واردنافیل

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ارزیابی اختلال نعوظ باید شامل ارزیابی پزشکی، تعیین علل بالقوه زمینه ای و شناسایی درمان مناسب باشد. قبل از تجویز قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید، توجه به موارد زیر ضروری است:

• اثرات قلبی عروقی: اگر به دلیل وضعیت قلبی عروقی رابطه جنسی توصیه نمی شود، بیماران نباید از قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی استفاده کنند. (5.1)
• مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP3A4: در بیمارانی که از مهارکننده‌های CYP3A4 قوی یا متوسط استفاده می‌کنند، از قرص‌های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید استفاده نکنید. ( 5.2 , 7.2 )
• خطر پریاپیسم: در صورتی که نعوظ بیش از 4 ساعت طول بکشد، بیمار باید فورا به دنبال کمک پزشکی باشد. (5.3)
• اثرات روی چشم: بیماران باید مصرف قرص‌های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید را متوقف کنند و در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم، که می‌تواند نشانه نوروپاتی ایسکمیک اپتیک قدامی غیر شریانی (NAION) باشد، به پزشک مراجعه کنند. قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی باید با احتیاط و تنها زمانی که فواید پیش بینی شده بیشتر از خطرات آن باشد، در بیماران با سابقه NAION استفاده شود. بیمارانی که دارای دیسک بینایی شلوغ هستند نیز ممکن است در معرض افزایش خطر NAION باشند. (5.4، 6.2)
• کم شنوایی ناگهانی: بیماران باید قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید را قطع کنند و در صورت کاهش یا از دست دادن ناگهانی شنوایی به پزشک مراجعه کنند. ( 5.5 , 6.2 )
• آلفا بلوکرها: هنگام تجویز همزمان مهارکننده‌های PDE5 با آلفا بلوکرها، احتیاط لازم است. در برخی بیماران، مصرف همزمان این دو گروه دارویی می تواند فشار خون را به میزان قابل توجهی کاهش دهد که منجر به افت فشار خون علامت دار (به عنوان مثال، غش) شود. در بیمارانی که از آلفا بلوکرها استفاده می کنند، درمان واردنافیل را با قرص های خوراکی تجزیه کننده واردنافیل هیدروکلراید شروع نکنید. ( 2.4 , 5.6 )
• طولانی شدن QT: بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT یا مصرف کننده داروهای ضد آریتمی کلاس IA یا III باید از مصرف قرص های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید خودداری کنند. ( 5.7 , 12.2 )
• فنیل کتونوریک ها: هر قرص متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید حاوی 1.403 میلی گرم فنیل آلانین در هر قرص است که می تواند برای بیماران مبتلا به فنیل کتونوری مضر باشد. (5.12)

5.1 اثرات قلبی عروقی پزشکان عمومی باید وضعیت قلبی عروقی بیماران خود را در نظر بگیرند، زیرا درجاتی از خطر قلبی مرتبط با فعالیت جنسی وجود دارد. بنابراین، درمان اختلال نعوظ، از جمله قرص‌های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید، نباید در مردانی که فعالیت جنسی برای آنها به دلیل وضعیت قلبی عروقی زمینه‌ای توصیه نمی‌شود، استفاده شود. هیچ داده بالینی کنترل شده ای در مورد ایمنی یا اثربخشی واردنافیل در بیماران زیر وجود ندارد. و بنابراین استفاده از آن تا زمانی که اطلاعات بیشتر در دسترس نباشد توصیه نمی شود: آنژین ناپایدار. افت فشار خون (فشار خون سیستولیک در حالت استراحت کمتر از 90 میلی متر جیوه)؛ فشار خون کنترل نشده (بیش از 170/110 میلی متر جیوه)؛ سابقه اخیر سکته مغزی، آریتمی تهدید کننده زندگی، یا انفارکتوس میوکارد (در 6 ماه گذشته)؛ نارسایی شدید قلبی انسداد خروجی بطن چپ بیماران مبتلا به انسداد خروجی بطن چپ (به عنوان مثال، تنگی آئورت و تنگی زیر آئورت هیپرتروفیک ایدیوپاتیک) می‌توانند به عملکرد گشادکننده‌های عروق از جمله مهارکننده‌های PDE5 حساس باشند. اثرات فشار خون واردنافیل دارای خواص گشادکننده عروق سیستمیک است که منجر به کاهش گذرا فشار خون در حالت خوابیده به پشت در داوطلبان سالم شد (میانگین حداکثر کاهش 7 میلی متر جیوه سیستولیک و 8 میلی متر جیوه دیاستولیک) [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در حالی که معمولاً انتظار می رود این امر در اکثر بیماران پیامد کمی داشته باشد، قبل از تجویز قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید، پزشکان باید به دقت بررسی کنند که آیا بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی زمینه ای ممکن است تحت تأثیر چنین اثرات گشادکننده عروقی قرار بگیرند یا خیر.

5.2 احتمال تداخل دارویی با مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند ریتوناویر، ایندیناویر، کتوکونازول و کوبی‌سیستات) یا مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​(مانند اریترومافیلاسین) باعث افزایش غلظت اریترومافیل می‌شود. در بیمارانی که مهارکننده‌های CYP3A4 قوی یا متوسط مصرف می‌کنند، از قرص‌های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید استفاده نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7.2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.] 5.3 خطر پریاپیسم گزارش‌های نادری از تسریع نعوظ طولانی‌تر از 4 ساعت گزارش شده است. بیش از 6 ساعت در مدت زمان) برای این دسته ای از ترکیبات، از جمله واردنافیل. در صورتی که نعوظ بیش از 4 ساعت ادامه داشته باشد، بیمار باید فورا به دنبال کمک پزشکی باشد. اگر پریاپیسم فوراً درمان نشود، آسیب بافت آلت تناسلی و از دست دادن دائمی قدرت ممکن است منجر شود. قرص‌های متلاشی‌کننده واردنافیل هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به تغییر شکل آناتومیک آلت تناسلی (مانند زاویه‌بندی، فیبروز حفره‌ای، یا بیماری پیرونی) یا بیمارانی که شرایطی دارند که ممکن است آنها را مستعد پریاپیسم کند (مانند کم‌خونی داسی‌شکل، مولتیپل میلوما یا لوسمی) استفاده شود.

5.4 اثرات روی چشم پزشکان باید به بیماران توصیه کنند که استفاده از تمام مهارکننده های فسفودی استراز نوع 5 (PDE5) از جمله قرص های خوراکی تجزیه کننده واردنافیل هیدروکلراید را متوقف کنند و در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم به پزشک مراجعه کنند. چنین رویدادی ممکن است نشانه ای از نوروپاتی ایسکمیک بینایی قدامی غیر شریانی (NAION)، یک بیماری نادر و علت کاهش بینایی، از جمله از دست دادن دائمی بینایی باشد، که به ندرت پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از تمام مهارکننده های PDE5 گزارش شده است. بر اساس ادبیات منتشر شده، بروز سالانه NAION 2.5 تا 11.8 مورد در هر 100000 در مردان بالای 50 سال است. یک مطالعه موردی-تقاطعی مشاهده‌ای خطر NAION را زمانی که استفاده از مهارکننده PDE5 به‌عنوان یک کلاس، بلافاصله قبل از شروع NAION (در 5 نیمه عمر) رخ می‌داد، در مقایسه با استفاده از مهارکننده PDE5 در دوره‌های زمانی قبلی، ارزیابی کرد. نتایج حاکی از افزایش تقریبی 2 برابری در خطر NAION، با برآورد ریسک 2.15 (95% فاصله اطمینان (CI 1.06، 4.34) است. یک مطالعه مشابه یک نتیجه ثابت را با برآورد ریسک 2.27 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.99، 5.2) گزارش کرد. سایر عوامل خطر برای NAION، مانند وجود دیسک نوری "ازدحام"، ممکن است در بروز NAION در این مطالعات نقش داشته باشد. نه گزارش‌های نادر پس از بازاریابی، و نه ارتباط استفاده از مهارکننده‌های PDE5 و NAION در مطالعات مشاهده‌ای، رابطه علّی بین استفاده از مهارکننده‌های PDE5 و NAION را اثبات نمی‌کنند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. پزشکان باید در نظر داشته باشند که آیا استفاده از مهارکننده‌های PDE5 روی بیماران مبتلا به عوامل خطر زمینه‌ای NAION تأثیر منفی می‌گذارد یا خیر. افرادی که قبلا NAION را تجربه کرده اند در معرض خطر عود NAION هستند. بنابراین، مهارکننده‌های PDE5، از جمله قرص‌های خوراکی تجزیه‌کننده واردنافیل هیدروکلراید، باید در این بیماران با احتیاط و تنها زمانی استفاده شوند که مزایای پیش‌بینی‌شده بیشتر از خطرات باشد. افرادی که دارای دیسک نوری شلوغ هستند نیز در مقایسه با جمعیت عمومی در معرض خطر بیشتری برای NAION در نظر گرفته می‌شوند، با این حال، شواهد برای حمایت از غربالگری کاربران احتمالی مهارکننده‌های PDE5، از جمله قرص‌های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید، برای این وضعیت غیر معمول کافی نیست. قرص های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید در بیماران مبتلا به اختلالات ارثی دژنراتیو شبکیه از جمله رتینیت پیگمانتوزا مورد ارزیابی قرار نگرفته است، بنابراین استفاده از آن تا زمانی که اطلاعات بیشتر در این بیماران در دسترس نباشد، توصیه نمی شود.

5.5 کم شنوایی ناگهانی پزشکان باید به بیماران توصیه کنند که مصرف تمام مهارکننده های PDE5، از جمله قرص های خوراکی تجزیه کننده هیدروکلراید واردنافیل را متوقف کنند و در صورت کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی، فوراً به پزشک مراجعه کنند. این حوادث، که ممکن است با وزوز گوش و سرگیجه همراه باشد، در ارتباط زمانی با مصرف مهارکننده های PDE5، از جمله واردنافیل گزارش شده است. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها مستقیماً به استفاده از مهارکننده های PDE5 مرتبط هستند یا به سایر عوامل [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.6 آلفا بلاکرها در بیمارانی که از آلفا بلوکرها استفاده می کنند، درمان واردنافیل را با قرص های تجزیه کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید شروع نکنید. بیماران تحت درمان با آلفا بلوکرها که قبلاً از قرص‌های پوشش‌دار واردنافیل استفاده کرده‌اند، ممکن است با توصیه پزشک خود به قرص‌های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید تغییر دهند. هنگام تجویز همزمان مهارکننده‌های PDE5 با آلفا بلوکرها باید احتیاط کرد. مهارکننده‌های PDE5، از جمله قرص‌های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید و عوامل مسدودکننده آلفا آدرنرژیک، هر دو گشادکننده عروق با اثرات کاهش فشار خون هستند. هنگامی که از گشادکننده عروق به صورت ترکیبی استفاده می شود، ممکن است یک اثر افزایشی بر فشار خون پیش بینی شود. در برخی بیماران، مصرف همزمان این دو دسته دارویی می تواند فشار خون را به طور قابل توجهی کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید] که منجر به افت فشار خون علامتی (به عنوان مثال، غش) می شود. باید موارد زیر را در نظر گرفت: · بیماران باید قبل از شروع مهارکننده PDE5 در درمان آلفا بلاکر پایدار باشند. بیمارانی که بی‌ثباتی همودینامیک را تنها با درمان با مسدودکننده‌های آلفا نشان می‌دهند، با مصرف همزمان مهارکننده‌های PDE5 در معرض خطر افت فشار خون علامت‌دار هستند. · در بیمارانی که در درمان با آلفا بلاکر پایدار هستند، مهارکننده‌های PDE5 باید با کمترین دوز شروع توصیه شده شروع شوند. در بیمارانی که از آلفا بلوکرها استفاده می کنند، درمان واردنافیل را با قرص های خوراکی تجزیه کننده واردنافیل هیدروکلراید شروع نکنید. دوزهای پایین‌تر از قرص‌های پوشیده شده با فیلم واردنافیل باید به عنوان درمان اولیه در این بیماران استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. · در بیمارانی که قبلاً دوز بهینه مهارکننده PDE5 مصرف می‌کنند، درمان با مسدودکننده آلفا باید با کمترین دوز شروع شود. افزایش تدریجی دوز آلفا بلاکر ممکن است با کاهش بیشتر فشار خون در بیمارانی که از مهارکننده های PDE5 استفاده می کنند همراه باشد. ایمنی استفاده ترکیبی از مهارکننده‌های PDE5 و آلفا بلوکرها ممکن است تحت تأثیر متغیرهای دیگری از جمله کاهش حجم داخل عروقی و سایر داروهای ضد فشار خون قرار گیرد.

