آمفتامین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطرات برای بیماران مبتلا به بیماری های جدی قلبی: از مصرف در بیمارانی که ناهنجاری های ساختاری قلبی شناخته شده، کاردیومیوپاتی، آریتمی قلبی جدی، بیماری عروق کرونر، یا سایر بیماری های جدی قلبی دارند، خودداری کنید. (5.2) افزایش فشار خون و ضربان قلب: فشار خون و نبض را کنترل کنید. (5.3) واکنش های نامطلوب روانپزشکی: قبل از شروع قرص های خوراکی متلاشی کننده آمفتامین با رهش طولانی، بیماران را از نظر عوامل خطر برای ایجاد دوره شیدایی غربال کنید. در صورت بروز علائم روان پریشی یا شیدایی، مصرف قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش را در نظر بگیرید. (5.4) سرکوب طولانی مدت رشد در بیماران اطفال: رشد (قد و وزن) در بیماران اطفال را به دقت کنترل کنید. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا قد یا وزن نمی یابند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند. (5.5) واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود: مشاهده دقیق تغییرات دیجیتالی در طول درمان با قرص های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین با رهش طولانی ضروری است. ارزیابی بالینی بیشتر (به عنوان مثال، ارجاع روماتولوژی) ممکن است برای بیمارانی که علائم یا علائم واسکولوپاتی محیطی ایجاد می کنند مناسب باشد. (5.6) سندرم سروتونین: در صورت مصرف همزمان با عوامل سروتونرژیک (به عنوان مثال، SSRIs، SNRIs، تریپتان ها)، اما همچنین در شرایط مصرف بیش از حد، خطر افزایش می یابد. در صورت بروز، قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش را قطع کرده و درمان حمایتی را شروع کنید. (5.7، 17) تیک‌های حرکتی و کلامی و تشدید سندرم تورت: قبل از شروع قرص‌های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین با رهش طولانی، سابقه خانوادگی را ارزیابی کنید و بیماران را از نظر تیک یا سندرم تورت ارزیابی بالینی کنید. به طور منظم بیماران را از نظر ظهور یا بدتر شدن تیک یا سندرم تورت تحت نظر بگیرید. در صورت مناسب بودن بالینی، درمان را قطع کنید. (5.8)

5.1 سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش پتانسیل بالایی برای سوء استفاده و سوء استفاده دارند. استفاده از قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین با رهش طولانی، افراد را در معرض خطرات سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد که می تواند منجر به ایجاد یک اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود. قرص های خوراکی تجزیه کننده طولانی مدت آمفتامین را می توان برای استفاده غیرپزشکی به کانال ها یا توزیع غیرقانونی هدایت کرد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید]. استفاده نادرست و سوء استفاده از محرک های CNS، از جمله قرص های خوراکی متلاشی کننده با رهش طولانی آمفتامین، می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]، و این خطر با دوزهای بالاتر یا روش های تجویز تایید نشده مانند خروپف یا تزریق افزایش می یابد. قبل از تجویز قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین با رهش طولانی مدت، خطر سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد هر بیمار را ارزیابی کنید. به بیماران و خانواده های آنها در مورد این خطرات و دفع صحیح هر گونه داروی استفاده نشده آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید که قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش را در مکانی امن و ترجیحاً در بسته نگهداری کنند و به بیماران آموزش دهید که قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش را به دیگران ندهند. در طول درمان قرص های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین طولانی رهش، خطر سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد هر بیمار را مجدداً ارزیابی کنید و مرتباً علائم و نشانه های سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد را بررسی کنید.

5.2 خطرات برای بیماران مبتلا به بیماری جدی قلبی مرگ ناگهانی در بیماران مبتلا به ناهنجاری های ساختاری قلبی یا سایر بیماری های جدی قلبی که با دوز توصیه شده ADHD تحت درمان با محرک های CNS قرار گرفتند، گزارش شده است. از مصرف قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش در بیماران مبتلا به ناهنجاری های ساختاری قلبی شناخته شده، کاردیومیوپاتی، آریتمی قلبی جدی، بیماری عروق کرونر یا سایر بیماری های جدی قلبی خودداری کنید.

5.3 افزایش فشار خون و ضربان قلب محرک های CNS باعث افزایش فشار خون (میانگین افزایش حدود 2 تا 4 میلی متر جیوه) و ضربان قلب (افزایش میانگین 3 تا 6 ضربه در دقیقه) می شوند. برخی از بیماران ممکن است افزایش بیشتری داشته باشند. تمام بیماران تحت درمان با قرص های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین با رهش طولانی مدت را از نظر تاکی کاردی و فشار خون بالقوه کنترل کنید.

5.4 واکنش های نامطلوب روانپزشکی تشدید سایکوز از قبل موجود محرک های CNS ممکن است علائم اختلال رفتاری و اختلال فکری را در بیماران مبتلا به یک اختلال روانپریشی از قبل موجود تشدید کند. القای دوره شیدایی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی محرک های CNS ممکن است باعث ایجاد یک دوره مانیک یا مختلط در بیماران شود. قبل از شروع درمان قرص های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین طولانی رهش، بیماران را از نظر عوامل خطر ابتلا به دوره شیدایی (مانند همبودی یا سابقه علائم افسردگی یا سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی) غربال کنید. علائم جدید روان پریشی یا شیدایی محرک های CNS، در دوز توصیه شده، ممکن است باعث علائم روان پریشی یا شیدایی شوند، به عنوان مثال، توهم، تفکر هذیانی، یا شیدایی در بیماران بدون سابقه قبلی بیماری روان پریشی یا مانیا. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از چندین مطالعه کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما در مورد محرک‌های CNS، علائم روان‌پریشی یا شیدایی در 0.1٪ از بیماران تحت درمان با محرک CNS در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در صورت بروز چنین علائمی، مصرف قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش را در نظر بگیرید.

5.5 سرکوب طولانی مدت رشد در بیماران اطفال قرص های خوراکی متلاشی کننده آمفتامین با رهش طولانی مدت برای استفاده مورد تایید نیستند و در کودکان زیر 6 سال توصیه نمی شوند [به مصرف در جمعیت خاص (8.4) مراجعه کنید]. محرک های CNS با کاهش وزن و کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال مرتبط است. بر رشد (وزن و قد) در بیماران اطفال تحت درمان با قرص های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین با رهش طولانی و تحت درمان با محرک های CNS نظارت دقیق داشته باشید. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا قد یا وزن نمی یابند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند.

