واردنافیل هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ارزیابی اختلال نعوظ باید شامل ارزیابی پزشکی، تعیین علل بالقوه زمینه ای و شناسایی درمان مناسب باشد. قبل از تجویز قرص واردنافیل هیدروکلراید، توجه به موارد زیر ضروری است: اثرات قلبی عروقی: اگر رابطه جنسی به دلیل وضعیت قلبی عروقی توصیه نمی شود، بیماران نباید از قرص واردنافیل هیدروکلراید استفاده کنند. (5.1) خطر پریاپیسم: در صورتی که نعوظ بیش از 4 ساعت طول بکشد، بیمار باید فورا به دنبال کمک پزشکی باشد. (5.3) اثرات بر چشم: بیماران باید مصرف قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید را متوقف کنند و در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم، که می‌تواند نشانه نوروپاتی ایسکمیک بینایی قدامی غیر شریانی (NAION) باشد، به پزشک مراجعه کنند. قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید باید با احتیاط و تنها زمانی که فواید پیش‌بینی‌شده بیشتر از خطرات آن باشد، در بیماران با سابقه NAION استفاده شود. بیمارانی که دارای دیسک بینایی شلوغ هستند نیز ممکن است در معرض خطر ابتلا به NAION باشند. (5.4، 6.2) کم شنوایی ناگهانی: بیماران باید قرص واردنافیل هیدروکلراید را قطع کنند و در صورت کاهش یا از دست دادن ناگهانی شنوایی به پزشک مراجعه کنند. (5.5، 6.2) آلفا بلاکرها: هنگام تجویز همزمان مهارکننده‌های PDE5 با آلفا بلوکرها، احتیاط توصیه می‌شود. در برخی بیماران، مصرف همزمان این دو گروه دارویی می تواند فشار خون را به میزان قابل توجهی کاهش دهد که منجر به افت فشار خون علامت دار (به عنوان مثال، غش) شود. (2.4، 5.6) طولانی شدن QT: بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT یا مصرف کننده داروهای ضد آریتمی کلاس IA یا III باید از مصرف قرص های واردنافیل هیدروکلراید خودداری کنند. ( 5.7 , 12.2 ) فنیل کتونوریک ها : حاوی فنیل آلانین ( 5.13 )

5.1 اثرات قلبی عروقی پزشکان عمومی باید وضعیت قلبی عروقی بیماران خود را در نظر بگیرند، زیرا درجاتی از خطر قلبی مرتبط با فعالیت جنسی وجود دارد. بنابراین، درمان اختلال نعوظ، از جمله قرص واردنافیل هیدروکلراید، نباید در مردانی که فعالیت جنسی برای آنها به دلیل وضعیت قلبی عروقی زمینه ای آنها توصیه نمی شود، استفاده شود. هیچ داده بالینی کنترل شده ای در مورد ایمنی یا اثربخشی واردنافیل در بیماران زیر وجود ندارد. و بنابراین استفاده از آن تا زمانی که اطلاعات بیشتر در دسترس نباشد توصیه نمی شود: آنژین ناپایدار. افت فشار خون (فشار خون سیستولیک در حالت استراحت کمتر از 90 میلی متر جیوه)؛ فشار خون کنترل نشده (بیش از 170/110 میلی متر جیوه)؛ سابقه اخیر سکته مغزی، آریتمی تهدید کننده زندگی، یا انفارکتوس میوکارد (در 6 ماه گذشته)؛ نارسایی شدید قلبی انسداد خروجی بطن چپ بیماران مبتلا به انسداد خروجی بطن چپ (به عنوان مثال، تنگی آئورت و تنگی زیرآئورت هیپرتروفیک ایدیوپاتیک) می‌توانند به عملکرد گشادکننده‌های عروق از جمله مهارکننده‌های PDE5 حساس باشند. اثرات فشار خون قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید دارای خواص گشادکنندگی عروق سیستمیک هستند که منجر به کاهش گذرا فشار خون به پشت خوابیده در داوطلبان سالم شد (میانگین حداکثر کاهش 7 میلی‌متر جیوه سیستولیک و 8 میلی‌متر جیوه دیاستولیک) [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. در حالی که معمولاً انتظار می‌رود این امر در اکثر بیماران پیامد کمی داشته باشد، قبل از تجویز قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید، پزشکان باید به دقت بررسی کنند که آیا بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی زمینه‌ای می‌توانند تحت تأثیر چنین اثرات گشادکننده عروقی قرار بگیرند یا خیر.

5.2 احتمال تداخل دارویی با مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند ریتوناویر، ایندیناویر، کتوکونازول) یا مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​(مانند اریترومایدن) غلظت آن را افزایش می‌دهد. هنگامی که قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید با برخی مهارکننده‌های CYP3A4 تجویز می‌شوند، تنظیم دوز ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. اطلاعات ایمنی طولانی مدت در مورد مصرف همزمان واردنافیل با مهارکننده های پروتئاز HIV در دسترس نیست.

5.3 خطر پریاپیسم گزارش های نادری از نعوظ طولانی مدت بیش از 4 ساعت و پریاپیسم (نعوظ دردناک بیش از 6 ساعت در طول مدت) برای این دسته از ترکیبات از جمله واردنافیل گزارش شده است. در صورتی که نعوظ بیش از 4 ساعت ادامه یابد، بیمار باید فورا به دنبال کمک پزشکی باشد. اگر پریاپیسم فوراً درمان نشود، آسیب بافت آلت تناسلی و از دست دادن دائمی قدرت ممکن است منجر شود. قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به تغییر شکل آناتومیک آلت تناسلی (مانند زاویه‌بندی، فیبروز حفره‌ای، یا بیماری پیرونی) یا بیمارانی که شرایطی دارند که ممکن است آنها را مستعد پریاپیسم کند (مانند کم‌خونی داسی‌شکل، مولتیپل میلوما یا لوسمی) استفاده شود.

5.4 اثرات روی چشم پزشکان باید به بیماران توصیه کنند که استفاده از تمام مهارکننده های فسفودی استراز نوع 5 (PDE5) از جمله قرص واردنافیل هیدروکلراید را متوقف کنند و در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم به پزشک مراجعه کنند. چنین رویدادی ممکن است نشانه ای از نوروپاتی اپتیک ایسکمیک قدامی غیر شریانی (NAION)، یک بیماری نادر و علت کاهش بینایی، از جمله از دست دادن دائمی بینایی باشد، که به ندرت پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از تمام مهارکننده های PDE5 گزارش شده است. بر اساس ادبیات منتشر شده، بروز سالانه NAION 2.5-11.8 مورد در هر 100000 در مردان بالای 50 سال است. یک مطالعه موردی-تقاطعی مشاهده‌ای خطر NAION را زمانی که استفاده از مهارکننده PDE5 به‌عنوان یک کلاس، بلافاصله قبل از شروع NAION (در 5 نیمه عمر) رخ می‌داد، در مقایسه با استفاده از مهارکننده PDE5 در دوره‌های زمانی قبلی، ارزیابی کرد. نتایج حاکی از افزایش تقریبی 2 برابری در خطر NAION، با برآورد ریسک 2.15 (95% فاصله اطمینان (CI 1.06، 4.34) است. یک مطالعه مشابه یک نتیجه ثابت را با برآورد ریسک 2.27 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.99، 5.20) گزارش کرد. سایر عوامل خطر برای NAION، مانند وجود دیسک نوری "ازدحام"، ممکن است در بروز NAION در این مطالعات نقش داشته باشد. نه گزارش‌های نادر پس از بازاریابی، و نه ارتباط استفاده از مهارکننده‌های PDE5 و NAION در مطالعات مشاهده‌ای، رابطه علّی بین استفاده از مهارکننده‌های PDE5 و NAION را اثبات نمی‌کنند [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. پزشکان باید در نظر داشته باشند که آیا استفاده از مهارکننده‌های PDE5 روی بیماران مبتلا به عوامل خطر زمینه‌ای NAION تأثیر منفی می‌گذارد یا خیر. افرادی که قبلا NAION را تجربه کرده اند در معرض خطر عود NAION هستند. بنابراین، مهارکننده‌های PDE5، از جمله قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید، باید با احتیاط در این بیماران و تنها زمانی استفاده شوند که مزایای پیش‌بینی‌شده بیشتر از خطرات باشد. افرادی که دیسک بینایی «مجموع» دارند نیز در مقایسه با جمعیت عمومی در معرض خطر بیشتری برای NAION در نظر گرفته می‌شوند، با این حال، شواهد برای حمایت از غربالگری کاربران احتمالی مهارکننده‌های PDE5، از جمله قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید، برای این وضعیت غیر معمول کافی نیست. قرص واردنافیل هیدروکلراید در بیماران مبتلا به اختلالات شناخته شده دژنراتیو ارثی شبکیه از جمله رتینیت پیگمانتوزا مورد ارزیابی قرار نگرفته است، بنابراین استفاده از آن تا زمانی که اطلاعات بیشتر در این بیماران در دسترس نباشد، توصیه نمی شود.

5.5 کم شنوایی ناگهانی پزشکان باید به بیماران توصیه کنند که مصرف تمام مهارکننده های PDE5 از جمله قرص واردنافیل هیدروکلراید را متوقف کنند و در صورت کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند. این حوادث، که ممکن است با وزوز گوش و سرگیجه همراه باشد، در ارتباط زمانی با مصرف مهارکننده های PDE5، از جمله واردنافیل گزارش شده است. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها مستقیماً با استفاده از مهارکننده های PDE5 مرتبط هستند یا به سایر عوامل [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.6 آلفا بلاکرها هنگام تجویز همزمان مهارکننده های PDE5 با آلفا بلاکرها احتیاط می شود. مهارکننده‌های PDE5، از جمله قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید، و عوامل مسدودکننده آلفا آدرنرژیک، هر دو گشادکننده عروق با اثرات کاهش فشار خون هستند. هنگامی که از گشادکننده عروق به صورت ترکیبی استفاده می شود، ممکن است یک اثر افزایشی بر فشار خون پیش بینی شود. در برخی بیماران، مصرف همزمان این دو گروه دارویی می تواند فشار خون را به طور قابل توجهی کاهش دهد که منجر به افت فشار خون علامتی (به عنوان مثال، غش) شود [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. باید موارد زیر را در نظر گرفت: بیماران باید قبل از شروع یک مهارکننده PDE5 در درمان آلفا بلاکر ثابت باشند. بیمارانی که بی‌ثباتی همودینامیک را تنها با درمان با مسدودکننده‌های آلفا نشان می‌دهند، با مصرف همزمان مهارکننده‌های PDE5 در معرض خطر افت فشار خون علامت‌دار هستند. در بیمارانی که در درمان با مسدودکننده آلفا پایدار هستند، مهارکننده‌های PDE5 باید با کمترین دوز شروع توصیه شده شروع شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. در بیمارانی که قبلاً دوز بهینه مهارکننده PDE5 مصرف می‌کردند، درمان با مسدودکننده آلفا باید با کمترین دوز شروع شود. افزایش تدریجی دوز آلفا بلاکر ممکن است با کاهش بیشتر فشار خون در بیمارانی که از مهارکننده های PDE5 استفاده می کنند همراه باشد. ایمنی استفاده ترکیبی از مهارکننده‌های PDE5 و آلفا بلوکرها ممکن است تحت تأثیر متغیرهای دیگری از جمله کاهش حجم داخل عروقی و سایر داروهای ضد فشار خون قرار گیرد.

