وارنیکلین تارتارات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• تشنج: تشنج های جدید یا بدتر شده در بیمارانی که CHANTIX مصرف می کنند مشاهده شده است. در بیمارانی که سابقه تشنج یا سایر عواملی که می توانند آستانه تشنج را کاهش دهند، CHANTIX باید با احتیاط مصرف شود. (5.2)
• تداخل با الکل: افزایش اثرات الکل گزارش شده است. به بیماران آموزش دهید که میزان الکل مصرفی خود را کاهش دهند تا زمانی که بدانند CHANTIX بر آنها تأثیر می گذارد یا خیر. (5.3)
• آسیب تصادفی: صدمات تصادفی (مثلاً تصادفات رانندگی) گزارش شده است. به بیماران آموزش دهید تا زمانی که بدانند CHANTIX چگونه ممکن است بر آنها تأثیر بگذارد، در رانندگی یا کار با ماشین آلات احتیاط کنند. (5.4)
• رویدادهای قلبی عروقی: یک متاآنالیز از 15 کارآزمایی بالینی، از جمله یک کارآزمایی در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی پایدار، نشان داد که در حالی که رویدادهای قلبی عروقی به طور کلی نادر بود، برخی از آنها در بیماران تحت درمان با CHANTIX بیشتر گزارش شد. این رویدادها عمدتاً در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده رخ داده است. هم در کارآزمایی بالینی و هم در متاآنالیز، مرگ و میر ناشی از همه علل و قلبی عروقی در بیماران تحت درمان با CHANTIX کمتر بود. به بیماران دستور دهید که به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود از علائم جدید یا بدتر شدن علائم قلبی عروقی اطلاع دهند و در صورت مشاهده علائم و نشانه های انفارکتوس میوکارد یا سکته، فوراً به پزشک مراجعه کنند. ( 5.5 و 6.1 )
• آنژیوادم و واکنش های حساسیت مفرط: چنین واکنش هایی، از جمله آنژیوادم، که به ندرت تهدید کننده زندگی است، گزارش شده است. به بیماران دستور دهید مصرف CHANTIX را قطع کنند و در صورت بروز علائم فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. (5.6 و 6.2)
• واکنش های جدی پوستی: واکنش های پوستی نادر و بالقوه تهدید کننده زندگی گزارش شده است. به بیماران دستور دهید که مصرف CHANTIX را قطع کنند و در اولین ظهور بثورات پوستی همراه با ضایعات مخاطی، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند. (5.7 و 6.2)
• حالت تهوع: تهوع شایع ترین واکنش نامطلوب است (تا 30 درصد میزان بروز). کاهش دوز ممکن است مفید باشد. (5.8)

5.1 علائم عصبی و خودکشی علائم عصبی روانپزشکی جدی در بیماران تحت درمان با CHANTIX گزارش شده است [به جعبه هشدار و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید] این گزارش‌های پس از بازاریابی شامل تغییرات خلقی (شامل افسردگی و شیدایی)، روان پریشی، توهم، پارانویا، هذیان، افکار قتل، خصومت، بی قراری، اضطراب و وحشت و همچنین افکار خودکشی، اقدام به خودکشی و خودکشی کامل می‌شود. برخی از موارد گزارش شده ممکن است با علائم ترک نیکوتین در بیمارانی که سیگار را ترک کرده اند، پیچیده باشد. خلق افسرده ممکن است از علائم ترک نیکوتین باشد. افسردگی، به ندرت شامل افکار خودکشی، در افراد سیگاری که بدون دارو اقدام به ترک سیگار کرده اند، گزارش شده است. با این حال، برخی از این علائم در بیماران مصرف کننده CHANTIX که به سیگار کشیدن ادامه دادند، رخ داده است. هنگامی که علائم گزارش شد، بیشتر آنها در طول درمان CHANTIX بودند، اما برخی از آنها به دنبال قطع درمان CHANTIX بودند. این وقایع در بیماران با و بدون بیماری روانپزشکی قبلی رخ داده است. برخی از بیماران بدتر شدن بیماری های روانپزشکی خود را تجربه کرده اند. همه بیماران تحت درمان با CHANTIX باید از نظر علائم عصبی روانی یا بدتر شدن بیماری روانپزشکی از قبل موجود تحت نظر باشند. بیماران مبتلا به بیماری روانی جدی مانند اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی، و اختلال افسردگی اساسی در مطالعات پیش از بازاریابی CHANTIX شرکت نکردند. اطلاعات ایمنی محدودی از مطالعات ترک سیگار پس از بازاریابی در دو گروه بیمار در دسترس است: 1) بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی، و 2) بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی پایدار یا اختلال اسکیزوافکتیو [به واکنش های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید. برخی از رویدادهای عصبی روانپزشکی گزارش شده، از جمله رفتار غیرعادی و گاهی پرخاشگرانه به خود یا دیگران، ممکن است با مصرف همزمان الکل بدتر شده باشد [به تعامل با الکل (5.3)، واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که در صورت مشاهده بی قراری، خلق افسرده، تغییرات در رفتار یا تفکری که برای بیمار عادی نیست، یا اگر بیمار افکار خودکشی یا رفتار خودکشی داشته باشد، بیمار باید مصرف CHANTIX را قطع کند و فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرد. در بسیاری از موارد پس از بازاریابی، رفع علائم پس از قطع CHANTIX گزارش شد، اگرچه در برخی موارد علائم همچنان ادامه داشت، بنابراین، نظارت مداوم و مراقبت‌های حمایتی باید تا رفع علائم انجام شود. خطرات CHANTIX باید با مزایای استفاده از آن سنجیده شود. نشان داده شده است که CHANTIX در مقایسه با درمان با دارونما، احتمال پرهیز از سیگار را به مدت یک سال افزایش می دهد. فواید ترک سیگار برای سلامتی فوری و قابل توجه است. از زمانی که سیگنال اولیه علائم عصب روانپزشکی و خودکشی ظاهر شد، تحلیل ها و مطالعات بیشتری برای ارزیابی بیشتر این ارتباط انجام شده است. تجزیه و تحلیل کارآزمایی‌های بالینی یک متاآنالیز از 5 کارآزمایی تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، شامل 1907 بیمار (1130 CHANTIX، 777 دارونما) برای ارزیابی افکار و رفتار خودکشی که در مقیاس درجه‌بندی شدت خودکشی کلمبیا (C SSRS) گزارش شده است، انجام شد. این متاآنالیز شامل یک کارآزمایی (N = 127) در بیماران با سابقه اسکیزوفرنی یا اختلال اسکیزوافکتیو و کارآزمایی دیگر (N = 525) در بیماران با سابقه افسردگی بود. نتایج نشان داد هیچ افزایشی در بروز افکار و/یا رفتار خودکشی در بیماران تحت درمان با CHANTIX