5.6 واسکولوپاتی محیطی، از جمله محرک های CNS پدیده رینود، از جمله قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین با رهش طولانی، که برای درمان ADHD استفاده می شود، با واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود مرتبط است. علائم و نشانه ها معمولا متناوب و خفیف هستند. با این حال، عواقب شامل زخم دیجیتال و / یا تجزیه بافت نرم است. اثرات واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود، در گزارش‌های پس از بازاریابی و در دوز درمانی محرک‌های CNS در تمام گروه‌های سنی در طول دوره درمان مشاهده شد. علائم و نشانه ها عموماً پس از کاهش دوز یا قطع محرک CNS بهبود یافتند. مشاهده دقیق تغییرات دیجیتالی در طول درمان با قرص های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین طولانی رهش ضروری است. ارزیابی بالینی بیشتر (به عنوان مثال، ارجاع روماتولوژی) ممکن است برای بیماران تحت درمان با قرص های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین با رهش طولانی که علائم یا علائم واسکولوپاتی محیطی ایجاد می کنند، مناسب باشد.

5.7 سندرم سروتونین سندرم سروتونین، یک واکنش بالقوه تهدید کننده زندگی، ممکن است زمانی رخ دهد که آمفتامین ها در ترکیب با داروهای دیگر که بر سیستم های انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند مانند مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs)، مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، بازدارنده های سروتونین هیبیتانور SRIs تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، تریپتوفان، بوسپیرون و خار مریم [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 (CYP2D6) همچنین ممکن است با افزایش قرار گرفتن در معرض قرص‌های خوراکی متلاشی کننده آمفتامین با رهش طولانی، خطر را افزایش دهد. در این شرایط، یک داروی جایگزین غیر سروتونرژیک یا یک داروی جایگزین که CYP2D6 را مهار نمی کند در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، گرگرفتگی، گرمازایی)، علائم عصبی-عضلانی (مانند لرزش، نارسایی ریژیکولینوس) تشنج و/یا علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). استفاده همزمان از قرص های خوراکی تجزیه کننده طولانی مدت آمفتامین با داروهای MAOI منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم فوق بلافاصله درمان با آمفتامین قرص های متلاشی کننده طولانی رهش خوراکی و هر گونه عوامل سروتونرژیک همزمان را قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید. اگر مصرف همزمان قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش با سایر داروهای سروتونرژیک یا مهارکننده های CYP2D6 از نظر بالینی ضروری است، قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش را با دوزهای پایین تر شروع کنید، بیماران را از نظر ظهور سندرم سروتونین یا افزایش خطر ابتلا به سروتین در هنگام شروع دارو، نظارت بر بیماران انجام دهید. سندرم

5.8 تیک‌های حرکتی و کلامی و تشدید سندرم تورت محرک‌های CNS، از جمله آمفتامین، با شروع یا تشدید تیک‌های حرکتی و کلامی مرتبط است. بدتر شدن سندرم تورت نیز گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع قرص‌های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین با رهش طولانی، سابقه خانوادگی را ارزیابی کنید و بیماران را از نظر تیک یا سندرم تورت ارزیابی بالینی کنید. بیماران تحت درمان با قرص های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین طولانی رهش را برای ظهور یا بدتر شدن تیک یا سندرم تورت به طور منظم تحت نظر قرار دهید و در صورت لزوم درمان را قطع کنید.