5.7 طولانی‌کردن QT مادرزادی یا اکتسابی در مطالعه‌ای در مورد تأثیر قرص‌های هیدروکلراید واردنافیل بر فاصله QT در 59 مرد سالم [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]، دوزهای درمانی (10 میلی‌گرم) و فوق‌درمانی (80 میلی‌گرم) موکسیفلوکساین را افزایش می‌دهد (موکسی فلوکساسین 4 میلی‌گرم در گروه کنترل فعال). فاصله یک مطالعه پس از بازاریابی که اثر ترکیب قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید را با داروی دیگری با اثر QT مشابه ارزیابی می‌کرد، یک اثر QT افزایشی را در مقایسه با هر یک از داروها به تنهایی نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. این مشاهدات باید در تصمیم گیری های بالینی در هنگام تجویز قرص های واردنافیل هیدروکلراید برای بیماران با سابقه طولانی مدت QT یا بیمارانی که از داروهایی استفاده می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند در نظر گرفته شود. بیمارانی که کلاس 1A مصرف می کنند (به عنوان مثال. داروهای ضد آریتمی کینیدین، پروکائین آمید) یا کلاس III (مثلاً آمیودارون، سوتالول) یا داروهایی که QT مادرزادی دارند، باید از مصرف قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید خودداری کنند.

5.8 نارسایی کبدی تنظیم دوز در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) ضروری است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) از قرص واردنافیل هیدروکلراید استفاده نکنید. [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3) فارماکولوژی بالینی (12.3) ] و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) ].

5.9 نارسایی کلیوی از قرص واردنافیل هیدروکلراید در بیماران تحت دیالیز کلیه استفاده نکنید، زیرا واردنافیل در این جمعیت مورد ارزیابی قرار نگرفته است [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید.

5.10 ترکیب با سایر درمان‌های اختلال نعوظ ایمنی و اثربخشی قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید که در ترکیب با سایر درمان‌های اختلال نعوظ استفاده می‌شود، مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین استفاده از چنین ترکیباتی توصیه نمی شود.

5.11 اثرات بر خونریزی در انسان، واردنافیل به تنهایی در دوزهای تا 20 میلی گرم، زمان خونریزی را طولانی نمی کند. هیچ شواهد بالینی دال بر طولانی شدن زمان خونریزی در هنگام تجویز واردنافیل همراه با آسپرین وجود ندارد. قرص واردنافیل هیدروکلراید برای بیماران مبتلا به اختلالات خونریزی یا زخم معده فعال قابل توجه تجویز نشده است. بنابراین قرص واردنافیل هیدروکلراید باید پس از ارزیابی دقیق سود-خطر در این بیماران تجویز شود.

5.12 بیماری های مقاربتی استفاده از قرص های واردنافیل هیدروکلراید هیچ محافظتی در برابر بیماری های مقاربتی ایجاد نمی کند. مشاوره بیماران در مورد اقدامات حفاظتی لازم برای محافظت در برابر بیماری های مقاربتی، از جمله ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)، باید در نظر گرفته شود.

5.13 خطرات در بیماران مبتلا به فنیل کتونوری فنیل آلانین می تواند برای بیماران مبتلا به فنیل کتونوری (PKU) مضر باشد. قرص واردنافیل هیدروکلراید حاوی فنیل آلانین، جزء آسپارتام است. هر قرص 2.5 میلی گرم واردنافیل هیدروکلراید حاوی 0.7 میلی گرم فنیل آلانین است. هر قرص 5 میلی گرمی حاوی 1.4 میلی گرم فنیل آلانین است. هر قرص 10 میلی گرمی حاوی 2.8 میلی گرم فنیل آلانین است. هر قرص 20 میلی گرمی حاوی 5.6 میلی گرم فنیل آلانین است. قبل از تجویز قرص واردنافیل هیدروکلراید در بیمار مبتلا به PKU، مقدار ترکیبی روزانه فنیل آلانین از همه منابع، از جمله قرص واردنافیل هیدروکلراید را در نظر بگیرید. قرص های هیدروکلراید آردنافیل حاوی آسپارتام، منبع فنیل آلانین هستند. هر قرص 2.5 میلی گرم واردنافیل هیدروکلراید حاوی 0.7 میلی گرم فنیل آلانین است. هر قرص 5 میلی گرمی حاوی 1.4 میلی گرم فنیل آلانین است. هر قرص 10 میلی گرمی حاوی 2.8 میلی گرم فنیل آلانین است. هر قرص 20 میلی گرمی حاوی 5.6 میلی گرم فنیل آلانین است.

قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید می‌توانند اثرات کاهش فشار خون نیترات‌ها، آلفا بلوکرها و داروهای ضد فشار خون را تقویت کنند. (7.1)

7.1 پتانسیل تداخلات فارماکودینامیکی با قرص های هیدروکلراید واردنافیل نیترات ها: استفاده همزمان از قرص های واردنافیل هیدروکلراید و نیترات ها و اهداکنندگان اکسید نیتریک منع مصرف دارد. اثرات کاهش فشار خون نیترات های زیرزبانی (0.4 میلی گرم) مصرف شده 1 و 4 ساعت پس از واردنافیل و افزایش ضربان قلب در زمان مصرف 1، 4 و 8 ساعت پس از واردنافیل با دوز 20 میلی گرمی قرص واردنافیل هیدروکلراید در افراد سالم میانسال تقویت شد. این اثرات زمانی که قرص واردنافیل هیدروکلراید 20 میلی گرم 24 ساعت قبل از نیتروگلیسیرین (NTG) مصرف می شد مشاهده نشد. تشدید اثرات کاهش فشار نیترات برای بیماران مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی ارزیابی نشده است و استفاده همزمان از قرص و نیترات هیدروکلراید واردنافیل منع مصرف دارد [منع مصرف (4.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) را ببینید. آلفا بلوکرها: هنگام تجویز همزمان مهارکننده‌های PDE5 با آلفا بلوکرها، احتیاط لازم است. مهارکننده‌های PDE5، از جمله قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید و عوامل مسدودکننده آلفا آدرنرژیک، هر دو گشادکننده عروق با اثرات کاهش فشار خون هستند. هنگامی که از گشادکننده عروق به صورت ترکیبی استفاده می شود، ممکن است یک اثر افزایشی بر فشار خون پیش بینی شود. مطالعات فارماکولوژی بالینی با مصرف همزمان واردنافیل با آلفوزوسین، ترازوسین یا تامسولوسین انجام شده است. [دوز و نحوه مصرف (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.2) را ببینید.] داروهای ضد فشار خون: قرص‌های هیدروکلراید واردنافیل ممکن است به اثرات کاهش فشار خون داروهای ضد فشار خون اضافه کنند. در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی بر روی بیماران مبتلا به اختلال نعوظ، دوزهای منفرد واردنافیل 20 میلی گرم باعث کاهش میانگین حداکثر فشار خون به پشت خوابیده به میزان 7 میلی متر جیوه سیستولیک و 8 میلی متر جیوه دیاستولیک (در مقایسه با دارونما)، همراه با میانگین حداکثر افزایش ضربان قلب 4 ضربه در دقیقه شد. حداکثر کاهش فشار خون بین 1 تا 4 ساعت پس از مصرف رخ داد. پس از دوزهای متعدد به مدت 31 روز، پاسخ‌های فشار خون مشابهی در روز 31 با روز 1 مشاهده شد. الکل: قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید (20 میلی‌گرم) اثرات کاهش فشار خون الکل را در طول دوره مشاهده 4 ساعته در داوطلبان سالم که با الکل (5/0 گرم/کیلوگرم به ازای هر کیلوگرم وزن مطلق بدن، تقریباً 0.5 گرم بر کیلوگرم در هر کیلوگرم وزن بدن، 70 میلی‌لیتر) تشدید نکردند. سطوح پلاسمایی الکل و واردنافیل با مصرف همزمان تغییر نکرد.