در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما، با نسبت خطر (RR) 0.79 (95% فاصله اطمینان [CI]: 0.46، 1.36)، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است. چهل و هشت (48) از 55 بیمار که افکار یا رفتار خودکشی را گزارش کردند (24 CHANTIX، 24 دارونما) در دو کارآزمایی که بیمارانی را با سابقه اسکیزوفرنی، اختلال اسکیزوافکتیو یا افسردگی ثبت نام کردند، مشاهده شدند. رویدادهای کمی در سه کارآزمایی دیگر (4 CHANTIX، 3 دارونما) مشاهده شد. جدول 1. تعداد بیماران و نسبت خطر برای افکار و/یا رفتار خودکشی گزارش شده در C-SSRS از متاآنالیز 5 کارآزمایی بالینی در مقایسه CHANTIX با دارونما CHANTIX (N = 1130) دارونما (N = 777) بیماران با افکار خودکشی و/یا رفتار خودکشی در هر بازو (در هر بازو، یک رفتار گزارش شده) از هر بازو. بیماران مبتلا به حوادث تا 30 روز پس از درمان؛ % توسط مطالعه 28 وزن نشده است (2.5) 27 (3.5) بیمار-سال قرار گرفتن در معرض 325217 نسبت خطر # RR نرخ بروز در هر 100 سال بیمار (RR؛ 95% فاصله اطمینان) 0.79 (0.46، 1.36) تجزیه و تحلیل سه گانه بالینی، تصادفی سه گانه، 18 که شامل 5 کارآزمایی که C-SSRS شرح داده شده در جدول 1 را جمع آوری کردند، برای ارزیابی ایمنی روانپزشکی CHANTIX انجام شد. این تجزیه و تحلیل تلفیقی شامل 8521 بیمار (5072 CHANTIX، 3449 دارونما) بود که برخی از آنها در ابتدا شرایط روانپزشکی داشتند. جدول 2 شایع ترین (≥ 1%) عوارض جانبی گزارش شده مربوط به ایمنی روانپزشکی را شرح می دهد. نتایج نشان داد که بروز حوادث روانپزشکی رایج در بیماران تحت درمان با CHANTIX در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما وجود دارد. جدول 2. عوارض جانبی روانپزشکی که در ≥ 1٪ از بیماران از تجزیه و تحلیل تلفیقی از 18 کارآزمایی بالینی رخ می دهد CHANTIX (N=5072) دارونما (N=3449) اختلالات و علائم اضطرابی 253 (5.0) 206 (6.0) (6.0) (6.0) و اختلالات خلقی افسرده (1.7.8) (3.1) اختلالات و اختلالات خلقی NEC NEC = تعداد (درصد) طبقه بندی نشده در جای دیگر مربوط به تعداد بیمارانی است که رویداد را گزارش کرده اند 116 (2.3) 53 (1.5) مطالعات مشاهده ای چهار مطالعه مشاهده ای، هر کدام شامل 10000 تا 30000 کاربر CHANTIX در تجزیه و تحلیل های تعدیل شده، خطر رویدادهای عصبی انتخابی جدی ( بستری شدن در بیمارستان عصبی روانپزشکی، آسیب رساندن به خود کشنده و غیر کشنده) و کاربران NHANTIX را قبل از اسکریپت مقایسه کردند. همه مطالعات، مطالعات کوهورت گذشته نگر و شامل بیماران با و بدون سابقه روانپزشکی بودند. دو مورد از مطالعات هیچ تفاوتی در خطر بستری شدن در بیمارستان‌های عصبی روان‌پزشکی بین کاربران CHANTIX و استفاده‌کنندگان از پچ نیکوتین پیدا نکردند (نسبت خطر [HR] 1.14؛ 95% فاصله اطمینان [CI]: 0.56-2.34 در مطالعه اول، و 0.76؛ 95٪ CI: 0.40- مطالعه دوم). با این حال، هیچ یک از مطالعات، کدهای تشخیصی مورد استفاده برای شناسایی نتایج در برابر سوابق پزشکی را تایید نکردند. مطالعه سوم هیچ تفاوتی در خطر عوارض جانبی روانپزشکی تشخیص داده شده در طول ویزیت بخش اورژانس یا بستری شدن در بیمارستان بین کاربران CHANTIX و کاربران بوپروپیون گزارش نکرد (HR 0.85؛ 95% فاصله اطمینان: 0.55-1.30). بوپروپیون همچنین با عوارض جانبی عصبی روانی همراه است. مطالعه چهارم خطر خودآزاری کشنده و غیرکشنده را در کاربران CHANTIX در مقایسه با کاربران NRT بررسی کرد. اگرچه وقوع خودکشی شناسایی شده طی سه ماه پس از شروع هر گونه درمان دارویی از سوی بیماران نادر بود (دو مورد در 31260 مصرف کننده CHANTIX و شش مورد در 81545 مصرف کننده NRT)، این مطالعه دارای محدودیت های مهمی است. مهم‌تر از همه، این داده‌ها به دنبال آگاهی عمومی از گزارش‌های عوارض جانبی عصبی روانپزشکی در کاربران CHANTIX گرفته شد. کاربران CHANTIX شرایط همراه کمتری داشتند که می‌تواند آن‌ها را در معرض خطر عوارض جانبی عصبی روانی قرار دهد، که نشان می‌دهد بیمارانی که سابقه بیماری عصبی روان‌پزشکی داشتند ترجیحاً NRT تجویز می‌شدند و بیماران سالم‌تر ترجیحاً CHANTIX تجویز می‌شدند. پیامدهای بررسی شده در این مطالعات شامل طیف کاملی از عوارض جانبی عصبی روانپزشکی گزارش شده نمی‌شود.

5.2 تشنج در طول کارآزمایی های بالینی و تجربه پس از بازاریابی، گزارش هایی از تشنج در بیماران تحت درمان با CHANTIX گزارش شده است. برخی از بیماران سابقه تشنج نداشتند، در حالی که برخی دیگر سابقه اختلال تشنجی داشتند که از راه دور یا به خوبی کنترل شده بود. در بیشتر موارد، تشنج در ماه اول درمان رخ داد. قبل از تجویز CHANTIX در بیماران با سابقه تشنج یا سایر عواملی که می‌توانند آستانه تشنج را کاهش دهند، این خطر بالقوه را در مقابل فواید بالقوه سنجید. به بیماران توصیه کنید اگر در حین درمان دچار تشنج شدند، CHANTIX را قطع کنند و فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.3 تداخل با الکل گزارش‌هایی پس از بازاریابی از بیمارانی که اثرات مسموم‌کننده الکل را در حین مصرف CHANTIX تجربه کردند، گزارش شده است. برخی موارد رفتار غیرعادی و گاه پرخاشگرانه را توصیف می‌کردند و اغلب با فراموشی رویدادها همراه بودند. به بیماران توصیه کنید که مقدار الکل مصرفی خود را در حین مصرف CHANTIX کاهش دهند تا زمانی که بدانند آیا CHANTIX بر تحمل آنها نسبت به الکل تأثیر می گذارد یا خیر [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.4 صدمات تصادفی گزارش‌های پس از فروش در مورد تصادفات رانندگی، حوادث نزدیک از دست دادن در ترافیک، یا سایر آسیب‌های تصادفی در بیمارانی که CHANTIX مصرف می‌کنند، گزارش شده است. در برخی موارد، بیماران خواب‌آلودگی، سرگیجه، از دست دادن هوشیاری یا مشکل در تمرکز را گزارش کردند که منجر به اختلال یا نگرانی در مورد اختلال بالقوه در رانندگی یا کار با ماشین‌آلات شد. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که بدانند CHANTIX چگونه ممکن است بر آنها تأثیر بگذارد، در رانندگی یا کار با ماشین آلات یا شرکت در سایر فعالیت‌های بالقوه خطرناک استفاده کنند.