5.7 طولانی شدن QT مادرزادی یا اکتسابی در مطالعه‌ای در مورد تأثیر واردنافیل بر فاصله QT در 59 مرد سالم [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]، دوزهای درمانی (10 میلی‌گرم قرص‌های روکش‌دار شده با فیلم) و فوق‌درمانی (80 میلی‌گرم) دوزهای واردنافیل را افزایش می‌دهد (موکسی فلوکسین 4 میلی‌گرم). فاصله یک مطالعه پس از بازاریابی که اثر ترکیب واردنافیل را با داروی دیگری با اثر QT مشابه ارزیابی می‌کرد، یک اثر QT افزایشی را در مقایسه با هر یک از داروها به تنهایی نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. این مشاهدات باید در تصمیم گیری های بالینی در هنگام تجویز واردنافیل برای بیماران با سابقه طولانی مدت QT یا بیمارانی که از داروهایی استفاده می کنند که فاصله QT را طولانی تر می کنند، در نظر گرفته شود. بیمارانی که از داروهای ضد آریتمی کلاس 1A (مثلاً کینیدین، پروکائین آمید) یا کلاس III (مثلاً آمیودارون، سوتالول) استفاده می کنند یا بیمارانی که طولانی شدن QT مادرزادی دارند، باید از مصرف قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی خودداری کنند.

5.8 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) یا شدید (Child-Pugh C) از قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی استفاده نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و استفاده در موارد خاص (8.6)].

5.9 نارسایی کلیوی از قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی در بیماران تحت دیالیز کلیه استفاده نکنید، زیرا واردنافیل در این جمعیت مورد ارزیابی قرار نگرفته است.

5.10 ترکیب با سایر درمان‌های اختلال نعوظ ایمنی و اثربخشی قرص‌های خوراکی تجزیه‌کننده واردنافیل هیدروکلراید که در ترکیب با سایر درمان‌های اختلال نعوظ استفاده می‌شوند، مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین استفاده از چنین ترکیباتی توصیه نمی شود.

5.11 اثرات بر خونریزی در انسان، قرص روکش دار واردنافیل به تنهایی در دوزهای حداکثر 20 میلی گرم، زمان خونریزی را طولانی نمی کند. هیچ شواهد بالینی دال بر طولانی شدن زمان خونریزی در هنگام تجویز واردنافیل همراه با آسپرین وجود ندارد. قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی برای بیماران مبتلا به اختلالات خونریزی یا زخم معده فعال قابل توجه تجویز نشده است. بنابراین قرص‌های متلاشی‌کننده واردنافیل هیدروکلراید باید پس از ارزیابی دقیق سود و خطر برای این بیماران تجویز شود.

5.12 قرص های تجزیه کننده خوراکی فنیل کتونوریک واردنافیل هیدروکلراید حاوی آسپارتام، منبع فنیل آلانین است که ممکن است برای افراد مبتلا به فنیل کتونوری مضر باشد. فنیل کتونوریک ها: هر قرص متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید حاوی 1.403 میلی گرم فنیل آلانین در هر قرص است.

5.14 بیماری های مقاربتی استفاده از قرص های تجزیه کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید هیچ محافظتی در برابر بیماری های مقاربتی ایجاد نمی کند. مشاوره بیماران در مورد اقدامات حفاظتی لازم برای محافظت در برابر بیماری های مقاربتی، از جمله ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)، باید در نظر گرفته شود.

مطالعات تداخل دارویی که در زیر توضیح داده شده است با استفاده از قرص‌های پوشیده شده با فیلم واردنافیل انجام شد.

• قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی می تواند اثرات کاهش دهنده فشار خون نیترات ها، آلفا بلوکرها و داروهای ضد فشار خون را تشدید کند. (7.1)
• از قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی استفاده نکنید زیرا مصرف همزمان باعث افزایش قابل توجه غلظت واردنافیل در پلاسما می شود. (7.2)

7.1 پتانسیل تداخلات فارماکودینامیکی با قرص های تجزیه کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید نیترات ها: مصرف همزمان قرص ها و نیترات ها و قرص های تجزیه کننده هیدروکلراید واردنافیل منع مصرف دارد. اثرات کاهش فشار خون نیترات های زیرزبانی (0.4 میلی گرم) مصرف شده 1 و 4 ساعت پس از واردنافیل و افزایش ضربان قلب هنگام مصرف 1، 4 و 8 ساعت پس از واردنافیل با دوز 20 میلی گرم واردنافیل در افراد سالم میانسال تقویت شد. این اثرات زمانی که واردنافیل 20 میلی گرم 24 ساعت قبل از نیتروگلیسیرین (NTG) مصرف شد مشاهده نشد. تشدید اثرات کاهش فشار نیترات برای بیماران مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی مورد ارزیابی قرار نگرفته است و استفاده همزمان از قرص ها و نیترات ها از طریق خوراکی تجزیه کننده واردنافیل هیدروکلراید منع مصرف دارد [منع مصرف (4.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) را ببینید]. مسدود کننده های آلفا: بیمارانی که از آلفا بلوکرها استفاده می کنند نباید درمان واردنافیل را با قرص های خوراکی تجزیه کننده واردنافیل هیدروکلراید شروع کنند. بیماران تحت درمان با آلفا بلوکرها که قبلاً از قرص‌های پوشش‌دار واردنافیل استفاده کرده‌اند، ممکن است با توصیه پزشک خود به قرص‌های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید تغییر دهند. هنگام تجویز همزمان مهارکننده‌های PDE5 با آلفا بلوکرها باید احتیاط کرد. مهارکننده‌های PDE5، از جمله قرص‌های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید و عوامل مسدودکننده آلفا آدرنرژیک، هر دو گشادکننده عروق با اثرات کاهش فشار خون هستند. هنگامی که از گشادکننده عروق به صورت ترکیبی استفاده می شود، ممکن است یک اثر افزایشی بر فشار خون پیش بینی شود. مطالعات فارماکولوژی بالینی با مصرف همزمان واردنافیل با آلفوزوسین، ترازوسین یا تامسولوسین انجام شده است [به دوز و نحوه مصرف (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.] داروهای ضد فشار خون: واردنافیل ممکن است اثر ضد فشار خون را کاهش دهد یا باعث کاهش فشار خون شود. عوامل در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی بر روی بیماران مبتلا به اختلال نعوظ، دوزهای منفرد 20 میلی گرم واردنافیل باعث کاهش میانگین حداکثر فشار خون به پشت خوابیده به میزان 7 میلی متر جیوه سیستولیک و 8 میلی متر جیوه دیاستولیک (در مقایسه با دارونما)، همراه با میانگین حداکثر افزایش ضربان قلب 4 ضربه در دقیقه شد. حداکثر کاهش فشار خون بین 1 تا 4 ساعت پس از مصرف رخ داد. پس از دوزهای متعدد به مدت 31 روز، پاسخ های فشار خون مشابهی در روز 31 با روز 1 مشاهده شد. الکل: واردنافیل 20 میلی گرم اثرات کاهش فشار خون الکل را در طول دوره مشاهده 4 ساعته در داوطلبان سالم که با الکل (0.5 گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن: تقریباً 40 میلی لیتر الکل در هر کیلوگرم وزن مطلق: تقریباً 40 میلی لیتر الکل در هر فرد) تشدید نمی کند. سطوح پلاسمایی الکل و واردنافیل با مصرف همزمان تغییر نکرد.

7.2 تأثیر سایر داروها بر واردنافیل مطالعات آزمایشگاهی مطالعات بر روی میکروزوم های کبد انسان نشان داد که واردنافیل عمدتاً توسط ایزوفرم های سیتوکروم P450 (CYP) 3A4/5 و به میزان کمتر توسط CYP2C9 متابولیزه می شود. بنابراین، انتظار می‌رود که مهارکننده‌های این آنزیم‌ها پاکسازی واردنافیل را کاهش دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مطالعات in vivo از قرص‌های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید با مهارکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4 مانند اریترومایسین، آب گریپ فروت، کلاریترومایسین، کتوکونازول، ایتراکونازول، ایندیناویر، ساکویناویر، آتازاناویر، ریتوناویر به دلیل افزایش غلظت وارنافیل در سیستمیک استفاده نکنید. اقدامات احتیاطی (5) و دوز و تجویز (2.4)] . مهارکننده‌های قوی CYP3A4 کتوکونازول (200 میلی‌گرم یک بار در روز) باعث افزایش 10 برابری در ناحیه واردنافیل در زیر منحنی (AUC) و افزایش 4 برابری در حداکثر غلظت (C max) در هنگام تجویز همزمان با 5 میلی‌گرم واردنافیل در داوطلبان سالم شد. ایندیناویر (800 میلی‌گرم روزانه) همراه با واردنافیل 10 میلی‌گرم منجر به افزایش 16 برابری در AUC واردنافیل، افزایش 7 برابری در C max واردنافیل و افزایش 2 برابری نیمه عمر واردنافیل [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)]. واردنافیل AUC و 13 برابر افزایش C max واردنافیل. این تداخل نتیجه مسدود کردن متابولیسم کبدی واردنافیل توسط ریتوناویر است، یک مهارکننده پروتئاز HIV و یک مهارکننده CYP3A4 بسیار قوی، که CYP2C9 را نیز مهار می‌کند [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. غلظت پلاسما قرص های خوراکی تجزیه کننده واردنافیل هیدروکلراید نباید با کوبی سیستات استفاده شود. مهارکننده‌های متوسط ​​CYP3A4 اریترومایسین (500 میلی‌گرم روزانه) باعث افزایش 4 برابری در AUC واردنافیل و افزایش 3 برابری در Cmax واردنافیل در هنگام مصرف همزمان با واردنافیل 5 میلی‌گرم در داوطلبان سالم شد [به دوز و نحوه تجویز (5) و وارینگ مراجعه کنید. سایر تداخلات دارویی هیچ تداخل فارماکوکینتیکی بین واردنافیل و داروهای زیر مشاهده نشد: گلیبورید، وارفارین، دیگوکسین، یک آنتی اسید مبتنی بر هیدروکسید منیزیم-آلومینیوم، و رانیتیدین. در مطالعه وارفارین، واردنافیل هیچ تاثیری بر زمان پروترومبین یا سایر پارامترهای فارماکودینامیکی نداشت. سایمتیدین (400 میلی گرم روزانه) هیچ تأثیری بر AUC و C max واردنافیل نداشت در صورت مصرف همزمان با 20 میلی گرم واردنافیل در داوطلبان سالم.