7.2 تأثیر سایر داروها بر واردنافیل مطالعات آزمایشگاهی مطالعات بر روی میکروزوم های کبد انسان نشان داد که واردنافیل عمدتاً توسط ایزوفرم های سیتوکروم P450 (CYP) 3A4/5 و به میزان کمتر توسط CYP2C9 متابولیزه می شود. بنابراین، انتظار می‌رود که مهارکننده‌های این آنزیم‌ها پاکسازی واردنافیل را کاهش دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مطالعات in vivo مهارکننده‌های قوی CYP3A4 کتوکونازول (200 میلی‌گرم یک بار در روز) باعث افزایش 10 برابری در AUC واردنافیل و افزایش 4 برابری در حداکثر غلظت (C max) در هنگام مصرف همزمان با قرص‌های هیدروکلراید واردنافیل (5 میلی‌گرم) در داوطلبان سالم شد. دوز قرص 5 میلی گرمی واردنافیل هیدروکلراید نباید در یک دوره 24 ساعته در ترکیب با 200 میلی گرم کتوکونازول یک بار در روز بیشتر شود. از آنجایی که دوزهای بالاتر کتوکونازول (400 میلی گرم در روز) ممکن است منجر به افزایش بیشتر در Cmax و AUC شود، در صورت استفاده همراه با کتوکونازول 400 میلی گرم در روز، نباید از دوز 2.5 میلی گرمی قرص هیدروکلراید واردنافیل در یک دوره 24 ساعته بیشتر شود. [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید.] ایندیناویر (800 میلی گرم در روز) همراه با قرص های 10 میلی گرمی واردنافیل هیدروکلراید باعث افزایش 16 برابری در AUC vardenafil، افزایش 7 برابری در vardenafil-mafold a vardenafil و افزایش 7 برابری در vardenafil ax شد. نیمه عمر توصیه می شود در صورت استفاده همراه با ایندیناویر از یک دوز 2.5 میلی گرمی قرص واردنافیل هیدروکلراید در یک دوره 24 ساعته تجاوز نکنید. [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.] ریتوناویر (600 میلی گرم روزانه) همراه با قرص های 5 میلی گرمی واردنافیل هیدروکلراید باعث افزایش 49 برابری در AUC واردنافیل و افزایش حداکثر 13 برابری AUC vardenafil شد. این تداخل نتیجه مسدود کردن متابولیسم کبدی واردنافیل توسط ریتوناویر، یک مهارکننده پروتئاز HIV و یک مهارکننده بسیار قوی CYP3A4 است که CYP2C9 را نیز مهار می کند. ریتوناویر به طور قابل توجهی نیمه عمر واردنافیل را تا 26 ساعت افزایش داد. در نتیجه، توصیه می شود در صورت استفاده همراه با ریتوناویر از یک دوز 2.5 میلی گرمی قرص واردنافیل هیدروکلراید در یک دوره 72 ساعته تجاوز نکنید. [دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) را ببینید.] . مهارکننده‌های متوسط ​​CYP3A4 اریترومایسین (500 میلی‌گرم روزانه) باعث افزایش 4 برابری در AUC واردنافیل و افزایش 3 برابری در C max در هنگام مصرف همزمان با قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید 5 میلی‌گرمی در داوطلبان سالم شد. توصیه می شود در صورت استفاده همراه با اریترومایسین از یک دوز 5 میلی گرمی قرص واردنافیل هیدروکلراید در یک دوره 24 ساعته تجاوز نکنید. [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5).] اگرچه تداخلات خاصی مورد مطالعه قرار نگرفته است، سایر مهارکننده‌های CYP3A4، از جمله آب گریپ فروت، احتمالاً قرار گرفتن در معرض واردنافیل را افزایش می‌دهند. سایر تداخلات دارویی هیچ تداخل فارماکوکینتیکی بین واردنافیل و داروهای زیر مشاهده نشد: گلیبورید، وارفارین، دیگوکسین، یک آنتی اسید بر پایه هیدروکسید منیزیم آلومینیوم و رانیتیدین. در مطالعه وارفارین، واردنافیل هیچ تاثیری بر زمان پروترومبین یا سایر پارامترهای فارماکودینامیکی نداشت. سایمتیدین (400 میلی گرم روزانه) هیچ تأثیری بر فراهمی زیستی واردنافیل (AUC) و حداکثر غلظت (C max) واردنافیل در هنگام تجویز همزمان با 20 میلی گرم قرص واردنافیل هیدروکلراید در داوطلبان سالم نداشت.

7.3 اثرات واردنافیل بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی واردنافیل و متابولیت های آن هیچ تأثیری بر CYP1A2، 2A6 و 2E1 (Ki > 100 میکرومولار) نداشتند. اثرات مهاری ضعیفی نسبت به سایر ایزوفرم‌ها (CYP2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 3A4) یافت شد، اما مقادیر Ki بیش از غلظت‌های پلاسمایی حاصل از دوز بود. قوی ترین فعالیت مهاری برای متابولیت واردنافیل M1 مشاهده شد که دارای Ki 1.4 میکرومولار نسبت به CYP3A4 بود که حدود 20 برابر بیشتر از مقادیر M1 C max پس از دوز 80 میلی گرم واردنافیل است. مطالعات in vivo نیفدیپین: واردنافیل 20 میلی گرم، زمانی که همراه با نیفدیپین آهسته رهش 30 میلی گرم یا 60 میلی گرم یک بار در روز تجویز شد، بر AUC یا C max نیفدیپین، دارویی که از طریق CYP3A4 متابولیزه می شود، تأثیری نداشت. نیفدیپین سطوح پلاسمایی قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید را در صورت مصرف ترکیبی تغییر نداد. در این بیماران که فشار خون بالا با نیفدیپین کنترل می‌شد، قرص‌های 20 میلی‌گرمی واردنافیل هیدروکلراید باعث کاهش میانگین فشار خون سیستولیک/دیاستولیک به پشت خوابیده به میزان 5/6 میلی‌متر جیوه در مقایسه با دارونما شد. ریتوناویر و ایندیناویر: با تجویز همزمان 5 میلی گرم قرص واردنافیل هیدروکلراید با 600 میلی گرم در روز به روز ریتوناویر، C max و AUC ریتوناویر تقریباً 20٪ کاهش یافت. با تجویز 10 میلی گرم قرص واردنافیل هیدروکلراید با 800 میلی گرم TID ایندیناویر، C max و AUC ایندیناویر به ترتیب 40 و 30 درصد کاهش یافت. آسپرین: قرص واردنافیل هیدروکلراید (10 میلی گرم و 20 میلی گرم) باعث افزایش زمان خونریزی ناشی از آسپرین (دو قرص 81 میلی گرم) نشد. سایر تداخلات: قرص واردنافیل هیدروکلراید هیچ تأثیری بر فارماکودینامیک گلیبورید (غلظت گلوکز و انسولین) و وارفارین (زمان پروترومبین یا سایر پارامترهای فارماکودینامیک) نداشت.

عوارض جانبی جدی زیر با استفاده از قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید (واردنافیل) در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: اثرات قلبی عروقی [به موارد منع مصرف (4.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] پریاپیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اثرات روی چشم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] کاهش شنوایی ناگهانی هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (≥ 2٪ از بیماران) سردرد، گرگرفتگی، بینی است. احتقان، سوء هاضمه، سینوزیت، سندرم آنفولانزا، سرگیجه، افزایش کراتین کیناز، حالت تهوع، کمردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AvKARE با شماره 1-855-361-3993 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. به میزان در آزمایشات بالینی داروی دیگر و ممکن است منعکس کننده آن نباشد نرخ های مشاهده شده در عمل قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید در طول کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده در سرتاسر جهان برای بیش از 4430 مرد (میانگین سنی 56 سال، محدوده 18-89 سال؛ 81٪ سفید، 6٪ سیاه، 2٪ آسیایی، 2٪ اسپانیایی و 9٪ سایرین) تجویز شد. بیش از 2200 بیمار به مدت 6 ماه یا بیشتر و 880 بیمار حداقل به مدت 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید 3.4 درصد در مقایسه با 1.1 درصد برای دارونما بود. هنگامی که قرص واردنافیل هیدروکلراید طبق توصیه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما مصرف شد، عوارض جانبی زیر گزارش شد (جدول 1 را ببینید). جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥2٪ از بیماران تحت درمان با قرص وردنافیل هیدروکلراید و بیشتر از دارونما در مطالعات با دوز ثابت و انعطاف پذیر، همه بیماران را با قرص واردنافیل هیدروکلراید 10 میلی گرم شروع کردند و اجازه کاهش دوز به 5 میلی گرم یا افزایش دوز بر اساس عوارض جانبی به 20 را دادند. دوز تصادفی، کارآزمایی‌های کنترل‌شده 5 میلی‌گرم، 10 میلی‌گرم، یا 20 میلی‌گرم واردنافیل واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که واکنش‌ها را گزارش می‌کنند پلاسبو N = 1199 قرص Vardenafil Hydrochloride N = 2203 سردرد 4% 15% برافروختگی 1% 1% سرخرگ 1% در 1% 1% 4% صدمات تصادفی همه وقایع ذکر شده در جدول بالا به استثنای آسیب تصادفی به عنوان عوارض جانبی دارویی در نظر گرفته شد. 2% 3% سینوزیت 1% 3% سندرم آنفولانزا 2% 3% سرگیجه 1% 2% افزایش کراتین کیناز 1% 2% تهوع 1% 2% کمردرد در 2.0% بیماران تحت درمان با قرص واردنافیل هیدروکلراید و 1.7% بیماران در محل گزارش شده است. کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما تأثیر دوز را در بروز برخی از عوارض جانبی (سردرد، گرگرفتگی، سوء هاضمه، تهوع و رینیت) بیش از دوزهای 5 میلی‌گرم، 10 میلی‌گرم و 20 میلی‌گرم قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید نشان دادند. همه مطالعات واردنافیل: قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید و قرص‌های خوراکی تجزیه‌کننده واردنافیل برای بیش از 17000 مرد (میانگین سنی 54.5، محدوده 18 تا 89 سال) تجویز شده است. 70% سفیدپوست، 5% سیاه پوست، 13% آسیایی، 4% اسپانیایی تبار و 8% دیگر) در طول آزمایشات بالینی کنترل شده و کنترل نشده در سراسر جهان. تعداد بیماران درمان شده به مدت 6 ماه یا بیشتر 3357 نفر و 1350 بیمار حداقل به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما برای قرص‌های هیدروکلراید واردنافیل و قرص‌های تجزیه‌کننده خوراکی واردنافیل، میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای واردنافیل 1.9 درصد در مقایسه با 0.8 درصد برای دارونما بود. بخش زیر عوارض جانبی اضافی و کمتر متداول (کمتر از 2٪) گزارش شده در طول توسعه بالینی قرص‌های هیدروکلراید واردنافیل و قرص‌های متلاشی کننده خوراکی واردنافیل را شناسایی می‌کند. آن دسته از عوارض جانبی که نادر و جزئی هستند، آن دسته از عوارضی که معمولاً در غیاب درمان دارویی ممکن است مشاهده شوند، و آن دسته از حوادثی که به طور منطقی با دارو مرتبط نیستند از این فهرست مستثنی هستند: بدن به طور کلی: ادم آلرژیک و آنژیوادم، احساس ناخوشی، واکنش های آلرژیک، درد قفسه سینه شنوایی: وزوز گوش، سرگیجه کاردیگو: تپش قلب، تاکی کاردی، آنژین صدری، انفارکتوس میوکارد، تاکی آریتمی بطنی، افت فشار خون دستگاه گوارش: حالت تهوع، درد گوارشی و شکمی، خشکی دهان، اسهال، بیماری رفلاکس معده به مری، گاستریت، استفراغ، افزایش ترانس فوکروکسینالازز (CPK)، افزایش تون عضلانی و گرفتگی، میالژی عصبی: پارستزی و دیسستزی، خواب آلودگی، اختلال خواب، سنکوپ، فراموشی، تشنج تنفسی: تنگی نفس، احتقان سینوسی پوست و ضمائم: اریتم، بثورات چشمی: اختلال بینایی، پرخونی چشم، اعوجاج رنگ بینایی، درد چشم و ناراحتی چشم، افزایش فشار فتوژنیک، التهاب فتوژنیک، اورژانس افزایش نعوظ، پریاپیسم 6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص واردنافیل هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AvKARE با شماره 1-855-361-3993 تماس بگیرید. ایمیل drugsafety@avkare.com; یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch. چشم پزشکی: نوروپاتی اپتیک ایسکمیک قدامی غیر شریانی (NAION)، یک علت کاهش بینایی از جمله از دست دادن دائمی بینایی، به ندرت پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده های PDE5، از جمله واردنافیل، گزارش شده است. بیشتر، اما نه همه، این بیماران دارای عوامل خطر زمینه ای آناتومیک یا عروقی برای ایجاد NAION بودند، از جمله اما نه لزوماً به موارد زیر: نسبت کم فنجان به دیسک ("دیسک شلوغ")، سن بالای 50 سال، دیابت، فشار خون بالا، بیماری عروق کرونر، چربی خون بالا و سیگار کشیدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید. اختلالات بینایی از جمله از دست دادن بینایی (موقت یا دائمی)، مانند نقص میدان بینایی، انسداد ورید شبکیه، و کاهش حدت بینایی نیز به ندرت در تجربه پس از فروش گزارش شده است. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها مستقیماً با استفاده از واردنافیل مرتبط هستند یا خیر. عصبی: تشنج، عود تشنج و فراموشی جهانی گذرا در ارتباط زمانی با واردنافیل پس از فروش گزارش شده است. اتولوژیک: مواردی از کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی پس از فروش در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده های PDE5، از جمله واردنافیل گزارش شده است. در برخی موارد، شرایط پزشکی و عوامل دیگری گزارش شده است که ممکن است در عوارض جانبی گوش نیز نقش داشته باشند. در بسیاری از موارد، اطلاعات پیگیری پزشکی محدود بود. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادهای گزارش شده مستقیماً با استفاده از واردنافیل، به عوامل خطر زمینه ای برای کاهش شنوایی بیمار، ترکیبی از این عوامل، یا سایر عوامل مرتبط هستند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