5.5 رویدادهای قلبی عروقی در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو از CHANTIX که بر روی بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی پایدار، با تقریباً 350 بیمار در هر بازوی درمانی، اجرا شد، مرگ و میر ناشی از همه علل و قلبی عروقی در بیماران تحت درمان با CHANTIX کمتر بود، اما برخی حوادث قلبی عروقی غیر کشنده در بیماران تحت درمان با CHANTIX بیشتر از بیماران تحت درمان با CHANTIX رخ داد. با دارونما [به تجربه کارآزمایی های بالینی (6.1) مراجعه کنید]. جدول 3 زیر بروز مرگ و میر و حوادث قلبی عروقی جدی غیرکشنده انتخابی را نشان می دهد که در بازوی CHANTIX در مقایسه با گروه دارونما بیشتر اتفاق می افتد. این رویدادها توسط یک کمیته کور مستقل داوری شد. رویدادهای جدی قلبی عروقی غیرکشنده که در فهرست قرار نگرفته اند، با بروز یکسان یا بیشتر در گروه دارونما رخ داده اند. بیماران با بیش از یک رویداد قلبی عروقی از همان نوع فقط یک بار در هر ردیف شمارش می شوند. برخی از بیمارانی که نیاز به عروق عروق کرونر داشتند، به عنوان بخشی از مدیریت MI غیر کشنده و بستری شدن در بیمارستان به دلیل آنژین، تحت این روش قرار گرفتند. جدول 3. مرگ و میر و رویدادهای قلبی عروقی جدی غیرکشنده قضاوت شده در کارآزمایی CHANTIX کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به مرگ و میر ناشی از بیماری قلبی عروقی پایدار و رویدادهای قلبی عروقی CHANTIX (N=353) n (%) دارونما (N=350) n (%) مرگ و میر بالا مرگ قلبی عروقی 1 (0.3) 2 (0.6) مرگ و میر ناشی از همه علل 2 (0.6) 5 (1.4) حوادث قلبی عروقی غیر کشنده (نرخ در CHANTIX > دارونما) تا 30 روز پس از درمان انفارکتوس میوکارد غیر کشنده 4 (1.1) 1 (0.3) سکته مغزی غیر کشنده 2 (0.6) 0 (0) بیشتر از 30 روز پس از درمان و تا 52 هفته انفارکتوس غیر کشنده میوکارد 3 (0.6 برای انفارکتوس قلبی مجدد)2 (2.0) 2 (0.6) بستری شدن در بیمارستان برای آنژین صدری 6 (1.7) 4 (1.1) حمله ایسکمی گذرا 1 (0.3) 0 (0) تشخیص جدید محیطی بیماری عروقی (PVD) یا پذیرش برای یک روش PVD 5 (1.4) 2 (0.6) یک متاآنالیز از 15 کارآزمایی بالینی با مدت درمان ≥ 12 هفته، شامل 7002 بیمار (4190 CHANTIX، 2812 دارونما)، برای ارزیابی سیستماتیک ایمنی CHANT های قلبی انجام شد. مطالعه در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی پایدار که در بالا توضیح داده شد در متاآنالیز گنجانده شد. میزان مرگ و میر ناشی از همه علل (CHANTIX 6 [0.14٪]؛ دارونما 7 [0.25٪]) و مرگ و میر قلبی عروقی (CHANTIX 2 [0.05٪]؛ دارونما 2 [0.07٪]) در بازوهای CHANTIX در مقایسه با گروه های دارونما در متاآنا وجود داشت. تجزیه و تحلیل کلید ایمنی قلبی عروقی شامل وقوع و زمان بندی یک نقطه پایانی ترکیبی از رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی (MACE) بود که به عنوان مرگ قلبی عروقی، MI غیر کشنده و سکته غیرکشنده تعریف می شود. این رویدادها که در نقطه پایانی گنجانده شده بودند توسط یک کمیته مستقل و کور قضاوت شدند. به طور کلی، تعداد کمی از MACE در کارآزمایی های موجود در متاآنالیز، همانطور که در جدول 4 توضیح داده شده است، رخ داد. این رویدادها عمدتاً در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده رخ داده است. جدول 4. تعداد موارد MACE، نسبت خطر و تفاوت نرخ در یک متاآنالیز 15 کارآزمایی بالینی که CHANTIX را با دارونما مقایسه می کند، شامل MACE است که تا 30 روز پس از درمان رخ می دهد. CHANTIX N=4190 دارونما N=2812 مورد MACE، n (%) 13 (0.31%) 6 (0.21%) بیمار-سال قرار گرفتن در معرض 1316 839 نسبت خطر (95% CI) 1.95 (0.79، 4.82%) نرخ CI0-19% (اختلاف CI0) 6.30 (-2.40، 15.10) متاآنالیز نشان داد که قرار گرفتن در معرض CHANTIX منجر به نسبت خطر برای MACE 1.95 (فاصله اطمینان 95٪ از 0.79 تا 4.82) برای بیماران تا 30 روز پس از درمان شد. این معادل افزایش تخمینی 6.3 رویداد MACE در هر 1000 بیمار-سال مواجهه است. متاآنالیز نرخ‌های بالاتری از نقاط پایانی CV را در بیمارانی که CHANTIX مصرف می‌کنند نسبت به دارونما در بازه‌های زمانی مختلف و تحلیل‌های حساسیت از پیش تعیین‌شده، از جمله گروه‌های مختلف مطالعه و نتایج CV نشان داد. اگرچه این یافته‌ها از نظر آماری معنی‌دار نبودند، اما ثابت بودند. از آنجایی که تعداد رویدادها به طور کلی کم بود، قدرت یافتن تفاوت آماری معنی‌دار در سیگنالی با این بزرگی کم است. CHANTIX در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی ناپایدار یا حوادث قلبی عروقی که در عرض دو ماه قبل از غربالگری رخ داده اند، مورد مطالعه قرار نگرفت. باید به بیماران توصیه شود که علائم جدید یا بدتر شدن بیماری قلبی عروقی را به پزشک اطلاع دهند. خطرات CHANTIX باید با مزایای استفاده از آن در افراد سیگاری مبتلا به بیماری قلبی عروقی سنجیده شود. سیگار یک عامل خطر مستقل و اصلی برای بیماری های قلبی عروقی است. نشان داده شده است که CHANTIX در مقایسه با درمان با دارونما، احتمال پرهیز از سیگار را به مدت یک سال افزایش می دهد.

5.6 آنژیوادم و واکنش های حساسیت بیش از حد گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنژیوادم در بیماران تحت درمان با CHANTIX گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]. علائم بالینی شامل تورم صورت، دهان (زبان، لب‌ها و لثه)، اندام‌ها و گردن (گلو و حنجره) بود. گزارش‌های نادری از آنژیوادم تهدید کننده زندگی که به دلیل اختلال تنفسی نیاز به مراقبت فوری پزشکی دارد، وجود دارد. به بیماران دستور دهید که مصرف CHANTIX را قطع کنند و در صورت مشاهده این علائم فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.7 واکنش‌های جدی پوستی گزارش‌هایی از واکنش‌های پوستی نادر اما جدی، از جمله سندرم استیونز جانسون و اریتم مولتی‌فرم، در بیمارانی که از CHANTIX استفاده می‌کنند، پس از بازاریابی گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که این واکنش‌های پوستی می‌توانند تهدید کننده زندگی باشند، به بیماران دستور دهید که مصرف CHANTIX را متوقف کنند و در اولین ظهور بثورات پوستی همراه با ضایعات مخاطی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط، فوراً با پزشک تماس بگیرند.

5.8 تهوع تهوع شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده با درمان CHANTIX بود. حالت تهوع به طور کلی به صورت خفیف یا متوسط ​​و اغلب گذرا توصیف می شد. با این حال، برای برخی از بیماران، آن را در طول چند ماه پایدار بود. بروز تهوع وابسته به دوز بود. تیتراسیون دوز اولیه در کاهش بروز حالت تهوع مفید بود. برای بیمارانی که با حداکثر دوز توصیه شده 1 میلی گرم دو بار در روز پس از تیتراسیون دوز اولیه تحت درمان قرار گرفتند، بروز حالت تهوع 30٪ در مقایسه با 10٪ در بیمارانی که یک رژیم مشابه دارونما مصرف می کردند، بود. در بیمارانی که CHANTIX 0.5 میلی گرم دو بار در روز پس از تیتراسیون اولیه مصرف می کردند، بروز 16٪ در مقایسه با 11٪ برای دارونما بود. تقریباً 3٪ از بیماران تحت درمان با CHANTIX 1 میلی گرم دو بار در روز در مطالعاتی که شامل 12 هفته درمان بودند، درمان را پیش از موعد به دلیل تهوع قطع کردند. برای بیماران مبتلا به حالت تهوع غیرقابل تحمل، کاهش دوز باید در نظر گرفته شود.