5.9 احتمال مصرف بیش از حد به دلیل خطاهای دارویی ممکن است خطاهای دارویی، از جمله خطاهای جایگزینی و توزیع، بین قرص های خوراکی تجزیه کننده طولانی مدت آمفتامین و سایر محصولات آمفتامین رخ دهد که منجر به مصرف بیش از حد احتمالی شود. برای جلوگیری از اشتباهات جایگزینی و مصرف بیش از حد، به دلیل ترکیبات مختلف پایه آمفتامین و پروفایل های فارماکوکینتیک متفاوت، سایر محصولات آمفتامین را بر اساس میلی گرم در میلی گرم جایگزین نکنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد [به هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1)، و سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2، 9.3) مراجعه کنید] حساسیت مفرط به آمفتامین، یا سایر اجزای آمفتامین با رهش طولانی مدت، در هنگام مصرف قرص های متلاشی کننده خوراکی طولانی مدت آمفتامین] همزمان با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز [به موارد منع مصرف (4) و دارو مراجعه کنید. تداخلات (7.1)] خطرات برای بیماران مبتلا به بیماری قلبی جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] افزایش فشار خون و ضربان قلب [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها] سرکوب رشد در بیماران اطفال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] واسکولوپاتی محیطی، از جمله رینود پدیده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] تیک‌های حرکتی و کلامی و بدتر شدن سندرم تورت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] بیماران کودکان 6 تا 1 سال: شایع ترین واکنش های جانبی (≥5٪ و با بروز بیشتر از دارونما) از دست دادن اشتها، بی خوابی، درد شکم، بی ثباتی عاطفی، استفراغ، عصبی بودن، تهوع و تب بود. (6.1) بیماران کودکان 13 تا 17 ساله: شایع ترین واکنش های جانبی (≥5٪ و با بروز بیشتر از دارونما) از دست دادن اشتها، بی خوابی، درد شکم، کاهش وزن و عصبی بود. (6.1) بزرگسالان: شایع ترین عوارض جانبی ≥5% و با بروز بیشتر از دارونما، خشکی دهان، از دست دادن اشتها، بی خوابی، سردرد، کاهش وزن، حالت تهوع، اضطراب، بی قراری، سرگیجه، تاکی کاردی، اسهال، آستنی، و عفونت ادراری بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Teva با شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی قرص‌های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین با رهش طولانی مدت از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد کپسول‌های آزاد رهش طولانی محصول آمفتامین (MAS ER) ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی کپسول MAS ER در این مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در زیر توضیح داده شده است. برنامه توسعه قبل از بازاریابی برای MAS ER شامل قرار گرفتن در معرض در مجموع 1315 شرکت‌کننده در کارآزمایی‌های بالینی (635 بیمار کودک، 350 بیمار نوجوان، 248 بیمار بزرگسال و 82 فرد بالغ سالم) بود. از این تعداد، 635 بیمار (سنین 6 تا 12 سال) در دو مطالعه بالینی کنترل شده، یک مطالعه بالینی برچسب باز، و دو مطالعه فارماکولوژی بالینی تک دوز مورد ارزیابی قرار گرفتند (N = 40). واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان شایع‌ترین واکنش‌های جانبی منجر به قطع MAS ER در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده با دوز چندگانه بر روی بیماران کودکان 6 تا 12 سال (595=N) بی‌اشتهایی (کاهش اشتها) (2.9 درصد، کاهش وزن، 2.1 درصد)، بی‌خوابی بود. (1%) و افسردگی (0.7%). در یک مطالعه 4 هفته ای جداگانه کنترل شده با دارونما در بیماران کودکان 13 تا 17 ساله مبتلا به ADHD، پنج بیمار (2.1٪) درمان را به دلیل عوارض جانبی در بین بیماران تحت درمان با MAS ER قطع کردند (N = 233) در مقایسه با 0٪ که دارونما دریافت کردند (N = 54). شایع ترین عارضه جانبی که منجر به قطع می شود و مرتبط با دارو در نظر گرفته می شود (یعنی منجر به قطع در حداقل 1٪ از بیماران تحت درمان با MAS ER و با نرخ حداقل دو برابر دارونما) بی خوابی بود (1.3٪، n = 3). در یک مطالعه 4 هفته ای کنترل شده با دارونما در میان بزرگسالان مبتلا به ADHD با دوزهای 20 میلی گرم تا 60 میلی گرم، 23 بیمار (12.0%) درمان را به دلیل عوارض جانبی در بین بیماران تحت درمان با MAS ER (N = 191) در مقایسه با یک بیمار (1.6٪) که دارونما دریافت کرده بود (N = 64) قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع می شود و مرتبط با دارو در نظر گرفته می شود (یعنی منجر به قطع در حداقل 1٪ از بیماران تحت درمان با MAS ER و با نرخ حداقل دو برابر دارونما) بی خوابی (5.2٪، 10=n)، اضطراب (2.1٪، n=4)، 6٪، عصبی (n=3)، 6.3٪، n=3. بی اشتهایی (1.6٪، n=3)، تاکی کاردی (1.6٪، n=3)، سردرد (1.6٪، n=3) و آستنی (1.0٪، n=2). عوارض جانبی که در کارآزمایی‌های بالینی رخ می‌دهد واکنش‌های نامطلوب گزارش شده در یک کارآزمایی بالینی 3 هفته‌ای بر روی بیماران کودکان 6 تا 12 ساله و یک کارآزمایی بالینی 4 هفته‌ای در کودکان 13 تا 17 ساله و بزرگسالان به ترتیب تحت درمان با MAS ER یا دارونما در جداول زیر ارائه شده است. