful change in the mean C max of vandetanib was observed. The geometric mean AUC 0–504h and C max of N-desmethylvandetanib increased by 266% and 414%, respectively, in the presence of rifampicin compared with vandetanib alone [see Drug Interactions (7.1) ] . Strong CYP3A4 inhibitors: In a cross-over study in 14 healthy volunteers, a single oral 300 mg dose of CAPRELSA was administered alone and on day 4 in combination with daily doses of 200 mg of itraconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) given on days 1 to 24. No change was observed in the geometric mean AUC 0–504h or C max of vandetanib when itraconazole was coadministered with CAPRELSA. Gastric pH elevating agents: In a cross-over study of 14 healthy volunteers, a single oral 300 mg dose of CAPRELSA was administered alone and in combination with five daily doses of 40 mg omeprazole (a proton pump inhibitor). No clinically meaningful change was observed in the geometric mean AUC 0–504h and C max of vandetanib when omeprazole was coadministered with CAPRELSA. In a cross-over study of 16 healthy volunteers, a single 300 mg oral dose of CAPRELSA was administered alone and after two oral doses of 150 mg of ranitidine (a H 2 receptor antagonist) administered about 12 hours apart. No change was observed in the geometric mean AUC 0–504h and C max of vandetanib when ranitidine was coadministered with CAPRELSA. Effect of CAPRELSA on other drugs Sensitive CYP3A4 substrates: In a cross-over study of 16 healthy volunteers, a single oral 7.5 mg dose of midazolam (as 2 mg/mL oral syrup), a sensitive CYP3A4 substrate, was administered alone and 8 days after receiving a single 800 mg oral dose of CAPRELSA. No change was observed in the geometric mean C max and AUC inf of midazolam when CAPRELSA was coadministered with midazolam. Substrates of OCT2 transporter: In a cross-over study of 13 healthy volunteers, a single 1000 mg oral dose of metformin, a substrate of OCT2, was administered alone and 3 hours after receiving a single 800 mg oral dose of CAPRELSA. The coadministration of CAPRELSA with metformin increased the geometric mean AUC inf of metformin by 74% (90% CI: 58%, 92%) and geometric mean C max of metformin by 50% (90% CI: 34%, 67%) compared to metformin alone [see Drug Interactions (7.2) ] . Substrates of P-glycoprotein transporter: In a cross-over study of 14 healthy volunteers, a single oral 0.25 mg dose of digoxin, a substrate of P-glycoprotein, was administered alone and in combination with a single 300 mg oral dose of CAPRELSA. The coadministration of CAPRELSA increased the geometric mean C max digoxin by 29% (90% CI: 10%, 52%) and the geometric mean of AUC 0–t of digoxin by 23% (90% CI: 12%, 34%) compared to digoxin alone [see Drug Interactions (7.3) ] .