7.3 اثرات واردنافیل بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی واردنافیل و متابولیت های آن هیچ تأثیری بر CYP1A2، 2A6 و 2E1 (Ki > 100 میکرومولار) نداشتند. اثرات مهاری ضعیفی نسبت به سایر ایزوفرم‌ها (CYP2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 3A4) یافت شد، اما مقادیر Ki بیش از غلظت‌های پلاسمایی حاصل از دوز بود. قوی ترین فعالیت مهاری برای متابولیت واردنافیل M1 مشاهده شد که دارای Ki 1.4 میکرومولار نسبت به CYP3A4 بود که حدود 20 برابر بیشتر از مقادیر M1 C max پس از دوز 80 میلی گرم واردنافیل است. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که واردنافیل پتانسیل مهار P-گلیکوپروتئین (P-gp) را در دوزهای درمانی دارد. در حالی که مصرف همزمان واردنافیل غلظت پلاسمایی دیگوکسین، یک سوبسترای P-gp را به میزان قابل توجهی افزایش نداد، تأثیر آن بر غلظت های پلاسمایی سوبستراهای P-gp که حساس تر از دیگوکسین هستند (مانند دابیگاتران) شناخته شده نیست. مطالعات in vivo نیفدیپین: واردنافیل 20 میلی‌گرم (قرص‌های روکش‌دار)، هنگامی که همراه با نیفدیپین آهسته رهش 30 میلی‌گرم یا 60 میلی‌گرم یک بار در روز تجویز می‌شد، بر AUC یا C max نسبی نیفدیپین، دارویی که از طریق CYP3A4 متابولیزه می‌شود، تأثیری نداشت. نیفدیپین سطوح پلاسمایی واردنافیل را در صورت مصرف ترکیبی تغییر نداد. قرص‌های متلاشی‌کننده واردنافیل هیدروکلراید، هنگامی که همراه با نیفدیپین آهسته رهش 30 میلی‌گرم یا 60 میلی‌گرم یک بار در روز در بیمارانی که فشار خون بالا با نیفدیپین کنترل می‌شد، مصرف می‌شد، باعث کاهش میانگین فشار خون سیستولیک/دیاستولیک به پشت خوابیده به میزان 3/4 میلی‌متر جیوه (گروه سنی 65 تا 5 میلی‌گرم بر ساعت) شد (گروه سنی 65 تا 5 سال). 80 سال) در مقایسه با دارونما. ریتوناویر و ایندیناویر: با تجویز همزمان 5 میلی گرم واردنافیل با 600 میلی گرم روزانه. ریتوناویر، C max و AUC ریتوناویر تقریباً 20٪ کاهش یافت. پس از تجویز 10 میلی گرم واردنافیل (قرص های روکش شده با فیلم) به همراه 800 میلی گرم در روز. ایندیناویر، C max و AUC ایندیناویر به ترتیب 40% و 30% کاهش یافت. آسپرین: واردنافیل 10 میلی گرم و 20 میلی گرم افزایش زمان خونریزی ناشی از آسپرین (دو قرص 81 میلی گرم) را تشدید نکرد. سایر تداخلات: واردنافیل هیچ تاثیری بر فارماکودینامیک گلیبورید (غلظت گلوکز و انسولین) و وارفارین (زمان پروترومبین یا سایر پارامترهای فارماکودینامیک) نداشت.

واکنش‌های جانبی جدی زیر با استفاده از قرص‌های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: · اثرات قلبی عروقی [به موارد منع مصرف (4.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] · پریاپیسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] · طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] · اثرات روی چشم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5 هشدارها و اقدامات احتیاطی) اقدامات احتیاطی (5.5)] عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥ 2٪ از بیماران تحت درمان با واردنافیل هیدروکلراید خوراکی قرص های تجزیه کننده: سردرد، گرگرفتگی، احتقان بینی، سوء هاضمه، سرگیجه، کمردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alembic Pharmaceuticals Limited به شماره 1-866-210-9797 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. آزمایش‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با میزان آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. قرص‌های تجزیه‌کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید: ایمنی قرص‌های تجزیه‌کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید در دو کارآزمایی چندملیتی، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. در هر دو مطالعه محوری، ثبت نام طبقه بندی شد به طوری که تقریباً 50 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند. تقریباً 8٪ (n=29) بالای 75 سال سن داشتند. تجزیه و تحلیل یکپارچه از هر دو مطالعه شامل مجموعاً 355 نفر بود که قرص های خوراکی تجزیه کننده واردنافیل هیدروکلراید را در مقایسه با 340 نفری که دارونما دریافت کردند (میانگین سنی 61.7 سال، محدوده 21 تا 88؛ 68٪ سفید پوست، 5٪ سیاه پوست، 6٪ آسیایی، 11٪ اسپانیایی و 11٪ دیگر) بود. میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای قرص های خوراکی تجزیه کننده واردنافیل هیدروکلراید 1.4 درصد در مقایسه با دارونما 0.6 درصد بود. جدول 1 زیر بیشترین واکنش های جانبی گزارش شده را نشان می دهد. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب دارویی نافیل 2% از بیماران تحت درمان با قرص‌های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید گزارش شده و در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بیشتر از دارونما استفاده می‌کنند. احتقان 3.1% 0.3% سوء هاضمه 2.8% 0% سرگیجه 2.3% 0% کمردرد 2% 0.3% واکنش‌های جانبی دارویی گزارش‌شده در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، قرص‌های متلاشی‌کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید، با واکنش‌های جانبی دارویی گزارش‌شده در آزمایش‌های کنترل‌شده با دارونما با قرص‌های روکش‌شده با فیلم واردنافیل قابل مقایسه بود. همه مطالعات واردنافیل: قرص‌های پوشیده شده با فیلم واردنافیل و قرص‌های متلاشی‌کننده واردنافیل هیدروکلراید به بیش از 17000 مرد (میانگین سنی 54.5 سال، محدوده 18 تا 89 سال؛ 70٪ سفید، 5٪ سیاه، 13٪ آسیایی، 4٪ اسپانیایی و 8٪ سایر افراد) طی آزمایش‌های بالینی کنترل‌شده و کنترل نشده استفاده شده است. تعداد بیماران درمان شده به مدت 6 ماه یا بیشتر 3357 نفر بود و 1350 بیمار حداقل به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما برای قرص‌های پوشیده شده با فیلم واردنافیل و قرص‌های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید، میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای واردنافیل 1.9 درصد در مقایسه با 0.8 درصد برای دارونما بود. کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما تأثیر دوز را در بروز برخی از عوارض جانبی (به عنوان مثال، سرگیجه، سردرد، گرگرفتگی، سوء هاضمه، حالت تهوع، احتقان بینی) بیش از دوزهای 5 میلی‌گرمی، 10 میلی‌گرمی و 20 میلی‌گرمی قرص‌های روکش شده واردنافیل نشان دادند. بخش زیر عوارض جانبی اضافی و کمتر متداول (کمتر از 2٪) گزارش شده در طول توسعه بالینی قرص‌های پوشیده شده با فیلم واردنافیل و قرص‌های تجزیه‌کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید را شناسایی می‌کند. آن دسته از عوارض جانبی که نادر و جزئی هستند، آن دسته از عوارضی که معمولاً در غیاب درمان دارویی ممکن است مشاهده شوند، و آن دسته از حوادثی که به طور منطقی با دارو مرتبط نیستند از این فهرست مستثنی هستند: بدن به طور کلی: ادم آلرژیک و آنژیوادم، احساس ناخوشی، واکنش های آلرژیک، درد قفسه سینه شنوایی: وزوز گوش، سرگیجه کاردیگو: تپش قلب، تاکی کاردی، آنژین صدری، انفارکتوس میوکارد، تاکی آریتمی بطنی، افت فشار خون دستگاه گوارش: حالت تهوع، درد گوارشی و شکمی، خشکی دهان، اسهال، بیماری رفلاکس معده به مری، گاستریت، استفراغ، افزایش ترانس فوکروکسینالازز (CPK)، افزایش تون عضلانی و گرفتگی، میالژی عصبی: پارستزی و دیسستزی، خواب آلودگی، اختلال خواب، سنکوپ، فراموشی، تشنج تنفسی: تنگی نفس، احتقان سینوسی پوست و ضمائم: اریتم، بثورات چشمی: اختلال بینایی، پرخونی چشم، اعوجاج رنگ بینایی، درد چشم و ناراحتی چشم، افزایش فشار فتوژنیک، التهاب فتوژنیک، اورژانس افزایش در نعوظ، پریاپیسم 6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید واردنافیل در فرمول قرص روکش دار شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. چشم پزشکی: نوروپاتی اپتیک ایسکمیک قدامی غیر شریانی (NAION)، یک علت کاهش بینایی از جمله از دست دادن دائمی بینایی، به ندرت پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده های PDE5، از جمله واردنافیل، گزارش شده است. بیشتر، اما نه همه، این بیماران دارای عوامل خطر زمینه ای آناتومیک یا عروقی برای ایجاد NAION بودند، از جمله اما نه لزوماً به موارد زیر: نسبت کم فنجان به دیسک ("دیسک شلوغ")، سن بالای 50 سال، دیابت، فشار خون بالا، بیماری عروق کرونر، چربی خون بالا و سیگار کشیدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]. اختلالات بینایی از جمله از دست دادن بینایی (موقت یا دائمی)، مانند نقص میدان بینایی، انسداد ورید شبکیه، و کاهش حدت بینایی نیز به ندرت در تجربه پس از فروش گزارش شده است. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها مستقیماً با استفاده از واردنافیل مرتبط هستند یا خیر. عصبی: تشنج، عود تشنج و فراموشی جهانی گذرا در ارتباط زمانی با واردنافیل پس از فروش گزارش شده است. اتولوژیک: مواردی از کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی پس از فروش در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده های PDE5، از جمله واردنافیل گزارش شده است. در برخی موارد، شرایط پزشکی و عوامل دیگری گزارش شده است که ممکن است در عوارض جانبی گوش نیز نقش داشته باشند. در بسیاری از موارد، اطلاعات پیگیری پزشکی محدود بود. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادهای گزارش شده مستقیماً با استفاده از واردنافیل، به عوامل خطر زمینه ای برای کاهش شنوایی بیمار، ترکیبی از این عوامل یا سایر عوامل مرتبط هستند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

• از قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی استفاده نکنید. (8.6)
• در بیماران تحت دیالیز کلیه از قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی استفاده نکنید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر حاملگی قرص های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید برای استفاده در زنان توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از قرص های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی که بر روی موش‌های باردار و خرگوش‌ها انجام شد، هیچ پیامد رشدی نامطلوبی با مصرف خوراکی واردنافیل در طول اندام‌زایی در مواجهه با واردنافیل غیر متصل و متابولیت اصلی آن به ترتیب تقریباً 100 و 29 برابر مشاهده نشد، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 20 میلی‌گرم بر اساس داده‌های AUC. داده‌های حیوانی هیچ مدرکی دال بر پتانسیل خاصی برای تراتوژنیسیتی، سمیت جنینی یا جنینی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که واردنافیل را تا 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی دریافت کردند، مشاهده نشد. این دوز تقریباً 100 برابر (موش صحرایی) و 29 برابر (خرگوش) بیشتر از مقادیر AUC برای واردنافیل متصل نشده و متابولیت اصلی آن در انسان با توجه به حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 20 میلی گرم است. در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، NOAEL (سطح اثر نامطلوب مشاهده نشده) برای سمیت مادر 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود. تاخیر در رشد فیزیکی توله ها در غیاب اثرات مادری به دنبال مواجهه مادر با mg/kg 1 و 8 احتمالاً به دلیل اتساع عروق و/یا ترشح دارو در شیر مشاهده شد. تعداد توله‌های زنده متولد شده از موش‌هایی که قبل و بعد از تولد در معرض آنها قرار گرفتند، 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. بر اساس نتایج مطالعه قبل و بعد از زایمان، NOAEL رشدی کمتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است. بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما در مطالعه مسمومیت رشد موش، 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش باردار تخمین زده می شود که کل AUC واردنافیل و متابولیت اصلی آن را تولید کند که با AUC انسان در MRHD 20 میلی گرم قابل مقایسه است.

8.2 خطر شیردهی خلاصه قرص های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید برای استفاده در زنان توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود واردنافیل و متابولیت اصلی آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. واردنافیل در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). داده‌ها Vardenafil در شیر موش‌های شیرده با غلظت‌هایی تقریباً 10 برابر بیشتر از غلظت‌های موجود در پلاسما ترشح شد. پس از یک دوز خوراکی 3 میلی گرم بر کیلوگرم، 3/3 درصد از دوز تجویز شده طی 24 ساعت در شیر دفع می شود.