عوارض جانبی جدی زیر در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است و در سایر بخش‌های برچسب با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته است:

• علائم عصبی روانپزشکی و خودکشی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• تداخل با الکل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• آسیب تصادفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• رویدادهای قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• آنژیوادم و واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• واکنش‌های جدی پوستی [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط‌ها (5.7)] در مطالعات قبل از بازاریابی کنترل‌شده با دارونما، شایع‌ترین عوارض جانبی مرتبط با CHANTIX (بیش از 5٪ و دو برابر میزان مشاهده شده در بیماران تحت درمان با دارونما) تهوع، خواب‌های غیرطبیعی (روشن، غیرمعمول یا عجیب)، یبوست، استفراغ، و استفراغ بود. میزان قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در بیمارانی که 1 میلی گرم دو بار در روز دوز مصرف می کردند برای CHANTIX 12٪ بود، در مقایسه با 10٪ برای دارونما در مطالعات سه ماهه درمان. در این گروه، نرخ‌های قطع بیشتر از دارونما برای شایع‌ترین عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با CHANTIX به شرح زیر است: حالت تهوع (3٪ در مقابل 0.5٪ برای دارونما)، بی خوابی (1.2٪ در مقابل). 1.1٪ برای دارونما) و رویاهای غیر طبیعی (0.3٪ در مقابل 0.2٪ برای دارونما). ترک سیگار، با یا بدون درمان، با علائم ترک نیکوتین همراه است و همچنین با تشدید بیماری روانی زمینه ای همراه است. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 5 درصد و دو برابر میزان مشاهده شده در بیماران تحت درمان با دارونما) تهوع، خواب‌های غیرطبیعی (مانند رویاهای واضح، غیرمعمول یا عجیب)، یبوست، نفخ شکم و استفراغ بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc با شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های عوارض جانبی مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در طول توسعه CHANTIX قبل از بازاریابی، بیش از 4500 نفر در معرض CHANTIX قرار گرفتند که بیش از 450 نفر به مدت حداقل 24 هفته و تقریباً 100 نفر به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند. اکثر شرکت کنندگان در مطالعه به مدت 12 هفته یا کمتر تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین عارضه جانبی مرتبط با درمان CHANTIX حالت تهوع است که در 30% بیماران تحت درمان با دوز توصیه شده رخ می دهد، در مقایسه با 10% در بیمارانی که از یک رژیم مشابه دارونما استفاده می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. جدول 5 عوارض جانبی CHANTIX و دارونما را در مطالعات 12 هفته ای قبل از بازاریابی با دوز ثابت با تیتراسیون در هفته اول نشان می دهد [مطالعات 2 (فقط بازوی تیتر شده)، 4 و 5]. عوارض جانبی با استفاده از فرهنگ لغت پزشکی برای فعالیت های تنظیمی (MedDRA، نسخه 7.1) طبقه بندی شد. اصطلاحات گروه سطح بالای MedDRA (HLGT) گزارش شده در ≥ 5٪ از بیماران در گروه CHANTIX 1 میلی گرم دو بار در روز، و شایع تر از گروه دارونما، همراه با اصطلاحات ترجیحی فرعی (PT) که در ≥ 1٪ از بیماران CHANTIX (و حداقل 0.5٪ بیشتر از دارونما) گزارش شده است. اصطلاحات ترجیحی مرتبط نزدیک مانند "بی خوابی"، "بی خوابی اولیه"، "بی خوابی میانی"، "بیداری زود هنگام صبح" گروه بندی شدند، اما بیماران فردی که دو یا چند رویداد گروهی را گزارش می کنند فقط یک بار شمارش می شوند. جدول 5: AEهای رایج درمان اضطراری (%) در مطالعات با دوز ثابت و کنترل شده با دارونما (HLGTs ≥ 5% بیماران در گروه CHANTIX 1 میلی گرم BID و شایع تر از دارونما و PT ≥ 1% در گروه CHANTIX 1 میلی گرم BID و حداقل 1 میلی گرم BID در گروه SHANTY5% Placebo). ORGAN CLASS ترم گروه سطح بالا CHANTIX 0.5 میلی گرم BID CHANTIX 1 میلی گرم BID دارونما ترم ترجیحی N=129 N=821 N=805 GASTROINTESTINAL (GI) علائم و نشانه های GI تهوع 16 30 10 درد شکم شامل PTs شکمی (درد، درد در قسمت فوقانی، درد پایین، ناراحتی، حساسیت، اتساع) و ناراحتی معده 5 7 5 نفخ شکم 9 6 3 5 سوء هاضمه 352 5 وضعیت حرکت/اجابت مزاج یبوست 5 8 3 بیماری ریفلاکس معده به مری 1 1 0 شرایط غدد بزاقی خشکی دهان 4 6 4 اختلالات روانپزشکی خواب اختلال/اختلالات بی خوابی شامل PT ها می شود بی خوابی/بی خوابی اولیه/بی خوابی میانی/بیدار شدن در صبح زود 19 18 13 رویاهای غیرعادی 9 13 5 اختلال خواب 2 5 3 کابوس 2 1 0 NERVOUSHEADA SYSTEM19 اختلالات NEC دیسگوزیا 8 5 4 خواب آلودگی 3 3 2 بی حالی 2 1 0 اختلالات عمومی اختلالات عمومی خستگی / ضعف / آستنی NEC 4 7 6 تنفس / قفسه سینه / مدیاست اختلالات تنفسی NEC رینوره 0 1 0 تنگی نفس 2 1 1 اختلال دستگاه تنفسی فوقانی 7 5 4 پوست/بافت زیر جلدی شرایط اپیدرمی و پوستی راش 1 3 2 خارش 0 1 1 METABOLITIONRIALITETITET. اختلالات افزایش اشتها 4 3 2 کاهش اشتها/ بی اشتهایی 1 2 1 الگوی کلی و فراوانی عوارض جانبی در طول کارآزمایی‌های طولانی‌مدت قبل از بازاریابی مشابه مواردی بود که در جدول 5 توضیح داده شده است، اگرچه چندین مورد از شایع‌ترین رویدادها توسط نسبت بیشتری از بیماران با مصرف طولانی‌مدت گزارش شده‌اند (به عنوان مثال، در بیماران تحت درمان با 40% NT، 40% تهوع، 40% NT گزارش شد. روزانه در یک مطالعه یک ساله، در مقایسه با 8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما). در زیر لیستی از عوارض جانبی اورژانسی درمان گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با CHANTIX در طول تمام کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی و بر اساس داده‌های تلفیقی از 18 مطالعه قبل و پس از بازاریابی کنترل‌شده با دارونما، شامل تقریباً 5000 بیمار تحت درمان با وارنیکلین، به‌روزرسانی شده است. عوارض جانبی با استفاده از MedDRA، نسخه 16.0 طبقه بندی شد. این فهرست شامل رویدادهایی نیست که قبلاً در جداول قبلی یا در جای دیگری در برچسب‌گذاری فهرست شده‌اند، رویدادهایی که علت دارویی برای آن‌ها از راه دور بوده است، رویدادهایی که آنقدر عمومی بودند که اطلاعاتی نداشتند، و رویدادهایی که فقط یک بار گزارش شده بودند و احتمال قابل‌توجهی برای تهدید حاد زندگی نداشتند. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی. به ندرت: کم خونی، لنفادنوپاتی. نادر: لکوسیتوز، اسپلنومگالی، ترومبوسیتوپنی. اختلالات قلبی. به ندرت: آنژین صدری، انفارکتوس میوکارد، تپش قلب، تاکی کاردی. نادر: سندرم حاد کرونری، آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، برادی کاردی، فلاتر قلبی، کور ریوی، بیماری عروق کرونر، اکستراسیستول بطنی. اختلالات گوش و لابیرنت . به ندرت: وزوز گوش، سرگیجه. نادر: ناشنوایی، بیماری منیر. اختلالات غدد درون ریز. نادر: اختلالات غده تیروئید. اختلالات چشمی. به ندرت: ورم ملتحمه، سوزش چشم، درد چشم، تاری دید، اختلال بینایی. نادر: کوری گذرا، آب مروارید زیر کپسولی، خشکی چشم، شب کوری، اختلال عروق چشمی، فتوفوبیا، فلوتر زجاجیه. اختلالات گوارشی. مکرر: اسهال، دندان درد. نادر: دیسفاژی، نعوظ، گاستریت، خونریزی گوارشی، زخم دهان. نادر: انتروکولیت، ازوفاژیت، زخم معده، انسداد روده، پانکراتیت حاد. اختلالات عمومی و شرایط محل اداره. مکرر: درد قفسه سینه نادر: ناراحتی قفسه سینه، لرز، ادم، بیماری شبه آنفولانزا، تب. اختلالات کبدی صفراوی. نادر: اختلال کیسه صفرا. تحقیقات مکرر: تست عملکرد کبد غیر طبیعی، وزن افزایش یافته است. به ندرت: الکتروکاردیوگرام غیر طبیعی. نادر: افزایش آنزیم عضلانی، تجزیه و تحلیل ادرار غیر طبیعی. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه. به ندرت: دیابت شیرین، هیپوگلیسمی. نادر: هیپرلیپیدمی، هیپوکالمی. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند. مکرر: آرترالژی، کمردرد، میالژی. به ندرت: آرتریت، گرفتگی عضلانی، درد اسکلتی عضلانی. نادر: میوزیت، پوکی استخوان. اختلالات سیستم عصبی. مکرر: اختلال در توجه، سرگیجه. به ندرت: فراموشی، تشنج، میگرن، پاروسمی، سنکوپ، لرزش. نادر: اختلال تعادل، تصادف عروق مغزی، دیس آرتری، اختلال روانی، مولتیپل اسکلروزیس، فلج عصب هفتم، نیستاگموس، بیش فعالی روانی حرکتی، اختلال در مهارت های روانی حرکتی، سندرم پاهای بی قرار، اختلال حسی، حمله ایسکمیک گذرا، نقص میدان بینایی. اختلالات روانپزشکی. نادر: گسستگی، کاهش میل جنسی، نوسانات خلقی، تفکر غیر طبیعی. نادر: برادیفرنی، سردرگمی، خلق سرخوشی. اختلالات کلیوی و ادراری. به ندرت: شب ادراری، پولاکیوری، ناهنجاری ادرار. نادر: نفرولیتیازیس، پلی اوری، نارسایی حاد کلیه، سندرم مجرای ادرار، احتباس ادرار. اختلالات سیستم تولید مثل و پستان. مکرر: اختلال قاعدگی. نادر: اختلال نعوظ. نادر: اختلال در عملکرد جنسی. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن. مکرر: اختلالات تنفسی. به ندرت: آسم، اپیستاکسی، رینیت آلرژیک، التهاب دستگاه تنفسی فوقانی. نادر: جنب، آمبولی ریه. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی. به ندرت: آکنه، خشکی پوست، اگزما، اریتم، هیپرهیدروزیس، کهیر. نادر: واکنش حساسیت به نور، پسوریازیس. اختلالات عروقی. نادر: گرگرفتگی نادر: ترومبوز. CHANTIX همچنین در کارآزمایی‌های پس از بازاریابی از جمله (1) یک کارآزمایی انجام شده در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD)، (2) یک کارآزمایی انجام شده در بیماران به طور کلی سالم (شبیه به مواردی که در مطالعات قبل از بازاریابی انجام شد) که در آن آنها مجاز بودند تاریخ ترک را بین روزهای 8 تا 35 درمان (تاریخ ترک آزمایشی) انتخاب کنند. در بیمارانی که در طول درمان قبلی CHANTIX موفق به ترک سیگار نشدند، یا پس از درمان عود کردند ("کارآزمایی درمان مجدد")، (4) کارآزمایی انجام شده در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی پایدار، (5) کارآزمایی انجام شده در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی پایدار یا اختلال اسکیزوافکتیو و (6) در بیماران مبتلا به اختلال کارآزمایی عمده انجام شده است. عوارض جانبی در کارآزمایی بیماران مبتلا به COPD، در کارآزمایی آموزشی جایگزین با تاریخ ترک، از نظر کمی و کیفی مشابه موارد مشاهده شده در مطالعات قبل از بازاریابی بود. در کارآزمایی درمان مجدد، نمایه عوارض جانبی رایج مشابه آنچه قبلاً گزارش شده بود، بود، اما، علاوه بر این، بیماران تحت درمان با وارنیکلین معمولاً اسهال (6٪ در مقابل 4٪ در بیماران تحت درمان با دارونما)، اختلالات و اختلالات خلقی افسرده (6٪ در مقابل 1٪)، و سایر اختلالات و اختلالات خلقی (5٪) را گزارش کردند. در کارآزمایی بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی پایدار، انواع بیشتر و تعداد بیشتری از حوادث قلبی عروقی در مقایسه با مطالعات قبل از بازاریابی گزارش شد. حوادث قلبی عروقی اورژانس درمان (در حین درمان یا 30 روز پس از درمان) گزارش شده با فراوانی 1% در هر دو گروه درمان در این مطالعه عبارت بودند از آنژین صدری (به ترتیب 7/3 و 0/2 درصد برای وارنیکلین و دارونما)، درد قفسه سینه (5/2 درصد در مقابل 3/2 درصد، 1/2 درصد در مقابل 1/2 درصد) و دوری. فشار خون بالا (1.4٪ در مقابل 2.6٪)، و تپش قلب (0.6٪ در مقابل 1.1٪). مرگ‌ها و حوادث قلبی عروقی جدی که در طول 52 هفته مطالعه (درمان فوری و غیر درمانی اضطراری) رخ داده‌اند توسط یک کمیته مستقل و نابینا مورد قضاوت قرار گرفتند. رویدادهای قضاوت شده اورژانسی در درمان زیر با فراوانی 1% در هر دو گروه درمان رخ دادند: MI غیر کشنده (1.1% در مقابل. 0.3٪ برای وارنیکلین و دارونما، و بستری شدن در بیمارستان برای آنژین صدری (0.6٪ در مقابل 1.1٪). در طول پیگیری بدون درمان تا 52 هفته، رویدادهای مورد قضاوت شامل نیاز به عروق عروق کرونر (2.0٪ در مقابل 0.6٪)، بستری شدن در بیمارستان برای آنژین صدری (1.7٪ در مقابل 1.1٪)، و تشخیص جدید بیماری عروق محیطی (PVD) یا پذیرش برای یک روش PVD .4٪ در مقابل 0.0٪ بود. برخی از بیمارانی که نیاز به عروق عروق کرونر داشتند، به عنوان بخشی از مدیریت MI غیر کشنده و بستری شدن در بیمارستان به دلیل آنژین، تحت این روش قرار گرفتند. مرگ قلبی عروقی در 0.3٪ از بیماران در بازوی وارنیکلین و 0.6٪ از بیماران در بازوی دارونما در طول مطالعه 52 هفته ای رخ داد. در کارآزمایی بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی پایدار یا اختلال اسکیزوافکتیو، 128 سیگاری تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی به صورت تصادفی 2:1 به وارنیکلین (1 میلی گرم دو بار در روز) یا دارونما به مدت 12 هفته با 12 هفته پیگیری بدون دارو تقسیم شدند. شایع‌ترین عوارض جانبی در بیمارانی که وارنیکلین مصرف می‌کردند تهوع (24% در مقابل 14.0% در دارونما)، سردرد (11% در مقابل 19% در دارونما) و استفراغ (11% در برابر دارونما) بود. 9٪ در دارونما). در میان عوارض جانبی عصب روانپزشکی گزارش شده، بی خوابی تنها رویدادی بود که در هر دو گروه درمان در 5٪ ≥ از افراد با نرخ بالاتری در گروه وارنیکلین نسبت به دارونما (10٪ در مقابل 5٪) رخ داد. این