Vanzacaftor، Tezacaftor، و Deutivacaftor

قبل از شروع ALYFTREK آزمایشات عملکرد کبد (ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین) را در همه بیماران دریافت کنید. آزمایشات عملکرد کبد را هر ماه در طول 6 ماه اول درمان، سپس هر 3 ماه در 12 ماه آینده و سپس حداقل سالیانه پس از آن بررسی کنید. ( 2.1 , 5.1 ) دوز توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران اطفال 6 سال به بالا (با غذای حاوی چربی) (2.2) سن وزن یک بار در روز دوز خوراکی 6 تا کمتر از 12 سال کمتر از 40 کیلوگرم سه قرص vanzacaftor 5 mg/2 mg/2 mg/2 mg/mg میلی گرم بیشتر یا مساوی 40 کیلوگرم دو قرص وانزاکافتور 10 میلی گرم/تزاکافتور 50 میلی گرم/دوتیواکافتور 125 میلی گرم 12 سال و بالاتر هر وزن دو قرص وانزاكافتور 10 میلی گرم/تزاكافتور 50 میلی گرم/ دوتیواكافتور 125 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید كبدی نباید مصرف شود. مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی توصیه نمی شود مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. در صورت استفاده، تنظیم دوز توصیه نمی شود. آزمایشات عملکرد کبد باید به دقت کنترل شود. (2.4، 5.1، 6.1، 8.7) برای اصلاح دوز مصرف همزمان ALYFTREK با مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (2.3، 5.7، 7.1)

2.1 تست های آزمایشگاهی توصیه شده قبل از شروع ALYFTREK و در طول درمان قبل از شروع ALYFTREK، آزمایش های عملکرد کبد (ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین) را برای همه بیماران دریافت کنید. آزمایشات عملکرد کبد را هر ماه در طول 6 ماه اول درمان، سپس هر 3 ماه برای 12 ماه آینده، سپس حداقل سالیانه پس از آن بررسی کنید. نظارت مکرر را برای بیمارانی که سابقه بیماری کبدی، تست‌های عملکرد کبدی در ابتدا دارند، یا سابقه تست‌های عملکرد کبدی بالا با داروهای حاوی elexacaftor، tezacaftor و/یا ivacaftor را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ALYFTREK در بیماران بزرگسال و کودکان 6 سال و بالاتر در جدول 1 ارائه شده است. ALYFTREK را به صورت خوراکی (قرص ها را به طور کامل ببلعید) با غذای حاوی چربی، یک بار در روز، تقریباً در همان زمان هر روز [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. نمونه‌هایی از وعده‌های غذایی یا میان‌وعده‌هایی که حاوی چربی هستند، آنهایی هستند که با کره یا روغن تهیه می‌شوند یا حاوی تخم‌مرغ، کره بادام زمینی، پنیر، آجیل، شیر کامل یا گوشت هستند. جدول 1: دوز توصیه شده ALYFTREK در بیماران بزرگسال و اطفال در سنین 6 سال و بالاتر وزن یک بار مصرف خوراکی روزانه 6 تا کمتر از 12 سال کمتر از 40 کیلوگرم سه قرص وانزاکافتور 4 میلی گرم/تزاکافتور 20 میلی گرم/دئوتیواکفتور 50 میلی گرم وانزافتور 12 میلی گرم 60 میلی گرم / دوتیواکفتور 150 میلی گرم) بیشتر یا مساوی 40 کیلوگرم دو قرص وانزاکافتور 10 میلی گرم / تزاکافتور 50 mg/deutivacaftor 125 mg (دوز کل وانزاکافتور 20 mg/tezacaftor 100 mg/ deutivacaftor 250 mg) 12 سال و بالاتر هر وزنی دو قرص وانزاکافتور 10 mg/tezacaftor 50 mg/deutivacaftor 125 mg/deutivacaftor 125 mg mg/tezacaftor 100 mg/ deutivacaftor 250 mg)

2.3 اصلاح دوز برای مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​جدول 2 اصلاح دوز توصیه شده برای ALYFTREK را در صورت استفاده همزمان با مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​توصیف می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. ALYFTREK را به صورت خوراکی (قرص ها را به طور کامل ببلعید) همراه با غذای حاوی چربی، یک بار در روز، تقریباً در همان زمان هر روز تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 2: تغییر دوز برای استفاده همزمان از ALYFTREK با مهارکننده‌های قوی یا متوسط CYP3A در بیماران بزرگسال و اطفال سنین 6 سال و بالاتر وزن متوسط مهارکننده‌های CYP3A مهارکننده‌های قوی CYP3A 6 تا کمتر از 12 سال سن 6 تا 12 سال کم‌تر از 4 کیلوگرم mg/tezacaftor 20 mg/deutivacaftor 50 mg یک روز در میان (دوز کل وانزاکافتور 8 mg/tezacaftor 40 mg/deutivacaftor 100 mg) دو قرص vanzacaftor 4 mg/tezacaftor 20 mg/deutivacaftor 50 mg یک بار در هفته (دوز کل وانزاکافتور 8 mg/tezacaftor 40 mg/deutivacaftor 100 mg) بیشتر یا برابر با 40 mg/kg ونزاکافتور 50 mg/deutivacaftor 125 mg یک روز در میان یک قرص وانزاکافتور 10 mg/tezacaftor 50 mg/deutivacaftor 125 mg یک بار در هفته 12 سال و بالاتر هر وزن یک قرص وانزاکافتور 10 میلی گرم/تزاکافتور 50 میلی گرم/دوتیواکافتور 125 میلی گرم یک روز در میان یک قرص وانزاکافتور 10 میلی گرم/تزاکافتور 50 میلی گرم/دئوتیواکافتور 125 میلی گرم یک بار در هفته 2.4 دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به اختلالات کبدی ج) ALYFTREK نباید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (HI) (کلاس C Child-Pugh) استفاده شود. نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B): استفاده از ALYFTREK در بیماران مبتلا به HI متوسط ​​(کلاس Child-Pugh B) توصیه نمی شود. استفاده از ALYFTREK فقط در بیماران مبتلا به HI متوسط ​​باید در نظر گرفته شود که نیاز پزشکی واضحی وجود داشته باشد و منافع آن بیشتر از خطر باشد. در صورت استفاده، دوز توصیه شده در بیماران با HI متوسط ​​مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد است. آزمایشات عملکرد کبد باید به دقت تحت نظر باشد [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید]. نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh): دوز توصیه شده ALYFTREK در بیماران با HI خفیف (کلاس Child-Pugh A) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد است. آزمایشات عملکرد کبد باید به دقت تحت نظر باشد [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید].

2.5 توصیه های مربوط به دوز فراموش شده اگر 6 ساعت یا کمتر از نوبت فراموش شده گذشته است، نوبت فراموش شده را در اسرع وقت مصرف کنید و طبق برنامه اولیه ادامه دهید. اگر بیش از 6 ساعت از نوبت فراموش شده گذشته است، نوبت فراموش شده را رها کنید و روز بعد طبق برنامه اولیه ادامه دهید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آسیب کبدی و نارسایی کبدی ناشی از دارو: افزایش ترانس آمینازها در بیماران تحت درمان با ALYFTREK مشاهده شده است. مواردی از آسیب جدی و بالقوه کشنده کبدی ناشی از دارو و نارسایی کبدی با دارویی که حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه ALYFTREK است گزارش شده است. تست های عملکرد کبد (ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین) را در همه بیماران قبل از شروع و در طول درمان با ALYFTREK ارزیابی کنید. ALYFTREK را در صورت افزایش قابل توجه تست های عملکرد کبد یا علائم یا نشانه های آسیب کبدی قطع کنید. ALYFTREK نباید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) استفاده شود. ALYFTREK در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh) توصیه نمی شود. (2.4، 5.1، 8.7) واکنش های حساسیت مفرط: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، در شرایط پس از فروش داروهای حاوی الکساکافتور، تزاکافتور و/یا ایواکافتور گزارش شده است. اگر در طول درمان با ALYFTREK علائم یا علائم واکنش های حساسیت شدید ایجاد شد، ALYFTREK را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. (5.2) بیمارانی که داروهای حاوی Elexacaftor، Tezacaftor، یا Ivacaftor را به دلیل عوارض جانبی قطع یا قطع کردند: قبل از استفاده از ALYFTREK در بیمارانی که داروهای حاوی elexacaftor، tezacaftor یا ivacaftor را به دلیل عوارض جانبی قطع یا قطع کرده‌اند، مزایا و خطرات را در نظر بگیرید. در صورت استفاده از ALYFTREK، از نظر بالینی مناسب، از نظر عوارض جانبی به دقت پایش کنید. ( 5.3 ) فشار خون داخل جمجمه : فشار خون داخل جمجمه ای (IH) در شرایط پس از فروش با استفاده از داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه با ALYFTREK گزارش شده است. اگر سردرد غیرمعمول یا اختلالات بینایی در طول درمان رخ داد و مشکوک به IH بود، ALYFTREK را قطع کنید و برای ارزیابی فوری پزشکی ارجاع دهید. (5.4) رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی: رویدادهای عصبی روانپزشکی جدی، از جمله علائم اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، و اختلالات خواب، در شرایط پس از فروش ALYFTREK یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم جدید یا بدتر شدن از نزدیک تحت نظر بگیرید. برای تعیین اینکه آیا درمان با ALYFTREK باید در صورت بروز علائم عصبی-روانی قطع شود، خطرات و فواید را برای هر بیمار در نظر بگیرید. (5.5) کاهش اثربخشی در بیماران با استفاده همزمان با القا کننده‌های CYP3A: مصرف همزمان با القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A باعث کاهش قرار گرفتن در معرض وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور شد که ممکن است اثربخشی ALYFTREK را کاهش دهد. بنابراین مصرف همزمان آن توصیه نمی شود. (5.6، 7.1) عوارض جانبی با مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP3A: مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A باعث افزایش قرار گرفتن در معرض وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور شد که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با ALYFTREK را افزایش دهد. با مصرف همزمان دوز ALYFTREK را کاهش دهید. (2.3، 5.7، 7.1) آب مروارید: کدورت/آب مروارید غیر مادرزادی عدسی در بیماران مبتلا به CF در سنین 18 سال یا کمتر که با داروهای حاوی ایواکافتور درمان شده اند گزارش شده است. در بیماران اطفال تحت درمان با ALYFTREK، معاینات اولیه و بعدی چشم پزشکی توصیه می شود. ( 5.8 , 8.4 )

5.1 آسیب کبدی ناشی از دارو و نارسایی کبد افزایش ترانس آمینازها در بیماران تحت درمان با ALYFTREK مشاهده شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. مواردی از آسیب جدی و بالقوه کشنده کبدی و نارسایی کبدی ناشی از دارو در بیماران با و بدون سابقه بیماری کبدی که از داروی ترکیبی با دوز ثابت حاوی الکساکافتور، تزاکافتور و ایواکافتور (ELX/TEZ/IVA) استفاده می‌کردند، گزارش شده است که حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه ALYFTREK است. آسیب کبدی در ماه اول درمان و تا 15 ماه پس از شروع ELX/TEZ/IVA گزارش شده است. تست های عملکرد کبد (ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین) را در همه بیماران قبل از شروع ALYFTREK ارزیابی کنید. آزمایشات عملکرد کبد را هر ماه در طول 6 ماه اول درمان، سپس هر 3 ماه برای 12 ماه آینده، و سپس حداقل سالیانه پس از آن ارزیابی کنید. نظارت مکرر را در بیمارانی که سابقه بیماری کبدی دارند، تست های عملکرد کبدی بالا در ابتدا، یا سابقه تست های عملکرد کبدی بالا با داروهای حاوی ELX، TEZ و/یا IVA را در نظر بگیرید. [دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید]. در صورت بروز علائم یا علائم آسیب کبدی ALYFTREK را قطع کنید. اینها ممکن است شامل موارد زیر باشد: افزایش قابل توجه در تست های عملکرد کبد (مانند ALT یا AST > 5× حد بالای طبیعی (ULN) یا ALT یا AST > 3× ULN با بیلی روبین > 2× ULN) علائم یا علائم بالینی حاکی از آسیب کبدی (مانند یرقان، وضعیت ربع بالایی راست، استفراغ، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع ربع فوقانی راست)، افزایش قابل توجه در تست های عملکرد کبدی ارجاع به متخصص کبد و پیگیری دقیق بیماران با نظارت بالینی و آزمایشگاهی تا زمان رفع ناهنجاری ها اگر ناهنجاری ها برطرف شدند و انتظار می رود که سود بیشتر از خطر باشد، درمان ALYFTREK را با نظارت دقیق از سر بگیرید. ALYFTREK نباید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) استفاده شود. ALYFTREK در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh) توصیه نمی شود و تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که نیاز پزشکی واضحی وجود داشته باشد و منافع آن بیشتر از خطر باشد. در صورت استفاده، بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید.