8.4 استفاده در کودکان قرص های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی در کودکان ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی Vardenafil AUC و Cmax در مردان مسن 65 سال یا بالاتر که قرص های تجزیه کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی مصرف می کنند در مقایسه با بیماران 45 ساله و کمتر به ترتیب 39% و 21% افزایش یافته است. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران ≥65 سال و افراد کمتر از 65 سال در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی از قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی استفاده نکنید. در داوطلبان با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A)، Cmax و AUC پس از دوز 10 میلی گرم واردنافیل (قرص های روکش دار) به ترتیب 22% و 17% نسبت به افراد سالم افزایش یافت. قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی را می توان در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی استفاده کرد. در داوطلبان با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B)، C max و AUC پس از دوز 10 میلی گرم واردنافیل (قرص های روکش دار) به ترتیب 130 و 160 درصد نسبت به افراد سالم افزایش یافت. واردنافیل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد ارزیابی قرار نگرفته است. از قرص متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید استفاده نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و دوز و نحوه تجویز (2 مراجعه کنید). در داوطلبان با نارسایی خفیف کلیوی (CLcr = 50 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه)، فارماکوکینتیک قرص‌های 20 میلی‌گرمی واردنافیل با فیلم پوشش داده شده مشابه آنهایی بود که در گروه کنترل با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده شد. در گروه‌های نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr = 30 تا 50 میلی‌لیتر در دقیقه) یا شدید (CLcr <30 میلی‌لیتر در دقیقه)، AUC واردنافیل 20 تا 30 درصد در مقایسه با گروه کنترل با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr > 80 میلی‌لیتر در دقیقه) بیشتر بود. قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی را می توان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید استفاده کرد. در بیماران تحت دیالیز کلیه از قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید استفاده نکنید زیرا واردنافیل در چنین بیمارانی ارزیابی نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم عمل نعوظ آلت تناسلی یک فرآیند همودینامیک است که با شل شدن عضله صاف در جسم کاورنوزوم و شریان های مرتبط با آن آغاز می شود. در طی تحریک جنسی، اکسید نیتریک از انتهای عصبی و سلول های اندوتلیال در جسم غارنوزوم آزاد می شود. اکسید نیتریک آنزیم گوانیلات سیکلاز را فعال می کند که منجر به افزایش سنتز گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) در سلول های ماهیچه صاف جسم غارنوردی می شود. cGMP به نوبه خود باعث شل شدن عضلات صاف می شود و باعث افزایش جریان خون در آلت تناسلی و در نتیجه نعوظ می شود. غلظت بافت cGMP توسط هر دو نرخ سنتز و تخریب از طریق فسفودی استرازها (PDEs) تنظیم می شود. فراوان ترین PDE در جسم غار انسان، PDE5 ویژه cGMP است. بنابراین، مهار PDE5 عملکرد نعوظ را با افزایش مقدار cGMP افزایش می دهد. از آنجا که تحریک جنسی برای شروع آزادسازی موضعی اکسید نیتریک مورد نیاز است، مهار PDE5 در غیاب تحریک جنسی تأثیری ندارد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است که واردنافیل یک مهارکننده انتخابی PDE5 است. اثر بازدارندگی واردنافیل بر روی PDE5 نسبت به سایر فسفودی استرازهای شناخته شده انتخابی تر است (> 15 برابر نسبت به PDE6،> 130 برابر نسبت به PDE1،> 300 برابر نسبت به PDE11، و> 1000 برابر نسبت به PDE2، 3، 4، 9، 7 و 1).