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده توسط 2% یا بیشتر از بیماران اطفال (6 تا 12 سال) دریافت کننده MAS ER با بروز بالاتر نسبت به دارونما در یک مطالعه بالینی 584 بیمار سیستم بدنی واکنش نامطلوب MAS ER (n=374) دارونما (n=210) در ناهنجاری های عمومی شکم آسیب استنی (خستگی) 14% 5% 4% 3% 2% 10% 2% 2% 2% 0% کاهش اشتها دستگاه گوارش استفراغ تهوع سوء هاضمه 22% 7% 5% 2% 2% 4% 3% 1% سیستم عصبی بی خوابی ناتوانی عاطفی عصبی سرگیجه 17% 9% 6% 2% 2% 2% 2% 0% متابولیک/تغذیه کاهش وزن 3% کاهش وزن 4% عوارض جانبی گزارش شده توسط 5٪ یا بیشتر از بیماران اطفال (13 تا 17 سال) با وزن ≤ 75 کیلوگرم دریافت کننده MAS ER با بروز بالاتر از دارونما در یک مطالعه 287 بیمار بالینی اجباری تیتراسیون دوز هفتگی* سیستم بدن (ترم عمومی ترجیحی 4 MAS3n) شکم درد (معده درد) 11% 2% از دست دادن اشتها در دستگاه گوارش 36% 2% بی خوابی سیستم عصبی و 12% 4% کاهش وزن متابولیک/تغذیه‌ای 9% 0% * دوزهای شامل تا 40 میلی‌گرم در واکنش‌های جانبی وابسته به دوز توجه: واکنش‌های زیر معیار گنجاندن در جدول 3 را برآورده نمی‌کنند اما 2% تا 4% از بیماران نوجوانی که MAS ER دریافت می‌کنند در این مطالعه گزارش شده است: آسیب تصادفی، آستنی (خستگی)، خشکی دهان، سوء هاضمه، ناتوانی عاطفی، تهوع، خواب آلودگی و استفراغ. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده توسط 5٪ یا بیشتر از بزرگسالان دریافت کننده MAS ER با بروز بالاتر از دارونما در یک مطالعه 255 بیمار بالینی اجباری تیتراسیون دوز هفتگی* سیستم بدن اصطلاح ترجیحی MAS ER (n=191) دارونما (n=64) سردرد عمومی 216%6% خشکی دهان از دست دادن اشتها تهوع اسهال 35% 33% 8% 6% 5% 3% 3% 0% سیستم عصبی بی خوابی آشفتگی اضطراب سرگیجه 27% 8% 8% 7% 13% 5% 5% 0% تاکی کاردی سیستم قلبی عروقی 6% 3% کاهش وزن متابولیک/تغذیه ای 10% 0% عفونت دستگاه ادراری دستگاه تناسلی 5% 0% * دوزهای شامل تا 60 میلی گرم. توجه: واکنش‌های زیر معیار گنجاندن در جدول 4 را برآورده نکردند، اما 2 تا 4 درصد از بیماران بزرگسال دریافت‌کننده MAS ER با شیوع بالاتری نسبت به بیماران دریافت‌کننده دارونما در این مطالعه گزارش شدند: عفونت، واکنش حساسیت به نور، یبوست، اختلال دندان (مانند فشردن دندان، عفونت دندان)، ناتوانی عاطفی، کاهش میل جنسی، خواب آلودگی، اختلال گفتار (مانند لکنت زبان، گفتار بیش از حد)، تپش قلب، پرش، تنگی نفس، تعریق، دیسمنوره، و ناتوانی جنسی.

6.2 واکنش های نامطلوب حاصل از کارآزمایی های بالینی و گزارش های خودبخودی پس از بازاریابی سایر محصولات آمفتامینی واکنش های جانبی زیر از آزمایشات بالینی و گزارش های خود به خود پس از بازاریابی سایر محصولات آمفتامین در بیماران اطفال و بزرگسالان مبتلا به ADHD است. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. قلبی عروقی: تپش قلب، مرگ ناگهانی، انفارکتوس میوکارد. گزارش های جداگانه ای از کاردیومیوپاتی مرتبط با مصرف مزمن آمفتامین وجود دارد. سیستم عصبی مرکزی: بی قراری، تحریک پذیری، سرخوشی، دیسکینزی، دیسفوریا، افسردگی، لرزش، پرخاشگری، عصبانیت، لوگوره، پارستزی (از جمله شکل گیری)، تیک های حرکتی و کلامی. اختلالات چشمی: تاری دید، میدریازیس. دستگاه گوارش: طعم ناخوشایند، یبوست، ایسکمی روده و سایر اختلالات گوارشی. آلرژیک: کهیر، بثورات، واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی. بثورات پوستی جدی، از جمله سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی گزارش شده است. غدد درون ریز: ناتوانی جنسی، تغییر در میل جنسی، نعوظ مکرر یا طولانی مدت. پوست: آلوپسی. اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوان: رابدومیولیز. اختلالات روانپزشکی: درماتیلومانیا، دندان قروچه. اختلالات عروقی: پدیده رینود.