5.2 واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله موارد آنافیلاکسی، در شرایط پس از فروش داروهای حاوی ELX، TEZ، و/یا IVA (همان مواد فعال فعال یا مشابه در ALYFTREK) گزارش شده است. اگر در طول درمان با ALYFTREK علائم یا علائم واکنش های حساسیت شدید ایجاد شد، ALYFTREK را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. برای تعیین اینکه آیا درمان با ALYFTREK را از سر بگیرد یا خیر، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید.

5.3 بیمارانی که داروهای حاوی Elexacaftor، Tezacaftor، یا Ivacaftor را به دلیل عوارض جانبی قطع یا قطع کرده‌اند، هیچ اطلاعات ایمنی در دسترس برای ALYFTREK در بیمارانی که قبلاً درمان با داروهای حاوی elexacaftor، tezacaftor یا tezacaftor را قطع کرده‌اند یا قطع کرده‌اند، وجود ندارد. قبل از استفاده از ALYFTREK در این بیماران، مزایا و خطرات را در نظر بگیرید. در صورت استفاده از ALYFTREK در این بیماران، از نظر بالینی مناسب، از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر باشید.

5.4 فشار خون داخل جمجمه مواردی از فشار خون داخل جمجمه ای (IH) در شرایط پس از فروش با استفاده از داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه ALYFTREK گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. تظاهرات بالینی IH شامل سردرد، تاری دید، دوبینی و از دست دادن احتمال بینایی است. ادم پاپی را می توان در فوندوسکوپی یافت. اگر سردرد غیرمعمول یا اختلالات بینایی در طول درمان رخ داد و مشکوک به IH بود، ALYFTREK را قطع کنید و برای ارزیابی فوری پزشکی ارجاع دهید. برای تعیین اینکه آیا درمان با ALYFTREK را از سر بگیرد یا خیر، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید. بیماران باید تا زمان رفع IH و برای عود تحت نظارت باشند. بیماران با سطوح بالای ویتامین A ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند.

5.5 رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی، رویدادهای عصبی روانپزشکی جدی، از جمله علائم اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، و اختلالات خواب، در شرایط پس از بازاریابی در بیمارانی که ALYFTREK یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه مصرف می‌کنند، گزارش شده است. این رویدادها در بیماران بزرگسال و کودکان با و بدون سابقه قبلی علائم عصبی-روانی گزارش شده است. علائم ممکن است در سه ماه اول شروع درمان رخ دهد. بیماران را از نظر علائم اولیه عصبی-روانی ارزیابی کنید و علائم جدید یا بدتر اضطراب، افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی یا اختلالات خواب را زیر نظر بگیرید. مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید تا مشخص شود آیا درمان با ALYFTREK باید در صورت بروز علائم عصبی و روانی قطع شود و آیا درمان با بهبود علائم از سر گرفته شود یا خیر.

5.6 کاهش اثربخشی با استفاده همزمان با القاکننده‌های CYP3A به دنبال استفاده همزمان از القاکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A با ALYFTREK، قرار گرفتن در معرض وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور کاهش یافت که ممکن است اثربخشی ALYFTREK را کاهش دهد. مصرف همزمان با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.7 عوارض جانبی با مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP3A به دنبال مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A قوی یا متوسط ​​با ALYFTREK، قرار گرفتن در معرض وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور افزایش یافت که ممکن است خطر واکنش‌های مرتبط با ALYFTREK را افزایش دهد. دوز ALYFTREK را با استفاده همزمان از مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

5.8 آب مروارید مواردی از تیرگی عدسی غیر مادرزادی در بیماران اطفال تحت درمان با داروهای حاوی ایواکافتور (که شبیه یک ماده فعال در ALYFTREK است) گزارش شده است. اگرچه سایر عوامل خطر (مانند استفاده از کورتیکواستروئید، قرار گرفتن در معرض پرتو) در برخی موارد وجود داشت، خطر احتمالی قابل انتساب به درمان با ایواکافتور را نمی توان رد کرد. در بیماران اطفال تحت درمان با ALYFTREK، معاینات اولیه و بعدی چشم پزشکی توصیه می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: آسیب کبدی و نارسایی کبدی ناشی از دارو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] بیمارانی که Elexacaftor-,Tzavacaftor-,Tzavacaftor-,Tzacaftor-Drugs-,Tezavacaftor-,Dugging-or-Drugs-,Tezavacaftor-Caftor-,Dugging-Caftor. واکنش‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] فشار خون داخل جمجمه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] آب مروارید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی به ALYFTREK (≥5٪ بیماران و در فرکانس بالاتر از ELX/TEZ/IV) بیشتر از ELX/TEZ/IV بود. عفونت دستگاه تنفسی، سردرد، درد اوروفارنکس، آنفولانزا، خستگی، افزایش ALT، بثورات پوستی، افزایش AST و احتقان سینوسی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Vertex Pharmaceuticals Incorporated به شماره 1-877-634-8789 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. داده‌های عوارض جانبی زیر از کارآزمایی‌های بالینی ALYFTREK در بیماران 6 سال و بالاتر مبتلا به CF با حداقل یک نوع CFTR پاسخ‌دهنده است که قادر به تحمل ELX/TEZ/IVA بودند. اطلاعات مربوط به عوارض جانبی در بیمارانی که قبلاً ELX/TEZ/IVA را به دلیل عوارض جانبی قطع یا قطع کرده‌اند در دسترس نیست. واکنش های نامطلوب در بیماران 12 ساله و بالاتر مبتلا به CF ایمنی ALYFTREK بر اساس 480 بیمار مبتلا به CF 12 ساله و بالاتر است که حداقل یک نوع F508del یا یک واریانت پاسخگوی دیگر در ژن CFTR در دو کارآزمایی 52 هفته ای و کنترل شده فعال دارند (14 کارآزمایی با کنترل فعال) ]. در هر دو کارآزمایی، بیماران یک داروی ترکیبی با دوز ثابت حاوی elexacaftor، tezacaftor، و ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) را در یک دوره 4 هفته‌ای دریافت کردند و سپس به طور تصادفی برای ادامه ELX/TEZ/IVA (elexacaftor 200 mg/tezacaftor mg/10 mg/50 صبح و 10 میلی‌گرم در صبح و 50 میلی‌گرم تزاکافتور) انتخاب شدند. ایواکافتور 150 میلی گرم در شب) یا ALYFTREK (وانزاکافتور 20 میلی گرم/تزاکافتور 100 میلی گرم/دوتیواکفتور 250) دریافت کنید میلی گرم) یک بار در روز. بیماران با سابقه عدم تحمل قبلی به ELX/TEZ/IVA (یعنی بیمارانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع یا قطع کردند) از مطالعه خارج شدند. کارآزمایی‌های 1 و 2 برای ارزیابی مقایسه‌های معنی‌دار بروز عوارض جانبی بین گروه‌های درمانی ALYFTREK و ELX/TEZ/IVA طراحی نشده بودند. برای اطلاعات بیشتر در مورد عوارض جانبی ELX/TEZ/IVA، به اطلاعات تجویز ELX/TEZ/IVA مراجعه کنید. در کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2 ترکیبی، نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی پیش از موعد قطع کردند، به ترتیب 3.8٪ و 3.7٪ در گروه های درمانی ALYFTREK و ELX/TEZ/IVA بود. عوارض جانبی جدی که بیشتر با درمان ALYFTREK نسبت به درمان ELX/TEZ/IVA که در 2 یا بیشتر از بیماران (≥0.4٪) رخ داد، آنفولانزا (1.5٪)، افزایش AST (0.4٪)، افزایش GGT (0.4٪)، افسردگی (0.4٪) و سنکوپ (0.4٪) بود. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با ALYFTREK و ≥1٪ بیشتر از بیماران تحت درمان با ELX/TEZ/IVA در سنین 12 سال و بالاتر با CF که حداقل یک F508del Variant یا واریانت پاسخگو در CFTRAverses داشتند. ALYFTREK N=480 ELX/TEZ/IVA N=491 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز; AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ ELX، elexacaftor; IVA، ivacaftor; TEZ، tezacaftor سرفه سرفه از چندین اصطلاح مشابه از جمله سرفه مولد تشکیل شده است. 120 (25%) 116 (24%) نازوفارنژیت 102 (21%) 95 (19%) عفونت دستگاه تنفس فوقانی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی از چندین اصطلاح مشابه از جمله عفونت ویروسی دستگاه تنفس فوقانی تشکیل شده است. 101 (21%) 97 (20%) سردرد 76 (16%) 63 (13%) درد اوروفارنکس 69 (14%) 60 (12%) آنفولانزا 52 (11%) 26 (5%) خستگی 51 (11%) 46 (9%) ALT افزایش یافته 38 (8%) (8%) AST افزایش 33 (7%)، 27 (5%) احتقان سینوسی، 32 (7%)، 15 (3%) عوارض جانبی که در ≥5% از بیماران تحت درمان با ELX/TEZ/IVA با شیوع مشابه یا بالاتر نسبت به بیماران تحت درمان با ALYFTREK رخ داد، شامل: تشدید ریوی عفونی CF، COVID-19، اسهال، درد شکم، تب، احتقان بینی، افزایش خلط، افزایش کراتینین فسفوکیناز خون، رینوره، هموپتیزی، حالت تهوع، کمردرد، آرترالژی، یبوست، استفراغ و سینوس. افزایش تست عملکرد کبد بروز عوارض جانبی افزایش ترانس آمیناز در بیماران تحت درمان با ALYFTREK 9% و در بیماران تحت درمان با ELX/TEZ/IVA در کارآزمایی های 1 و 2 7.1% بود. در این کارآزمایی ها، 1.5% از بیماران تحت درمان با ALYFTREK/TEZ در بیماران تحت درمان با ALYFTREK/TEZ 0.6% برای بیماران تحت درمان با دیسکت IV/DELX-teZ. افزایش ترانس آمینازها جدول 4 بروز حداکثر افزایش ترانس آمیناز (ALT یا AST) را در کارآزمایی های 1 و 2 نشان می دهد. جدول 4: تعداد و بروز حداکثر افزایش ترانس آمیناز در بیماران 12 ساله و بالاتر مبتلا به CF که حداقل یک F508del Variant یا Responsive Variant در ژن CFTR داشتند (کارآزمایی های 1 و 2) حداکثر ALT یا AST Elevation ALYFTREK N/480/IVAEL برای ارزیابی طراحی نشده است. مقایسه معنی‌دار ایمنی بین گروه‌های درمانی ALYFTREK و ELX/TEZ/IVA برای اطلاعات بیشتر در مورد افزایش ترانس آمینازهای ELX/TEZ/IVA، به اطلاعات تجویز ELX/TEZ/IVA مراجعه کنید. N=491 اختصارات: ALT: alanine aminotransferase; AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ ELX، elexacaftor; IVA، ivacaftor; TEZ، tezacaftor. >3× ULN 29 (6%) 15 (3.1%) > 5× ULN 12 (2.5%) 6 (1.2%) > 8× ULN 6 (1.3%) 1 (0.2%) راش در کارآزمایی‌های 1 و 2، بروز بثورات (به عنوان مثال، راش، راش، راش، راش 7% در ALY1%1) و در 7% بیماران با خارش EKLY 1 بود. بیماران تحت درمان با ELX/TEZ/IVA. بثورات عموماً از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. بروز راش در مردان 9.4 درصد و در زنان با درمان ALYFTREK 13 درصد و در مردان 7.6 درصد و در زنان با درمان ELX/TEZ/IVA 7.9 درصد بود. نقش داروهای ضد بارداری هورمونی در بروز بثورات را نمی توان نادیده گرفت [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. افزایش کراتین فسفوکیناز در کارآزمایی های 1 و 2، بروز حداکثر کراتین فسفوکیناز > 5× ULN با درمان ALYFTREK 7.9 درصد و با درمان ELX/TEZ/IVA 6.5 درصد بود. قطع مصرف به دلیل افزایش کراتینین فسفوکیناز برای بیماران تحت درمان با ALYFTREK 0.2٪ و برای بیماران تحت درمان با ELX/TEZ/IVA 0.2٪ بود. مواردی از رابدومیولیز بدون درگیری کلیه در بیمارانی گزارش شده است که اخیراً یک داروی ترکیبی با دوز ثابت حاوی ELX/TEZ/IVA (همان یا مواد فعال مشابه ALYFTREK) مصرف کرده اند. افزایش فشار خون افزایش میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در بیمارانی که از داروی ترکیبی با دوز ثابت حاوی ELX/TEZ/IVA (همان یا مشابه مواد فعال ALYFTREK) استفاده می‌کنند، گزارش شده است. نسبت بیمارانی که فشار خون سیستولیک بیش از 140 میلی‌متر جیوه و بیش از 10 میلی‌متر جیوه از سطح پایه در حداقل دو نوبت افزایش داشتند، در بیماران تحت درمان با ALYFTREK 3.5 درصد و در بیماران تحت درمان با ELX/TEZ/IVA 3.3 درصد بود. نسبت بیمارانی که فشار خون دیاستولیک بیش از 90 میلی‌متر جیوه و بیش از 5 میلی‌متر جیوه از پایه افزایش یافته بود حداقل در دو نوبت در بیماران تحت درمان با ALYFTREK 1.7 درصد و در بیماران تحت درمان با ELX/TEZ/IVA 1.8 درصد بود. میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در هر دو گروه درمانی ALYFTREK و ELX/TEZ/IVA در محدوده نرمال باقی ماند. واکنش های نامطلوب در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال مبتلا به CF یک کارآزمایی 24 هفته ای برچسب باز ALYFTREK روی 78 بیمار مبتلا به CF در سنین 6 تا کمتر از 12 سال با حداقل یک نوع پاسخگو به ELX/TEZ/IVA (Trial) انجام شد. در کارآزمایی 3، بیمارانی که وزن کمتر از 40 کیلوگرم داشتند، ALYFTREK (وانزاکافتور 12 میلی گرم/تزاکافتور 60 میلی گرم/دئوتیواکفتور 150 میلی گرم یک بار در روز) و بیمارانی که وزنشان 40 کیلوگرم یا بیشتر بود، ALYFTREK (وانزاکافتور 20 میلی گرم/تزاکافتور 10 میلی گرم در روز) دریافت کردند. واکنش‌های نامطلوب برای این بیماران به طور کلی مشابه موارد گزارش شده در کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2 بود. در کارآزمایی 3، بروز حداکثر ترانس آمیناز (ALT یا AST) >3×، >5× و >8× ULN به ترتیب 3.8٪، 1.3٪ و 0٪ بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ALYFTREK یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه با ALYFTREK شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم عصبی: فشار خون داخل جمجمه اختلالات روانپزشکی: اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، بی خوابی