12.1 مکانیسم عمل نعوظ آلت تناسلی یک فرآیند همودینامیک است که با شل شدن عضله صاف در جسم کاورنوزوم و شریان های مرتبط با آن آغاز می شود. در طی تحریک جنسی، اکسید نیتریک از انتهای عصبی و سلول های اندوتلیال در جسم غارنوزوم آزاد می شود. اکسید نیتریک آنزیم گوانیلات سیکلاز را فعال می کند که منجر به افزایش سنتز گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) در سلول های ماهیچه صاف جسم غارنوردی می شود. cGMP به نوبه خود باعث شل شدن عضلات صاف می شود و باعث افزایش جریان خون در آلت تناسلی و در نتیجه نعوظ می شود. غلظت بافت cGMP توسط هر دو نرخ سنتز و تخریب از طریق فسفودی استرازها (PDEs) تنظیم می شود. فراوان ترین PDE در جسم غار انسان، فسفودی استراز خاص cGMP نوع 5 (PDE5) است. بنابراین، مهار PDE5 عملکرد نعوظ را با افزایش مقدار cGMP افزایش می دهد. از آنجا که تحریک جنسی برای شروع آزادسازی موضعی اکسید نیتریک مورد نیاز است، مهار PDE5 در غیاب تحریک جنسی تأثیری ندارد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است که واردنافیل یک مهارکننده انتخابی PDE5 است. اثر بازدارندگی واردنافیل بر روی PDE5 نسبت به سایر فسفودی استرازهای شناخته شده انتخابی تر است (> 15 برابر نسبت به PDE6،> 130 برابر نسبت به PDE1،> 300 برابر نسبت به PDE11، و> 1000 برابر نسبت به PDE2، 3، 4، 9، 7 و 1).