عوارض جانبی شایع و عصبی روانپزشکی در طول درمان یا ظرف 30 روز پس از آخرین دوز داروی مورد مطالعه رخ داد. هیچ تشدید مداوم اسکیزوفرنی در هر دو گروه درمانی که با مقیاس سندرم مثبت و منفی اندازه گیری شد وجود نداشت. همانطور که توسط مقیاس رتبه بندی سیمپسون-آنگوس اندازه گیری شد، هیچ تغییر کلی در علائم برون هرمی وجود نداشت. مقیاس درجه بندی شدت خودکشی کلمبیا در ابتدا و در بازدیدهای کلینیک در طول مراحل درمان و پیگیری بدون درمان اجرا شد. بیش از نیمی از بیماران سابقه رفتار و/یا افکار خودکشی در طول عمر داشتند (62٪ در وارنیکلین در مقابل 51٪ در دارونما)، اما در ابتدا، هیچ بیمار در گروه وارنیکلین در مقابل یک بیمار در گروه دارونما (2٪) رفتار خودکشی و/یا افکار خودکشی را گزارش نکرد. رفتار و/یا افکار خودکشی در 11 درصد از بیماران تحت درمان با وارنیکلین و 9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما در طول مرحله درمان گزارش شده است. در طول مرحله پس از درمان، رفتار و/یا افکار خودکشی در 11 درصد از بیماران در گروه وارنیکلین و 5 درصد از بیماران در گروه دارونما گزارش شد. بسیاری از بیمارانی که در مرحله پیگیری رفتار و افکار خودکشی را گزارش کرده بودند، چنین تجربیاتی را در مرحله درمان گزارش نکرده بودند. با این حال، در مدت کوتاهی (در عرض یک هفته) پس از قطع درمان (پدیده‌ای که در گزارش‌های پس از بازاریابی ذکر شده است) هیچ فکر یا رفتار خودکشی جدیدی در هیچ یک از گروه‌های درمانی ظاهر نشد. هیچ خودکشی کاملی وجود نداشت. یک بار اقدام به خودکشی در یک بیمار تحت درمان با وارنیکلین صورت گرفت. داده‌های محدود موجود از این مطالعه منفرد ترک سیگار برای نتیجه‌گیری کافی نیست. در کارآزمایی بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی، شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10٪) در افراد مصرف کننده وارنیکلین، حالت تهوع بود (27٪ در مقابل. 10% در دارونما)، سردرد (17 در مقابل 11%)، رویاهای غیرطبیعی (11% در مقابل 8%)، بی خوابی (11% در مقابل 5%) و تحریک پذیری (11% در مقابل 8%). علاوه بر این، AE های روانپزشکی زیر در ≥ 2٪ از بیماران در هر دو گروه درمانی (به ترتیب وارنیکلین یا دارونما) گزارش شده است: اضطراب (7٪ در مقابل 9٪)، بی قراری (7٪ در مقابل 4٪)، اختلالات و اختلالات خلقی افسرده (11٪ در مقابل 9٪)، تنش (4٪ در مقابل 9٪). 3٪، خصومت (2٪ در مقابل 0.4٪) و بی قراری (2٪ در مقابل 2٪). بیماران تحت درمان با وارنیکلین نسبت به بیمارانی که با دارونما درمان شده بودند، احتمال بیشتری داشت که یکی از رویدادهای مختلف مربوط به خصومت و پرخاشگری را گزارش کنند (3٪ در مقابل 1٪). مقیاس‌های روان‌پزشکی هیچ تفاوتی بین گروه‌های وارنیکلین و دارونما و تشدید کلی افسردگی در طول مطالعه در هر دو گروه درمانی نشان نداد. درصد افراد دارای افکار و/یا رفتار خودکشی بین گروه وارنیکلین و دارونما در طول درمان (به ترتیب 6 و 8 درصد) و پیگیری بدون درمان (به ترتیب 6 و 6 درصد) مشابه بود. یک رویداد خودآزاری عمدی/ اقدام به خودکشی احتمالی در طول درمان (روز 73) در یک آزمودنی در گروه دارونما وجود داشت. نمی توان خودکشی را در یک فرد که 76 روز پس از آخرین دوز داروی مورد مطالعه در گروه وارنیکلین بر اثر مصرف بیش از حد داروهای غیرقانونی فوت کرد، رد کرد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید CHANTIX گزارش شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. گزارش هایی از افسردگی، شیدایی، روان پریشی، توهم، پارانویا، هذیان، افکار قتل، پرخاشگری، خصومت، اضطراب، و هراس، و همچنین افکار خودکشی، اقدام به خودکشی و خودکشی کامل در بیمارانی که سعی در ترک سیگار در حین مصرف CHANTIX داشتند، گزارش شده است. ترک سیگار با یا بدون درمان با علائم ترک نیکوتین و تشدید بیماری روانی زمینه ای همراه است. همه بیماران بیماری روانپزشکی از قبل موجود را نمی شناختند و همه سیگار کشیدن را ترک نکرده بودند. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از تشنج‌های جدید یا تشدید شده در بیماران تحت درمان با CHANTIX وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از بیمارانی که در حین مصرف CHANTIX اثرات مسموم‌کننده الکل را افزایش داده‌اند، گزارش شده است. برخی از رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله رفتار غیرعادی و گاهی پرخاشگرانه گزارش کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و (5.3) مراجعه کنید]. گزارش‌هایی از واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. همچنین گزارش‌هایی از واکنش‌های پوستی جدی، از جمله سندرم استیون جانسون و اریتم مولتی‌فرم، در بیمارانی که CHANTIX مصرف می‌کنند گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. گزارش هایی از انفارکتوس میوکارد (MI) و حوادث عروق مغزی (CVA) از جمله حوادث ایسکمیک و هموراژیک در بیماران مصرف کننده CHANTIX وجود دارد. در اکثر موارد گزارش شده، بیماران از قبل بیماری قلبی عروقی و/یا سایر عوامل خطر داشتند. اگرچه سیگار یک عامل خطر برای MI و CVA است، بر اساس رابطه زمانی بین مصرف دارو و رویدادها، نقش کمک کننده وارنیکلین را نمی توان رد کرد.

12.1 Mechanism of Action Varenicline binds with high affinity and selectivity at α4β2 neuronal nicotinic acetylcholine receptors. The efficacy of CHANTIX in smoking cessation is believed to be the result of varenicline's activity at α4β2 sub-type of the nicotinic receptor where its binding produces agonist activity, while simultaneously preventing nicotine binding to these receptors. Electrophysiology studies in vitro and neurochemical studies in vivo have shown that varenicline binds to α4β2 neuronal nicotinic acetylcholine receptors and stimulates receptor-mediated activity, but at a significantly lower level than nicotine. Varenicline blocks the ability of nicotine to activate α4β2 receptors and thus to stimulate the central nervous mesolimbic dopamine system, believed to be the neuronal mechanism underlying reinforcement and reward experienced upon smoking. Varenicline is highly selective and binds more potently to α4β2 receptors than to other common nicotinic receptors (>500-fold α3β4, >3500-fold α7, >20,000-fold α1βγδ), or to non-nicotinic receptors and transporters (>2000-fold). Varenicline also binds with moderate affinity (Ki = 350 nM) to the 5-HT3 receptor.