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. ( 8.1 ) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک و گزارش های پس از بازاریابی در مورد استفاده از آمفتامین در زنان باردار طی دهه های مصرف، خطر نقص های مادرزادی عمده یا سقط جنین را شناسایی نکرده است. نوزادانی که در داخل رحم در معرض آمفتامین قرار دارند در معرض خطر علائم ترک بعد از زایمان هستند. پیامدهای نامطلوب بارداری از جمله زایمان زودرس و وزن کم هنگام تولد در نوزادان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری آمفتامین مصرف کرده اند دیده شده است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). با تجویز خوراکی آمفتامین به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی، هیچ اثر آشکاری بر رشد مورفولوژیکی در مطالعات رشد جنین و جنین مشاهده نشد. با این حال، در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، آمفتامین (نسبت d به l 3:1) به صورت خوراکی در موش‌های باردار در دوران بارداری و شیردهی باعث کاهش بقای توله‌سوز و کاهش وزن بدن نوزاد شد که با تاخیر در علائم رشد در دوزهای مرتبط بالینی آمفتامین مرتبط بود. علاوه بر این، اثرات نامطلوب بر عملکرد تولیدمثلی در نوزادانی که مادرانشان با آمفتامین درمان شده بودند مشاهده شد. اثرات عصبی شیمیایی و رفتاری طولانی مدت نیز در مطالعات رشد حیوانی با استفاده از دوزهای مرتبط بالینی آمفتامین گزارش شده است (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی آمفتامین ها، مانند قرص های خوراکی متلاشی کننده آمفتامین با رهش طولانی، باعث انقباض عروق می شوند و در نتیجه ممکن است پرفیوژن جفت را کاهش دهند. علاوه بر این، آمفتامین ها می توانند انقباضات رحمی را تحریک کرده و خطر زایمان زودرس را افزایش دهند. نوزادانی که از مادرانی که در دوران بارداری آمفتامین مصرف می‌کنند، در معرض خطر زایمان زودرس و وزن کم هنگام تولد هستند. نوزادان متولد شده از مادران مصرف کننده آمفتامین را از نظر علائم ترک مانند مشکلات تغذیه، تحریک پذیری، بی قراری و خواب آلودگی بیش از حد تحت نظر بگیرید. داده های حیوانی آمفتامین، در نسبت انانتیومر موجود در قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین با رهش طولانی، (نسبت d به l 3:1)، هنگامی که به صورت خوراکی در موش های باردار و خرگوش های 1 تا 6 تا 6 دو هفته از دو روز به موش های صحرایی باردار و خرگوش های اندام زا از 1 تا 6 دو روز تجویز شد، هیچ اثر آشکاری بر رشد مورفولوژیکی جنین و یا بقای آن نداشت. به ترتیب mg/kg/day. این دوزها به ترتیب تقریباً 2 و 12 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) برای نوجوانان 12.5 میلی گرم در روز (به عنوان پایه)، بر اساس سطح بدن میلی گرم بر متر مربع است. ناهنجاری‌ها و مرگ جنین در موش‌ها به دنبال تجویز تزریقی دی آمفتامین با دوزهای mg/kg/day 50 (تقریباً 10 برابر MRHD برای نوجوانان بر اساس mg/m2) یا بیشتر در حیوانات باردار گزارش شده است. تجویز این دوزها نیز با سمیت شدید مادری همراه بود. مطالعه‌ای انجام شد که در آن موش‌های باردار دوزهای خوراکی روزانه آمفتامین (نسبت d- به l-enantiomer 3:1، مشابه قرص‌های خوراکی متلاشی شونده با رهش طولانی آمفتامین) 2، 6 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز 6 حاملگی تا 8 روز شیردهی و تقریباً 4 برابر روز 20 شیردهی دریافت کردند. MRHD برای نوجوانان 12.5 میلی گرم در روز (به عنوان پایه)، بر اساس mg/m2. تمام دوزها باعث بیش فعالی و کاهش وزن در سدها شد. کاهش بقای توله سگ در تمام دوزها مشاهده شد. کاهش وزن بدن توله سگ در دوزهای 6 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد که با تأخیر در علائم رشد مرتبط بود. افزایش فعالیت حرکتی توله سگ با mg/kg 10 در روز 22 پس از زایمان مشاهده شد اما در 5 هفته پس از از شیر گرفتن مشاهده نشد. هنگامی که توله‌ها از نظر عملکرد تولید مثل در زمان بلوغ آزمایش شدند، افزایش وزن بارداری، تعداد لانه‌گزینی و تعداد نوزادان زایمان در گروهی که به مادرانشان mg/kg 10 داده شده بود کاهش یافت. تعدادی از مطالعات روی جوندگان نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض آمفتامین (d- یا d, l-) قبل از تولد یا پس از تولد، در دوزهای مشابه با دوزهای مورد استفاده بالینی، می‌تواند منجر به تغییرات عصبی شیمیایی و رفتاری طولانی‌مدت شود. اثرات رفتاری گزارش شده شامل نقص یادگیری و حافظه، تغییر در فعالیت حرکتی و تغییرات در عملکرد جنسی است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس گزارش های موردی محدود در ادبیات منتشر شده، آمفتامین (d- یا d, l-) در شیر انسان در دوزهای نسبی شیرخوار 2٪ تا 13.8٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 1.9 و 7.5 وجود دارد. هیچ گزارشی مبنی بر عوارض جانبی بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر گزارش نشده است. اثرات طولانی مدت رشد عصبی بر روی نوزادان ناشی از قرار گرفتن در معرض آمفتامین ناشناخته است. این احتمال وجود دارد که دوزهای زیاد آمفتامین با تولید شیر، به ویژه در زنانی که شیردهی آنها به خوبی ثابت نشده است، تداخل ایجاد کند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش، شیردهی توصیه نمی شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در کودکان مبتلا به ADHD در سنین 6 تا 17 سال در سه کارآزمایی بالینی کافی و به خوبی کنترل شده به مدت حداکثر تا 4 هفته ثابت شده است [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12)، مطالعات بالینی (1) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. در مطالعاتی که محصولات آمفتامین با رهش طولانی را ارزیابی کردند، بیماران 4 تا کمتر از 6 سال در معرض آمفتامین سیستمیک بالاتری نسبت به بیماران اطفال مسن در همان دوز قرار گرفتند. بیماران اطفال 4 تا <6 سال نیز بروز عوارض جانبی بالاتری از جمله کاهش وزن داشتند. سرکوب طولانی‌مدت رشد در بیماران اطفال ۶ تا ۱۷ ساله که طبق انتظار رشد نمی‌کنند یا وزن اضافه نمی‌کنند، باید در طول درمان با محرک‌ها، از جمله قرص‌های خوراکی متلاشی کننده آمفتامین با رهش طولانی‌مدت، رشد را کنترل کرد. داده‌های حیوانی نوجوانان در یک مطالعه رشدی نوجوانان، موش‌ها روزانه دوزهای خوراکی آمفتامین (نسبت انانتیومر d به l 3:1، مشابه قرص‌های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین با رهش طولانی) 2، 6 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روزهای 7 تا 13 سالگی دریافت کردند. از روز 14 تا تقریباً روز 60 سالگی، این دوزها دو بار در روز برای مجموع دوزهای روزانه 4، 12، یا 40 میلی گرم بر کیلوگرم داده شد. دوزهای اخیر تقریباً 0.6، 2 و 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسان برای کودکان 18.8 میلی گرم در روز (به عنوان پایه)، بر اساس mg/m 2 است. بیش فعالی پس از مصرف در تمام دوزها مشاهده شد. فعالیت حرکتی اندازه گیری شده قبل از دوز روزانه در طول دوره دوز کاهش یافت، اما کاهش فعالیت حرکتی تا حد زیادی پس از یک دوره بهبودی بدون دارو 18 روزه وجود نداشت. عملکرد در تست ماز آبی موریس برای یادگیری و حافظه در دوز 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم و به‌طور پراکنده در دوزهای پایین‌تر، زمانی که قبل از دوز روزانه در طول دوره درمان اندازه‌گیری می‌شد، مختل شد. پس از یک دوره 19 روزه بدون دارو هیچ بهبودی مشاهده نشد. تأخیر در نقاط عطف تکاملی باز شدن واژن و جداسازی پرپپوتال در mg/kg 40 مشاهده شد اما تأثیری بر باروری نداشت.