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر فشار خون در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی بر روی بیماران مبتلا به اختلال نعوظ، دوزهای منفرد واردنافیل 20 میلی گرم باعث کاهش میانگین حداکثر فشار خون به پشت خوابیده به میزان 7 میلی متر جیوه سیستولیک و 8 میلی متر جیوه دیاستولیک (در مقایسه با دارونما) شد که با افزایش میانگین ضربان قلب در دقیقه 4 همراه بود. حداکثر کاهش فشار خون بین 1 تا 4 ساعت پس از مصرف رخ داد. پس از دوزهای متعدد به مدت 31 روز، پاسخ های فشار خون مشابهی در روز 31 مانند روز 1 مشاهده شد. واردنافیل ممکن است به اثرات کاهش فشار خون داروهای ضد فشار خون اضافه کند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اثرات بر فشار خون و ضربان قلب هنگام ترکیب قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید با نیترات مطالعه‌ای انجام شد که در آن فشار خون و پاسخ ضربان قلب به 0.4 میلی‌گرم نیتروگلیسیرین (NTG) به صورت زیرزبانی در 18 فرد سالم پس از پیش‌درمانی با واردنافیل هیدروکلراید در زمان‌های مختلف مصرف قرص‌های 20 میلی‌گرم مورد ارزیابی قرار گرفت. قرص‌های 20 میلی‌گرمی واردنافیل هیدروکلراید باعث کاهش بیشتر فشار خون مرتبط با زمان و افزایش ضربان قلب در ارتباط با تجویز NTG شد. اثرات فشار خون زمانی مشاهده شد که قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید 20 میلی‌گرم 1 یا 4 ساعت قبل از NTG دوز شدند و اثرات ضربان قلب زمانی مشاهده شد که 20 میلی‌گرم 1، 4 یا 8 ساعت قبل از NTG دوز شده بود. هنگامی که قرص واردنافیل هیدروکلراید 20 میلی گرم 24 ساعت قبل از NTG دوز شد، تغییرات فشار خون و ضربان قلب اضافی تشخیص داده نشد. (شکل 1 را ببینید) شکل 1: تخمین نقطه تفریق شده با دارونما (با 90٪ CI) از میانگین حداکثر فشار خون و اثرات ضربان قلب قبل از مصرف واردنافیل 20 میلی گرم در 24، 8، 4 و 1 ساعت قبل از 0.4 میلی گرم NTG زیر زبانی. یا بر روی اهداکنندگان اکسید نیتریک است منع مصرف [منع مصرف (4.1) را ببینید]. شکل 1 اثرات فشار خون در بیماران بر درمان پایدار آلفا بلوکر سه مطالعه فارماکولوژی بالینی در بیماران مبتلا به هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) در درمان با دوز پایدار آلفا بلاکر، متشکل از آلفازوسین، تامسولوسین یا ترازوسین انجام شد. مطالعه 1: این مطالعه به منظور ارزیابی اثر 5 میلی گرم واردنافیل در مقایسه با دارونما در بیماران BPH بر درمان مزمن آلفا بلاکر در دو گروه جداگانه طراحی شد: تامسولوسین 0.4 میلی گرم روزانه (کوهورت 1، 21=n) و ترازوسین 5 یا 10 میلی گرم در روز (کوهورت 2، 21=n). این طرح یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، متقاطع با چهار تیمار بود: واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما که به طور همزمان با آلفا بلاکر تجویز می شود و واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما که 6 ساعت پس از آلفا بلوکر تجویز می شود. فشار خون و نبض در فاصله 6 ساعت پس از دوز واردنافیل ارزیابی شد. برای نتایج فشار خون (BP) جدول 2 را ببینید. یک بیمار پس از درمان همزمان با 5 میلی گرم واردنافیل و 10 میلی گرم ترازوسین، افت فشار خون علامت دار با فشار خون ایستاده 60/80 میلی متر جیوه را نشان داد که یک ساعت پس از تجویز و متعاقب آن سرگیجه خفیف و سبکی سر متوسط ​​به مدت 6 ساعت به طول انجامید. برای واردنافیل و دارونما، پنج و دو بیمار به ترتیب کاهش فشار خون سیستولیک ایستاده (SBP) بیش از 30 میلی‌متر جیوه را به دنبال تجویز همزمان ترازوسین تجربه کردند. هنگامی که واردنافیل 5 میلی گرم و ترازوسین با فاصله 6 ساعت تجویز شدند، فشار خون بالا مشاهده نشد. پس از تجویز همزمان واردنافیل 5 میلی گرم و تامسولوسین، دو بیمار SBP ثابت کمتر از 85 میلی متر جیوه داشتند. کاهش در SBP ایستاده بیش از 30 میلی متر جیوه در دو بیمار تحت تامسولوسین دریافت کننده واردنافیل و در یک بیمار که درمان همزمان دارونما دریافت می کرد، مشاهده شد. هنگامی که تامسولوسین و واردنافیل 5 میلی گرم به مدت 6 ساعت از هم جدا شدند، دو بیمار دارای SBP ایستاده <85 میلی متر جیوه و یک بیمار کاهش SBP> 30 میلی متر جیوه داشتند. هیچ عارضه جانبی شدید مرتبط با افت فشار خون در طول مطالعه گزارش نشده است. هیچ موردی از سنکوپ وجود نداشت. جدول 2: میانگین (95% C.I.) حداکثر تغییر از سطح پایه در فشار خون سیستولیک (mmHg) به دنبال واردنافیل 5 میلی گرم در بیماران BPH تحت درمان با آلفا بلاکر پایدار (مطالعه 1) آلفا بلاکر دوز همزمان Vardenafil 5 mg و Alpha-Blocker، Placebo-Placebo-Blocked 5 mg و Vardenafiler جدا شده با دوز 5 mg. ساعت‌ها، ترازوسین کسر شده با دارونما SBP ایستاده -3 (-6.7، 0.1) -4 (-7.4، -0.5) 5 یا 10 میلی گرم روزانه SBP -4 (-6.7، -0.5) -4 (-7.1، 0.7-) تامسولوسین ایستاده SBP -6 (-9.9، -2.1) -4 (-8.3، 0.5-) 0.4 میلی گرم روزانه SBP -4 (-7، -1-، 0.8- فشار خون) SBP) در مردان دارای فشار خون نرمال با دوز ثابت تامسولوسین 0.4 میلی گرم به دنبال تجویز همزمان واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما، یا پس از تجویز واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما جدا شده با 6 ساعت در شکل 2 نشان داده شده است. اثرات فشار خون (SBP ایستاده) در مردان دارای فشار خون نرمال بر روی دوز پایدار ترازوسین (5 یا 10 میلی گرم) به دنبال تجویز همزمان واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما، یا پس از تجویز واردنافیل 5 میلی گرم یا دارونما با فاصله 6 ساعت، در شکل 3 نشان داده شده است. میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (میلی‌متر جیوه) در فاصله زمانی 6 ساعت پس از تجویز همزمان یا 6 ساعته واردنافیل 5 میلی‌گرم یا دارونما با دوز پایدار تامسولوسین 0.4 میلی‌گرم در بیماران با فشار خون نرمال (مطالعه 1) شکل 3: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (میلی‌متر جیوه) در فاصله زمانی 6 ساعت پس از تجویز همزمان یا جدایی 6 ساعته واردنافیل 5 میلی‌گرم یا دارونما با دوز پایدار ترازوسین (5 یا 10 میلی‌گرم) در بیماران با فشار خون نرمال (مطالعه 1) شکل 2 شکل 3 مطالعه 2: این مطالعه برای ارزیابی اثر 10 میلی‌گرم واردنافیل (مرحله 1) و 20 میلی‌گرم واردنافیل (مرحله 2) در مقایسه با دارونما، زمانی که به یک گروه از بیماران BPH (23=n) در درمان پایدار با تامسولوسین 0.4 میلی‌گرم یا 0.8 میلی‌گرم در روز به مدت حداقل چهار هفته تجویز شد، طراحی شد. طرح یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، دو دوره متقاطع بود. واردنافیل یا دارونما به طور همزمان با تامسولوسین داده شد. فشار خون و نبض در فاصله 6 ساعت پس از دوز واردنافیل ارزیابی شد. برای نتایج BP جدول 3 را ببینید. یک بیمار پس از مصرف 10 میلی گرم واردنافیل، کاهش SBP ایستاده بیش از 30 میلی متر جیوه را از ابتدا تجربه کرد. هیچ نمونه دیگری از مقادیر پرتر فشار خون وجود نداشت (SBP ایستاده <85 میلی‌متر جیوه یا کاهش از پایه در SBP ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه). سه بیمار پس از مصرف 20 میلی گرم واردنافیل دچار سرگیجه شدند. هیچ موردی از سنکوپ وجود نداشت. جدول 3: میانگین (95% C.I.) حداکثر تغییر فشار خون سیستولیک (میلی‌متر جیوه) از سطح پایه به دنبال واردنافیل 10 و 20 میلی‌گرم در بیماران BPH تحت درمان با مسدودکننده آلفا پایدار با تامسولوسین 0.4 یا 0.8 میلی‌گرم در روز (مطالعه 2). -4 (-6.8، -0.3) -4 (-6.8، -1.4) SBP -5 (-8.2، -0.8) -4 (-6.3، -1.8) اثرات فشار خون (ایستاده) SBP) در مردان دارای فشار خون نرمال با دوز پایدار تامسولوسین 0.4 میلی گرم به دنبال تجویز همزمان واردنافیل 10 میلی گرم، واردنافیل 20 میلی گرم یا دارونما در شکل 4 نشان داده شده است. شکل 4: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (mmHg) از سطح پایه در فاصله 6 ساعت پس از تجویز همزمان واردنافیل 10 میلی گرم (مرحله 1)، واردنافیل 20 میلی گرم (مرحله 2)، یا دارونما با دوز پایدار تامسولوسین 0.4 میلی گرم در بیماران با فشار خون نرمال (مطالعه 3: مطالعه 3) این مطالعه به منظور ارزیابی اثر دوزهای منفرد 5 میلی گرم واردنافیل (مرحله 1) و 10 میلی گرم واردنافیل (مرحله 2) در مقایسه با دارونما، زمانی که به گروهی از بیماران BPH (24 نفر) بر درمان پایدار با آلفازوسین 10 میلی گرم در روز به مدت حداقل چهار هفته تجویز شد، طراحی شد. طرح یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، 3 دوره متقاطع بود. واردنافیل یا دارونما 4 ساعت پس از تجویز آلفوزوسین تجویز شد. فشار خون و نبض در یک فاصله 10 ساعته پس از دوز واردنافیل یا دارونما ارزیابی شد. برای نتایج BP جدول 4 را ببینید. جدول 4: میانگین (95% C.I.) حداکثر تغییر از سطح پایه در فشار خون سیستولیک (mmHg) به دنبال واردنافیل 5 و 10 میلی گرم در بیماران BPH که تحت درمان با مسدود کننده آلفا پایدار با آلفازوسین روزانه 10 میلی گرم (مطالعه 3) واردنافیل 5 میلی گرم دارونما کسر شده است. 1.2) -5 (8.8-، 1.6-) SBP -1 (-4.1، 2.1) -6 (-9.4، 2.8-) یک بیمار کاهش از سطح پایه در فشار خون سیستولیک ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه پس از تجویز قرص واردنافیل 5 میلی‌گرمی و قرص واردنافیل 10 میلی‌گرمی. در این مطالعه هیچ موردی از فشار خون سیستولیک ایستاده کمتر از 85 میلی متر جیوه مشاهده نشد. چهار بیمار، یکی با دارونما، دو دوز با قرص واردنافیل 5 میلی گرمی و یکی با دوز قرص واردنافیل 10 میلی گرمی، سرگیجه را گزارش کردند. اثرات فشار خون (SBP ایستاده) در مردان دارای فشار خون نرمال بر روی دوز ثابت 10 میلی گرم آلفوزوسین پس از تجویز واردنافیل 5 میلی گرم، واردنافیل 10 میلی گرم یا دارونما به مدت 4 ساعت، در شکل 5 نشان داده شده است. شکل 5: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (mmHg) از سطح پایه (mmHg) در فاصله 6 ساعت پس از تجویز 4 ساعت جدایی واردنافیل 5 میلی گرم (مرحله 1)، واردنافیل 10 میلی گرم (مرحله 2) یا دارونما با دوز ثابت آلفوزوسین 10 میلی گرم در بیماران BPH (مطالعه 3) شکل 3 پس از اثرات هنجاری فشار خون در مردان. آلفا بلوکرها: دو مطالعه فارماکولوژی بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما با داوطلبان سالم با فشار خون طبیعی (محدوده سنی، 74-45 سال) پس از تیتراسیون اجباری آلفا بلوکر ترازوسین به 10 میلی گرم در روز طی 14 روز (29=n) و پس از شروع تامسولوسین 0.4 میلی گرم در روز به مدت پنج روز (4/0 میلی گرم در روز) انجام شد. هیچ عارضه جانبی شدید مرتبط با افت فشار خون در هر دو مطالعه وجود نداشت. علائم افت فشار خون در 2 نفر از افراد دریافت کننده ترازوسین و در 4 نفر از افراد دریافت کننده تامسولوسین باعث قطع مصرف شد. مواردی از مقادیر پرت فشار خون (تعریف شده به عنوان SBP ایستاده <85 میلی‌متر جیوه و/یا کاهش از سطح پایه SBP ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه) در 9/24 نفر از افراد دریافت کننده تامسولوسین و 19/29 نفر دریافت کننده ترازوسین مشاهده شد. بروز افراد مبتلا به SBP ایستاده <85 میلی‌متر جیوه که واردنافیل و ترازوسین برای دستیابی به Tmax همزمان داده بودند، منجر به خاتمه زودهنگام آن بازوی مطالعه شد. در اکثر (8/7) این افراد، موارد ایستادن SBP <85 mmHg با علائم همراه نبود. در میان افراد تحت درمان با ترازوسین، زمانی که واردنافیل و ترازوسین برای دستیابی به Tmax همزمان داده می‌شد، مقادیر پرت بیشتر از زمانی که دوز برای جداسازی Tmax به مدت 6 ساعت تجویز می‌شد، مشاهده شد. 3 مورد سرگیجه با تجویز همزمان ترازوسین و واردنافیل مشاهده شد. هفت نفر سرگیجه را تجربه کردند که عمدتاً با تجویز T max همزمان تامسولوسین اتفاق می افتاد. هیچ موردی از سنکوپ وجود نداشت. جدول 5: میانگین (95% C.I.) حداکثر تغییر در پایه فشار خون سیستولیک (mmHg) به دنبال واردنافیل 10 و 20 میلی گرم در داوطلبان سالم تحت درمان روزانه با آلفا بلاکر دوز واردنافیل و