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از ALYFTREK در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. اگرچه هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با تجویز همزمان وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور وجود ندارد، اما مطالعات تولید مثلی و تکوینی جداگانه ای با وانزاکافتور و تزاکافتور در موش ها و خرگوش های باردار انجام شد. Deutivacaftor یک ایزوتوپولوگ deuterated ivacaftor با مشخصات سمیت مشابه ivacaftor است. مطالعات تولید مثل و رشد با ایواکافتور در موش‌های باردار و خرگوش‌ها انجام شد. در مطالعات رشد جنین حیوانی (EFD)، تجویز خوراکی وانزاکافتور به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هیچ اثر نامطلوب رشدی را در دوزهایی که باعث قرار گرفتن در معرض مادر تا حدود 30 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) در موش‌ها و 22 برابر MRHD در خرگوش می‌شد، نشان نداد. تجویز خوراکی تزاکافتور به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی، هیچ اثر منفی رشدی را در دوزهایی که باعث قرار گرفتن مادر در معرض تقریباً 3 برابر MRHD در موش‌ها و 0.2 برابر MRHD در خرگوش‌ها (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و متابولیت MRHD) بود، نشان نداد. تجویز خوراکی ایواکافتور به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی هیچ اثر منفی رشدی را در دوزهایی که باعث قرار گرفتن در معرض مادر تا حدود 8 و 9 برابر در MRHD بود، نشان نداد (بر اساس AUC ایواکافتور برای موش‌ها و خرگوش‌ها). پس از تجویز خوراکی وانزاکافتور، تزاکافتور، یا ایواکافتور به موش‌های باردار از دوره ارگانوژنز تا شیردهی در دوزهایی که تقریباً 18 برابر، 1 بار، و 8 برابر بیشتر در معرض قرار گرفتن مادر در MRHD قرار گرفتند، مشاهده نشد. ivacaftor) (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Vanzacaftor: در یک مطالعه EFD، موش های باردار وانزاکافتور در دوزهای خوراکی 2.5، 5 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی از روزهای 6-17 حاملگی تجویز شدند. وانزاکافتور در مواجهه تا 30 برابر MRHD (بر اساس AUC برای وانزاکافتور در دوزهای مادر تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار وانزاکافتور در دوزهای خوراکی 10، 40 و 70 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-20 حاملگی تجویز شدند. وانزاکافتور در مواجهه تا 22 برابر MRHD (بر اساس AUC وانزاکافتور در دوزهای مادر تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. دوز بالای 70 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (71 برابر قرار گرفتن در معرض MRHD) باعث ایجاد مسمومیت برای مادر شد (یعنی مرگ و میر، سقط جنین، کاهش میانگین وزن بدن یا افزایش وزن بدن) و با یافته های افزایش کاهش پس از لانه گزینی، کاهش جنین زنده، کاهش وزن بدن جنین و افزایش ناهنجاری های کلیوی همراه بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد (PPND) در موش‌های باردار که وانزاکافتور را با دوزهای خوراکی 2.5، 5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا روز 18 شیردهی مصرف کردند، وانزاکافتور در دوزهای مادری تا 10 میلی‌گرم در روز (معادل 10 میلی‌گرم در روز، اثرات نامطلوب رشدی در نوزادان ایجاد نکرد) MRHD). انتقال جفتی وانزاکافتور در موش های باردار مشاهده شد. Tezacaftor: در یک مطالعه EFD، موش‌های باردار در دوزهای خوراکی 25، 50 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6-17 حاملگی، تزاکافتور تجویز کردند. تزاکافتور در مواجهه تا 3 برابر MRHD (بر اساس مجموع AUCهای تزاکافتور و M1-TEZ) اثرات نامطلوبی برای جنین ایجاد نکرد. سمیت مادری در موش‌های صحرایی ≥50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار تزاکافتور در دوزهای خوراکی 10، 25 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-20 حاملگی تجویز شدند. Tezacaftor در مواجهه تا 0.2 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و M1-TEZ) عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. وزن بدن جنین پایین تر در خرگوش ها با دوز سمی برای مادر مشاهده شد که تقریباً 1 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و M1-TEZ در دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مادر) ایجاد شد. در یک مطالعه PPND، موش‌های باردار از روز ششم بارداری تا روز هجدهم شیردهی با دوزهای خوراکی 25، 50 و 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز تزاکافتور تجویز کردند. Tezacaftor در مواجهه تقریباً 1 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع برای tezacaftor و M1-TEZ در دوز 25 mg/kg/day مادر) هیچ اثر منفی روی رشد نوزادان نداشت. کاهش وزن بدن جنین و تاخیرهای رشد اولیه در جدا شدن پینا، باز شدن چشم، و رفلکس راست شدن با دوز سمی برای مادر (بر اساس کاهش وزن مادر) اتفاق افتاد که تقریباً 2 برابر بیشتر از MRHD قرار گرفت (بر اساس AUCs مجموع برای tezacaftor و M1-TEZ). انتقال جفتی tezacaftor در موش های باردار مشاهده شد. Deutivacaftor: مطالعات تولید مثل حیوانی با deutivacaftor انجام نشده است. با این حال، به عنوان یک ایزوتوپولوگ دوتره شده ایواکافتور با مشخصات سمیت مشابه ایواکافتور بر اساس یک مطالعه 13 هفته ای سمیت با دوز تکراری تک عاملی، داده های سمیت تولید مثلی و رشدی از ivacaftor می تواند خطرات رشدی و تولیدمثلی مرتبط با deutivacaftor را نشان دهد. در یک مطالعه EFD، موش‌های باردار در دوزهای خوراکی 50، 100 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 17 بارداری، ایواکافتور تجویز کردند. ایواکافتور در مواجهه تا 8 برابر MRHD برای deutivacaftor (بر اساس AUC ایواکافتور در مطالعات حیوانی تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار ivacaftor در دوزهای خوراکی 25، 50 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-19 حاملگی تجویز شدند. Ivacaftor در مواجهه تا 9 برابر MRHD برای deutivacaftor (بر اساس AUC ivacaftor در مطالعات حیوانی) عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. سمیت مادر (یعنی مرگ، کاهش مصرف غذا، کاهش میانگین وزن بدن و افزایش وزن بدن، کاهش وضعیت بالینی، سقط جنین) در دوزهای بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه PPND، موش‌های باردار با دوزهای خوراکی 50، 100 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی، ivacaftor تجویز کردند. ایواکافتور هیچ تأثیری بر زایمان یا رشد و نمو فرزندان در مواجهه با مواجهه تا 8 برابر MRHD (بر اساس AUC برای ایواکافتور در دوزهای خوراکی مادر تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) نداشت. کاهش وزن بدن جنین در دوز سمی مادر (200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، 13 برابر قرار گرفتن در معرض در MHRD) مشاهده شد. انتقال جفت ایواکافتور در موش های صحرایی باردار و خرگوش مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود وانزاکافتور، تزاکافتور، یا دوتیواکافتور یا متابولیت های آنها در شیر انسان، تأثیرات روی نوزاد شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. Vanzacaftor و Tezacaftor در شیر موش های ماده شیرده دفع می شوند. Deutivacaftor ارزیابی نشده است. با این حال، ایواکافتور در شیر موش های ماده شیرده دفع می شود (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ALYFTREK و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ALYFTREK یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها غلظت وانزاكافتور، تزاكافتور، یا دوتیواكافتور در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی كند. وانزاكافتور: دفع لاكتال وانزاكافتور در موش‌ها به دنبال يك دوز خوراكي (10 ميلي‌گرم بر كيلوگرم) 14 C-vanzacaftor كه 6 تا 10 روز پس از زايمان به دام‌هاي شيرده تجويز شد، نشان داده شد. قرار گرفتن در معرض 14 C-vanzacaftor در شیر تقریباً 0.2 برابر مقدار مشاهده شده در پلاسما بود (بر اساس AUC 0-72h). Tezacaftor: دفع لاکتالی تزاکافتور در موش‌ها به دنبال یک دوز خوراکی (30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) 14 C-tezacaftor که 6 تا 10 روز پس از زایمان به دام‌های شیرده داده شد، نشان داده شد. قرار گرفتن در معرض 14 C-tezacaftor در شیر تقریباً 3.0 برابر بیشتر از پلاسما بود (بر اساس AUC 0-72h). Deutivacaftor: Deutivacaftor ارزیابی نشده است. با این حال، ایواکافتور در شیر موش های ماده شیرده دفع می شود. دفع لاکتالی ایواکافتور در موش‌های صحرایی به دنبال یک دوز خوراکی (100 میلی‌گرم بر کیلوگرم) 14 C-ivacaftor که 9 تا 10 روز پس از زایمان به دام‌های شیرده داده شد، نشان داده شد. قرار گرفتن در معرض 14 C-ivacaftor در شیر تقریباً 1.5 برابر بیشتر از پلاسما بود (بر اساس AUC 0-24h).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ALYFTREK برای درمان CF در کودکان 6 سال و بالاتر که دارای تشخیص بالینی CF هستند و حداقل یک نوع در ژن CFTR دارند که یا بر اساس داده‌های بالینی و/یا آزمایشگاهی پاسخگو است یا منجر به تولید پروتئین CFTR می‌شود، ثابت شده است. استفاده از ALYFTREK برای این نشانه با شواهد حاصل از دو کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده (کارآزمایی‌های 1 و 2) در بیماران مبتلا به CF 12 ساله و بالاتر که حداقل یک واریانت F508del یا واریانت پاسخ‌دهنده دیگری در ژن CFTR داشتند و داده‌های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران کودک کمتر از 12 سال با حداقل یک سال تا 16 سال دارای CF تأیید شد. نوع F508del یا یک نوع پاسخگو دیگر در ژن CFTR (کارآزمایی 3). در این کارآزمایی‌ها، در مجموع 145 بیمار مبتلا به CF در سنین 6 تا کمتر از 18 سال ALYFTREK را دریافت کردند که شامل موارد زیر بود: در کارآزمایی 1، 26 نوجوان 12 تا کمتر از 18 سال که برای F508del و یک نوع CFTR هتروزیگوت داشتند که به ivacaftor یا tezacaftor/ivacaftor (نوع عملکرد حداقلی) پاسخ نمی‌دهد [به واکنش‌های جانبی (6.1) (14) و مطالعات بالینی مراجعه کنید. در کارآزمایی 2، 41 نوجوان 12 تا کمتر از 18 سال که برای واریانت F508del هموزیگوت، برای واریانت F508del هتروزیگوت بودند و یا یک متغیر عملکردی دروازه‌ای یا باقی‌مانده، یا حداقل یک واریانت پاسخگو به ELX/TEZ/IVA بدون تغییر F50e بود (واریانس F508). مطالعات بالینی (14) ]. در کارآزمایی 3، 78 بیمار کودک مبتلا به CF در سنین 6 تا کمتر از 12 سال (میانگین سنی 9.1 سال) با حداقل یک نوع که به ELX/TEZ/IVA پاسخ می‌دهد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 3، بیمارانی که وزن آنها کمتر از 40 کیلوگرم بود، ALYFTREK (وانزاکافتور 12 میلی گرم/تزاکافتور 60 میلی گرم/دئوتیو اکفتور 150 میلی گرم یک بار در روز) و بیمارانی با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر ALYFTREK (وانزاکافتور 20 میلی گرم/تزاکافتور 10 میلی گرم در روز 10 میلی گرم) دریافت کردند. اثر بخشی ALYFTREK در بیماران 6 تا کمتر از 12 سال برای این اندیکاسیون از بیماران 12 ساله و بالاتر با پشتیبانی از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که سطوح قرار گرفتن در معرض وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور را در بیماران 6 تا کمتر از 12 سال و در محدوده سنی بالاتر از 12 سال نشان می دهد، تعمیم داده شد. بالینی فارماکولوژی (12.3) ] . ایمنی ALYFTREK در بیماران 6 تا کمتر از 12 سال برای این اندیکاسیون بر اساس کارآزمایی 3 بود. مشخصات کلی ایمنی بیماران در کارآزمایی 3 به طور کلی مشابه داده های ایمنی در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر بود که در کارآزمایی های 1 و 2 مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید. خطر آب مروارید در بیماران اطفال تحت درمان با ALYFTREK وجود دارد. قبل و در طول درمان با ALYFTREK، معاینه اولیه و پیگیری چشم پزشکی را در بیماران اطفال انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ALYFTREK در بیماران کمتر از 6 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان یافته‌های آب مروارید در موش‌های نوجوانی مشاهده شد که از روز 7 تا 35 پس از زایمان با سطوح دوز ivacaftor 10 mg/kg/day و بالاتر (0.21 برابر MRHD بر اساس مواجهه سیستمیک با ivacaftor و متابولیت‌های آن) مصرف شده‌اند. این یافته در حیوانات مسن‌تر مشاهده نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مطالعات با tezacaftor در موشهای صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) و دامنه آن تا PND 35 تا 49 انجام شد. یافته‌های تشنج و مرگ در موش‌های نوجوانی مشاهده شد که سطح دوز تزاکافتور 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز را دریافت کردند (تقریباً برابر با 9 برابر MR. AUC تزاکافتور و متابولیت آن، M1-TEZ). سطح دوز بدون اثر در mg/kg/day 30 (تقریباً معادل 0.8 برابر MRHD بر اساس AUCs مجموع تزاکافتور و متابولیت آن M1-TEZ) شناسایی شد. یافته‌ها مربوط به دوز بودند و به طور کلی زمانی که دوز با تزاکافتور زودتر در دوره پس از زایمان شروع شد، شدیدتر بود (PND 7، که تقریباً معادل یک نوزاد انسان است). Tezacaftor و متابولیت آن، M1-TEZ، سوبستراهای P-گلیکوپروتئین هستند. سطوح پایین‌تر فعالیت P-گلیکوپروتئین در مغز موش‌های جوان منجر به سطوح بالای مغزی tezacaftor و M1-TEZ شد. این یافته ها برای جمعیت کودکان 6 تا 11 ساله مشخص شده، که سطح فعالیت P-گلیکوپروتئین برای آنها معادل سطوح مشاهده شده در بزرگسالان است، مرتبط نیست.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی ALYFTREK تعداد کافی از بیماران مبتلا به CF در سن 65 سال و بالاتر (n=2، 0.4٪ از بیماران تحت درمان با ALYFTREK در کارآزمایی های 1 و 2) را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوان مبتلا به CF پاسخ می دهند، شامل نمی شود.