8.5 استفاده در سالمندان قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش در جمعیت سالمندان مطالعه نشده است.

12.1 مکانیسم اثر آمفتامین ها آمین های سمپاتومیمتیک غیر کاتکول آمینی با فعالیت محرک CNS هستند. نحوه عمل درمانی در ADHD مشخص نیست. تصور می شود که آمفتامین ها بازجذب نوراپی نفرین و دوپامین را به نورون پیش سیناپسی مسدود می کنند و آزاد شدن این مونوآمین ها را در فضای خارج عصبی افزایش می دهند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از یک دوز خوراکی 18.8 میلی گرم آمفتامین قرص های خوراکی متلاشی کننده طولانی رهش در 40 فرد بالغ سالم در یک مطالعه متقاطع تحت شرایط ناشتا، حداکثر غلظت پلاسمایی d-آمفتامین (± SD) .9/44.9 ± a. پس از دوز، و ال-آمفتامین میانگین (± SD) غلظت پلاسمایی حداکثر 14.5 (+ 3.0 نانوگرم در میلی لیتر در زمان متوسط ​​5.25 ساعت پس از دوز رخ داد (شکل 1). شکل 1: میانگین غلظت دی-آمفتامین و ال-آمفتامین در مقابل زمان قرص های متلاشی کننده خوراکی با رهش طولانی آمفتامین (18.8 میلی گرم) و نمک های مخلوط یک محصول آمفتامین منفرد، کپسول های با رهش طولانی مدت (MAS ER 30 mg در حالت تک دارویی) d-آمفتامین تحت شرایط تغذیه خلاصه شده است (جدول 6) از مطالعات بر روی بزرگسالان سالم پس از خوراکی دوز 18.8 میلی گرم آمفتامین با رهش طولانی قرص خوراکی تجزیه کننده. جدول 6: پارامترهای d-آمفتامین PK (میانگین + SD) بعد از قرص های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین با رهش طولانی مدت 18.8 میلی گرم پارامتر PK بزرگسالان ناشتا تغذیه شده با T max (ساعت) b 5.00 (3.00 تا 12.00) 7.00-12.00 (6.00 T. 11.25±2.0 11.33±2.0 C max (ng/ml) 44.9±8.9 36.3±6.9 AUC inf (hr*ng/mL) 876.9±182.4 856.3±166.1 a یک وعده غذایی پرچرب قبل از تجویز دارو 30 دقیقه داده مصرف شد. ارائه شده به عنوان میانه (محدوده) یک دوز منفرد از قرص های خوراکی تجزیه کننده طولانی رهش آمفتامین 18.8 میلی گرم، پروفایل های غلظت پلاسمایی قابل مقایسه d-آمفتامین و ال-آمفتامین را با نمک های مخلوط یک کپسول رهش طولانی محصول آمفتامین منفرد (MAS30 mg.ER) ارائه کرد. میانگین نیمه عمر حذف دی آمفتامین 11 ساعت در بزرگسالان و 9 تا 10 ساعت در کودکان 6 تا 12 ساله است. برای ال-آمفتامین، میانگین نیمه عمر حذف در بزرگسالان 14 ساعت و در کودکان 6 تا 12 ساله 10 تا 11 ساعت است. میانگین ارزش ترخیص کالا از گمرک نرمال شده با وزن برای دی-آمفتامین و ال-آمفتامین با افزایش سن اندکی کاهش یافت. اثر غذا غذا بر میزان جذب دی-آمفتامین و ال-آمفتامین تأثیر نمی گذارد، اما باعث کاهش 19 درصدی در Cmax شد. غذا همچنین میانگین t max را تقریباً 2.0 ساعت برای d-آمفتامین و 2.5 ساعت برای L-آمفتامین پس از تجویز قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش طولانی کرد. این تغییرات از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شوند. اثر الکل در یک مطالعه برون تنی الکل ناشی از دوز، افزایش قابل توجهی در آزادسازی آمفتامین در حضور 40٪ الکل رخ داد اما نه با الکل 5٪، 10٪ و 20٪. متابولیسم حذف و دفع گزارش شده است که آمفتامین در موقعیت 4 حلقه بنزن اکسید شده و 4-هیدروکسی آمفتامین تشکیل می دهد، یا در زنجیره جانبی کربن های α یا β به ترتیب آلفا هیدروکسی آمفتامین یا نورفدرین را تشکیل می دهد. نورفدرین و 4-هیدروکسی-آمفتامین هر دو فعال هستند و هر کدام متعاقباً اکسید می شوند و 4-هیدروکسی-نورفدرین را تشکیل می دهند. آلفا هیدروکسی آمفتامین برای تشکیل فنیل استون تحت دآمیناسیون قرار می گیرد که در نهایت اسید بنزوئیک و گلوکورونید آن و اسید هیپوریک مزدوج گلیسین را تشکیل می دهد. اگرچه آنزیم های دخیل در متابولیسم آمفتامین به وضوح تعریف نشده اند، CYP2D6 در تشکیل 4-هیدروکسی آمفتامین نقش دارد. از آنجایی که CYP2D6 از نظر ژنتیکی چندشکل است، تغییرات جمعیتی در متابولیسم آمفتامین امکان پذیر است. آمفتامین به عنوان مهار کننده مونوآمین اکسیداز شناخته شده است، در حالی که توانایی آمفتامین و متابولیت های آن برای مهار ایزوآنزیم های مختلف P450 و سایر آنزیم ها به اندازه کافی روشن نشده است. آزمایش های آزمایشگاهی با میکروزوم های انسانی نشان دهنده مهار جزئی CYP2D6 توسط آمفتامین و مهار جزئی CYP1A2، 2D6 و 3A4 توسط یک یا چند متابولیت است. با این حال، به دلیل احتمال مهار خودکار و کمبود اطلاعات در مورد غلظت این متابولیت ها نسبت به غلظت های in vivo، هیچ پیش بینی در مورد پتانسیل آمفتامین یا متابولیت های آن برای مهار متابولیسم سایر داروها توسط ایزوآنزیم های CYP در داخل بدن نمی توان انجام داد. با pH های طبیعی ادرار، تقریباً نیمی از دوز تجویز شده آمفتامین در ادرار به عنوان مشتقات آلفا هیدروکسی آمفتامین قابل بازیافت است و تقریباً 30 تا 40 درصد دیگر از دوز در ادرار به عنوان خود آمفتامین قابل بازیافت است. از آنجایی که آمفتامین دارای pKa 9.9 است، بازیابی ادرار آمفتامین به شدت به pH و سرعت جریان ادرار بستگی دارد. pH های قلیایی ادرار منجر به یونیزاسیون کمتر و کاهش دفع کلیوی می شود و pH های اسیدی و سرعت جریان بالا منجر به افزایش دفع کلیوی با کلیرانس بیشتر از نرخ فیلتراسیون گلومرولی می شود که نشان دهنده دخالت ترشح فعال است. بازیابی ادرار آمفتامین بسته به pH ادرار بین 1٪ تا 75٪ گزارش شده است، و بخش باقیمانده از دوز در کبد متابولیزه می شود. در نتیجه، هر دو اختلال عملکرد کبد و کلیه، پتانسیل مهار حذف آمفتامین را دارند و منجر به قرار گرفتن در معرض طولانی مدت می شوند. علاوه بر این، داروهایی که بر pH ادرار تأثیر می‌گذارند، حذف آمفتامین را تغییر می‌دهند، و هر گونه کاهش در متابولیسم آمفتامین که ممکن است به دلیل تداخلات دارویی یا پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی رخ دهد، زمانی که دفع کلیوی کاهش می‌یابد، از نظر بالینی مهم‌تر است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مقایسه جمعیت‌های خاص فارماکوکینتیک D و L-آمفتامین پس از تجویز خوراکی MAS ER در بیماران اطفال (6 تا 12 سال) و نوجوانان (13 تا 17 سال) بیماران ADHD و داوطلبان سالم بزرگسال نشان می‌دهد که وزن بدن عامل اصلی تعیین‌کننده تفاوت‌های ظاهری-آمفتامینی سنی-آمفتامینی در سن است. محدوده قرار گرفتن در معرض سیستمیک با سطح زیر منحنی تا بی نهایت (AUC∞) و حداکثر غلظت پلاسما (C max) با افزایش وزن بدن کاهش یافت، در حالی که حجم توزیع خوراکی (VZ/F)، کلیرانس خوراکی (CL/F)، و نیمه عمر حذف (t 1/2) با افزایش وزن بدن افزایش یافت. بیماران اطفال فارماکوکینتیک قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش در بیماران اطفال بر اساس فارماکوکینتیک MAS ER در بیماران اطفال ثابت شده است. بر اساس mg/kg وزن، بیماران اطفال سریعتر از بزرگسالان آمفتامین را دفع می کنند. نیمه عمر حذف (t 1/2) برای دی-آمفتامین تقریباً 1 ساعت و ال-آمفتامین در بیماران اطفال کمتر از بزرگسالان است. با این حال، برای یک دوز معین از MAS ER، بیماران اطفال در مقایسه با بزرگسالان در معرض آمفتامین (Cmax و AUC) سیستمیک بالاتری قرار گرفتند که به دوز بالاتر تجویز شده به بیماران اطفال بر اساس mg/kg وزن بدن نسبت به بزرگسالان نسبت داده شد. پس از نرمال شدن دوز بر اساس mg/kg، بیماران اطفال 30 درصد کمتر از بزرگسالان مواجهه سیستمیک داشتند. جنسیت مواجهه سیستمیک با آمفتامین در زنان (N=20) 20 تا 30 درصد بیشتر از مردان (N=20) بود که دلیل آن دوز بالاتری بود که بر اساس mg/kg وزن بدن برای زنان تجویز شد. هنگامی که پارامترهای مواجهه (Cmax و AUC) با دوز (mg/kg) نرمال شدند، این تفاوت ها کاهش یافت. سن و جنس هیچ تاثیر مستقیمی بر فارماکوکینتیک D- و L-آمفتامین نداشت. نژاد مطالعات فارماکوکینتیک رسمی برای نژاد انجام نشده است. با این حال، به نظر می رسد فارماکوکینتیک آمفتامین در میان قفقازی ها (N = 33)، سیاه پوستان (N = 8) و اسپانیایی ها (N = 10) قابل مقایسه است. 1