آلفا بلاکر جدا شده با 6 ساعت دوز همزمان واردنافیل و آلفا-بلاکر 10 واردنافیل 20 میلی گرم دارونما تفریق شده واردنافیل 10 میلی گرم دارونما تفریق شده واردنافیل 20 میلی گرم دارونما ترازوسین 10 میلی گرم روزانه SBP ایستاده -7 (-10، -3) -11 (-14، -7) -23 (31-، 16) به دلیل حجم نمونه، فواصل اطمینان ممکن است معیار دقیقی برای این داده ها نباشد. این مقادیر محدوده تفاوت را نشان می دهد. -14 (-33، 11) SBP -5 (-8، -2) -7 (-11، -4) -7 (25-، 19) -7 (31-، 22) تامسولوسین 0.4 میلی گرم روزانه ایستاده SBP -4 (-8، -1) -8 (-11، -14، -4، -4) -8 SBP -4 (-8، 0) -7 (-11، -3) -5 (-9، -2) -3 (-7، 0) شکل 6: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (mmHg) در فاصله 6 ساعت پس از تجویز همزمان یا جدایی 6 ساعته واردنافیل 10 میلی گرم، واردنافیل 20 میلی گرم یا دارونما همراه با ترازوسین (10 میلی گرم) در داوطلبان سالم از سطح پایه، شکل 7: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده (mmHg) از سطح پایه (mmHg) در فاصله زمانی 6 ساعت پس از تجویز همزمان یا جدایی 6 ساعته واردنافیل 10 میلی گرم، واردنافیل 20 میلی گرم یا دارونما با تامسولوسین (0.4 میلی گرم) در داوطلبان سالم شکل 6 شکل 7 اثرات وارنوفیل 10 میلی گرم بر قلب در فاصله QT به صورت تک دوز، دوسوکور ارزیابی شد، مطالعه متقاطع تصادفی، کنترل شده با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) در 59 مرد سالم (81٪ سفید پوست، 12٪ سیاه پوست، 7٪ اسپانیایی تبار) 45-60 ساله. فاصله QT در یک ساعت پس از دوز اندازه گیری شد زیرا این نقطه زمانی تقریباً میانگین زمان حداکثر غلظت واردنافیل است. دوز 80 میلی گرمی قرص واردنافیل هیدروکلراید (چهار برابر بالاترین دوز توصیه شده) انتخاب شد زیرا این دوز غلظت های پلاسما را پوشش می دهد که با مصرف همزمان دوز پایین قرص واردنافیل هیدروکلراید (5 میلی گرم) و 600 میلی گرم در روز در روز ریتوناویر مشاهده می شود. از بین مهارکننده‌های CYP3A4 که مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، ریتوناویر مهم‌ترین تداخل دارویی-دارویی را با واردنافیل ایجاد می‌کند. جدول 6 اثر روی میانگین QT اصلاح نشده و میانگین فاصله QT تصحیح شده (QT c) را با روش های مختلف اصلاح (Fridericia و یک روش تصحیح فردی خطی) در یک ساعت پس از دوز خلاصه می کند. هیچ روش تصحیحی به تنهایی معتبرتر از دیگری شناخته نشده است. در این مطالعه، میانگین افزایش ضربان قلب مرتبط با دوز 10 میلی گرمی قرص واردنافیل هیدروکلراید در مقایسه با دارونما، 5 ضربه در دقیقه و با دوز 80 میلی گرمی قرص واردنافیل هیدروکلراید، میانگین افزایش 6 ضربه در دقیقه بود. جدول 6. تغییرات میانگین QT و QTc در msec (90٪ CI) از سطح پایه نسبت به دارونما در 1 ساعت پس از دوز با روش‌های مختلف برای تصحیح اثر ضربان قلب. دارو/دوز QT اصلاح نشده (msec) Fridericia QT تصحیح (msec) تصحیح QT فردی (msec) Vardenafil 10 mg -2 (-4, 0) 8 (6, 9) 4 (3, 6) Vardenafil 80 mg -2 (-4, 0) 110 -4, Activoxiive (8,8) (داروی شناخته شده برای افزایش QT) 400 میلی گرم 3 (1، 5) 8 (6، 9) 7 (5، 8) دوزهای درمانی و فوق درمانی واردنافیل و کنترل فعال موکسی فلوکساسین باعث افزایش مشابه در فاصله QT c. با این حال، این مطالعه برای مقایسه آماری مستقیم بین دارو یا سطوح دوز طراحی نشده است. تأثیر بالینی این تغییرات QT c ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. در یک مطالعه جداگانه پس از بازاریابی بر روی 44 داوطلب سالم، دوزهای تک دوز 10 میلی گرمی قرص واردنافیل هیدروکلراید منجر به تغییر میانگین کاهش یافته با دارونما از پایه QTcF (تصحیح Fridericia) 5 میلی ثانیه (90% فاصله اطمینان: 2,8) شد. دوزهای منفرد گاتیفلوکساسین 400 میلی گرم منجر به تغییر میانگین کاهش یافته با دارونما از QTcF پایه 4 میلی ثانیه شد (90% فاصله اطمینان (CI: 1,7)). هنگامی که قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید 10 میلی‌گرم و گاتی فلوکساسین 400 میلی‌گرم تجویز شدند، میانگین تغییر QTcF از پایه در مقایسه با هر یک از داروها به تنهایی افزایش‌دهنده بود و میانگین QTcF تغییر 9 میلی‌ثانیه از پایه را ایجاد کرد (90% CI: 6,11). تأثیر بالینی این تغییرات QT ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. تأثیرات بر تست ورزش تردمیل در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر (CAD): در دو کارآزمایی مستقل که به ترتیب 10 میلی گرم (41 نفر) و 20 میلی گرم (39 نفر) واردنافیل را ارزیابی کردند، واردنافیل کل زمان ورزش تردمیل را در مقایسه با دارونما تغییر نداد. جمعیت بیماران شامل مردان 40 تا 80 ساله با آنژین پایدار ناشی از ورزش بود که حداقل با یکی از موارد زیر مستند شده بود: 1) سابقه قبلی انفارکتوس میوکارد (MI)، پیوند بای پس عروق کرونر (CABG)، آنژیوپلاستی کرونری ترانس لومینال از راه پوست (PTCA)، یا استنت گذاری (نه در عرض 6 ماه). 2) آنژیوگرافی مثبت کرونر که حداقل 60 درصد باریک شدن قطر حداقل یک شریان کرونر اصلی را نشان می دهد. یا 3) اکوکاردیوگرام استرس مثبت یا مطالعه پرفیوژن هسته ای استرس. نتایج این مطالعات نشان داد که قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید کل زمان تمرین روی تردمیل را در مقایسه با دارونما تغییر نمی‌دهند (قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید 10 میلی‌گرم در مقابل دارونما: به ترتیب: 109±433 و 105±426 ثانیه؛ 20±20 میلی‌گرم واردنافیل هیدروکلراید هیدروکلراید: 11±41 و 414±41 قرص پلاسبو). به ترتیب ثانیه). زمان کلی تا آنژین با قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید در مقایسه با دارونما تغییری نکرد (قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید 10 میلی‌گرم در مقابل دارونما: 123±291 و 110±292 ثانیه؛ قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید 20 میلی‌گرم در مقابل دارونما: به ترتیب 137±353 ثانیه، 137±353 ثانیه و به ترتیب). کل زمان تا 1 میلی‌متر یا بیشتر فرورفتگی قطعه ST مشابه دارونما در هر دو گروه قرص واردنافیل هیدروکلراید 10 و 20 میلی‌گرم بود (قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید 10 میلی‌گرم در مقابل دارونما: 108±380 و 108±334 ثانیه؛ 20 میلی‌گرم در مقابل 1.4 ± قرص واردنافیل هیدروکلراید هیدروکلراید: 10 میلی‌گرم و 3.4 ± قرص:10. به ترتیب 366±105 ثانیه). اثرات روی چشم تک دوز خوراکی مهارکننده‌های فسفودی استراز، اختلال گذرا مربوط به دوز را در تمایز رنگ (آبی/سبز) با استفاده از آزمون ۱۰۰ رنگی Farnsworth-Munsell و کاهش دامنه‌های موج b الکترورتینوگرام (ERG) با بیشترین اثرات نزدیک به زمان اوج پلاسمایی نشان داده است. این یافته‌ها با مهار PDE6 در میله‌ها و مخروط‌ها که در انتقال نوری در شبکیه نقش دارد، مطابقت دارد. یافته ها یک ساعت پس از تجویز بیشتر مشهود بود، کاهش یافته بود اما هنوز 6 ساعت پس از تجویز وجود دارد. در یک مطالعه تک دوز روی 25 مرد عادی، قرص‌های واردنافیل هیدروکلراید 40 میلی‌گرم، دو برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه، هیچ تغییری در حدت بینایی، فشار داخل چشم، یافته‌های فوندوسکوپی و لامپ شکافی ایجاد نکرد. در یک کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما، حداقل 15 دوز 20 میلی گرم واردنافیل طی 8 هفته در مقابل دارونما به 52 مرد تجویز شد. سی و دو (32) مرد (62%) از بیماران کارآزمایی را تکمیل کردند. عملکرد شبکیه با استفاده از تست ERG و FM-100 2، 6 و 24 ساعت پس از دوز اندازه گیری شد. این کارآزمایی برای تشخیص تغییرات در عملکرد شبکیه که ممکن است در بیش از 10 درصد از بیماران رخ دهد، طراحی شده است. واردنافیل اثرات بالینی قابل توجهی ERG یا FM-100 در مردان سالم در مقایسه با دارونما ایجاد نکرد. دو بیمار واردنافیل در کارآزمایی دوره‌های سیانوپسی گذرا را گزارش کردند (اشیاء آبی به نظر می‌رسند). اثرات بر تحرک/مورفولوژی اسپرم پس از دوزهای خوراکی 20 میلی گرمی واردنافیل در داوطلبان سالم هیچ تأثیری بر تحرک یا مورفولوژی اسپرم وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک واردنافیل تقریباً با محدوده دوز توصیه شده متناسب است. جذب میانگین غلظت واردنافیل در پلاسمای اندازه گیری شده پس از تجویز یک دوز خوراکی 20 میلی گرمی به داوطلبان مرد سالم در شکل 8 نشان داده شده است. منحنی غلظت واردنافیل (میانگین ± SD) برای یک قرص 20 میلی گرمی واردنافیل هیدروکلراید واردنافیل به سرعت با فراهمی زیستی مطلق تقریباً 15 درصد جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی مشاهده شده پس از یک دوز 20 میلی گرمی در داوطلبان سالم معمولاً بین 30 دقیقه تا 2 ساعت (متوسط ​​60 دقیقه) پس از مصرف خوراکی در حالت ناشتا به دست می آید. دو مطالعه تأثیر غذا انجام شد که نشان داد وعده های غذایی پرچرب باعث کاهش 18 تا 50 درصد در C max می شود. شکل 8 توزیع میانگین حجم توزیع حالت پایدار (Vss) برای واردنافیل 208 لیتر است که نشان دهنده توزیع گسترده بافتی است. واردنافیل و متابولیت اصلی در گردش آن، M1، به پروتئین های پلاسما بسیار متصل هستند (حدود 95٪ برای داروی اصلی و M1). این اتصال پروتئین برگشت پذیر و مستقل از غلظت کل دارو است. پس از یک دوز خوراکی 20 میلی گرم واردنافیل در داوطلبان سالم، میانگین 0.00018٪ از دوز تجویز شده در مایع منی 1.5 ساعت پس از مصرف به دست آمد. متابولیسم واردنافیل عمدتاً توسط آنزیم کبدی CYP3A4 با کمک ایزوفرم های CYP3A5 و CYP2C متابولیزه می شود. متابولیت اصلی در گردش، M1، ناشی از دز اتیلاسیون در قسمت پیپرازین واردنافیل است. M1 در معرض متابولیسم بیشتر است. غلظت پلاسمایی M1 تقریباً 26٪ از ترکیب اصلی است. این متابولیت یک پروفایل انتخابی فسفودی استراز مشابه واردنافیل و یک قدرت مهاری در شرایط آزمایشگاهی برای PDE5 28٪ از واردنافیل نشان می دهد. بنابراین، M1 تقریباً 7٪ از کل فعالیت دارویی را تشکیل می دهد. دفع کلیرانس کل بدن واردنافیل 56 لیتر در ساعت و نیمه عمر نهایی واردنافیل و متابولیت اولیه آن (M1) تقریباً 5-4 ساعت است. پس از مصرف خوراکی، واردنافیل به صورت متابولیت ها عمدتاً از طریق مدفوع (تقریباً 95-91 درصد دوز خوراکی تجویز شده) و به میزان کمتری از طریق ادرار (تقریباً 6-2 درصد از دوز خوراکی تجویز شده) دفع می شود. فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص اطفال قرص واردنافیل هیدروکلراید برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. کارآزمایی واردنافیل در جمعیت کودکان انجام نشد. سالمندان در یک مطالعه داوطلبانه سالم بر روی مردان مسن (بیش از 65 سال) و مردان جوان (18 تا 45 سال)، میانگین Cmax و AUC به ترتیب 34 و 52 درصد در مردان مسن بیشتر بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. اختلال کبدی در داوطلبان با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A)، Cmax و AUC پس از دوز 10 میلی گرم واردنافیل به ترتیب 22% و 17% در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. در داوطلبان با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B)، Cmax و AUC پس از دوز 10 میلی گرم واردنافیل به ترتیب 130% و 160% نسبت به افراد سالم افزایش یافت. واردنافیل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد ارزیابی قرار نگرفته است. [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6).] نارسایی کلیوی در داوطلبان مرد با CLcr = 50-80 میلی‌لیتر در دقیقه، فارماکوکینتیک vardenafil در گروه کنترل در mL80 مشابه بود. در داوطلبان مرد با CLcr = 30-50 میلی لیتر در دقیقه یا CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه گروه های نارسایی کلیوی، AUC واردنافیل 20 تا 30 درصد بیشتر از گروه کنترل با CLcr > 80 میلی لیتر در دقیقه بود. فارماکوکینتیک واردنافیل در بیمارانی که نیاز به دیالیز کلیه دارند ارزیابی نشده است. [دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید.]