12.3 Pharmacokinetics Absorption/Distribution : Maximum plasma concentrations of varenicline occur typically within 3–4 hours after oral administration. Following administration of multiple oral doses of varenicline, steady-state conditions were reached within 4 days. Over the recommended dosing range, varenicline exhibits linear pharmacokinetics after single or repeated doses. In a mass balance study, absorption of varenicline was virtually complete after oral administration and systemic availability was ~90%. Oral bioavailability of varenicline is unaffected by food or time-of-day dosing. Plasma protein binding of varenicline is low (≤20%) and independent of both age and renal function. Metabolism/Elimination : The elimination half-life of varenicline is approximately 24 hours. Varenicline undergoes minimal metabolism, with 92% excreted unchanged in the urine. Renal elimination of varenicline is primarily through glomerular filtration along with active tubular secretion possibly via the organic cation transporter, OCT2. Pharmacokinetics in Special Patient Populations : There are no clinically meaningful differences in varenicline pharmacokinetics due to age, race, gender, smoking status, or use of concomitant medications, as demonstrated in specific pharmacokinetic studies and in population pharmacokinetic analyses. Renal Impairment: Varenicline pharmacokinetics were unchanged in subjects with mild renal impairment (estimated creatinine clearance >50 mL/min and ≤80 mL/min). In subjects with moderate renal impairment (estimated creatinine clearance ≥30 mL/min and ≤50 mL/min), varenicline exposure increased 1.5-fold compared with subjects with normal renal function (estimated creatinine clearance >80 mL/min). In subjects with severe renal impairment (estimated creatinine clearance <30 mL/min), varenicline exposure was increased 2.1-fold. In subjects with end-stage-renal disease (ESRD) undergoing a three-hour session of hemodialysis for three days a week, varenicline exposure was increased 2.7-fold following 0.5 mg once daily administration for 12 days. The plasma Cmax and AUC of varenicline noted in this setting were similar to those of healthy subjects receiving 1 mg twice daily. [see Dosage and Administration (2.2) , and Use in Specific Populations (8.6) ] . Additionally, in subjects with ESRD, varenicline was efficiently removed by hemodialysis [see Overdosage (10) ]. Geriatric Patients: A combined single- and multiple-dose pharmacokinetic study demonstrated that the pharmacokinetics of 1 mg varenicline given once daily or twice daily to 16 healthy elderly male and female smokers (aged 65–75 yrs) for 7 consecutive days was similar to that of younger subjects. Pediatric Patients: Because the safety and effectiveness of CHANTIX in pediatric patients have not been established, CHANTIX is not recommended for use in patients under 18 years of age. Single and multiple-dose pharmacokinetics of varenicline have been investigated in pediatric patients aged 12 to 17 years old (inclusive) and were approximately dose-proportional over the 0.5 mg to 2 mg daily dose range studied. Steady-state systemic exposure in adolescent patients of bodyweight >55 kg, as assessed by AUC (0–24), was comparable to that noted for the same doses in the adult population. When 0.5 mg BID was given, steady-state daily exposure of varenicline was, on average, higher (by approximately 40%) in adolescent patients with bodyweight ≤ 55 kg compared to that noted in the adult population. Hepatic Impairment: Due to the absence of significant hepatic metabolism, varenicline pharmacokinetics should be unaffected in patients with hepatic impairment. Drug-Drug Interactions : Drug interaction studies were performed with varenicline and digoxin, warfarin, transdermal nicotine, bupropion, cimetidine, and metformin. No clinically meaningful pharmacokinetic drug-drug interactions have been identified. In vitro studies demonstrated that varenicline does not inhibit the following cytochrome P450 enzymes (IC50 >6400 ng/mL): 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4/5. Also, in human hepatocytes in vitro , varenicline does not induce the cytochrome P450 enzymes 1A2 and 3A4. In vitro studies demonstrated that varenicline does not inhibit human renal transport proteins at therapeutic concentrations. Therefore, drugs that are cleared by renal secretion (e.g., metformin [see below]) are unlikely to be affected by varenicline. In vitro studies demonstrated the active renal secretion of varenicline is mediated by the human organic cation transporter OCT2. Co-administration with inhibitors of OCT2 (e.g., cimeditine [see below]) may not necessitate a dose adjustment of CHANTIX as the increase in systemic exposure to CHANTIX is not expected to be clinically meaningful. Furthermore, since metabolism of varenicline represents less than 10% of its clearance, drugs known to affect the cytochrome P450 system are unlikely to alter the pharmacokinetics of CHANTIX [see Clinical Pharmacology (12.3) ] ; therefore, a dose adjustment of CHANTIX would not be required. Metformin: When co-administered to 30 smokers, varenicline (1 mg twice daily) did not alter the steady-state pharmacokinetics of metformin (500 mg twice daily), which is a substrate of OCT2. Metformin had no effect on varenicline steady-state pharmacokinetics. Cimetidine: Co-administration of an OCT2 inhibitor, cimetidine (300 mg four times daily), with varenicline (2 mg single dose) to 12 smokers increased the systemic exposure of varenicline by 29% (90% CI: 21.5%, 36.9%) due to a reduction in varenicline renal clearance. Digoxin: Varenicline (1 mg twice daily) did not alter the steady-state pharmacokinetics of digoxin administered as a 0.25 mg daily dose in 18 smokers. Warfarin: Varenicline (1 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of a single 25 mg dose of (R, S)-warfarin in 24 smokers. Prothrombin time (INR) was not affected by varenicline. Smoking cessation itself may result in changes to warfarin pharmacokinetics [see Drug Interactions (7.2) ] . Use with Other Drugs for Smoking Cessation: Bupropion: Varenicline (1 mg twice daily) did not alter the steady-state pharmacokinetics of bupropion (150 mg twice daily) in 46 smokers [see Drug Interactions (7.1) ]. Nicotine replacement therapy (NRT): Although co-administration of varenicline (1 mg twice daily) and transdermal nicotine (21 mg/day) for up to 12 days did not affect nicotine pharmacokinetics, the incidence of adverse reactions was greater for the combination than for NRT alone [see Drug Interactions (7.1) ].

Absorption/Distribution : Maximum plasma concentrations of varenicline occur typically within 3–4 hours after oral administration. Following administration of multiple oral doses of varenicline, steady-state conditions were reached within 4 days. Over the recommended dosing range, varenicline exhibits linear pharmacokinetics after single or repeated doses. In a mass balance study, absorption of varenicline was virtually complete after oral administration and systemic availability was ~90%. Oral bioavailability of varenicline is unaffected by food or time-of-day dosing. Plasma protein binding of varenicline is low (≤20%) and independent of both age and renal function. Metabolism/Elimination : The elimination half-life of varenicline is approximately 24 hours. Varenicline undergoes minimal metabolism, with 92% excreted unchanged in the urine. Renal elimination of varenicline is primarily through glomerular filtration along with active tubular secretion possibly via the organic cation transporter, OCT2. Pharmacokinetics in Special Patient Populations : There are no clinically meaningful differences in varenicline pharmacokinetics due to age, race, gender, smoking status, or use of concomitant medications, as demonstrated in specific pharmacokinetic studies and in population pharmacokinetic analyses. Renal Impairment: Varenicline pharmacokinetics were unchanged in subjects with mild renal impairment (estimated creatinine clearance >50 mL/min and ≤80 mL/min). In subjects with moderate renal impairment (estimated creatinine clearance ≥30 mL/min and ≤50 mL/min), varenicline exposure increased 1.5-fold compared with subjects with normal renal function (estimated creatinine clearance >80 mL/min). In subjects with severe renal impairment (estimated creatinine clearance <30 mL/min), varenicline exposure was increased 2.1-fold. In subjects with end-stage-renal disease (ESRD) undergoing a three-hour session of hemodialysis for three days a week, varenicline exposure was increased 2.7-fold following 0.5 mg once daily administration for 12 days. The plasma Cmax and AUC of varenicline noted in this setting were similar to those of healthy subjects receiving 1 mg twice daily. [see Dosage and Administration (2.2) , and Use in Specific Populations (8.6) ] . Additionally, in subjects with ESRD, varenicline was efficiently removed by hemodialysis [see Overdosage (10) ]. Geriatric Patients: A combined single- and multiple-dose pharmacokinetic study demonstrated that the pharmacokinetics of 1 mg varenicline given once daily or twice daily to 16 healthy elderly male and female smokers (aged 65–75 yrs) for 7 consecutive days was similar to that of younger subjects. Pediatric Patients: Because the safety and effectiveness of CHANTIX in pediatric patients have not been established, CHANTIX is not recommended for use in patients under 18 years of age. Single and