8.6 نارسایی کلیوی دوز توصیه شده ALYFTREK در بیماران مبتلا به CF با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(RI) (eGFR 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) در بیماران مبتلا به CF با عملکرد طبیعی کلیه یکسان است. استفاده از ALYFTREK در بیماران مبتلا به CF با RI شدید (eGFR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی تنها در صورتی توصیه می‌شود که منافع آن بیشتر از خطرات باشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وانزاکافتور، تزاکافتور، یا دوتیواکفتور در بیماران مبتلا به RI خفیف تا متوسط ​​(eGFR 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اثر RI شدید (eGFR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 مترمربع) بر فارماکوکینتیک وانزاکافتور، تزاکافتور، یا دوتیواکفتور ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی نارسایی شدید کبدی ALYFTREK نباید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (HI) (کلاس C Child-Pugh) استفاده شود. ALYFTREK در بیماران مبتلا به CF با HI شدید مورد مطالعه قرار نگرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. نارسایی متوسط ​​کبدی استفاده از ALYFTREK در بیماران مبتلا به HI متوسط ​​(کلاس Child-Pugh) توصیه نمی شود. استفاده از ALYFTREK فقط باید در بیماران مبتلا به HI در نظر گرفته شود که نیاز پزشکی واضحی وجود داشته باشد و فواید آن بیشتر از خطر باشد. در صورت استفاده، دوز توصیه شده در بیماران با HI متوسط ​​مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد است. آزمایشات عملکرد کبد باید به دقت تحت نظارت قرار گیرد [دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و واکنش های نامطلوب (6.1) را ببینید]. نارسایی خفیف کبدی دوز توصیه شده ALYFTREK در بیماران با HI خفیف (کلاس Child-Pugh A) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد است. آزمایشات عملکرد کبد باید به دقت تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده‌ای در مورد مصرف ALYFTREK در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. اگرچه هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با تجویز همزمان وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور وجود ندارد، اما مطالعات تولید مثلی و تکوینی جداگانه ای با وانزاکافتور و تزاکافتور در موش ها و خرگوش های باردار انجام شد. Deutivacaftor ایزوتوپولوگ deuterated ivacaftor با مشخصات سمیت مشابه ivacaftor است. مطالعات تولید مثل و رشد با ایواکافتور در موش‌های صحرایی باردار و خرگوش‌ها انجام شد. در مطالعات رشد جنین حیوانی (EFD)، تجویز خوراکی وانزاکافتور به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی هیچ اثر نامطلوب رشدی را در دوزهایی که باعث قرار گرفتن در معرض مادر تا حدود 30 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) در موش‌ها و 22 برابر MRHD در خرگوش می‌شد، نشان نداد. تجویز خوراکی تزاکافتور به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی، هیچ اثر منفی رشدی را در دوزهایی که باعث قرار گرفتن مادر در معرض تقریباً 3 برابر MRHD در موش‌ها و 0.2 برابر MRHD در خرگوش‌ها (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و متابولیت MRHD) بود، نشان نداد. تجویز خوراکی ایواکافتور به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی هیچ اثر منفی رشدی را در دوزهایی که باعث قرار گرفتن در معرض مادر تا حدود 8 و 9 برابر در MRHD بود، نشان نداد (بر اساس AUC ایواکافتور برای موش‌ها و خرگوش‌ها). پس از تجویز خوراکی وانزاکافتور، تزاکافتور، یا ایواکافتور به موش‌های باردار از دوره ارگانوژنز تا شیردهی در دوزهایی که تقریباً 18 برابر، 1 بار، و 8 برابر بیشتر در معرض قرار گرفتن مادر در MRHD قرار گرفتند، مشاهده نشد. ivacaftor) (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Vanzacaftor: در یک مطالعه EFD، موش های باردار وانزاکافتور در دوزهای خوراکی 2.5، 5 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی از روزهای 6-17 حاملگی تجویز شدند. وانزاکافتور در مواجهه تا 30 برابر MRHD (بر اساس AUC برای وانزاکافتور در دوزهای مادر تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار وانزاکافتور در دوزهای خوراکی 10، 40 و 70 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-20 حاملگی تجویز شدند. وانزاکافتور در مواجهه تا 22 برابر MRHD (بر اساس AUC وانزاکافتور در دوزهای مادر تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. دوز بالای 70 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (71 برابر قرار گرفتن در معرض MRHD) باعث ایجاد مسمومیت برای مادر شد (یعنی مرگ و میر، سقط جنین، کاهش میانگین وزن بدن یا افزایش وزن بدن) و با یافته های افزایش کاهش پس از لانه گزینی، کاهش جنین زنده، کاهش وزن بدن جنین و افزایش ناهنجاری های کلیوی همراه بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد (PPND) در موش‌های باردار که وانزاکافتور را با دوزهای خوراکی 2.5، 5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا روز 18 شیردهی مصرف کردند، وانزاکافتور در دوزهای مادری تا 10 میلی‌گرم در روز (معادل 10 میلی‌گرم در روز، اثرات نامطلوب رشدی در نوزادان ایجاد نکرد) MRHD). انتقال جفتی وانزاکافتور در موش های باردار مشاهده شد. Tezacaftor: در یک مطالعه EFD، موش‌های باردار در دوزهای خوراکی 25، 50 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6-17 حاملگی، تزاکافتور تجویز کردند. تزاکافتور در مواجهه تا 3 برابر MRHD (بر اساس مجموع AUCهای تزاکافتور و M1-TEZ) اثرات نامطلوبی برای جنین ایجاد نکرد. سمیت مادری در موش‌های صحرایی ≥50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار تزاکافتور در دوزهای خوراکی 10، 25 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-20 حاملگی تجویز شدند. Tezacaftor در مواجهه تا 0.2 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و M1-TEZ) عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. وزن بدن جنین پایین تر در خرگوش ها با دوز سمی برای مادر مشاهده شد که تقریباً 1 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و M1-TEZ در دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مادر) ایجاد شد. در یک مطالعه PPND، موش‌های باردار از روز ششم بارداری تا روز هجدهم شیردهی با دوزهای خوراکی 25، 50 و 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز تزاکافتور تجویز کردند. Tezacaftor در مواجهه تقریباً 1 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع برای tezacaftor و M1-TEZ در دوز 25 mg/kg/day مادر) هیچ اثر منفی روی رشد نوزادان نداشت. کاهش وزن بدن جنین و تاخیرهای رشد اولیه در جدا شدن پینا، باز شدن چشم، و رفلکس راست شدن با دوز سمی برای مادر (بر اساس کاهش وزن مادر) اتفاق افتاد که تقریباً 2 برابر بیشتر از MRHD قرار گرفت (بر اساس AUCs مجموع برای tezacaftor و M1-TEZ). انتقال جفتی tezacaftor در موش های باردار مشاهده شد. Deutivacaftor: مطالعات تولید مثل حیوانی با deutivacaftor انجام نشده است. با این حال، به عنوان یک ایزوتوپولوگ دوتره شده ایواکافتور با مشخصات سمیت مشابه ایواکافتور بر اساس یک مطالعه 13 هفته ای سمیت با دوز تکراری تک عاملی، داده های سمیت تولید مثلی و رشدی از ivacaftor می تواند خطرات رشدی و تولیدمثلی مرتبط با deutivacaftor را نشان دهد. در یک مطالعه EFD، موش‌های باردار در دوزهای خوراکی 50، 100 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 17 بارداری، ایواکافتور تجویز کردند. ایواکافتور در مواجهه تا 8 برابر MRHD برای deutivacaftor (بر اساس AUC ایواکافتور در مطالعات حیوانی تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار ivacaftor در دوزهای خوراکی 25، 50 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-19 حاملگی تجویز شدند. Ivacaftor در مواجهه تا 9 برابر MRHD برای deutivacaftor (بر اساس AUC ivacaftor در مطالعات حیوانی) عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. سمیت مادر (یعنی مرگ، کاهش مصرف غذا، کاهش میانگین وزن بدن و افزایش وزن بدن، کاهش وضعیت بالینی، سقط جنین) در دوزهای بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه PPND، موش‌های باردار با دوزهای خوراکی 50، 100 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی، ivacaftor تجویز کردند. ایواکافتور هیچ تأثیری بر زایمان یا رشد و نمو فرزندان در مواجهه با مواجهه تا 8 برابر MRHD (بر اساس AUC برای ایواکافتور در دوزهای خوراکی مادر تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) نداشت. کاهش وزن بدن جنین در دوز سمی برای مادر (200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، 13 برابر قرار گرفتن در معرض در MHRD) مشاهده شد. انتقال جفت ایواکافتور در موش های صحرایی باردار و خرگوش مشاهده شد.