12.2 فارماکودینامیک مطالعات فارماکودینامیک شرح داده شده در زیر با استفاده از قرص های پوشیده شده با فیلم واردنافیل انجام شد. تأثیرات بر فشار خون در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی بر روی بیماران مبتلا به اختلال نعوظ، دوزهای تک دوز واردنافیل 20 میلی گرمی قرص های روکش دار باعث شد که میانگین حداکثر کاهش فشار خون به پشت خوابیده به پشت 7 میلی متر جیوه سیستولیک و 8 میلی متر جیوه دیاستولیک (در مقایسه با دارونما) همراه با میانگین حداکثر 4 افزایش ضربان قلب در دقیقه. حداکثر کاهش فشار خون بین 1 تا 4 ساعت پس از مصرف رخ داد. پس از دوزهای متعدد به مدت 31 روز، پاسخ های فشار خون مشابهی در روز 31 مانند روز 1 مشاهده شد. واردنافیل ممکن است به اثرات کاهش فشار خون داروهای ضد فشار خون اضافه کند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تأثیرات بر فشار خون و ضربان قلب هنگام ترکیب واردنافیل با نیترات مطالعه ای انجام شد که در آن فشار خون و پاسخ ضربان قلب به 0.4 میلی گرم نیتروگلیسیرین (NTG) به صورت زیرزبانی در 18 فرد سالم به دنبال پیش درمانی با واردنافیل 20 میلی گرمی قرص های پوشش دار در زمان های مختلف قبل از تجویز NTG مورد ارزیابی قرار گرفت. واردنافیل 20 میلی گرم باعث کاهش بیشتر مربوط به زمان در فشار خون و افزایش ضربان قلب در ارتباط با تجویز NTG شد. اثرات فشار خون زمانی مشاهده شد که واردنافیل 20 میلی گرم 1 یا 4 ساعت قبل از NTG دوز شده بود و اثرات ضربان قلب زمانی مشاهده شد که 20 میلی گرم 1، 4 یا 8 ساعت قبل از NTG مصرف شود. هنگامی که واردنافیل 20 میلی گرمی قرص روکش شده با فیلم 24 ساعت قبل از NTG دوز شد، تغییرات فشار خون و ضربان قلب اضافی تشخیص داده نشد (شکل 1 را ببینید). شکل 1: تخمین نقطه تفریق شده با دارونما (با 90٪ CI) از میانگین حداکثر فشار خون و اثرات ضربان قلب قبل از مصرف واردنافیل 20 میلی گرم در 24، 8، 4 و 1 ساعت قبل از 0.4 میلی گرم NTG زیر زبانی. یا بر روی اهداکنندگان اکسید نیتریک است منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. اثرات فشار خون در بیماران بر درمان پایدار با آلفا بلاکر سه مطالعه فارماکولوژی بالینی در بیماران مبتلا به هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) در درمان با دوز پایدار آلفا بلاکر شامل آلفازوسین، تامسولوسین یا ترازوسین انجام شد. مطالعه 1: این مطالعه برای ارزیابی اثر قرص‌های پوشیده شده با فیلم واردنافیل 5 میلی‌گرمی در مقایسه با دارونما هنگام تجویز به بیماران BPH در درمان مزمن آلفا بلاکر در دو گروه جداگانه طراحی شد: تامسولوسین 0.4 میلی‌گرم در روز (کوهورت 1، n=21) و ترازوسین 5 یا 10 میلی‌گرم در روز (کوهورت 2، n=). این طرح یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، متقاطع با چهار تیمار بود: واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما که به طور همزمان با آلفا بلاکر تجویز می شود و واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما که 6 ساعت پس از آلفا بلوکر تجویز می شود. فشار خون و نبض در فاصله 6 ساعت پس از دوز واردنافیل ارزیابی شد. برای نتایج فشار خون (BP)، جدول 2 را ببینید. یک بیمار، پس از درمان همزمان با 5 میلی گرم واردنافیل و 10 میلی گرم ترازوسین، افت فشار خون علامت دار با فشار خون ایستاده 60/80 میلی متر جیوه را نشان داد که یک ساعت پس از تجویز و متعاقب آن سرگیجه خفیف و سبکی سر متوسط ​​به مدت 6 ساعت به طول انجامید. برای واردنافیل و دارونما، پنج و دو بیمار به ترتیب کاهش فشار خون سیستولیک ایستاده (SBP) بیش از 30 میلی‌متر جیوه را به دنبال تجویز همزمان ترازوسین تجربه کردند. هنگامی که واردنافیل 5 میلی گرم و ترازوسین با فاصله 6 ساعت تجویز شدند، فشار خون بالا مشاهده نشد. پس از تجویز همزمان واردنافیل 5 میلی گرم و تامسولوسین، دو بیمار SBP ثابت کمتر از 85 میلی متر جیوه داشتند. کاهش در SBP ایستاده بیش از 30 میلی متر جیوه در دو بیمار تحت تامسولوسین دریافت کننده واردنافیل و در یک بیمار که درمان همزمان دارونما دریافت می کرد، مشاهده شد. هنگامی که تامسولوسین و واردنافیل 5 میلی گرم به مدت 6 ساعت از هم جدا شدند، دو بیمار دارای SBP ایستاده <85 میلی متر جیوه و یک بیمار کاهش SBP> 30 میلی متر جیوه داشتند. هیچ عارضه جانبی شدید مرتبط با افت فشار خون در طول مطالعه گزارش نشده است. هیچ موردی از سنکوپ وجود نداشت. جدول 2: میانگین (95٪ CI) حداکثر تغییر از سطح پایه در فشار خون سیستولیک (mmHg) پس از واردنافیل 5 میلی گرم در بیماران BPH تحت درمان با آلفا بلاکر پایدار (مطالعه 1) آلفا بلاکر دوز همزمان Vardenafil 5 mg و Alpha-Blocker، Placebo-subtracted AlphaBlocker 6 mg و Varden. ساعت، ترازوسین 5 یا 10 میلی گرم روزانه کسر شده با دارونما SBP ایستاده -3 (-6.7، 0.1) -4 (-7.4، -0.5) SBP -4 (-6.7، -0.5) -4 (-7.1، 0.7-) تامسولوسین 0.4 میلی گرم روزانه ایستاده SBP -6 (-9.9، -2.1) -4 (-8.3، -0.5) خوابیده به پشت، SBP -4 -7. اثرات فشار (SBP ایستاده) در مردان دارای فشار خون نرمال بر روی دوز پایدار تامسولوسین 0.4 میلی گرم به دنبال تجویز همزمان واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما، یا پس از تجویز واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما جدا شده با 6 میلی گرم ساعت در شکل 2 نشان داده شده است. اثرات فشار خون (SBP ایستاده) در مردان دارای فشار خون نرمال بر روی دوز پایدار ترازوسین (5 یا 10 میلی گرم) به دنبال تجویز همزمان واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما، یا پس از تجویز واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما به مدت 6 ساعت، در شکل 3 نشان داده شده است. شکل 2: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (mmHg) از سطح پایه (mmHg) در فاصله زمانی 6 ساعت پس از تجویز همزمان یا جدایی 6 ساعته واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما با دوز پایدار تامسولوسین 0.4 میلی گرم در بیماران BPH با فشار خون نرمال (مطالعه 1) شکل 3: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (میلی‌متر جیوه) در فاصله زمانی 6 ساعت پس از تجویز همزمان یا 6 ساعته واردنافیل 5 میلی‌گرم یا دارونما با دوز پایدار ترازوسین (5 یا 10 میلی‌گرم) در بیماران با فشار خون نرمال (مطالعه 1) مطالعه 2: این مطالعه به منظور ارزیابی اثر 10 میلی گرم واردنافیل (قرص های روکش دار) (مرحله 1) و 20 میلی گرم واردنافیل (قرص های روکش شده با فیلم) (مرحله 2) در مقایسه با دارونما، زمانی که به یک گروه از بیماران BPH (23=n) بر روی درمان پایدار با تامسولوسین به مدت 0.8 میلی گرم روزانه حداقل 0.4 هفته تجویز شد، طراحی شد. طرح یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، دو دوره ای، متقاطع بود. واردنافیل یا دارونما به طور همزمان با تامسولوسین داده شد. فشار خون و نبض در فاصله 6 ساعت پس از دوز واردنافیل ارزیابی شد. برای نتایج BP جدول 3 را ببینید. یک بیمار پس از مصرف 10 میلی گرم واردنافیل، کاهش SBP ایستاده بیش از 30 میلی متر جیوه را از ابتدا تجربه کرد. هیچ نمونه دیگری از مقادیر پرتر فشار خون وجود نداشت (SBP ایستاده <85 میلی‌متر جیوه یا کاهش از پایه در SBP ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه). سه بیمار پس از مصرف 20 میلی گرم واردنافیل دچار سرگیجه شدند. هیچ موردی از سنکوپ وجود نداشت. جدول 3: میانگین (95٪ CI) حداکثر تغییر فشار خون سیستولیک (میلی‌متر جیوه) از سطح پایه به دنبال واردنافیل 10 و 20 میلی‌گرم (قرص‌های روکش‌شده) در بیماران BPH تحت درمان با مسدودکننده‌های آلفا پایدار با تامسولوسین 0.4 یا 0.8 میلی‌گرم در روز (مطالعه 2) Vardenafil 10 mg 2 Vardenafil 2 mgsubtracted. SBP ایستاده با دارونما تفریق شده -4 (-6.8، -0.3) -4 (-6.8، -1.4) SBP -5 (-8.2، -0.8) -4 (-6.3، -1.8) خون اثرات فشار (SBP ایستاده) در مردان دارای فشار خون نرمال بر دوز پایدار تامسولوسین 0.4 میلی گرم به دنبال تجویز همزمان واردنافیل 10 میلی گرم، واردنافیل 20 میلی گرم یا دارونما در شکل 4 نشان داده شده است. شکل 4: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (میلی‌متر جیوه) در فاصله 6 ساعت بعد از تجویز همزمان قرص روکش‌دار 10 میلی‌گرمی واردنافیل (مرحله 1)، واردنافیل 20 میلی‌گرمی (مرحله 2) یا دارونما با دوز ثابت تامسولوسین 0.4 میلی‌گرم در بیماران مبتلا به فشار خون 3 نرمال (32 میلی‌گرم) این مطالعه به منظور ارزیابی اثر دوزهای منفرد 5 میلی گرم واردنافیل (مرحله 1) و 10 میلی گرم واردنافیل (مرحله 2) در مقایسه با دارونما، زمانی که به گروهی از بیماران BPH (24 نفر) بر درمان پایدار با آلفازوسین 10 میلی گرم در روز به مدت حداقل چهار هفته تجویز شد، طراحی شد. این طرح یک مطالعه تصادفی دوسوکور سه دوره ای متقاطع بود. واردنافیل یا دارونما 4 ساعت پس از تجویز آلفوزوسین تجویز شد. فشار خون و نبض در یک فاصله 10 ساعته پس از دوز واردنافیل یا دارونما ارزیابی شد. برای نتایج BP جدول 4 را ببینید. جدول 4: میانگین (95% C.I.) حداکثر تغییر از سطح پایه در فشار خون سیستولیک (mmHg) به دنبال واردنافیل 5 و 10 میلی گرم در بیماران BPH که تحت درمان با مسدود کننده آلفا پایدار با آلفازوسین روزانه 10 میلی گرم (مطالعه 3) واردنافیل 5 میلی گرم دارونما کسر شده است. 1.2) -5 (8.8-، 1.6-) SBP -1 (-4.1، 2.1) -6 (-9.4، 2.8-) یک بیمار کاهش از سطح پایه در فشار خون سیستولیک ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه پس از تجویز قرص‌های پوشش‌دار 5 میلی‌گرمی واردنافیل و قرص‌های پوشش‌دار 10 میلی‌گرمی واردنافیل. در این مطالعه هیچ موردی از فشار خون سیستولیک ایستاده کمتر از 85 میلی متر جیوه مشاهده نشد. چهار بیمار، یکی تحت دوز دارونما، دو دوز واردنافیل 5 میلی گرمی قرص روکش فیلم و یکی با دوز واردنافیل 10 میلی گرمی قرص روکش فیلم، سرگیجه را گزارش کردند. اثرات فشار خون (SBP ایستاده) در مردان دارای فشار خون نرمال بر روی دوز ثابت 10 میلی گرم آلفوزوسین پس از تجویز واردنافیل 5 میلی گرم، واردنافیل 10 میلی گرم یا دارونما به مدت 4 ساعت، در شکل 5 نشان داده شده است. شکل 5: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (mmHg) نسبت به سطح پایه (mmHg) در فاصله 6 ساعت پس از تجویز 4 ساعت جدایی از واردنافیل 5 میلی گرم (مرحله 1)، واردنافیل 10 میلی گرم (مرحله 2) یا دارونما با دوز ثابت آلفوزوسین 10 میلی گرم در بیماران BPH (مطالعه 3) پس از مصرف دوز فشار خون با اثرات منفی فشار خون بالا در مردان تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما مطالعات فارماکولوژی بالینی با داوطلبان سالم با فشار خون نرمال (محدوده سنی 45 تا 74 سال) پس از تیتراسیون اجباری آلفا بلوکر ترازوسین به 10 میلی گرم در روز طی 14 روز (29=n) و پس از شروع تامسولوسین 0.4 میلی گرم در روز به مدت پنج روز (n=24) انجام شد. هیچ عارضه جانبی شدید مرتبط با افت فشار خون در هر دو مطالعه وجود نداشت. علائم افت فشار خون در 2 نفر از افراد دریافت کننده ترازوسین و در 4 نفر از افراد دریافت کننده تامسولوسین باعث قطع مصرف شد. مواردی از مقادیر پرت فشار خون (تعریف شده به عنوان SBP ایستاده <85 میلی‌متر جیوه و/یا کاهش از سطح پایه SBP ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه) در 9/24 نفر از افراد دریافت کننده تامسولوسین و 19/29 نفر دریافت کننده ترازوسین مشاهده شد. بروز افراد مبتلا به SBP ایستاده کمتر از 85 میلی‌متر جیوه واردنافیل و ترازوسین را برای دستیابی به مقدار زمانی در حداکثر غلظت سرم (T max) به طور همزمان داده بودند، منجر به خاتمه زودهنگام آن بازوی مطالعه شد. در اکثر (8/7) این افراد، موارد ایستادن SBP <85 mmHg با علائم همراه نبود. در میان افراد تحت درمان با ترازوسین، زمانی که واردنافیل و ترازوسین برای دستیابی به Tmax همزمان داده می‌شد، مقادیر پرت بیشتر از زمانی که دوز برای جداسازی Tmax به مدت 6 ساعت تجویز می‌شد، مشاهده شد. 3 مورد سرگیجه با تجویز همزمان ترازوسین و واردنافیل مشاهده شد. هفت نفر سرگیجه را تجربه کردند که عمدتاً با تجویز T max همزمان تامسولوسین اتفاق می افتاد. هیچ موردی از سنکوپ وجود نداشت. جدول 5: میانگین (95٪ CI) حداکثر تغییر در سطح پایه در فشار خون سیستولیک (mmHg) به دنبال واردنافیل 10 و 20 میلی گرم (قرص های روکش دار) در داوطلبان سالم تحت درمان روزانه با آلفا بلاکر دوز واردنافیل و آلفا بلاکر جدا شده با 6 ساعت دوز همزمان آلفاالر فیل واردن-بلاکر. 10 میلی گرم واردنافیل با پلاسبو تفریق شده 20 میلی گرم واردنافیل با دارونما تفریق شده 10 میلی گرم واردنافیل 20 میلی گرم دارونما تفریق شده ترازوسین 10 میلی گرم روزانه SBP ایستاده -7 (-10، -3) -11 (-14، -7) -23 (-31، 16)* -14 (-33، 11)* SBP به پشت خوابیده (2-1-، 7-5) 19)* -7 (-31، 22)* تامسولوسین 0.4 میلی گرم روزانه SBP ایستاده -4 (-8، -1) -8 (-11، -4) -8 (-14، -2) -8 (-14، -1) SBP -4 (-8، 0) -7 (-15، -3، -3) به اندازه نمونه، اطمینان فواصل زمانی ممکن است معیار دقیقی برای این داده ها نباشد. این مقادیر محدوده تفاوت را نشان می دهد. شکل 6: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (mmHg) از سطح پایه در فاصله 6 ساعت پس از تجویز همزمان یا جداسازی 6 ساعته واردنافیل 10 میلی گرم و 20 میلی گرم (قرص های روکش شده با فیلم) یا دارونما با ترازوسین (10 میلی گرم) در داوطلبان سالم شکل 7: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (میلی‌متر جیوه) از سطح پایه در فاصله زمانی 6 ساعت پس از تجویز همزمان یا جداسازی 6 ساعته واردنافیل 10 و 20 میلی‌گرم (قرص‌های روکش‌شده با فیلم) یا دارونما با تامسولوسین (4/0 میلی‌گرم) در داوطلبان سالم. به عنوان قرص های روکش دار، در فاصله QT بود در یک مطالعه متقاطع تک دوز، دوسوکور، تصادفی، دارونما و کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) در 59 مرد سالم (81٪ سفید، 12٪ سیاه پوست، 7٪ اسپانیایی تبار) در سنین 45 تا 60 سال مورد ارزیابی قرار گرفت. فاصله QT در یک ساعت پس از دوز اندازه گیری شد زیرا این نقطه زمانی تقریباً میانگین زمان حداکثر غلظت واردنافیل است. دوز 80 میلی گرم واردنافیل (چهار برابر بالاترین دوز توصیه شده از قرص های پوشش داده شده با فیلم) انتخاب شد زیرا این دوز غلظت های پلاسما را پوشش می دهد که با تجویز همزمان دوز پایین واردنافیل (5 میلی گرم) و 600 میلی گرم روزانه در روز مشاهده می شود. ریتونویر از بین مهارکننده‌های CYP3A4 که مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، ریتوناویر مهم‌ترین تداخل دارویی-دارویی را با واردنافیل ایجاد می‌کند. جدول 6 اثر روی میانگین QT تصحیح نشده و میانگین فاصله QT تصحیح شده (QTc) را با روش های مختلف اصلاح (Fridericia و یک روش تصحیح فردی خطی) در یک ساعت پس از دوز خلاصه می کند. هیچ روش تصحیحی به تنهایی معتبرتر از دیگری شناخته نشده است. در این مطالعه، میانگین افزایش ضربان قلب مرتبط با دوز 10 میلی گرم واردنافیل، تجویز شده به صورت قرص روکش دار، در مقایسه با دارونما 5 ضربه در دقیقه و با دوز 80 میلی گرم واردنافیل، میانگین افزایش 6 ضربه در دقیقه بود. جدول 6: میانگین تغییرات QT و QTc در msec (90% CI) از پایه نسبت به دارونما در 1 ساعت پس از دوز با روش‌های مختلف برای تصحیح اثر ضربان قلب دارو/دوز QT تصحیح نشده (msec) Fridericia QT تصحیح (msec) تصحیح QT فردی (میلی‌ثانیه، 2-4، 9 میلی‌گرم) (10-2، 4-10) واردنافیل (3، 6) واردنافیل 80 میلی گرم -2 (-4، 0) 10 (8، 11) 6 (4، 7) موکسی فلوکساسین* 400 میلی گرم 3 (1، 5) 8 (6، 9) 7 (5، 8) کنترل فعال (دارویی که باعث طولانی شدن QT می شود) دوزهای درمانی و فوق درمانی واردنافیل و کنترل فعال موکسی فلوکساسین باعث افزایش مشابهی در فاصله QTc شد. با این حال، این مطالعه برای مقایسه آماری مستقیم بین داروها یا سطوح دوز طراحی نشده است. تأثیر بالینی این تغییرات QTc ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. در یک مطالعه جداگانه پس از بازاریابی بر روی 44 داوطلب سالم، دوزهای منفرد 10 میلی گرم واردنافیل (قرص روکش شده با فیلم) منجر به تغییر میانگین کاهش یافته با دارونما از پایه QTcF (تصحیح Fridericia) 5 میلی ثانیه (90% فاصله اطمینان: 2,8) شد. دوزهای منفرد گاتی فلوکساسین 400 میلی گرم منجر به تغییر میانگین کاهش یافته با دارونما از QTcF پایه 4 میلی ثانیه شد (90% فاصله اطمینان (CI: 1,7)). هنگامی که واردنافیل 10 میلی گرم (قرص های روکش شده با فیلم) و گاتی فلوکساسین 400 میلی گرم تجویز شدند، میانگین تغییر QTcF از پایه در مقایسه با هر یک از داروها به تنهایی افزودنی بود و میانگین QTcF تغییر 9 میلی ثانیه نسبت به سطح پایه ایجاد کرد (90% فاصله اطمینان (CI: 6,11)). تأثیر بالینی این تغییرات QT ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. تأثیرات بر تست ورزش تردمیل در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر (CAD) در دو کارآزمایی مستقل که به ترتیب 10 میلی گرم (41 نفر) و 20 میلی گرم (39 نفر) واردنافیل (قرص روکش شده با فیلم) را ارزیابی کردند، واردنافیل کل زمان ورزش تردمیل را در مقایسه با دارونما تغییر نداد. جمعیت بیماران شامل مردان 40 تا 80 ساله با آنژین پایدار ناشی از ورزش بود که حداقل با یکی از موارد زیر ثبت شده بود: 1) سابقه قبلی انفارکتوس میوکارد (MI)، پیوند عروق کرونر (CABG)، آنژیوپلاستی کرونری ترانس لومینال از راه پوست (PTCA)، یا استنت گذاری (نه در 6 ماه). 2) آنژیوگرافی مثبت کرونر که حداقل 60 درصد باریک شدن قطر حداقل یک شریان کرونر اصلی را نشان می دهد. یا 3) اکوکاردیوگرام استرس مثبت یا مطالعه پرفیوژن هسته ای استرس. نتایج این مطالعات نشان داد که واردنافیل کل زمان تمرین روی تردمیل را در مقایسه با دارونما تغییر نداد (واردنافیل 10 میلی گرم در مقابل دارونما: به ترتیب 109±433 و 105±426 ثانیه). 20 میلی گرم واردنافیل در مقابل دارونما: به ترتیب 114±414 و 124±411 ثانیه). زمان کل تا آنژین با واردنافیل در مقایسه با دارونما تغییری نکرد (10 میلی گرم واردنافیل در مقابل دارونما: به ترتیب 123±291 و 110±292 ثانیه؛ واردنافیل 20 میلی گرم در مقابل دارونما: 137±354 و 143±347 ثانیه به ترتیب). کل زمان تا 1 میلی‌متر یا بیشتر فرورفتگی بخش ST مشابه دارونما در هر دو گروه 10 میلی‌گرم و 20 میلی‌گرم واردنافیل بود (10 میلی‌گرم واردنافیل در مقابل دارونما: 108±380 و 108±334 ثانیه؛ واردنافیل 20 میلی‌گرم در مقابل دارونما: به ترتیب 101±63±364 ثانیه و به ترتیب 101±364 ثانیه). اثرات بر روی چشم تک دوز خوراکی مهارکننده‌های فسفودی استراز، اختلال گذرا مربوط به دوز را در تمایز رنگ (آبی/سبز) با استفاده از آزمایش ۱۰۰ رنگی Farnsworth-Munsell (FM-100) و کاهش در الکترورتینوگرام (ERG) سطوح b-wave peakaka در نزدیکی اثرات زمان، نشان داده است. این یافته‌ها با مهار PDE6 در میله‌ها و مخروط‌ها که در انتقال نوری در شبکیه نقش دارد، مطابقت دارد. یافته ها یک ساعت پس از تجویز بیشتر مشهود بود، کاهش یافته بود اما هنوز 6 ساعت پس از تجویز وجود دارد. در یک مطالعه تک دوز روی 25 مرد نرمال، واردنافیل (قرص های روکش شده با فیلم) 40 میلی گرم، دو برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه، هیچ تغییری در حدت بینایی، فشار داخل چشم، یافته های فوندوسکوپی و لامپ شکافی ایجاد نکرد. در یک کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما، حداقل 15 دوز 20 میلی گرم واردنافیل در طی 8 هفته در مقابل دارونما برای 52 مرد تجویز شد. سی و دو (32) مرد (62 درصد از بیماران) کارآزمایی را تکمیل کردند. عملکرد شبکیه با استفاده از تست ERG و FM-100 2، 6 و 24 ساعت پس از دوز اندازه گیری شد. این کارآزمایی برای تشخیص تغییرات در عملکرد شبکیه که ممکن است در بیش از 10 درصد از بیماران رخ دهد، طراحی شده است. واردنافیل اثرات بالینی قابل توجهی ERG یا FM-100 در مردان سالم در مقایسه با دارونما ایجاد نکرد. دو بیمار واردنافیل در کارآزمایی دوره‌های سیانوپسی گذرا را گزارش کردند (اشیاء آبی به نظر می‌رسند). تأثیرات بر مورفولوژی تحرک اسپرم پس از دوزهای خوراکی 20 میلی گرمی قرص های روکش دار واردنافیل در داوطلبان سالم، تأثیری بر تحرک یا مورفولوژی اسپرم وجود نداشت. شکل 1 شکل 2 شکل 3 شکل 4 شکل 5 شکل 6 شکل 7 12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک واردنافیل و متابولیت M1 آن از قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید در مردان سالم (18 تا 5 سال) و داوطلبان جوان (18 تا 5 سال) مورد ارزیابی قرار گرفته است. (≥ 65 سال) بیماران مبتلا به اختلال نعوظ. مطالعات نشان داده است که قرص‌های متلاشی‌کننده واردنافیل هیدروکلراید در مقایسه با قرص‌های 10 میلی‌گرمی واردنافیل، قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالاتری از واردنافیل ایجاد می‌کنند. جذب میانگین غلظت های واردنافیل در پلاسمای اندازه گیری شده پس از تجویز قرص متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید در بیماران مبتلا به اختلال نعوظ (18 تا 45 سال) در شکل 8 نشان داده شده است. شکل 8: غلظت پلاسمایی واردنافیل (میانگین ± SD) نمایه قرص های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید در مردان 18 تا 45 ساله با اختلال نعوظ میانگین زمان رسیدن به C max (T max ) در بیمارانی که قرص های خوراکی تجزیه کننده واردنافیل هیدروکلراید دریافت می کردند . 2.5 ساعت]. پس از تجویز قرص متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید در بیماران مسن (≥ 65 سال) و بیماران جوان (18 تا 45 سال) با اختلال نعوظ، میانگین AUC واردنافیل به ترتیب 21 تا 29 درصد افزایش یافت در حالی که میانگین Cmax به ترتیب 19 درصد و 8-mg در مقایسه با vardenafil 1 درصد (vardenafil 0%) کمتر بود. قرص). در مطالعه ای بر روی داوطلبان مرد سالم (18 تا 50 سال)، میانگین Cmax و AUC واردنافیل از قرص های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید در مقایسه با قرص های روکش شده با فیلم واردنافیل 10 میلی گرمی به ترتیب 15 و 44 درصد بیشتر بود. هنگامی که قرص‌های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید به صورت خوراکی در طی ده روز مصرف می‌شد، واردنافیل در پلاسما تجمع پیدا نکرد. تاثیر غذا: یک وعده غذایی پرچرب هیچ تاثیری بر AUC و T max واردنافیل از قرص های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید در داوطلبان سالم نداشت و Cmax را تا 35 درصد کاهش داد. کارآزمایی‌های بالینی برای قرص‌های خوراکی تجزیه‌کننده واردنافیل هیدروکلراید بدون توجه به وعده‌های غذایی انجام شد. قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. اثر آب: هنگامی که قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی با آب بلعیده شدند، AUC واردنافیل 29 درصد کاهش یافت و میانگین T max 60 دقیقه کوتاه شد در حالی که Cmax تحت تأثیر قرار نگرفت. در آزمایشات بالینی، دوز بدون آب انجام شد. قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی باید بدون مایع مصرف شوند. توزیع میانگین حجم توزیع حالت پایدار (Vss) برای واردنافیل 208 لیتر است که نشان دهنده توزیع گسترده بافتی است. واردنافیل و متابولیت اصلی در گردش آن، M1، به پروتئین های پلاسما بسیار متصل هستند (حدود 95٪ برای داروی اصلی و M1). این اتصال پروتئین برگشت پذیر و مستقل از غلظت کل دارو است. پس از یک دوز خوراکی 20 میلی گرمی قرص روکش شده با فیلم واردنافیل در داوطلبان سالم، میانگین 0.00018 درصد از دوز تجویز شده در مایع منی 1.5 ساعت پس از مصرف به دست آمد. متابولیسم واردنافیل عمدتاً توسط آنزیم کبدی CYP3A4 با کمک ایزوفرم های CYP3A5 و CYP2C متابولیزه می شود. متابولیت اصلی در گردش، M1، ناشی از دز اتیلاسیون در قسمت پیپرازین واردنافیل است. M1 در معرض متابولیسم بیشتر است. غلظت پلاسمایی M1 تقریباً 26٪ از ترکیب اصلی است. این متابولیت یک پروفایل انتخابی فسفودی استراز مشابه واردنافیل و یک قدرت مهاری در شرایط آزمایشگاهی برای PDE5 28٪ از واردنافیل نشان می دهد. بنابراین، M1 تقریباً 7٪ از کل فعالیت دارویی را تشکیل می دهد. دفع میانگین نیمه عمر نهایی واردنافیل در بیمارانی که قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید خوراکی دریافت می کردند بین 4 تا 6 ساعت متغیر بود. نیمه عمر دفع متابولیت M1 بین 3 تا 5 ساعت است. پس از مصرف خوراکی، واردنافیل به صورت متابولیت ها عمدتاً از طریق مدفوع (تقریباً 91 تا 95 درصد دوز خوراکی تجویز شده) و به میزان کمتری از طریق ادرار (تقریباً 2 تا 6 درصد از دوز خوراکی تجویز شده) دفع می شود. واردنافیل دارویی با کلیرانس بالا با کلیرانس پلاسمایی 56.4 L/h پس از تجویز داخل وریدی است. فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص اطفال قرص های تجزیه کننده خوراکی واردنافیل هیدروکلراید برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. کارآزمایی واردنافیل در جمعیت کودکان انجام نشد. AUC و C max پیری واردنافیل در بیماران مسن (65 سال یا بیشتر) که از قرص های متلاشی کننده واردنافیل هیدروکلراید به صورت خوراکی استفاده می کردند در مقایسه با بیماران 45 ساله و پایین تر به ترتیب 39 و 21 درصد افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی در داوطلبان با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A)، C max و AUC پس از دوز 10 میلی گرم واردنافیل (قرص های روکش دار) به ترتیب 22% و 17% نسبت به افراد سالم افزایش یافت. در داوطلبان با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B)، Cmax و AUC پس از دوز 10 میلی گرم واردنافیل (قرص های روکش دار) به ترتیب 130% و 160% نسبت به افراد سالم افزایش یافت. واردنافیل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد ارزیابی قرار نگرفته است. واردنافیل مشابه آنهایی بود که در گروه کنترل با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده شد. در گروه‌های نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr = 30 تا 50 میلی‌لیتر در دقیقه) یا شدید (CLcr <30 میلی‌لیتر در دقیقه)، AUC واردنافیل 20 تا 30 درصد در مقایسه با گروه کنترل با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr > 80 میلی‌لیتر در دقیقه) بیشتر بود. فارماکوکینتیک واردنافیل در بیمارانی که نیاز به دیالیز کلیوی دارند ارزیابی نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. شکل 8