Effects on Blood Pressure In a clinical pharmacology study of patients with erectile dysfunction, single doses of vardenafil 20 mg caused a mean maximum decrease in supine blood pressure of 7 mmHg systolic and 8 mmHg diastolic (compared to placebo), accompanied by a mean maximum increase of heart rate of 4 beats per minute. The maximum decrease in blood pressure occurred between 1 and 4 hours after dosing. Following multiple dosing for 31 days, similar blood pressure responses were observed on Day 31 as on Day 1. Vardenafil may add to the blood pressure lowering effects of antihypertensive agents [see Drug Interactions (7) ] . Effects on Blood Pressure and Heart Rate when Vardenafil Hydrochloride Tablets are Combined with Nitrates A study was conducted in which the blood pressure and heart rate response to 0.4 mg nitroglycerin (NTG) sublingually was evaluated in 18 healthy subjects following pretreatment with vardenafil hydrochloride tablets 20 mg at various times before NTG administration. Vardenafil hydrochloride tablets 20 mg caused an additional time-related reduction in blood pressure and increase in heart rate in association with NTG administration. The blood pressure effects were observed when vardenafil hydrochloride tablets 20 mg were dosed 1 or 4 hours before NTG and the heart rate effects were observed when 20 mg was dosed 1, 4, or 8 hours before NTG. Additional blood pressure and heart rate changes were not detected when vardenafil hydrochloride tablets 20 mg were dosed 24 hours before NTG. (See Figure 1 ) Figure 1: Placebo-subtracted point estimates (with 90% CI) of mean maximal blood pressure and heart rate effects of pre-dosing with vardenafil 20 mg at 24, 8, 4, and 1 hour before 0.4 mg NTG sublingually Because the disease state of patients requiring nitrate therapy is anticipated to increase the likelihood of hypotension, the use of vardenafil by patients on nitrate therapy or on nitric oxide donors is contraindicated [see Contraindications (4.1) ] . Figure 1 Blood Pressure Effects in Patients on Stable Alpha-Blocker Treatment Three clinical pharmacology studies were conducted in patients with benign prostatic hyperplasia (BPH) on stable-dose alpha-blocker treatment, consisting of alfuzosin, tamsulosin or terazosin. Study 1: This study was designed to evaluate the effect of 5 mg vardenafil compared to placebo when administered to BPH patients on chronic alpha-blocker therapy in two separate cohorts: tamsulosin 0.4 mg daily (cohort 1, n=21) and terazosin 5 or 10 mg daily (cohort 2, n=21). The design was a randomized, double blind, cross-over study with four treatments: vardenafil 5 mg or placebo administered simultaneously with the alpha-blocker and vardenafil 5 mg or placebo administered 6 hours after the alpha-blocker. Blood pressure and pulse were evaluated over the 6-hour interval after vardenafil dosing. For blood pressure (BP) results see Table 2 . One patient after simultaneous treatment with 5 mg vardenafil and 10 mg terazosin exhibited symptomatic hypotension with standing blood pressure of 80/60 mmHg occurring one hour after administration and subsequent mild dizziness and moderate lightheadedness lasting for 6 hours. For vardenafil and placebo, five and two patients, respectively, experienced a decrease in standing systolic blood pressure (SBP) of >30 mmHg following simultaneous administration of terazosin. Hypotension was not observed when vardenafil 5 mg and terazosin were administered 6 hours apart. Following simultaneous administration of vardenafil 5 mg and tamsulosin, two patients had a standing SBP of <85 mmHg. A decrease in standing SBP of >30 mmHg was observed in two patients on tamsulosin receiving simultaneous vardenafil and in one patient receiving simultaneous placebo treatment. When tamsulosin and vardenafil 5 mg were separated by 6 hours, two patients had a standing SBP <85 mmHg and one patient had a decrease in SBP of >30 mmHg. There were no severe adverse events related to hypotension reported during the study. There were no cases of syncope. Table 2: Mean (95% C.I.) maximal change from baseline in systolic blood pressure (mmHg) following vardenafil 5 mg in BPH patients on stable alpha-blocker therapy (Study 1) Alpha-Blocker Simultaneous dosing of Vardenafil 5 mg and Alpha-Blocker, Placebo-Subtracted Dosing of Vardenafil 5 mg and Alpha-Blocker Separated by 6 Hours, Placebo-Subtracted Terazosin Standing SBP -3 (-6.7, 0.1) -4 (-7.4, -0.5) 5 or 10 mg daily Supine SBP -4 (-6.7, -0.5) -4 (-7.1, -0.7) Tamsulosin Standing SBP -6 (-9.9, -2.1) -4 (-8.3, -0.5) 0.4 mg daily Supine SBP -4 (-7, -0.8) -5 (-7.9, -1.7) Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on stable dose of tamsulosin 0.4 mg following simultaneous administration of vardenafil 5 mg or placebo, or following administration of vardenafil 5 mg or placebo separated by 6 hours are shown in Figure 2. Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on stable dose terazosin (5 or 10 mg) following simultaneous administration of vardenafil 5 mg or placebo, or following administration of vardenafil 5 mg or placebo separated by 6 hours, are shown in Figure 3. Figure 2: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following simultaneous or 6 hr separation administration of vardenafil 5 mg or placebo with stable dose tamsulosin 0.4 mg in normotensive BPH patients (Study 1) Figure 3: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following simultaneous or 6 hr separation administration of vardenafil 5 mg or placebo with stable dose terazosin (5 or 10 mg) in normotensive BPH patients (Study 1) Figure 2 Figure 3 Study 2: This study was designed to evaluate the effect of 10 mg vardenafil (stage 1) and 20 mg vardenafil (stage 2) compared to placebo, when administered to a single cohort of BPH patients (n=23) on stable therapy with tamsulosin 0.4 mg or 0.8 mg daily for at least four weeks. The design was a randomized, double blind, two-period cross-over study. Vardenafil or placebo was given simultaneously with tamsulosin. Blood pressure and pulse were evaluated over the 6­ hour interval after vardenafil dosing. For BP results see Table 3 . One patient experienced a decrease from baseline in standing SBP of >30 mmHg following vardenafil 10 mg. There were no other instances of outlier blood pressure values (standing SBP <85 mmHg or decrease from baseline in standing SBP of >30 mmHg). Three patients reported dizziness following vardenafil 20 mg. There were no cases of syncope. Table 3: Mean (95% C.I.) maximal change from baseline in systolic blood pressure (mmHg) following vardenafil 10 and 20 mg in BPH patients on stable alpha-blocker therapy with tamsulosin 0.4 or 0.8 mg daily (Study 2) Vardenafil 10 mg Placebo-subtracted Vardenafil 20 mg Placebo-subtracted Standing SBP -4 (-6.8, -0.3) -4 (-6.8, -1.4) Supine SBP -5 (-8.2, -0.8) -4 (-6.3, -1.8) Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on stable dose of tamsulosin 0.4 mg following simultaneous administration of vardenafil 10 mg, vardenafil 20 mg or placebo are shown in Figure 4. Figure 4: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following simultaneous administration of vardenafil 10 mg (Stage 1), vardenafil 20 mg (Stage 2), or placebo with stable dose tamsulosin 0.4 mg in normotensive BPH patients (Study 2) Figure 4 Study 3: This study was designed to evaluate the effect of single doses of 5 mg vardenafil (stage 1) and 10 mg vardenafil (stage 2) compared to placebo, when administered to a single cohort of BPH patients (n=24) on stable therapy with alfuzosin 10 mg daily for at least four weeks. The design was a randomized, double blind, 3­ period cross-over study. Vardenafil or placebo was administered 4 hours after the administration of alfuzosin. Blood pressure and pulse were evaluated over a 10-hour interval after dosing of vardenafil or placebo. For BP results see Table 4 . Table 4: Mean (95% C.I.) maximal change from baseline in systolic blood pressure (mmHg) following vardenafil 5 and 10 mg in BPH patients on stable alpha-blocker therapy with alfuzosin 10 mg daily (Study 3) Vardenafil 5 mg Placebo-subtracted Vardenafil 10 mg Placebo-subtracted Standing SBP -2 (-5.8, 1.2) -5 (-8.8, -1.6) Supine SBP -1 (-4.1, 2.1) -6 (-9.4, -2.8) One patient experienced decreases from baseline in standing systolic blood pressure >30 mm Hg after administration of vardenafil 5 mg tablet and vardenafil 10 mg tablet. No instances of standing systolic blood pressure <85 mm Hg were observed during this study. Four patients, one dosed with placebo, two dosed with vardenafil 5 mg tablets and one dosed with vardenafil 10 mg tablets, reported dizziness. Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on a stable dose of alfuzosin 10 mg following administration of vardenafil 5 mg, vardenafil 10 mg, or placebo separated by 4 hours, are shown in Figure 5. Figure 5: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following 4 hr separation administration of vardenafil 5 mg (stage 1), vardenafil 10 mg (stage 2) or placebo with stable dose alfuzosin 10 mg in BPH patients (Study 3) Figure 5 Blood pressure effects in normotensive men after forced titration with alpha-blockers: Two randomized, double blind, placebo-controlled clinical pharmacology studies with healthy normotensive volunteers (age range, 45-74 years) were performed after forced titration of the alpha-blocker terazosin to 10 mg daily over 14 days (n=29), and after initiation of tamsulosin 0.4 mg daily for five days (n=24). There were no severe adverse events related to hypotension in either study. Symptoms of hypotension were a cause for withdrawal in 2 subjects receiving terazosin and in 4 subjects receiving tamsulosin. Instances of outlier blood pressure values (defined as standing SBP <85 mmHg and/or a decrease from baseline of standing SBP >30 mmHg) were observed in 9/24 subjects receiving tamsulosin and 19/29 receiving terazosin. The incidence of subjects with standing SBP <85 mmHg given vardenafil and terazosin to achieve simultaneous T max led to early termination of that arm of the study. In most (7/8) of these subjects, instances of standing SBP <85 mmHg were not associated with symptoms. Among subjects treated with terazosin, outlier values were observed more frequently when vardenafil and terazosin were given to achieve simultaneous T max than when dosing was administered to separate T max by 6 hours. There were 3 cases of dizziness observed with concomitant administration of terazosin and vardenafil. Seven subjects experienced dizziness mainly occurring with simultaneous T max administration of tamsulosin. There were no cases of syncope. Table 5: Mean (95% C.I.) maximal change in baseline in systolic blood pressure (mmHg) following vardenafil 10 and 20 mg in healthy volunteers on daily alpha-blocker therapy Dosing of Vardenafil and Alpha-Blocker Separated by 6 Hours Simultaneous dosing of Vardenafil and Alpha-Blocker Alpha-Blocker Vardenafil 10 mg Placebo-Subtracted Vardenafil 20 mg Placebo-Subtracted Vardenafil 10 mg Placebo-Subtracted Vardenafil 20 mg Placebo-Subtracted Terazosin 10 mg daily Standing SBP -7 (-10, -3) -11 (-14, -7) -23 (-31, 16) Due to the sample size, confidence intervals may not be an accurate measure for these data. These values represent the range for the difference. -14 (-33, 11) Supine SBP -5 (-8, -2) -7 (-11, -4) -7 (-25, 19) -7 (-31, 22) Tamsulosin 0.4 mg daily Standing SBP -4 (-8, -1) -8 (-11, -4) -8 (-14, -2) -8 (-14, -1) Supine SBP -4 (-8, 0) -7 (-11, -3) -5 (-9, -2) -3 (-7, 0) Figure 6: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following simultaneous or 6 hr