12.1 Mechanism of Action Vanzacaftor and tezacaftor bind to different sites on the CFTR protein and have an additive effect in facilitating the cellular processing and trafficking of select mutant forms of CFTR (including F508del- CFTR) to increase the amount of CFTR protein delivered to the cell surface compared to either molecule alone. Deutivacaftor potentiates the channel open probability (or gating) of the CFTR protein at the cell surface. The combined effect of vanzacaftor, tezacaftor and deutivacaftor is increased quantity and function of CFTR at the cell surface, resulting in increased CFTR activity as measured both by CFTR-mediated chloride transport in vitro and by sweat chloride in patients with CF. CFTR Chloride Transport Assay in Fischer Rat Thyroid Cells Expressing Mutant CFTR Protein Effects of vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor on chloride transport for mutant CFTR protein was determined in Ussing chamber electrophysiology studies using a panel of Fischer Rat Thyroid (FRT) cell lines stably expressing CFTR protein from individual variants. Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor increased chloride transport in FRT cells expressing select CFTR variants, as identified in Table 5. The threshold that the treatment-induced increase in chloride transport must exceed for the mutant CFTR protein to be considered responsive is ≥10% of normal over baseline. This threshold was used because it is expected to predict clinical benefit. For individual variants, the magnitude of the net change over baseline in CFTR-mediated chloride transport in vitro is not correlated with the magnitude of clinical response. CFTR Chloride Transport Assay in Human Bronchial Epithelial Cells Expressing Mutant CFTR Protein Homozygous and heterozygous N1303K- Human Bronchial Epithelial (HBE) cells showed greater chloride transport in the presence of vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor than F508del/F508del- HBE cells treated with tezacaftor/ivacaftor which has shown clinical benefit in people homozygous for F508del . Patient Selection Select adult and pediatric patients 6 years of age and older for the treatment of CF with ALYFTREK based on a clinical diagnosis of CF and the presence of at least one variant in the CFTR gene that is either responsive based on clinical and/or in vitro data or results in production of CFTR protein [see Indications and Usage (1) ]. ALYFTREK should only be used in patients with a clinical diagnosis of CF. The presence of eligible CFTR variant(s) should not be the sole determinant for using ALYFTREK. Table 5 lists CFTR variants responsive to ALYFTREK based on clinical and/or in vitro data in FRT or HBE cells [see Clinical Studies (14) ]. Table 5: List of CFTR Gene Variants Responsive to ALYFTREK The list of responsive CFTR variants is non-exhaustive. There may be protein-producing CFTR variants not listed that respond to treatment with ALYFTREK. Based on Clinical Data Clinical data is obtained from Trials 1 and 2. A455E G551D This variant is also predicted to be responsive by FRT assay with ALYFTREK. L1077P R352Q S1251N S945L W1098C D1152H G85E L206W R75Q S549N V562I W1282R F508del H1054D M1101K S1159F S549R V754M Y563N G1244E I336K R1066H Based on in vitro Data The N1303K variant is predicted to be responsive only by HBE assay. All other variants predicted to be responsive with in vitro data are supported by FRT assay. 1140-1151dup D443Y G1265V I1398S M150R R1283M S977F 1461insGAT D443Y;G576A;R668C Complex/compound variants where a single allele of the CFTR gene has multiple variants; these exist independent of the presence of variants on the other allele. G126D I148L M152L R1283S S977F;R1438W 1507_1515del9 D513G G1298V I148N M152V R1438W T1036N 2055del9 D529G G1349D I148T M265R R170H T1053I 2183A→G D565G G149R I148T;H609R M348K R248K T1057R 2851A/G D567N G149R;G576A;R668C I175V M394L R258G T1086A 293A→G D572N G178E I331N M469V R297Q T1086I 3007del6 D579G G178R I336L M498I R31C T1246I 3131del15 D58H G194R I444S M952I R31L T1299I 3132T→G D58V G194V I497S M952T R334L T1299K 3141del9 D614G G213E I502T M961L R334Q T164P 3143del9 D651H G213E;R668C I506L N1088D R347H T338I 314del9 D651N G213V I506T N1195T R347L T351I 3195del6 D806G G226R I506V N1303I R347P T351S 3199del6 D836Y G239R I506V;D1168G N1303K R352W T351S;R851L 3331del6 D924N G253R I521S N186K R516G T388M 3410T→C D979A G27E I530N N187K R516S T465I 3523A→G D979V G27R I556V N396Y R553Q T465N 3601A→C D985H G314E I586V N418S R555G T501A 3761T→G D985Y G314R I601F N900K R560S T582S 3791C/T D993A G424S I601T P1013H R560T T604I 3850G→A D993G G437D I618N P1013L R600S T908N 3978G→C D993Y G451V I618T P1021L R668C T990I 4193T→G E1104K G461R I807M P1021T R709Q V1008D 546insCTA E1104V G461V I86M P111L R74Q V1010D 548insTAC E1126K G463V I980K P1372T R74Q;R297Q V1153E A1006E E116K G480C K1060T P140S R74Q;V201M;D1270N V11I A1025D E116Q G480D K162E P205S R74W V1240G A1067P E1221V G480S K464E P439S R74W;D1270N V1293G A1067T E1228K G500D K464N P499A R74W;R1070W;D1270N V1293I A1067V E1409K G545R K522E P574H R74W;S945L V1415F A107G E1433K G551A K522Q P5L R74W;V201M V201M A1081V E193K G551R K951E P67L R74W;V201M;D1270N V232A A1087P E217G G551S L1011S P750L R74W;V201M;L997F V232D A120T E264V G576A L102R P798S R751L V317A A1319E E282D G576A;R668C L102R;F1016S P988R R75L V322M A1374D E292K G576A;S1359Y L1065P P99L R75Q;L1065P V392G A141D E384K G622D L1065R Q1012P R75Q;N1088D V456A A1466S E403D G622V L1227S Q1100P R75Q;S549N V456F A155P E474K G628A L1324P Q1209P R792G V520F A234D E527G G628R L1335P Q1291H R792Q V520I A234V E56K G85V L137P Q1291R R810G V562I;A1006E A238V E588V G91R L137R Q1313K R851L V562L A309D E60K G930E L1388P Q1352H R933G V591A A349V E822K G970D L1480P Q151K S1045Y V603F A357T E92K G970S L159S Q179K S108F V920L A455V F1016S G970V L15P Q237E S1118F V920M A457T F1052V H1079P L15P;L1253F Q237H S1159P V93D A462P F1074L H1085P L165S Q237P S1188L W1282G A46D F1078S H1085R L167R Q30P S1235R W202C A534E F1099L H1375N L210P Q359K/T360K S1255P W361R A554E F1107L H1375P L293P Q359R S13F W496R A559T F191V H139L L320V Q372H S13P Y1014C A559V F200I H139R L327P Q452P S158N Y1032C A561E F311del H146R L32P Q493L S182R Y1032N A566D F311L H147del L333F Q493R S18I Y1073C A613T F312del H147P L333H Q552P S18N Y1092H A62P F433L H199Q L346P Q98P S308P Y109C A72D F508C H199R L441P Q98R S341P Y109H A872E F508C;S1251N H199Y L453S R1048G S364P Y109N c.1367_1369dupTTG F508del;R1438W H609L L467F R1066C S434P Y122C C225R F575Y H609R L558F R1066G S492F Y1381H C491R F587I H620P L594P R1066L S50P Y161C C590Y F587L H620Q L610S R1066M S519G Y161D C866Y F693L(TTG) H939R L619S R1070P S531P Y161S D110E F87L H939R;H949L L633P R1070Q S549I Y301C D110H F932S H954P L636P R1070W S557F Y517C D110N G1047D I1023R L88S R1162L S589I Y569C D1152A G1047R I1027T L927P R1162Q S589N Y89C D1270N G1061R I105N L967F;L1096R R117C S624R Y913C D1270Y G1069R I1139V L967S R117C;G576A;R668C S686Y Y913S D1312G G1123R I1203V L973F R117G S737F Y919C D1377H G1173S I1234L L997F R117H S821G D1445N G1237V I1234Vdel6aa M1101R R117L S898R D192G G1244R I125T M1137R R117L;L997F S912L D192N G1247R I1269N M1137V R117P S912L;G1244V D373N G1249E I1366N M1210K R1239S S912T D426N G1249R I1366T M150K R1283G S955P 12.2 Pharmacodynamics Effects on Sweat Chloride In patients with CF heterozygous for F508del and a CFTR variant that results in a protein that is not responsive to ivacaftor or tezacaftor/ivacaftor [minimal function variant] (Trial 1) the treatment difference of ALYFTREK compared to ELX/TEZ/IVA for mean absolute change in sweat chloride from baseline through Week 24 was -8.4 mmol/L (95% CI: -10.5, -6.3; P <0.0001). In patients with CF homozygous for the F508del variant, heterozygous for the F508del variant and either a gating or a residual function variant, or at least one variant responsive to ELX/TEZ/IVA with no F508del variant (Trial 2), the treatment difference of ALYFTREK compared to ELX/TEZ/IVA for mean absolute change in sweat chloride from baseline through Week 24 was -2.8 mmol/L (95% CI: -4.7, -0.9; P = 0.0034). In an open-label trial in patients with CF aged 6 to less than 12 years with at least one variant that is responsive to ELX/TEZ/IVA (Trial 3) [see Adverse Reactions (6.1) ], the mean absolute change in sweat chloride from baseline through Week 24 was -8.6 mmol/L (95% CI: -11.0, -6.3). The clinical relevance of these differences in sweat chloride has not been established in interventional clinical trials. Cardiac Electrophysiology At approximately 6 times the maximum recommended dose of vanzacaftor, clinically significant QTc interval prolongation was not observed. Similarly, in separate studies of tezacaftor and ivacaftor evaluating up to 3 times the respective maximum recommended doses, clinically significant QTc interval prolongation was not observed.