The pharmacodynamic studies described below were conducted using vardenafil film-coated tablets. Effects on Blood Pressure In a clinical pharmacology study of patients with erectile dysfunction, single doses of vardenafil 20 mg film-coated tablets caused a mean maximum decrease in supine blood pressure of 7 mmHg systolic and 8 mmHg diastolic (compared to placebo), accompanied by a mean maximum increase of heart rate of 4 beats per minute. The maximum decrease in blood pressure occurred between 1 and 4 hours after dosing. Following multiple dosing for 31 days, similar blood pressure responses were observed on Day 31 as on Day 1. Vardenafil may add to the blood pressure lowering effects of antihypertensive agents [see Drug Interactions (7)] . Effects on Blood Pressure and Heart Rate when Vardenafil is Combined with Nitrates A study was conducted in which the blood pressure and heart rate response to 0.4 mg nitroglycerin (NTG) sublingually was evaluated in 18 healthy subjects following pretreatment with vardenafil 20 mg film-coated tablets at various times before NTG administration. Vardenafil 20 mg caused an additional time-related reduction in blood pressure and increase in heart rate in association with NTG administration. The blood pressure effects were observed when vardenafil 20 mg was dosed 1 or 4 hours before NTG and the heart rate effects were observed when 20 mg was dosed 1, 4, or 8 hours before NTG. Additional blood pressure and heart rate changes were not detected when vardenafil 20 mg film-coated tablet was dosed 24 hours before NTG (see Figure 1). Figure 1: Placebo-subtracted point estimates (with 90% CI) of mean maximal blood pressure and heart rate effects of pre-dosing with vardenafil 20 mg at 24, 8, 4, and 1 hour before 0.4 mg NTG sublingually Because the disease state of patients requiring nitrate therapy is anticipated to increase the likelihood of hypotension, the use of vardenafil by patients on nitrate therapy or on nitric oxide donors is contraindicated [see Contraindications (4.1)] . Blood Pressure Effects in Patients on Stable Alpha-Blocker Treatment Three clinical pharmacology studies were conducted in patients with benign prostatic hyperplasia (BPH) on stable-dose alpha-blocker treatment , consisting of alfuzosin, tamsulosin or terazosin. Study 1: This study was designed to evaluate the effect of 5 mg vardenafil film-coated tablets compared to placebo when administered to BPH patients on chronic alpha-blocker therapy in two separate cohorts: tamsulosin 0.4 mg daily (cohort 1, n=21) and terazosin 5 or 10 mg daily (cohort 2, n=21). The design was a randomized, double blind, cross-over study with four treatments: vardenafil 5 mg or placebo administered simultaneously with the alpha-blocker and vardenafil 5 mg or placebo administered 6 hours after the alpha-blocker. Blood pressure and pulse were evaluated over the 6-hour interval after vardenafil dosing. For blood pressure (BP) results, see Table 2 . One patient, after simultaneous treatment with 5 mg vardenafil and 10 mg terazosin, exhibited symptomatic hypotension with standing blood pressure of 80/60 mmHg occurring one hour after administration and subsequent mild dizziness and moderate lightheadedness lasting for 6 hours. For vardenafil and placebo, five and two patients, respectively, experienced a decrease in standing systolic blood pressure (SBP) of >30 mmHg following simultaneous administration of terazosin. Hypotension was not observed when vardenafil 5 mg and terazosin were administered 6 hours apart. Following simultaneous administration of vardenafil 5 mg and tamsulosin, two patients had a standing SBP of <85 mmHg. A decrease in standing SBP of >30 mmHg was observed in two patients on tamsulosin receiving simultaneous vardenafil and in one patient receiving simultaneous placebo treatment. When tamsulosin and vardenafil 5 mg were separated by 6 hours, two patients had a standing SBP <85 mmHg and one patient had a decrease in SBP of >30 mmHg. There were no severe adverse events related to hypotension reported during the study. There were no cases of syncope. Table 2: Mean (95% CI) maximal change from baseline in systolic blood pressure (mmHg) following vardenafil 5 mg in BPH patients on stable alpha-blocker therapy (study 1) Alpha-Blocker Simultaneous dosing of Vardenafil 5 mg and Alpha-Blocker, Placebo-Subtracted Dosing of Vardenafil 5 mg and Alpha-Blocker Separated by 6 Hours, Placebo-Subtracted Terazosin 5 or 10 mg daily Standing SBP -3 (-6.7, 0.1) -4 (-7.4, -0.5) Supine SBP -4 (-6.7, -0.5) -4 (-7.1, -0.7) Tamsulosin 0.4 mg daily Standing SBP -6 (-9.9, -2.1) -4 (-8.3, -0.5) Supine SBP -4 (-7, -0.8) -5 (-7.9, -1.7) Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on stable dose tamsulosin 0.4 mg following simultaneous administration of vardenafil 5 mg or placebo, or following administration of vardenafil 5 mg or placebo separated by 6 hours are shown in Figure 2 . Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on stable dose terazosin (5 or 10 mg) following simultaneous administration of vardenafil 5 mg or placebo, or following administration of vardenafil 5 mg or placebo separated by 6 hours, are shown in Figure 3 . Figure 2: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following simultaneous or 6 hr separation administration of vardenafil 5 mg or placebo with stable dose tamsulosin 0.4 mg in normotensive BPH patients (study 1) Figure 3: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following simultaneous or 6 hr separation administration of vardenafil 5 mg or placebo with stable dose terazosin (5 or 10 mg) in normotensive BPH patients (study 1) Study 2: This study was designed to evaluate the effect of 10 mg vardenafil (film-coated tablets) (stage 1) and 20 mg vardenafil (film-coated tablets) (stage 2) compared to placebo, when administered to a single cohort of BPH patients (n=23) on stable therapy with tamsulosin 0.4 mg or 0.8 mg daily for at least four weeks. The design was a randomized, double blind, two-period, cross-over study. Vardenafil or placebo was given simultaneously with tamsulosin. Blood pressure and pulse were evaluated over the 6-hour interval after vardenafil dosing. For BP results see Table 3 . One patient experienced a decrease from baseline in standing SBP of >30 mmHg following vardenafil 10 mg. There were no other instances of outlier blood pressure values (standing SBP <85 mmHg or decrease from baseline in standing SBP of >30 mmHg). Three patients reported dizziness following vardenafil 20 mg. There were no cases of syncope. Table 3: Mean (95% CI) maximal change from baseline in systolic blood pressure (mmHg) following vardenafil 10 and 20 mg (film-coated tablets) in BPH patients on stable alpha-blocker therapy with tamsulosin 0.4 or 0.8 mg daily (study 2) Vardenafil 10 mg Placebo-subtracted Vardenafil 20 mg Placebo-subtracted Standing SBP -4 (-6.8, -0.3) -4 (-6.8, -1.4) Supine SBP -5 (-8.2, -0.8) -4 (-6.3, -1.8) Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on stable dose of tamsulosin 0.4 mg following simultaneous administration of vardenafil 10 mg, vardenafil 20 mg or placebo are shown in Figure 4 . Figure 4: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following simultaneous administration of vardenafil 10 mg film-coated tablet (stage 1), vardenafil 20 mg film-coated tablet (Stage 2), or placebo with stable dose tamsulosin 0.4 mg in normotensive BPH patients (study 2) Study 3 : This study was designed to evaluate the effect of single doses of 5 mg vardenafil (stage 1) and 10 mg vardenafil (stage 2) compared to placebo, when administered to a single cohort of BPH patients (n=24) on stable therapy with alfuzosin 10 mg daily for at least four weeks. The design was a randomized, double blind, 3period cross-over study. Vardenafil or placebo was administered 4 hours after the administration of alfuzosin. Blood pressure and pulse were evaluated over a 10-hour interval after dosing of vardenafil or placebo. For BP results see Table 4. Table 4: Mean (95% C.I.) maximal change from baseline in systolic blood pressure (mmHg) following vardenafil 5 and 10 mg in BPH patients on stable alpha-blocker therapy with alfuzosin 10 mg daily (Study 3) Vardenafil 5 mg Placebo-subtracted Vardenafil 10 mg Placebo-subtracted Standing SBP -2 (-5.8, 1.2) -5 (-8.8, -1.6) Supine SBP -1 (-4.1, 2.1) -6 (-9.4, -2.8) One patient experienced decreases from baseline in standing systolic blood pressure >30 mm Hg after administration of vardenafil 5 mg film-coated tablets and vardenafil 10 mg film-coated tablets. No instances of standing systolic blood pressure <85 mm Hg were observed during this study. Four patients, one dosed with placebo, two dosed with vardenafil 5 mg film-coated tablets and one dosed with vardenafil 10 mg film-coated tablets, reported dizziness. Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on a stable dose of alfuzosin 10 mg following administration of vardenafil 5 mg, vardenafil 10 mg, or placebo separated by 4 hours, are shown in Figure 5. Figure 5: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following 4 hr separation administration of vardenafil 5 mg (stage 1), vardenafil 10 mg (stage 2) or placebo with stable dose alfuzosin 10 mg in BPH patients (Study 3) Blood Pressure Effects in Normotensive Men After Forced Titration with Alpha-Blockers Two randomized, double blind, placebo-controlled clinical pharmacology studies with healthy normotensive volunteers (age range, 45 to 74 years) were performed after forced titration of the alpha-blocker terazosin to 10 mg daily over 14 days (n=29), and after initiation of tamsulosin 0.4 mg daily for five days (n=24). There were no severe adverse events related to hypotension in either study. Symptoms of hypotension were a cause for withdrawal in 2 subjects receiving terazosin and in 4 subjects receiving tamsulosin. Instances of outlier blood pressure values (defined as standing SBP <85 mmHg and/or a decrease from baseline of standing SBP >30 mmHg) were observed in 9/24 subjects receiving tamsulosin and 19/29 receiving terazosin. The incidence of subjects with standing SBP <85 mmHg given vardenafil and terazosin to achieve simultaneously the amount of time at the maximum concentration in serum (T max ) led to early termination of that arm of the study. In most (7/8) of these subjects, instances of standing SBP <85 mmHg were not associated with symptoms. Among subjects treated with terazosin, outlier values were observed more frequently when vardenafil and terazosin were given to achieve simultaneous T max than when dosing was administered to separate T max by 6 hours. There were 3 cases of dizziness observed with concomitant administration of terazosin and vardenafil. Seven subjects experienced dizziness mainly occurring with simultaneous T max administration of tamsulosin. There were no cases of syncope. Table 5: Mean (95% CI) maximal change in baseline in systolic blood pressure (mmHg) following vardenafil 10 and 20 mg (film-coated tablets) in healthy volunteers on daily alpha-blocker therapy Dosing of Vardenafil and Alpha-Blocker Separated by 6 Hours Simultaneous dosing of Vardenafil and Alpha-Blocker Alpha-Blocker Vardenafil 10 mg Placebo-Subtracted Vardenafil 20 mg Placebo-Subtracted Vardenafil 10 mg Placebo-Subtracted Vardenafil 20 mg Placebo-Subtracted Terazosin 10 mg daily Standing SBP -7 (-10, -3) -11 (-14, -7) -23 (-31, 16)* -14 (-33, 11)* Supine SBP -5 (-8, -2) -7 (-11, -4) -7 (-25, 19)* -7 (-31, 22)* Tamsulosin 0.4 mg daily Standing SBP -4 (-8, -1) -8 (-11, -4) -8 (-14, -2) -8 (-14, -1) Supine SBP -4 (-8, 0) -7 (-11, -3) -5 (-9, -2) -3 (-7, 0) * Due to the sample size, confidence intervals may not be an accurate measure for these data. These values represent the range for the difference. Figure 6: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following simultaneous or 6 hr separation administration of vardenafil 10 mg and 20 mg (film-coated tablets) or placebo with terazosin (10 mg) in healthy volunteers Figure 7: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following simultaneous or 6 hr separation administration of vardenafil 10 mg and 20 mg (film-coated tablets) or placebo with tamsulosin (0.4 mg) in healthy volunteers Effects on Cardiac Electrophysiology The effect of 10 mg and 80 mg vardenafil, administered as film-coated tablets, on QT interval was evaluated in a single-dose, double-blind, randomized, placebo-and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) crossover study in 59 healthy males (81% White, 12% Black, 7% Hispanic) aged 45 to 60 years. The QT interval was measured at one hour post dose because this time point approximates the average time of peak vardenafil concentration. The 80 mg dose of vardenafil (four times the highest recommended dose of the film-coated tablets) was chosen because this dose yields plasma concentrations covering those observed upon co-administration of a low-dose of vardenafil (5 mg) and 600 mg b.i.d. of ritonavir. Of the CYP3A4 inhibitors that have been studied, ritonavir causes the most significant drug-drug interaction with vardenafil. Table 6 summarizes the effect on mean uncorrected QT and mean corrected QT interval (QTc) with different methods of correction (Fridericia and a linear individual correction method) at one hour post-dose. No single correction method is known to be more valid than the other. In this study, the mean increase in heart rate associated with a 10 mg dose of vardenafil, administered as a film-coated tablet, compared to placebo was 5 beats/minute and with an 80 mg dose of vardenafil the mean increase was 6 beats/minute. Table 6: Mean QT and QTc changes in msec (90% CI) from baseline relative to placebo at 1 hour post-dose with different methodologies to correct for the effect of heart rate Drug/Dose QT Uncorrected (msec) Fridericia QT Correction (msec) Individual QT Correction (msec) Vardenafil 10 mg -2 (-4, 0) 8 (6, 9) 4 (3, 6) Vardenafil 80 mg -2 (-4, 0) 10 (8, 11) 6 (4, 7) Moxifloxacin* 400 mg 3 (1, 5) 8 (6, 9) 7 (5, 8) * Active control (drug known to prolong QT) Therapeutic and supratherapeutic doses of vardenafil and the active control moxifloxacin produced similar increases in QTc interval. This study, however, was not designed to make direct statistical comparisons between the drugs or the dose levels. The clinical impact of these QTc changes is unknown [see Warnings and Precautions (5)] . In a separate postmarketing study of 44 healthy volunteers, single doses of 10 mg vardenafil (film-coated tablet) resulted in a placebo-subtracted mean change from baseline of QTcF (Fridericia correction) of 5 msec (90% CI: 2,8). Single doses of gatifloxacin 400 mg resulted in a placebo-subtracted mean change from baseline QTcF of 4 msec (90% CI: 1,7). When vardenafil 10mg (film-coated tablets) and gatifloxacin 400 mg were co-administered, the mean QTcF change from baseline was additive when compared to either drug alone and produced a mean QTcF change of 9 msec from baseline (90% CI: 6,11). The clinical impact of these QT changes is unknown [see Warnings and Precautions (5.7)] . Effects on Exercise Treadmill Test in Patients with Coronary Artery Disease (CAD) In two independent trials that assessed 10 mg (n=41) and 20 mg (n=39) vardenafil (film-coated tablets), respectively, vardenafil did not alter the total treadmill exercise time compared to placebo. The patient population included men aged 40 to 80 years with stable exercise-induced angina documented by at least one of the following: 1) prior history of myocardial infarction (MI), coronary artery bypass graft (CABG), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), or stenting (not within 6 months); 2) positive coronary angiogram showing at least 60% narrowing of the diameter of at least one major coronary artery; or 3) a positive stress echocardiogram or stress nuclear perfusion study. Results of these studies showed that vardenafil did not alter the total treadmill exercise time compared to placebo (vardenafil 10 mg vs. placebo: 433±109 and 426±105 seconds, respectively; 20 mg vardenafil vs. placebo: 414±114 and 411±124 seconds, respectively). The total time to angina was not altered by vardenafil when compared to placebo (10 mg vardenafil vs. placebo: 291±123 and 292±110 seconds; 20 mg vardenafil vs. placebo: 354±137 and 347±143 seconds, respectively). The total time to 1 mm or greater ST-segment depression was similar to placebo in both the 10 mg and the 20 mg vardenafil groups (10 mg vardenafil vs. placebo: 380±108 and 334±108 seconds; 20 mg vardenafil vs. placebo: 364±101 and 366±105 seconds, respectively). Effects on Eye Single oral doses of phosphodiesterase inhibitors have demonstrated transient dose-related impairment of color discrimination (blue/green) using the Farnsworth-Munsell 100-hue (FM-100) test and reductions in electroretinogram (ERG) b-wave amplitudes, with peak effects near the time of peak plasma levels. These findings are consistent with the inhibition of PDE6 in rods and cones, which is involved in phototransduction in the retina. The findings were most evident one hour after administration, diminishing but still present 6 hours after administration. In a single dose study in 25 normal males, vardenafil (film-coated tablets) 40 mg, twice the maximum daily recommended dose, did not alter visual acuity, intraocular pressure, fundoscopic and slit lamp findings. In another double-blind, placebo-controlled clinical trial, at least 15 doses of 20 mg vardenafil were administered over 8 weeks versus placebo to 52 males. Thirty-two (32) males (62% of the patients) completed the trial. Retinal function was measured by ERG and FM-100 test 2, 6 and 24 hours after dosing. The trial was designed to detect changes in retinal function that might occur in more than 10% of patients. Vardenafil did not produce clinically significant ERG or FM-100 effects in healthy men compared to placebo. Two patients on vardenafil in the trial reported episodes of transient cyanopsia (objects appear blue). Effects on Sperm Motility Morphology There was no effect on sperm motility or morphology after single 20 mg oral doses of vardenafil film-coated tablets in healthy volunteers. Figure 1 Figure 2 Figure 3 Figure 4 Figure 5 Figure 6 Figure 7