multiple-dose pharmacokinetics of varenicline have been investigated in pediatric patients aged 12 to 17 years old (inclusive) and were approximately dose-proportional over the 0.5 mg to 2 mg daily dose range studied. Steady-state systemic exposure in adolescent patients of bodyweight >55 kg, as assessed by AUC (0–24), was comparable to that noted for the same doses in the adult population. When 0.5 mg BID was given, steady-state daily exposure of varenicline was, on average, higher (by approximately 40%) in adolescent patients with bodyweight ≤ 55 kg compared to that noted in the adult population. Hepatic Impairment: Due to the absence of significant hepatic metabolism, varenicline pharmacokinetics should be unaffected in patients with hepatic impairment. Drug-Drug Interactions : Drug interaction studies were performed with varenicline and digoxin, warfarin, transdermal nicotine, bupropion, cimetidine, and metformin. No clinically meaningful pharmacokinetic drug-drug interactions have been identified. In vitro studies demonstrated that varenicline does not inhibit the following cytochrome P450 enzymes (IC50 >6400 ng/mL): 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4/5. Also, in human hepatocytes in vitro , varenicline does not induce the cytochrome P450 enzymes 1A2 and 3A4. In vitro studies demonstrated that varenicline does not inhibit human renal transport proteins at therapeutic concentrations. Therefore, drugs that are cleared by renal secretion (e.g., metformin [see below]) are unlikely to be affected by varenicline. In vitro studies demonstrated the active renal secretion of varenicline is mediated by the human organic cation transporter OCT2. Co-administration with inhibitors of OCT2 (e.g., cimeditine [see below]) may not necessitate a dose adjustment of CHANTIX as the increase in systemic exposure to CHANTIX is not expected to be clinically meaningful. Furthermore, since metabolism of varenicline represents less than 10% of its clearance, drugs known to affect the cytochrome P450 system are unlikely to alter the pharmacokinetics of CHANTIX [see Clinical Pharmacology (12.3) ] ; therefore, a dose adjustment of CHANTIX would not be required. Metformin: When co-administered to 30 smokers, varenicline (1 mg twice daily) did not alter the steady-state pharmacokinetics of metformin (500 mg twice daily), which is a substrate of OCT2. Metformin had no effect on varenicline steady-state pharmacokinetics. Cimetidine: Co-administration of an OCT2 inhibitor, cimetidine (300 mg four times daily), with varenicline (2 mg single dose) to 12 smokers increased the systemic exposure of varenicline by 29% (90% CI: 21.5%, 36.9%) due to a reduction in varenicline renal clearance. Digoxin: Varenicline (1 mg twice daily) did not alter the steady-state pharmacokinetics of digoxin administered as a 0.25 mg daily dose in 18 smokers. Warfarin: Varenicline (1 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of a single 25 mg dose of (R, S)-warfarin in 24 smokers. Prothrombin time (INR) was not affected by varenicline. Smoking cessation itself may result in changes to warfarin pharmacokinetics [see Drug Interactions (7.2) ] . Use with Other Drugs for Smoking Cessation: Bupropion: Varenicline (1 mg twice daily) did not alter the steady-state pharmacokinetics of bupropion (150 mg twice daily) in 46 smokers [see Drug Interactions (7.1) ]. Nicotine replacement therapy (NRT): Although co-administration of varenicline (1 mg twice daily) and transdermal nicotine (21 mg/day) for up to 12 days did not affect nicotine pharmacokinetics, the incidence of adverse reactions was greater for the combination than for NRT alone [see Drug Interactions (7.1) ].

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-approved patient labeling (Medication Guide) Initiate Treatment and Continue to Attempt to Quit if Lapse Instruct patients to set a date to quit smoking and to initiate CHANTIX treatment one week before the quit date. Alternatively, the patient can begin CHANTIX dosing and then set a date to quit smoking between days 8 and 35 of treatment. Encourage patients to continue to attempt to quit if they have early lapses after quit day [see Dosage and Administration (2.1) ]. Encourage patients who are motivated to quit and who did not succeed in stopping smoking during prior CHANTIX therapy for reasons other than intolerability due to adverse events, or who relapsed after treatment to make another attempt with CHANTIX once factors contributing to the failed attempt have been identified and addressed [see Dosage and Administration (2.1) , Clinical Studies (14.7) ]. How To Take Advise patients that CHANTIX should be taken after eating, and with a full glass of water [see Dosage and Administration (2.1) ]. Starting Week Dosage Instruct patients on how to titrate CHANTIX, beginning at a dose of 0.5 mg/day. Explain that one 0.5 mg tablet should be taken daily for the first three days, and that for the next four days, one 0.5 mg tablet should be taken in the morning and one 0.5 mg tablet should be taken in the evening [see Dosage and Administration (2.1) ]. Continuing Weeks Dosage Advise patients that, after the first seven days, the dose should be increased to one 1 mg tablet in the morning and one 1 mg tablet in the evening [see Dosage and Administration (2.1) ]. Dosage Adjustment for CHANTIX or Other Drugs Inform patients that nausea and insomnia are side effects of CHANTIX and are usually transient; however, advise patients that if they are persistently troubled by these symptoms, they should notify the prescribing physician so that a dose reduction can be considered. Inform patients that some drugs may require dose adjustment after quitting smoking [see Dosage and Administration (2.1) ]. Counseling and Support Provide patients with educational materials and necessary counseling to support an attempt at quitting smoking [see Dosage and Administration (2.1) ]. Neuropsychiatric Symptoms Inform patients that some patients have experienced changes in mood (including depression and mania), psychosis, hallucinations, paranoia, delusions, homicidal ideation, aggression, anxiety, and panic, as well as suicidal ideation and suicide when attempting to quit smoking while taking CHANTIX. If patients develop agitation, hostility, depressed mood, or changes in behavior or thinking that are not typical for them, or if patients develop suicidal ideation or behavior, they should be urged to discontinue CHANTIX and report these symptoms to their healthcare provider immediately [see Boxed Warning , Warnings and Precautions (5.1) , Adverse Reactions (6.2) ]. History of Psychiatric Illness Encourage patients to reveal any history of psychiatric illness prior to initiating treatment. Nicotine Withdrawal Inform patients that quitting smoking, with or without CHANTIX, may be associated with nicotine withdrawal symptoms (including depression or agitation) or exacerbation of pre-existing psychiatric illness. Seizures Encourage patients to report any history of seizures or other factors that can lower seizure threshold. Instruct patients to discontinue CHANTIX and contact a healthcare provider immediately if they experience a seizure while on treatment [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Interaction with Alcohol Advise patients to reduce the amount of alcohol they consume while taking CHANTIX until they know whether CHANTIX affects their tolerance for alcohol [see Warnings and Precautions (5.3) , Adverse Reactions (6.2) ] . Driving or Operating Machinery Advise patients to use caution driving or operating machinery until they know how quitting smoking and/or varenicline may affect them [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Cardiovascular Events Patients should be instructed to notify their health care providers of symptoms of new or worsening cardiovascular events and to seek immediate medical attention if they experience signs and symptoms of myocardial infarction or stroke. [see Warnings and Precautions (5.5) , and Adverse Reactions (6.1) ] . Angioedema Inform patients that there have been reports of angioedema, with swelling of the face, mouth (lip, gum, tongue) and neck (larynx and pharynx) that can lead to life-threatening respiratory compromise. Instruct patients to discontinue CHANTIX and immediately seek medical care if they experience these symptoms [see Warnings and Precautions (5.2) , and Adverse Reactions (6.2) ]. Serious Skin Reactions Inform patients that serious skin reactions, such as Stevens-Johnson Syndrome and erythema multiforme, were reported by some patients taking CHANTIX. Advise patients to stop taking CHANTIX at the first sign of rash with mucosal lesions or skin reaction and contact a healthcare provider immediately [see Warnings and Precautions (5.3) , and Adverse Reactions (6.2) ]. Vivid, Unusual, or Strange Dreams Inform patients that they may experience vivid, unusual or strange dreams during treatment with CHANTIX. Pregnancy and Lactation Patients who are pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant should be advised of: the risks of smoking to a pregnant mother and her developing baby, the potential risks of CHANTIX use during pregnancy and breastfeeding, and the benefits of smoking cessation with and without CHANTIX [see Use in Specific Populations (8.1 and 8.3) ]. This product's label may have been updated. For full prescribing information, please visit www.pfizer.com LAB- 0327-20.0 Company Logo