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک برای وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکافتور در بیماران مبتلا به CF 12 سال و بالاتر در جدول 6 به عنوان میانگین (SD) ارائه شده است، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور بین افراد بالغ سالم و بیماران مبتلا به CF مشاهده نشد. جدول 6: پارامترهای فارماکوکینتیک اجزای ALYFTREK Vanzacaftor Tezacaftor Deutivacaftor اختصارات: AUC: ناحیه زیر منحنی غلظت در مقابل زمان. SD: انحراف استاندارد. C max: حداکثر غلظت مشاهده شده. T max: زمان حداکثر غلظت. ss: حالت پایدار قرار گرفتن در معرض C max, ss (mcg/mL) 0.812 (0.344) 6.77 (1.24) 2.33 (0.637) AUC 0-24h, ss (mcg ∙ h/mL) 18.6 (8.58) (8.08) (8.08) زمان رسیدن به حالت پایدار در 20 روز در 8 روز در 8 روز نسبت تجمع AUC 6.09 (1.81) 1.92 (0.337) 1.74 (0.497) جذب T max میانه (محدوده) (ساعت) 7.80 (3.70) (3.70) (10.6, 10.6) 3.7 (2.7، 11.4) اثر AUC غذا هنگام تجویز با وعده های غذایی حاوی چربی نسبت به شرایط ناشتا. توجه: وعده غذایی پرچرب تقریباً 800-1000 کالری با 50 درصد چربی بود. وعده غذایی کم چرب تقریباً 400-500 کالری با 25 درصد چربی بود. افزایش 4- (وعده غذایی کم چرب) به 6- (وعده غذایی پرچرب) بدون تغییر بالینی قابل توجه. حجم توزیع ظاهری (خوراکی) (L) 121 (28.6) 73.1 (13.3) 159 (26.1) اتصال پروتئین Vanzacaftor و deutivacaftor در درجه اول به آلبومین و گلیکوپروتئین آلفا 1 اسید متصل می شوند. Tezacaftor در درجه اول به آلبومین متصل می شود. > 99% تقریباً 99% > 99% نیمه عمر موثر حذف (ساعت) میانگین نیمه عمر نهایی (SD) وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور به ترتیب 54.0 (10.1) ساعت، 92.4 (23.1) ساعت (23.1) ساعت (23.1) ساعت (23.1) ساعت (23.1) یک دوز از یک دوز است. قرص vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor در افراد سالم در حالت تغذیه. 92.8 (30.2) 22.5 (5.85) 19.2 (8.71) پاکسازی ظاهری (خوراکی) (L/hours) 1.34 (0.819) 1.22 (0.390) 7.29 (2.68) متابولیسم مسیر اولیه C3PYA4C CYP3A4/5 متابولیت‌های فعال هیچ‌کدام M1-TEZ M1-D-IVA قدرت متابولیت (نسبت به والدین) قابل استفاده نیست مشابه تقریباً 20% دفع به دنبال دوزهای نشاندار شده رادیویی. مدفوع 91.6% (عمدتاً متابولیت ها) 72% (تغییر نشده یا M2-TEZ) [0.79% به عنوان داروی بدون تغییر] در دسترس نیست ادرار 0.50% 13.7% در دسترس نیست جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک vanzacaftor، tezacaftor، بر اساس سن، جنس، C، و یا dezacaftor مشاهده نشد. ژنوتیپ یا نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (eGFR 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع همانطور که توسط اصلاح رژیم غذایی در معادله بیماری کلیوی (MDRD). اثر نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) بر فارماکوکینتیک وانزاکافتور، تزاکافتور، یا دیوتیواکفتور ناشناخته است. وزن به‌عنوان متغیر کمکی کلیدی که از نظر بالینی تأثیر معنی‌داری بر فارماکوکینتیک وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور دارد، شناسایی شد. بیماران اطفال 6 تا کمتر از 18 سال مواجهه با وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی بر اساس گروه سنی و دوز تجویز شده در جدول 7 ارائه شده است. در بیماران مبتلا به CF در سنین 6 تا کمتر از 18 سال، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در مواجهه با وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکافتور در مقایسه با بزرگسالانی که از دوزهای توصیه شده استفاده می کردند، مشاهده نشد. جدول 7: میانگین (SD) قرار گرفتن در معرض Vanzacaftor، Tezacaftor و Deutivacaftor بر اساس گروه سنی گروه سنی دوز وزن (یک بار در روز) AUC 0-24h (mcg∙h/mL) Vanzacaftor Tezacaftor Deutivacaftor مخفف‌ها: SD: انحراف استاندارد. AUC 0-24h: ناحیه تحت منحنی غلظت در مقابل زمان در حالت پایدار 6 تا <12 سال <40 کیلوگرم (N = 70) وانزاکافتور 12 میلی گرم تزاکافتور 60 میلی گرم دوتیواکافتور 150 میلی گرم 13.0 (4.90) 69.1 (20.7) 30.2 (20.7) کیلوگرم (≥4 یا 11) کیلوگرم. 20 میلی گرم تزاکافتور 100 میلی گرم دوتیواکفتور 250 میلی گرم 18.6 (7.49) 101 (33.7) 48.5 (18.7) 12 تا <18 سال - (N = 66) وانزاکافتور 20 میلی گرم تزاکافتور 100 میلی گرم 100 میلی گرم 25.250af 93.0 (32.5) 37.1 (15.3) ≥18 سال - (N = 414) 19.0 (8.22) 89.0 (27.2) 39.3 (15.3) بیماران مبتلا به نارسایی کبدی AUC Vanzacaftor تقریباً 30٪ کمتر بود، و CAUC کم تر بود. در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh B) تقریباً 20٪ کمتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد مطابق با مشخصات جمعیتی است [به کاربرد در اختصاصی مراجعه کنید. جمعیت (8.7) ] . اثر نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا نارسایی شدید کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس C) بر فارماکوکینتیک وانزاکافتور، تزاکافتور، یا deutivacaftor ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل تغییرات مواجهه مرتبط با مصرف همزمان وانزاکافتور، تزاکافتور، ایواکافتور و/یا دوتیواکافتور با سایر داروها در جدول 8 نشان داده شده است. جدول 8: تغییرات مواجهه مشاهده شده یا پیش بینی شده مرتبط با استفاده همزمان از Vanzacaftor، Tezacaftor، Ivacaftor و/یا Deutivacaftor با سایر داروها، نسبت هندسی داروی تحت تأثیر دوز (90% CI) بدون اثر = 1.0 AUC C max CI = مخفف ها: ELX = elexacaftor; VNZ = vanzacaftor; TEZ = tezacaftor; IVA = ivacaftor; D-IVA = deutivacaftor; PK = فارماکوکینتیک؛ qd = یک بار در روز ایتراکونازول 200 میلی گرم در هر 12 ساعت در روز 1، به دنبال آن 200 میلی گرم روزانه TEZ 25 میلی گرم در روز + IVA 50 میلی گرم در روز Tezacaftor 4.02 (3.71، 4.63) 2.83 (2.62، 3.07) ایتراکونازول + ELXTE2 mg 0 mg روزانه + ELXTE200 mg D-IVA 50 میلی گرم تک دوز Tezacaftor 4.51 (3.85، 5.29) 1.48 (1.33، 1.65) Deutivacaftor 11.1 (8.72، 14.1) 1.96 (1.70، 2.26 میلی گرم ایتراکونازول برای مصرف روزانه 200 mg Itraconazole 14 روز) به طور کامل حذف وانزاکافتور را پوشش نداد. هنگامی که ایتراکونازول حذف را به طور کامل پوشش می دهد، افزایش 10.5 برابری در AUC وانزاکافتور با مدل سازی و شبیه سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیکی پیش بینی می شود. VNZ 5 mg تک دوز Vanzacaftor 6.37 (5.53، 7.35) 1.55 (1.41، 1.70) اثر سیپروفلوکساسین از نظر بالینی قابل توجه نیست [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. 750 میلی گرم دو بار در روز TEZ 50 میلی گرم q12h + IVA 150 میلی گرم q12h Tezacaftor 1.08 (1.03، 1.13) 1.05 (0.99، 1.11) دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز TEZ 25 میلی گرم TEZ 25 میلی گرم روزانه + IVA 11 mg روزانه، 1.7. 1.32 (1.07، 1.64) فلوکونازول 200 میلی گرم روزانه VNZ 20 mg qd + TEZ 100 mg + D-IVA 250 mg qd Vanzacaftor 2.55 (2.12، 3.12) پیش بینی شده توسط مدل سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک. داده ها به عنوان نسبت متوسط ​​هندسی و صدک 5 تا 95 افراد در جمعیت شبیه سازی شده ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. 2.48 (2.04، 3.01) Deutivacaftor 3.13 (2.44، 3.95) 2.27 (1.82، 2.93) اریترومایسین 500 میلی گرم چهار بار در روز VNZ 20 میلی گرم qd + TEZ 100 میلی گرم + D-IVA 250، qd3.29، 7.55) 3.19 (1.60، 7.29) Deutivacaftor 4.13 (1.80، 9.73) 2.89 (1.52، 6.97) وراپامیل 80 میلی گرم سه بار در روز VNZ 20 میلی گرم qd + TEZ 100 میلی گرم وانزا + D-30. (1.84، 8.75) 3.80 (1.78، 8.33) Deutivacaftor 5.11 (2.06، 12.5) 3.43 (1.64، 7.65) ریفامپین 600 میلی گرم روزانه VNZ 20 میلی گرم qd + TEZ 100 میلی گرم + D-IVA 250 میلی گرم qd ونزاکافتور 0.18 (0.10، 0.34) 0.22 (0.10. (0.04، 0.26) 0.20 (0.08، 0.44) کاربامازپین 400 میلی گرم دو بار در روز VNZ 20 میلی گرم qd + TEZ 100 میلی گرم + D-IVA 250 میلی گرم qd وانزاکافتور 0.44 (0.28، 0.61، 0.60 (0.60) (0.60) (0.434، 0.61) 0.4aftor 0. 0.24 (0.11، 0.47) 0.32 (0.17، 0.57) Efavirenz 600 میلی گرم روزانه VNZ 20 میلی گرم در روز + TEZ 100 mg + D-IVA 250 mg qd وانزاکافتور 0.31 (0.16، 0.57) 0.35 (0.19، 0.59) Deutivacaftor 0.27 (0.11، 0.50) 0.44 (0.28: 0.23) تفاوت های بالینی مهم دیگر، 0.23. فارماکوکینتیک زمانی که tezacaftor/ivacaftor همزمان با سیپروفلوکساسین استفاده شد مشاهده شد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر هنگام استفاده همزمان با تزاکافتور/ایواکافتور مشاهده نشد: میدازولام (سوبسترای CYP3A4) یا اتینیل استرادیول/نورتیندرون حاوی داروهای ضد بارداری هورمونی. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: Vanzacaftor، tezacaftor و deutivacaftor سوبستراهای CYP3A هستند. Deutivacaftor CYP2C8، CYP2C9 و CYP3A4 را مهار می کند. Vanzacaftor و tezacaftor CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 را مهار نمی کنند. Vanzacaftor، tezacaftor و deutivacaftor CYP3A4 را القا نمی کنند. سیستم های انتقال دهنده: Tezacaftor و deutivacaftor زیرلایه های P-gp هستند، اما vanzacaftor زیرلایه P-gp نیست. Tezacaftor زیرلایه BCRP، OATP1B1 است، اما نه OATP1B3. Vanzacaftor و deutivacaftor بسترهای OATP1B1 یا OATP1B3 نیستند. Vanzacaftor و deutivacaftor مهار کننده های BCRP هستند. Vanzacaftor، tezacaftor و deutivacaftor مهارکننده های P-gp هستند. Vanzacaftor، tezacaftor و deutivacaftor نه OATP1B1 و نه OATP1B3 را مهار نمی کنند.