The pharmacokinetics of vardenafil and its M1 metabolite from vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets have been evaluated in healthy male volunteers (18 to 50 years) and in young (18 to 45 years) and elderly (≥ 65 years) erectile dysfunction patients. Studies have shown that vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets provides higher systemic exposure of vardenafil compared to vardenafil 10 mg film-coated tablets. Absorption Mean vardenafil plasma concentrations measured after the administration of a single oral dose vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets to patients with erectile dysfunction (18 to 45 years) are depicted in Figure 8 . Figure 8: Vardenafil Plasma Concentration (Mean ± SD) Profile for Vardenafil Hydrochloride Orally Disintegrating Tablets in men age 18 to 45 years with erectile dysfunction The median time to reach C max (T max ) in patients receiving vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets in the fasted state was 1.5 h [range: 0.75 to 2.5 h]. After administration of vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets to elderly (≥ 65 years) and young (18 to 45 years) patients with erectile dysfunction, mean vardenafil AUC was increased by 21 to 29%, respectively while mean C max was lower by 19% and 8%, respectively, in comparison to 10 mg vardenafil (film-coated tablets). In a study of healthy male volunteers (18 to 50 years), the mean C max and AUC of vardenafil from vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets were higher by 15% and 44%, respectively compared to 10 mg vardenafil film-coated tablets. Vardenafil was not found to accumulate in plasma when vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets was dosed daily over ten days. Effect of food: A high fat meal had no effect on vardenafil AUC and T max from vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets in healthy volunteers and reduced Cmax by 35%. Clinical trials for vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets were conducted without regard to meals. Vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets can be taken with or without food. Effect of water: When vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets were swallowed with water, the AUC of vardenafil was reduced by 29% and median T max was shortened by 60 minutes while C max was not affected. In clinical trials, dosing was done without water. Vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets should be taken without liquid. Distribution The mean steady-state volume of distribution (Vss) for vardenafil is 208 L, indicating extensive tissue distribution. Vardenafil and its major circulating metabolite, M1, are highly bound to plasma proteins (about 95% for parent drug and M1). This protein binding is reversible and independent of total drug concentrations. Following a single oral dose of 20 mg vardenafil film-coated tablet in healthy volunteers, a mean of 0.00018% of the administered dose was obtained in semen 1.5 hours after dosing. Metabolism Vardenafil is metabolized predominantly by the hepatic enzyme CYP3A4, with contribution from the CYP3A5 and CYP2C isoforms. The major circulating metabolite, M1, results from desethylation at the piperazine moiety of vardenafil. M1 is subject to further metabolism. The plasma concentration of M1 is approximately 26% that of the parent compound. This metabolite shows a phosphodiesterase selectivity profile similar to that of vardenafil and an in vitro inhibitory potency for PDE5 28% of that of vardenafil. Therefore, M1 accounts for approximately 7% of total pharmacologic activity. Excretion The mean terminal half-life of vardenafil in patients receiving vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets varied between about 4 to 6 hours. The elimination half-life of the metabolite M1 is between 3 to 5 hours. After oral administration, vardenafil is excreted as metabolites predominantly in the feces (approximately 91 to 95% of administered oral dose) and to a lesser extent in the urine (approximately 2 to 6% of administered oral dose). Vardenafil is a high clearance drug with a plasma clearance of 56.4 L/h following intravenous administration. Pharmacokinetics in Specific Populations Pediatrics Vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets are not indicated for use in pediatric patients. Vardenafil trials were not conducted in the pediatric population. Geriatrics Vardenafil AUC and C max in elderly patients (65 years or older) taking vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets were increased by 39% and 21%, respectively, in comparison to patients aged 45 years and below [see Use in Specific Populations (8.5)]. Hepatic Impairment In volunteers with mild hepatic impairment (Child-Pugh A), the C max and AUC following a 10 mg vardenafil (film-coated tablets) dose were increased by 22% and 17%, respectively, compared to healthy control subjects. In volunteers with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B), the Cmax and AUC following a 10 mg vardenafil (film-coated tablets) dose were increased by 130% and 160%, respectively, compared to healthy control subjects. Vardenafil has not been evaluated in patients with severe (Child-Pugh C) hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.3), Warnings and Precautions (5.8), and Use in Specific Populations (8.6).] Renal Impairment In volunteers with mild renal impairment (CLcr = 50 to 80 mL/min), the pharmacokinetics of vardenafil were similar to those observed in a control group with normal renal function. In the moderate (CLcr = 30 to 50 mL/min) or severe (CLcr <30 mL/min) renal impairment groups, the AUC of vardenafil was 20 to 30% higher compared to that observed in a control group with normal renal function (CLcr >80 mL/min). Vardenafil pharmacokinetics have not been evaluated in patients requiring renal dialysis [see Dosage and Administration (2.3), Warnings and Precautions (5.9), and Use in Specific Populations (8.7)]. Figure 8