جذب پس از یک دوز خوراکی 18.8 میلی‌گرمی از قرص‌های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین با رهش طولانی در 40 فرد بالغ سالم در یک مطالعه متقاطع تحت شرایط ناشتا، حداکثر غلظت پلاسمایی d-آمفتامین (± SD) 44.9 (±8.9) نانوگرم بر میلی‌لیتر در ساعت 5 و 0 ساعت بعد از دوز رخ داد. l-آمفتامین میانگین (±SD) غلظت پلاسمایی 14.5 (+ 3.0 نانوگرم در میلی لیتر) رخ داده است در یک زمان متوسط ​​5.25 ساعت پس از دوز (شکل 1). شکل 1: میانگین غلظت دی-آمفتامین و ال-آمفتامین در مقابل زمان قرص های متلاشی کننده خوراکی با رهش طولانی آمفتامین (18.8 میلی گرم) و نمک های مخلوط یک محصول آمفتامین منفرد، کپسول های با رهش طولانی مدت (MAS ER 30 mg در حالت تک دارویی) d-آمفتامین تحت شرایط تغذیه خلاصه شده است (جدول 6) از مطالعات بر روی بزرگسالان سالم پس از خوراکی دوز 18.8 میلی گرم آمفتامین با رهش طولانی قرص خوراکی تجزیه کننده. جدول 6: پارامترهای d-آمفتامین PK (میانگین + SD) بعد از قرص های متلاشی کننده خوراکی آمفتامین با رهش طولانی مدت 18.8 میلی گرم پارامتر PK بزرگسالان ناشتا تغذیه شده با T max (ساعت) b 5.00 (3.00 تا 12.00) 7.00-12.00 (6.00 T. 11.25±2.0 11.33±2.0 C max (ng/ml) 44.9±8.9 36.3±6.9 AUC inf (hr*ng/mL) 876.9±182.4 856.3±166.1 a یک وعده غذایی پرچرب قبل از تجویز دارو 30 دقیقه داده مصرف شد. ارائه شده به عنوان میانه (محدوده) یک دوز منفرد از قرص های خوراکی تجزیه کننده طولانی رهش آمفتامین 18.8 میلی گرم، پروفایل های غلظت پلاسمایی قابل مقایسه d-آمفتامین و ال-آمفتامین را با نمک های مخلوط یک کپسول رهش طولانی محصول آمفتامین منفرد (MAS30 mg.ER) ارائه کرد. میانگین نیمه عمر حذف دی آمفتامین 11 ساعت در بزرگسالان و 9 تا 10 ساعت در کودکان 6 تا 12 ساله است. برای ال-آمفتامین، میانگین نیمه عمر حذف در بزرگسالان 14 ساعت و در کودکان 6 تا 12 ساله 10 تا 11 ساعت است. میانگین ارزش ترخیص کالا از گمرک نرمال شده با وزن برای دی-آمفتامین و ال-آمفتامین با افزایش سن اندکی کاهش یافت. اثر غذا غذا بر میزان جذب دی-آمفتامین و ال-آمفتامین تأثیری ندارد اما باعث کاهش 19 درصدی در Cmax شد. غذا همچنین میانگین t max را تقریباً 2.0 ساعت برای d-آمفتامین و 2.5 ساعت برای L-آمفتامین پس از تجویز قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش طولانی کرد. این تغییرات از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شوند. اثر الکل در یک مطالعه برون تنی الکل ناشی از دوز، افزایش قابل توجهی در آزادسازی آمفتامین در حضور 40٪ الکل رخ داد اما نه با الکل 5٪، 10٪ و 20٪. متابولیسم حذف و دفع گزارش شده است که آمفتامین در موقعیت 4 حلقه بنزن اکسید شده و 4-هیدروکسی آمفتامین تشکیل می دهد، یا در زنجیره جانبی کربن های α یا β به ترتیب آلفا هیدروکسی آمفتامین یا نورفدرین را تشکیل می دهد. نورفدرین و 4-هیدروکسی-آمفتامین هر دو فعال هستند و هر کدام متعاقباً اکسید می شوند و 4-هیدروکسی-نورفدرین را تشکیل می دهند. آلفا هیدروکسی آمفتامین برای تشکیل فنیل استون تحت دآمیناسیون قرار می گیرد که در نهایت اسید بنزوئیک و گلوکورونید آن و اسید هیپوریک مزدوج گلیسین را تشکیل می دهد. اگرچه آنزیم های دخیل در متابولیسم آمفتامین به وضوح تعریف نشده اند، CYP2D6 در تشکیل 4-هیدروکسی آمفتامین نقش دارد. از آنجایی که CYP2D6 از نظر ژنتیکی چندشکل است، تغییرات جمعیتی در متابولیسم آمفتامین امکان پذیر است. آمفتامین به عنوان مهار کننده مونوآمین اکسیداز شناخته شده است، در حالی که توانایی آمفتامین و متابولیت های آن برای مهار ایزوآنزیم های مختلف P450 و سایر آنزیم ها به اندازه کافی روشن نشده است. آزمایش های آزمایشگاهی با میکروزوم های انسانی نشان دهنده مهار جزئی CYP2D6 توسط آمفتامین و مهار جزئی CYP1A2، 2D6 و 3A4 توسط یک یا چند متابولیت است. با این حال، به دلیل احتمال مهار خودکار و کمبود اطلاعات در مورد غلظت این متابولیت ها نسبت به غلظت های in vivo، هیچ پیش بینی در مورد پتانسیل آمفتامین یا متابولیت های آن برای مهار متابولیسم سایر داروها توسط ایزوآنزیم های CYP در داخل بدن نمی توان انجام داد. با pH های طبیعی ادرار، تقریباً نیمی از دوز تجویز شده آمفتامین در ادرار به عنوان مشتقات آلفا هیدروکسی آمفتامین قابل بازیافت است و تقریباً 30 تا 40 درصد دیگر از دوز در ادرار به عنوان خود آمفتامین قابل بازیافت است. از آنجایی که آمفتامین دارای pKa 9.9 است، بازیابی ادرار آمفتامین به شدت به pH و سرعت جریان ادرار بستگی دارد. pH های قلیایی ادرار منجر به یونیزاسیون کمتر و کاهش دفع کلیوی می شود و pH های اسیدی و سرعت جریان بالا منجر به افزایش دفع کلیوی با کلیرانس بیشتر از نرخ فیلتراسیون گلومرولی می شود که نشان دهنده دخالت ترشح فعال است. بازیابی ادرار آمفتامین بسته به pH ادرار بین 1٪ تا 75٪ گزارش شده است، و بخش باقیمانده از دوز در کبد متابولیزه می شود. در نتیجه، هر دو اختلال عملکرد کبد و کلیه، پتانسیل مهار حذف آمفتامین را دارند و منجر به قرار گرفتن در معرض طولانی مدت می شوند. علاوه بر این، داروهایی که بر pH ادرار تأثیر می‌گذارند، حذف آمفتامین را تغییر می‌دهند، و هر گونه کاهش در متابولیسم آمفتامین که ممکن است به دلیل تداخلات دارویی یا پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی رخ دهد، زمانی که دفع کلیوی کاهش می‌یابد، از نظر بالینی مهم‌تر است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مقایسه جمعیت‌های خاص فارماکوکینتیک D و L-آمفتامین پس از تجویز خوراکی MAS ER در بیماران اطفال (6 تا 12 سال) و نوجوانان (13 تا 17 سال) بیماران ADHD و داوطلبان سالم بزرگسال نشان می‌دهد که وزن بدن عامل اصلی تعیین‌کننده تفاوت‌های ظاهری-آمفتامینی سنی-آمفتامینی در سن است. محدوده قرار گرفتن در معرض سیستمیک با سطح زیر منحنی تا بی نهایت (AUC∞) و حداکثر غلظت پلاسما (C max) با افزایش وزن بدن کاهش یافت، در حالی که حجم توزیع خوراکی (VZ/F)، کلیرانس خوراکی (CL/F)، و نیمه عمر حذف (t 1/2) با افزایش وزن بدن افزایش یافت. بیماران اطفال فارماکوکینتیک قرص های خوراکی تجزیه کننده آمفتامین طولانی رهش در بیماران اطفال بر اساس فارماکوکینتیک MAS ER در بیماران اطفال ثابت شده است. بر اساس mg/kg وزن، بیماران اطفال سریعتر از بزرگسالان آمفتامین را دفع می کنند. نیمه عمر حذف (t 1/2) برای دی-آمفتامین تقریباً 1 ساعت و ال-آمفتامین در بیماران اطفال کمتر از بزرگسالان است. با این حال، برای یک دوز معین از MAS ER، بیماران اطفال در مقایسه با بزرگسالان در معرض آمفتامین (Cmax و AUC) سیستمیک بالاتری قرار گرفتند که به دوز بالاتر تجویز شده به بیماران اطفال بر اساس mg/kg وزن بدن نسبت به بزرگسالان نسبت داده شد. پس از نرمال شدن دوز بر اساس mg/kg، بیماران اطفال 30 درصد کمتر از بزرگسالان مواجهه سیستمیک داشتند. جنسیت مواجهه سیستمیک با آمفتامین در زنان (N=20) 20 تا 30 درصد بیشتر از مردان (N=20) بود که دلیل آن دوز بالاتری بود که بر اساس mg/kg وزن بدن برای زنان تجویز شد. هنگامی که پارامترهای مواجهه (Cmax و AUC) با دوز (mg/kg) نرمال شدند، این تفاوت ها کاهش یافت. سن و جنس هیچ تاثیر مستقیمی بر فارماکوکینتیک D- و L-آمفتامین نداشت. نژاد مطالعات فارماکوکینتیک رسمی برای نژاد انجام نشده است. با این حال، به نظر می رسد فارماکوکینتیک آمفتامین در میان قفقازی ها (N = 33)، سیاه پوستان (N = 8) و اسپانیایی ها (N = 10) قابل مقایسه است. 1