Vanzacaftor and tezacaftor bind to different sites on the CFTR protein and have an additive effect in facilitating the cellular processing and trafficking of select mutant forms of CFTR (including F508del- CFTR) to increase the amount of CFTR protein delivered to the cell surface compared to either molecule alone. Deutivacaftor potentiates the channel open probability (or gating) of the CFTR protein at the cell surface. The combined effect of vanzacaftor, tezacaftor and deutivacaftor is increased quantity and function of CFTR at the cell surface, resulting in increased CFTR activity as measured both by CFTR-mediated chloride transport in vitro and by sweat chloride in patients with CF. CFTR Chloride Transport Assay in Fischer Rat Thyroid Cells Expressing Mutant CFTR Protein Effects of vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor on chloride transport for mutant CFTR protein was determined in Ussing chamber electrophysiology studies using a panel of Fischer Rat Thyroid (FRT) cell lines stably expressing CFTR protein from individual variants. Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor increased chloride transport in FRT cells expressing select CFTR variants, as identified in Table 5. The threshold that the treatment-induced increase in chloride transport must exceed for the mutant CFTR protein to be considered responsive is ≥10% of normal over baseline. This threshold was used because it is expected to predict clinical benefit. For individual variants, the magnitude of the net change over baseline in CFTR-mediated chloride transport in vitro is not correlated with the magnitude of clinical response. CFTR Chloride Transport Assay in Human Bronchial Epithelial Cells Expressing Mutant CFTR Protein Homozygous and heterozygous N1303K- Human Bronchial Epithelial (HBE) cells showed greater chloride transport in the presence of vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor than F508del/F508del- HBE cells treated with tezacaftor/ivacaftor which has shown clinical benefit in people homozygous for F508del . Patient Selection Select adult and pediatric patients 6 years of age and older for the treatment of CF with ALYFTREK based on a clinical diagnosis of CF and the presence of at least one variant in the CFTR gene that is either responsive based on clinical and/or in vitro data or results in production of CFTR protein [see Indications and Usage (1) ]. ALYFTREK should only be used in patients with a clinical diagnosis of CF. The presence of eligible CFTR variant(s) should not be the sole determinant for using ALYFTREK. Table 5 lists CFTR variants responsive to ALYFTREK based on clinical and/or in vitro data in FRT or HBE cells [see Clinical Studies (14) ]. Table 5: List of CFTR Gene Variants Responsive to ALYFTREK The list of responsive CFTR variants is non-exhaustive. There may be protein-producing CFTR variants not listed that respond to treatment with ALYFTREK. Based on Clinical Data Clinical data is obtained from Trials 1 and 2. A455E G551D This variant is also predicted to be responsive by FRT assay with ALYFTREK. L1077P R352Q S1251N S945L W1098C D1152H G85E L206W R75Q S549N V562I W1282R F508del H1054D M1101K S1159F S549R V754M Y563N G1244E I336K R1066H Based on in vitro Data The N1303K variant is predicted to be responsive only by HBE assay. All other variants predicted to be responsive with in vitro data are supported by FRT assay. 1140-1151dup D443Y G1265V I1398S M150R R1283M S977F 1461insGAT D443Y;G576A;R668C Complex/compound variants where a single allele of the CFTR gene has multiple variants; these exist independent of the presence of variants on the other allele. G126D I148L M152L R1283S S977F;R1438W 1507_1515del9 D513G G1298V I148N M152V R1438W T1036N 2055del9 D529G G1349D I148T M265R R170H T1053I 2183A→G D565G G149R I148T;H609R M348K R248K T1057R 2851A/G D567N G149R;G576A;R668C I175V M394L R258G T1086A 293A→G D572N G178E I331N M469V R297Q T1086I 3007del6 D579G G178R I336L M498I R31C T1246I 3131del15 D58H G194R I444S M952I R31L T1299I 3132T→G D58V G194V I497S M952T R334L T1299K 3141del9 D614G G213E I502T M961L R334Q T164P 3143del9 D651H G213E;R668C I506L N1088D R347H T338I 314del9 D651N G213V I506T N1195T R347L T351I 3195del6 D806G G226R I506V N1303I R347P T351S 3199del6 D836Y G239R I506V;D1168G N1303K R352W T351S;R851L 3331del6 D924N G253R I521S N186K R516G T388M 3410T→C D979A G27E I530N N187K R516S T465I 3523A→G D979V G27R I556V N396Y R553Q T465N 3601A→C D985H G314E I586V N418S R555G T501A 3761T→G D985Y G314R I601F N900K R560S T582S 3791C/T D993A G424S I601T P1013H R560T T604I 3850G→A D993G G437D I618N P1013L R600S T908N 3978G→C D993Y G451V I618T P1021L R668C T990I 4193T→G E1104K G461R I807M P1021T R709Q V1008D 546insCTA E1104V G461V I86M P111L R74Q V1010D 548insTAC E1126K G463V I980K P1372T R74Q;R297Q V1153E A1006E E116K G480C K1060T P140S R74Q;V201M;D1270N V11I A1025D E116Q G480D K162E P205S R74W V1240G A1067P E1221V G480S K464E P439S R74W;D1270N V1293G A1067T E1228K G500D K464N P499A R74W;R1070W;D1270N V1293I A1067V E1409K G545R K522E P574H R74W;S945L V1415F A107G E1433K G551A K522Q P5L R74W;V201M V201M A1081V E193K G551R K951E P67L R74W;V201M;D1270N V232A A1087P E217G G551S L1011S P750L R74W;V201M;L997F V232D A120T E264V G576A L102R P798S R751L V317A A1319E E282D G576A;R668C L102R;F1016S P988R R75L V322M A1374D E292K G576A;S1359Y L1065P P99L R75Q;L1065P V392G A141D E384K G622D L1065R Q1012P R75Q;N1088D V456A A1466S E403D G622V L1227S Q1100P R75Q;S549N V456F A155P E474K G628A L1324P Q1209P R792G V520F A234D E527G G628R L1335P Q1291H R792Q V520I A234V E56K G85V L137P Q1291R R810G V562I;A1006E A238V E588V G91R L137R Q1313K R851L V562L A309D E60K G930E L1388P Q1352H R933G V591A A349V E822K G970D L1480P Q151K S1045Y V603F A357T E92K G970S L159S Q179K S108F V920L A455V F1016S G970V L15P Q237E S1118F V920M A457T F1052V H1079P L15P;L1253F Q237H S1159P V93D A462P F1074L H1085P L165S Q237P S1188L W1282G A46D F1078S H1085R L167R Q30P S1235R W202C A534E F1099L H1375N L210P Q359K/T360K S1255P W361R A554E F1107L H1375P L293P Q359R S13F W496R A559T F191V H139L L320V Q372H S13P Y1014C A559V F200I H139R L327P Q452P S158N Y1032C A561E F311del H146R L32P Q493L S182R Y1032N A566D F311L H147del L333F Q493R S18I Y1073C A613T F312del H147P L333H Q552P S18N Y1092H A62P F433L H199Q L346P Q98P S308P Y109C A72D F508C H199R L441P Q98R S341P Y109H A872E F508C;S1251N H199Y L453S R1048G S364P Y109N c.1367_1369dupTTG F508del;R1438W H609L L467F R1066C S434P Y122C C225R F575Y H609R L558F R1066G S492F Y1381H C491R F587I H620P L594P R1066L S50P Y161C C590Y F587L H620Q L610S R1066M S519G Y161D C866Y F693L(TTG) H939R L619S R1070P S531P Y161S D110E F87L H939R;H949L L633P R1070Q S549I Y301C D110H F932S H954P L636P R1070W S557F Y517C D110N G1047D I1023R L88S R1162L S589I Y569C D1152A G1047R I1027T L927P R1162Q S589N Y89C D1270N G1061R I105N L967F;L1096R R117C S624R Y913C D1270Y G1069R I1139V L967S R117C;G576A;R668C S686Y Y913S D1312G G1123R I1203V L973F R117G S737F Y919C D1377H G1173S I1234L L997F R117H S821G D1445N G1237V I1234Vdel6aa M1101R R117L S898R D192G G1244R I125T M1137R R117L;L997F S912L D192N G1247R I1269N M1137V R117P S912L;G1244V D373N G1249E I1366N M1210K R1239S S912T D426N G1249R I1366T M150K R1283G S955P