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-approved patient labeling (Patient Information) Use with Other Formulations of Vardenafil Inform patients that vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets are not interchangeable with vardenafil film-coated tablets (LEVITRA) as it provides higher systemic exposure. They should also discuss that the maximum dosage is one vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets tablet per 24 hours. Nitrates Discuss with patients that vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets are contraindicated with regular and/or intermittent use of organic nitrates. Patients should be counseled that concomitant use of vardenafil with nitrates could cause blood pressure to suddenly drop to an unsafe level, resulting in dizziness, syncope, or even heart attack or stroke. Guanylate Cyclase (GC) Stimulators Inform patients that vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets are contraindicated in patients who use guanylate cyclase stimulators, such as riociguat. Cardiovascular Discuss with patients the potential cardiac risk of sexual activity for patients with preexisting cardiovascular risk factors. Concomitant Use with Drugs which Lower Blood Pressure Inform patients that in some patients concomitant use of PDE5 inhibitors, including vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets, with alpha-blockers can lower blood pressure significantly leading to symptomatic hypotension (for example, fainting). Patients who are taking alpha-blockers should only use vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets when previous treatment with vardenafil film-coated tablets has been well tolerated [see Dosage and Administration (2) and Drug Interactions (7)]. Patients should be advised of the possible occurrence of symptoms related to postural hypotension and appropriate countermeasures. Patients should be advised to contact the prescribing physician if other anti-hypertensive drugs or new medications that may interact with vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets are prescribed by another healthcare provider. Recommended Administration Discuss with patients the appropriate use of vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets and its anticipated benefits. It should be explained that sexual stimulation is required for an erection to occur after taking vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets. Vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets should be taken approximately 60 minutes before sexual activity. Patients should be counseled regarding the dosing of vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets, especially regarding the maximum daily dose. Patients should be advised to contact their healthcare provider if they are not satisfied with the quality of their sexual performance with vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets or in the case of an unwanted effect. Priapism Inform patients that there have been rare reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for vardenafil and this class of compounds. In the event that an erection persists longer than 4 hours, the patient should seek immediate medical assistance. If priapism is not treated immediately, penile tissue damage and permanent loss of potency may result. Drug Interactions Advise patients to contact the prescribing physician if new medications that may interact with vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets are prescribed by another healthcare provider. Sudden Loss of Vision Inform patients to stop use of all PDE5 inhibitors, including vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets, and seek medical attention in the event of sudden loss of vision in one or both eyes. Such an event may be a sign of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION), a cause of decreased vision, including permanent loss of vision, that has been reported rarely postmarketing in temporal association with the use of all PDE5 inhibitors. Physicians should also discuss with patients the increased risk of NAION in individuals who have already experienced NAION in one eye. Physicians should also discuss with patients the increased risk of NAION among the general population in patients with a “crowded” optic disc, although evidence is insufficient to support screening of prospective users of PDE5 inhibitor, including vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets, for this uncommon condition [see Warnings and Precautions (5.4) and Adverse Reactions (6.1)]. Sudden Hearing Loss Advise patients to stop taking PDE5 inhibitors, including vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets, and seek prompt medical attention in the event of sudden decrease or loss of hearing. These events, which may be accompanied by tinnitus and dizziness, have been reported in temporal association to the intake of PDE5 inhibitors, including vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets. It is not possible to determine whether these events are related directly to the use of PDE5 inhibitors or to other factors [see Adverse Reactions (6)]. Sexually Transmitted Disease Inform patients that vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets offers no protection against sexually transmitted diseases. Counsel patients that protective measures necessary to guard against sexually transmitted diseases, including the Human Immunodeficiency Virus (HIV), should be considered. Dose Adjustment Vardenafil hydrochloride orally disintegrating tablets are available only in a single strength. Patients who require a different dosage should be prescribed vardenafil film-coated tablets (LEVITRA).