separation administration of vardenafil 10 mg, vardenafil 20 mg or placebo with terazosin (10 mg) in healthy volunteers Figure 7: Mean change from baseline in standing systolic blood pressure (mmHg) over 6 hour interval following simultaneous or 6 hr separation administration of vardenafil 10 mg, vardenafil 20 mg or placebo with tamsulosin (0.4 mg) in healthy volunteers Figure 6 Figure 7 Effects on Cardiac Electrophysiology The effect of 10 mg and 80 mg vardenafil on QT interval was evaluated in a single-dose, double-blind, randomized, placebo- and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) crossover study in 59 healthy males (81% White, 12% Black, 7% Hispanic) aged 45-60 years. The QT interval was measured at one hour post dose because this time point approximates the average time of peak vardenafil concentration. The 80 mg dose of vardenafil hydrochloride tablets (four times the highest recommended dose) was chosen because this dose yields plasma concentrations covering those observed upon co-administration of a low-dose of vardenafil hydrochloride tablets (5 mg) and 600 mg BID of ritonavir. Of the CYP3A4 inhibitors that have been studied, ritonavir causes the most significant drug-drug interaction with vardenafil. Table 6 summarizes the effect on mean uncorrected QT and mean corrected QT interval (QT c ) with different methods of correction (Fridericia and a linear individual correction method) at one hour post-dose. No single correction method is known to be more valid than the other. In this study, the mean increase in heart rate associated with a 10 mg dose of vardenafil hydrochloride tablets compared to placebo was 5 beats/minute and with an 80 mg dose of vardenafil hydrochloride tablets the mean increase was 6 beats/minute. Table 6. Mean QT and QT c changes in msec (90% CI) from baseline relative to placebo at 1 hour post-dose with different methodologies to correct for the effect of heart rate. Drug/Dose QT Uncorrected (msec) Fridericia QT Correction (msec) Individual QT Correction (msec) Vardenafil 10 mg -2 (-4, 0) 8 (6, 9) 4 (3, 6) Vardenafil 80 mg -2 (-4, 0) 10 (8, 11) 6 (4, 7) Moxifloxacin Active control (drug known to prolong QT) 400 mg 3 (1, 5) 8 (6, 9) 7 (5, 8) Therapeutic and supratherapeutic doses of vardenafil and the active control moxifloxacin produced similar increases in QT c interval. This study, however, was not designed to make direct statistical comparisons between the drug or the dose levels. The clinical impact of these QT c changes is unknown [see Warnings and Precautions (5) ] . In a separate postmarketing study of 44 healthy volunteers, single doses of 10 mg vardenafil hydrochloride tablets resulted in a placebo- subtracted mean change from baseline of QTcF (Fridericia correction) of 5 msec (90% CI: 2,8). Single doses of gatifloxacin 400mg resulted in a placebo-subtracted mean change from baseline QTcF of 4 msec (90% CI: 1,7). When vardenafil hydrochloride tablets 10mg and gatifloxacin 400 mg were co-administered, the mean QTcF change from baseline was additive when compared to either drug alone and produced a mean QTcF change of 9 msec from baseline (90% CI: 6,11). The clinical impact of these QT changes is unknown [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Effects on Exercise Treadmill Test in Patients with Coronary Artery Disease (CAD): In two independent trials that assessed 10 mg (n=41) and 20 mg (n=39) vardenafil, respectively, vardenafil did not alter the total treadmill exercise time compared to placebo. The patient population included men aged 40-80 years with stable exercise-induced angina documented by at least one of the following: 1) prior history of myocardial infarction (MI), coronary artery bypass graft (CABG), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), or stenting (not within 6 months); 2) positive coronary angiogram showing at least 60% narrowing of the diameter of at least one major coronary artery; or 3) a positive stress echocardiogram or stress nuclear perfusion study. Results of these studies showed that vardenafil hydrochloride tablets did not alter the total treadmill exercise time compared to placebo (10 mg vardenafil hydrochloride tablets vs. placebo: 433±109 and 426±105 seconds, respectively; 20 mg vardenafil hydrochloride tablets vs. placebo: 414±114 and 411±124 seconds, respectively). The total time to angina was not altered by vardenafil hydrochloride tablets when compared to placebo (10 mg vardenafil hydrochloride tablets vs. placebo: 291±123 and 292±110 seconds; 20 mg vardenafil hydrochloride tablets vs. placebo: 354±137 and 347±143 seconds, respectively). The total time to 1 mm or greater ST-segment depression was similar to placebo in both the 10 mg and the 20 mg vardenafil hydrochloride tablet groups (10 mg vardenafil hydrochloride tablets vs. placebo: 380±108 and 334±108 seconds; 20 mg vardenafil hydrochloride tablets vs. placebo: 364±101 and 366±105 seconds, respectively). Effects on Eye Single oral doses of phosphodiesterase inhibitors have demonstrated transient dose-related impairment of color discrimination (blue/green) using the Farnsworth-Munsell 100-hue test and reductions in electroretinogram (ERG) b-wave amplitudes, with peak effects near the time of peak plasma levels. These findings are consistent with the inhibition of PDE6 in rods and cones, which is involved in phototransduction in the retina. The findings were most evident one hour after administration, diminishing but still present 6 hours after administration. In a single dose study in 25 normal males, vardenafil hydrochloride tablets 40 mg, twice the maximum daily recommended dose, did not alter visual acuity, intraocular pressure, fundoscopic and slit lamp findings. In another double-blind, placebo controlled clinical trial, at least 15 doses of 20 mg vardenafil were administered over 8 weeks versus placebo to 52 males. Thirty-two (32) males (62%) of the patients completed the trial. Retinal function was measured by ERG and FM-100 test 2, 6 and 24 hours after dosing. The trial was designed to detect changes in retinal function that might occur in more than 10% of patients. Vardenafil did not produce clinically significant ERG or FM-100 effects in healthy men compared to placebo. Two patients on vardenafil in the trial reported episodes of transient cyanopsia (objects appear blue). Effects on Sperm Motility/Morphology There was no effect on sperm motility or morphology after single 20 mg oral doses of vardenafil in healthy volunteers.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION "See FDA-approved patient labeling (Patient Information) " Nitrates Inform patients that vardenafil hydrochloride tablets are contraindicated with regular and/or intermittent use of organic nitrates. Patients should be counseled that concomitant use of vardenafil hydrochloride tablets with nitrates could cause blood pressure to suddenly drop to an unsafe level, resulting in dizziness, syncope, or even heart attack or stroke. Guanylate Cyclase (GC) Stimulators Inform patients that vardenafil hydrochloride tablets are contraindicated in patients who use guanylate cyclase stimulators, such as riociguat. Cardiovascular Discuss with patients the potential cardiac risk of sexual activity for patients with preexisting cardiovascular risk factors. Concomitant Use with Drugs which Lower Blood Pressure Inform patients that in some patients concomitant use of PDE5 inhibitors, including vardenafil hydrochloride tablets, with alpha-blockers can lower blood pressure significantly leading to symptomatic hypotension (for example, fainting). Patients prescribed vardenafil hydrochloride tablets who are taking alpha-blockers should be started on the lowest recommended starting dose of vardenafil hydrochloride tablets [see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7) ]. Patients should be advised of the possible occurrence of symptoms related to postural hypotension and appropriate countermeasures. Patients should be advised to contact the prescribing physician if other anti-hypertensive drugs or new medications that may interact with vardenafil hydrochloride tablets are prescribed by another healthcare provider. Recommended Administration Discuss with patients the appropriate use of vardenafil hydrochloride tablets and its anticipated benefits. It should be explained that sexual stimulation is required for an erection to occur after taking vardenafil hydrochloride tablets. Vardenafil hydrochloride tablets should be taken approximately 60 minutes before sexual activity. Patients should be counseled regarding the dosing of vardenafil hydrochloride tablets especially regarding the maximum daily dose. Patients should be advised to contact their healthcare provider for dose modification if they are not satisfied with the quality of their sexual performance with vardenafil hydrochloride tablets or in the case of an unwanted effect. Priapism Inform patients that there have been rare reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for vardenafil hydrochloride tablets and this class of compounds. In the event that an erection persists longer than 4 hours, the patient should seek immediate medical assistance. If priapism is not treated immediately, penile tissue damage and permanent loss of potency may result. Drug Interactions Advise patients to contact the prescribing physician if new medications that may interact with vardenafil hydrochloride tablets are prescribed by another healthcare provider. Sudden Loss of Vision Inform patients to stop use of all PDE5 inhibitors, including vardenafil hydrochloride tablets, and seek medical attention in the event of sudden loss of vision in one or both eyes. Such an event may be a sign of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION), a cause of decreased vision, including permanent loss of vision, that has been reported rarely post-marketing in temporal association with the use of all PDE5 inhibitors. Physicians should also discuss with patients the increased risk of NAION in individuals who have already experienced NAION in one eye. Physicians should also discuss with patients the increased risk of NAION among the general population in patients with a "crowded" optic disc, although evidence is insufficient to support screening of prospective users of PDE5 inhibitor, including vardenafil hydrochloride tablets, for this uncommon condition [see Warnings and Precautions (5.4) and Adverse Reactions (6.1) ] . Sudden Hearing Loss Advise patients to stop taking PDE5 inhibitors, including vardenafil hydrochloride tablets, and seek prompt medical attention in the event of sudden decrease or loss of hearing. These events, which may be accompanied by tinnitus and dizziness, have been reported in temporal association to the intake of PDE5 inhibitors, including vardenafil hydrochloride tablets. It is not possible to determine whether these events are related directly to the use of PDE5 inhibitors or to other factors [see Adverse Reactions (6) ]. Sexually Transmitted Disease Inform patients that vardenafil hydrochloride tablets offer no protection against sexually transmitted diseases. Counsel patients that protective measures necessary to guard against sexually transmitted diseases, including the Human Immunodeficiency Virus (HIV), should be considered. Dose Adjustment Inform patients that the recommended starting dose of vardenafil hydrochloride tablets is 10 mg. The dose may be increased to a maximum recommended dose of 20 mg or decreased to 5 mg based on efficacy and tolerability. The maximum recommended dosing frequency is one tablet per day.