پارامترهای فارماکوکینتیک وانزاکافتور، تزاکافتور، و دئوتیواکفتور در بیماران مبتلا به CF در سنین 12 سال و بالاتر در جدول 6 به عنوان میانگین (SD) ارائه شده است، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور بین افراد بالغ سالم و بیماران مبتلا به CF مشاهده نشد. جدول 6: پارامترهای فارماکوکینتیک اجزای ALYFTREK Vanzacaftor Tezacaftor Deutivacaftor اختصارات: AUC: ناحیه زیر منحنی غلظت در مقابل زمان. SD: انحراف استاندارد. C max: حداکثر غلظت مشاهده شده. T max: زمان حداکثر غلظت. ss: حالت پایدار قرار گرفتن در معرض C max, ss (mcg/mL) 0.812 (0.344) 6.77 (1.24) 2.33 (0.637) AUC 0-24h, ss (mcg ∙ h/mL) 18.6 (8.58) (8.08) (8.08) زمان رسیدن به حالت پایدار در 20 روز در 8 روز در 8 روز نسبت تجمع AUC 6.09 (1.81) 1.92 (0.337) 1.74 (0.497) جذب T max میانه (محدوده) (ساعت) 7.80 (3.70) (3.70) (10.6, 10.6) 3.7 (2.7، 11.4) اثر AUC غذا هنگام تجویز با وعده های غذایی حاوی چربی نسبت به شرایط ناشتا. توجه: وعده غذایی پرچرب تقریباً 800-1000 کالری با 50 درصد چربی بود. وعده غذایی کم چرب تقریباً 400-500 کالری با 25 درصد چربی بود. افزایش 4- (وعده غذایی کم چرب) به 6- (وعده غذایی پرچرب) بدون تغییر بالینی قابل توجه. حجم توزیع ظاهری (خوراکی) (L) 121 (28.6) 73.1 (13.3) 159 (26.1) اتصال پروتئین Vanzacaftor و deutivacaftor در درجه اول به آلبومین و گلیکوپروتئین آلفا 1 اسید متصل می شوند. Tezacaftor در درجه اول به آلبومین متصل می شود. > 99% تقریباً 99% > 99% نیمه عمر موثر حذف (ساعت) میانگین نیمه عمر نهایی (SD) وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور به ترتیب 54.0 (10.1) ساعت، 92.4 (23.1) ساعت (23.1) ساعت (23.1) ساعت (23.1) ساعت (23.1) یک دوز از یک دوز است. قرص vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor در افراد سالم در حالت تغذیه. 92.8 (30.2) 22.5 (5.85) 19.2 (8.71) پاکسازی ظاهری (خوراکی) (L/hours) 1.34 (0.819) 1.22 (0.390) 7.29 (2.68) متابولیسم مسیر اولیه C3PYA4C CYP3A4/5 متابولیت‌های فعال هیچ‌کدام M1-TEZ M1-D-IVA قدرت متابولیت (نسبت به والدین) قابل استفاده نیست مشابه تقریباً 20% دفع به دنبال دوزهای نشاندار شده رادیویی. مدفوع 91.6% (عمدتاً متابولیت ها) 72% (تغییر نشده یا M2-TEZ) [0.79% به عنوان داروی بدون تغییر] در دسترس نیست ادرار 0.50% 13.7% در دسترس نیست جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک vanzacaftor، tezacaftor، بر اساس سن، جنس، C، و یا dezacaftor مشاهده نشد. ژنوتیپ یا نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (eGFR 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع همانطور که توسط اصلاح رژیم غذایی در معادله بیماری کلیوی (MDRD). اثر نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) بر فارماکوکینتیک وانزاکافتور، تزاکافتور، یا دیوتیواکفتور ناشناخته است. وزن به‌عنوان متغیر کمکی کلیدی که از نظر بالینی تأثیر معنی‌داری بر فارماکوکینتیک وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور دارد، شناسایی شد. بیماران اطفال 6 تا کمتر از 18 سال مواجهه با وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکفتور مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی بر اساس گروه سنی و دوز تجویز شده در جدول 7 ارائه شده است. در بیماران مبتلا به CF در سنین 6 تا کمتر از 18 سال، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در مواجهه با وانزاکافتور، تزاکافتور و دوتیواکافتور در مقایسه با بزرگسالانی که از دوزهای توصیه شده استفاده می کردند، مشاهده نشد. جدول 7: میانگین (SD) قرار گرفتن در معرض Vanzacaftor، Tezacaftor و Deutivacaftor بر اساس گروه سنی گروه سنی دوز وزن (یک بار در روز) AUC 0-24h (mcg∙h/mL) Vanzacaftor Tezacaftor Deutivacaftor مخفف‌ها: SD: انحراف استاندارد. AUC 0-24h: ناحیه تحت منحنی غلظت در مقابل زمان در حالت پایدار 6 تا <12 سال <40 کیلوگرم (N = 70) وانزاکافتور 12 میلی گرم تزاکافتور 60 میلی گرم دوتیواکافتور 150 میلی گرم 13.0 (4.90) 69.1 (20.7) 30.2 (20.7) کیلوگرم (≥4 یا 11) کیلوگرم. 20 میلی گرم تزاکافتور 100 میلی گرم دوتیواکفتور 250 میلی گرم 18.6 (7.49) 101 (33.7) 48.5 (18.7) 12 تا <18 سال - (N = 66) وانزاکافتور 20 میلی گرم تزاکافتور 100 میلی گرم 100 میلی گرم 25.250af 93.0 (32.5) 37.1 (15.3) ≥18 سال - (N = 414) 19.0 (8.22) 89.0 (27.2) 39.3 (15.3) بیماران مبتلا به نارسایی کبدی AUC Vanzacaftor تقریباً 30٪ کمتر بود، و CAUC کم تر بود. در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh B) تقریباً 20٪ کمتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد مطابق با مشخصات جمعیتی است [به کاربرد در اختصاصی مراجعه کنید. جمعیت (8.7) ] . اثر نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا نارسایی شدید کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس C) بر فارماکوکینتیک وانزاکافتور، تزاکافتور، یا deutivacaftor ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل تغییرات مواجهه مرتبط با مصرف همزمان وانزاکافتور، تزاکافتور، ایواکافتور و/یا دوتیواکافتور با سایر داروها در جدول 8 نشان داده شده است. جدول 8: تغییرات مواجهه مشاهده شده یا پیش بینی شده مرتبط با استفاده همزمان از Vanzacaftor، Tezacaftor، Ivacaftor و/یا Deutivacaftor با سایر داروها، نسبت هندسی داروی تحت تأثیر دوز (90% CI) بدون اثر = 1.0 AUC C max CI = مخفف ها: ELX = elexacaftor; VNZ = vanzacaftor; TEZ = tezacaftor; IVA = ivacaftor; D-IVA = deutivacaftor; PK = فارماکوکینتیک؛ qd = یک بار در روز ایتراکونازول 200 میلی گرم در هر 12 ساعت در روز 1، به دنبال آن 200 میلی گرم روزانه TEZ 25 میلی گرم در روز + IVA 50 میلی گرم در روز Tezacaftor 4.02 (3.71، 4.63) 2.83 (2.62، 3.07) ایتراکونازول + ELXTE2 mg 0 mg روزانه + ELXTE200 mg D-IVA 50 میلی گرم تک دوز Tezacaftor 4.51 (3.85، 5.29) 1.48 (1.33، 1.65) Deutivacaftor 11.1 (8.72، 14.1) 1.96 (1.70، 2.26 میلی گرم ایتراکونازول برای مصرف روزانه 200 mg Itraconazole 14 روز) به طور کامل حذف وانزاکافتور را پوشش نداد. هنگامی که ایتراکونازول حذف را به طور کامل پوشش می دهد، افزایش 10.5 برابری در AUC وانزاکافتور با مدل سازی و شبیه سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیکی پیش بینی می شود. VNZ 5 mg تک دوز Vanzacaftor 6.37 (5.53، 7.35) 1.55 (1.41، 1.70) اثر سیپروفلوکساسین از نظر بالینی قابل توجه نیست [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. 750 میلی گرم دو بار در روز TEZ 50 میلی گرم q12h + IVA 150 میلی گرم q12h Tezacaftor 1.08 (1.03، 1.13) 1.05 (0.99، 1.11) دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز TEZ 25 میلی گرم TEZ 25 میلی گرم روزانه + IVA 11 mg روزانه، 1.7. 1.32 (1.07، 1.64) فلوکونازول 200 میلی گرم روزانه VNZ 20 mg qd + TEZ 100 mg + D-IVA 250 mg qd Vanzacaftor 2.55 (2.12، 3.12) پیش بینی شده توسط مدل سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک. داده ها به عنوان نسبت متوسط ​​هندسی و صدک 5 تا 95 افراد در جمعیت شبیه سازی شده ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. 2.48 (2.04، 3.01) Deutivacaftor 3.13 (2.44، 3.95) 2.27 (1.82، 2.93) اریترومایسین 500 میلی گرم چهار بار در روز VNZ 20 میلی گرم qd + TEZ 100 میلی گرم + D-IVA 250، qd3.29، 7.55) 3.19 (1.60، 7.29) Deutivacaftor 4.13 (1.80، 9.73) 2.89 (1.52، 6.97) وراپامیل 80 میلی گرم سه بار در روز VNZ 20 میلی گرم qd + TEZ 100 میلی گرم وانزا + D-30. (1.84، 8.75) 3.80 (1.78، 8.33) Deutivacaftor 5.11 (2.06، 12.5) 3.43 (1.64، 7.65) ریفامپین 600 میلی گرم روزانه VNZ 20 میلی گرم qd + TEZ 100 میلی گرم + D-IVA 250 میلی گرم qd ونزاکافتور 0.18 (0.10، 0.34) 0.22 (0.10. (0.04، 0.26) 0.20 (0.08، 0.44) کاربامازپین 400 میلی گرم دو بار در روز VNZ 20 میلی گرم qd + TEZ 100 میلی گرم + D-IVA 250 میلی گرم qd وانزاکافتور 0.44 (0.28، 0.61، 0.60 (0.60) (0.60) (0.434، 0.61) 0.4aftor 0. 0.24 (0.11، 0.47) 0.32 (0.17، 0.57) Efavirenz 600 میلی گرم روزانه VNZ 20 میلی گرم در روز + TEZ 100 mg + D-IVA 250 mg qd وانزاکافتور 0.31 (0.16، 0.57) 0.35 (0.19، 0.59) Deutivacaftor 0.27 (0.11، 0.50) 0.44 (0.28: 0.23) تفاوت های بالینی مهم دیگر، 0.23. فارماکوکینتیک زمانی که tezacaftor/ivacaftor همزمان با سیپروفلوکساسین استفاده شد مشاهده شد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر هنگام استفاده همزمان با تزاکافتور/ایواکافتور مشاهده نشد: میدازولام (سوبسترای CYP3A4) یا اتینیل استرادیول/نورتیندرون حاوی داروهای ضد بارداری هورمونی. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: Vanzacaftor، tezacaftor و deutivacaftor سوبستراهای CYP3A هستند. Deutivacaftor CYP2C8، CYP2C9 و CYP3A4 را مهار می کند. Vanzacaftor و tezacaftor CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 را مهار نمی کنند. Vanzacaftor، tezacaftor و deutivacaftor CYP3A4 را القا نمی کنند. سیستم های انتقال دهنده: Tezacaftor و deutivacaftor زیرلایه های P-gp هستند، اما vanzacaftor زیرلایه P-gp نیست. Tezacaftor زیرلایه BCRP، OATP1B1 است، اما نه OATP1B3. Vanzacaftor و deutivacaftor بسترهای OATP1B1 یا OATP1B3 نیستند. Vanzacaftor و deutivacaftor مهار کننده های BCRP هستند. Vanzacaftor، tezacaftor و deutivacaftor مهارکننده های P-gp هستند. Vanzacaftor، tezacaftor و deutivacaftor نه OATP1B1 و نه OATP1B3 را مهار نمی کنند.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. آسیب کبدی و نارسایی کبدی ناشی از دارو به بیماران اطلاع دهید که افزایش ترانس آمینازها در بیماران مبتلا به CF تحت درمان با ALYFTREK رخ داده است و مواردی از آسیب و نارسایی کبدی ناشی از دارو با داروی ترکیبی با دوز ثابت حاوی elexacaftor، tezacaftor، و ivacaftor، که حاوی مواد فعال مشابه ALYF یا TR است، مشاهده شده است. به همه بیماران توصیه کنید که آزمایش‌های عملکرد کبد باید قبل از شروع ALYFTREK ارزیابی شوند، و سپس هر ماه در طول 6 ماه اول درمان، سپس هر 3 ماه برای 12 ماه آینده، سپس حداقل سالیانه پس از آن ارزیابی شوند. به بیمارانی که سابقه بیماری کبدی یا افزایش تست عملکرد کبدی دارند در ابتدا اطلاع دهید که ممکن است نظارت مکرر لازم باشد. به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم آسیب کبدی (مانند یرقان، درد ربع فوقانی راست، تهوع، استفراغ، تغییر وضعیت ذهنی، آسیت) درمان با ALYFTREK را قطع کنند و فوراً به پزشک خود اطلاع دهید [دوز و تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی، موارد جانبی (5.1) را ببینید. جمعیت (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی به بیماران اطلاع دهید که واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی در بیمارانی که داروهای حاوی الکساکافتور، تزاکافتور و/یا ایواکافتور (همان یا مشابه مواد فعال ALYFTREK) دریافت کرده‌اند، گزارش شده است. به بیماران دستور دهید که ALYFTREK را قطع کنند و در صورت مشاهده علائم و نشانه‌های واکنش حساسیت مفرط، از جمله بثورات پوستی، کهیر، خارش، تورم صورت، سفتی قفسه سینه و خس‌خس سینه، به پزشک خود اطلاع دهند. بیمارانی که داروهای حاوی Elexacaftor، Tezacaftor، یا Ivacaftor را به دلیل عوارض جانبی قطع یا قطع کرده‌اند، به بیماران اطلاع دهید که هیچ اطلاعات ایمنی در دسترس برای ALYFTREK در بیمارانی که قبلاً درمان با elexacaftor-، tezacavacaftor- یا به دلیل واکنش‌های جانبی دارو، ivacaftor- یا داروها را قطع کرده‌اند، وجود ندارد. این بیمارانی که درمان با ALYFTREK را شروع می‌کنند ممکن است به نظارت دقیق‌تر و مکرر نیاز داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. فشار خون داخل جمجمه ای به بیماران اطلاع دهید که فشار خون داخل جمجمه در بیمارانی رخ داده است که داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه ALYFTREK را دریافت کرده اند. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده علائم و نشانه های فشار خون داخل جمجمه، از جمله سردرد، تاری دید، دوبینی و کاهش بینایی، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی به بیماران اطلاع دهید که علائم عصبی روانپزشکی، از جمله اضطراب، افسردگی، افکار و رفتارهای خودکشی، و اختلالات خواب (مانند بی خوابی)، با استفاده از ALYFTREK یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه ALYFTREK گزارش شده است. علائم در بیماران با و بدون سابقه علائم مشابه مشاهده شده است و ممکن است در عرض سه ماه از شروع ALYFTREK رخ دهد. به بیماران آموزش دهید که اگر تغییراتی در رفتار یا تفکری که برای بیمار عادی نیست، یا اگر بیمار افکار یا رفتار خودکشی پیدا کرد، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی با محرک‌ها و مهارکننده‌های CYP3A به بیماران اطلاع دهید که برخی داروها، مکمل‌های گیاهی یا ویتامین‌ها، در صورت استفاده همزمان با ALYFTREK، ممکن است اثربخشی ALYFTREK را کاهش دهند یا خطر عوارض جانبی مرتبط با ALYFTREK را افزایش دهند. به بیماران آموزش دهید که در حین مصرف ALYFTREK، تمام داروهای همزمان، مکمل های گیاهی یا ویتامین ها را به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.7) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. به بیماران آموزش دهید که هنگام استفاده از ALYFTREK از غذا یا نوشیدنی حاوی گریپ فروت اجتناب کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. آب مروارید به بیماران اطلاع دهید که ناهنجاری عدسی چشم (آب مروارید) در برخی از بیماران اطفال دریافت کننده داروهای حاوی ایواکافتور (که شبیه یک ماده فعال در ALYFTREK است) مشاهده شده است و معاینات اولیه و بعدی چشم پزشکی در بیماران اطفال دریافت کننده ALYFTREK مورد نیاز است. (13.1) ] . نحوه مصرف به بیماران اطلاع دهید که ALYFTREK هنگامی که همراه با غذای حاوی چربی مصرف شود به بهترین وجه توسط بدن جذب می شود. به عنوان مثال می توان به تخم مرغ، کره، کره بادام زمینی، محصولات لبنی با شیر کامل (مانند شیر کامل، پنیر و ماست) و غیره اشاره کرد. اگر یک دوز ALYFTREK را فراموش کردند، موارد زیر را به بیماران اطلاع دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]: اگر 6 ساعت یا کمتر از مصرف دوز فراموش شده گذشته باشد، به بیماران مبتلا به CF باید آموزش داده شود که دوز تجویز شده را با غذای حاوی چربی در اسرع وقت مصرف کنند. اگر بیش از 6 ساعت از نوبت فراموش شده گذشته باشد، باید به بیماران مبتلا به CF دستور داده شود که دوز فراموش شده را نادیده بگیرند و روز بعد به برنامه اولیه خود ادامه دهند.