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Abuse, Misuse, and Addiction Educate patients and their families about the risks of abuse, misuse, and addiction of amphetamine extended-release orally disintegrating tablets, which can lead to overdose and death, and proper disposal of any unused drug [see Warnings and Precautions ( 5.1 ), Drug Abuse and Dependence ( 9.2 ), Overdosage ( 10) ] . Advise patients to store amphetamine extended-release orally disintegrating tablets in a safe place, preferably locked, and instruct patients to not give amphetamine extended-release orally disintegrating tablets to anyone else. Dosage and Administration Instructions Provide the following instructions on administration to the patient: The tablet should remain in the blister pack until the patient is ready to take it. The patient or caregiver should use dry hands to open the blister. Tear along the perforation, bend the blister where indicated and peel back the blister’s labeled backing to take out the tablet. The tablet should not be pushed through the foil. As soon as the blister is opened, the tablet should be removed and placed on the patient’s tongue. The whole tablet should be placed on the tongue and allowed to disintegrate without chewing or crushing. The tablet will disintegrate in saliva so that it can be swallowed. Risks to Patients with Serious Cardiac Disease Advise patients that there are potential risks to patients with serious cardiac disease, including sudden death, with amphetamine extended-release orally disintegrating tablets use. Instruct patients to contact a healthcare provider immediately if they develop symptoms such as exertional chest pain, unexplained syncope, or other symptoms suggestive of cardiac disease [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Increased Blood Pressure and Heart Rate Instruct patients that amphetamine extended-release orally disintegrating tablets can cause elevations of their blood pressure and pulse rate [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Psychiatric Adverse Reactions Advise patients that amphetamine extended-release orally disintegrating tablets, at recommended doses, may cause psychotic symptoms or mania [see Warnings and Precautions ( 5.4) ] . Long-Term Suppression of Growth Advise patients that amphetamine extended-release orally disintegrating tablets may cause slowing of growth and weight loss [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Circulation problems in Fingers and Toes [Peripheral vasculopathy, including Raynaud’s phenomenon] Instruct patients beginning treatment with amphetamine extended-release orally disintegrating tablets about the risk of peripheral vasculopathy, including Raynaud’s phenomenon, and associated signs and symptoms: fingers or toes may feel numb, cool, painful, and/or may change color from pale, to blue, to red. Instruct patients to report to their physician any new numbness, pain, skin color change, or sensitivity to temperature in fingers or toes. Instruct patients to call their physician immediately with any signs of unexplained wounds appearing on fingers or toes while taking amphetamine extended-release orally disintegrating tablets. Further clinical evaluation (e.g., rheumatology referral) may be appropriate for certain patients [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Serotonin Syndrome Caution patients about the risk of serotonin syndrome with concomitant use of amphetamine extended-release orally disintegrating tablets and other serotonergic drugs including SSRIs, SNRIs, triptans, tricyclic antidepressants, fentanyl, lithium, tramadol, tryptophan, buspirone, St. John’s Wort, and with drugs that impair metabolism of serotonin (in particular MAOIs, both those intended to treat psychiatric disorders and also others such as linezolid [see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.7 ) and Drug Interactions ( 7.1 )] . Advise patients to contact their healthcare provider or report to the emergency room if they experience signs or symptoms of serotonin syndrome. Motor and Verbal Tics, and Worsening of Tourette’s Syndrome Advise patients that motor and verbal tics and worsening of Tourette’s syndrome may occur during treatment with amphetamine extended-release orally disintegrating tablets. Instruct patients to notify their healthcare provider if emergence of new tics or worsening of tics or Tourette’s syndrome occurs [see Warnings and Precautions ( 5.8) ] . Concomitant Medications Advise patients to notify their physicians if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter drugs because there is a potential for interactions [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Pregnancy Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with amphetamine extended-release orally disintegrating tablets. Advise patients of the potential fetal effects from the use of amphetamine extended-release orally disintegrating tablets during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Lactation Advise patients not to breastfeed if they are taking amphetamine extended-release orally disintegrating tablets [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Alcohol Advise patients to avoid alcohol while taking amphetamine extended-release orally disintegrating tablets. Consumption of alcohol while taking amphetamine extended-release orally disintegrating tablets may result in a more rapid release of the dose of amphetamine [see Clinical Pharmacology ( 12 )] . For more information call Teva at 1-888-838-2872. Manufactured For: Teva Pharmaceuticals Parsippany, NJ 07054 Iss. 9/2025