Velaglucerase Alfa

VPRIV برای درمان طولانی مدت جایگزینی آنزیم (ERT) برای بیماران مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 نشان داده شده است. VPRIV یک آنزیم لیزوزومی هیدرولیتیک مخصوص گلوکوسربروزید است که برای درمان جایگزینی آنزیم طولانی مدت (ERT) برای بیماران مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 نشان داده شده است. (1)

تجویز VPRIV باید توسط ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود (2.1). دوزهای ایمی گلوسیراز برای بیماری گوچر: می‌تواند دو هفته پس از آخرین دوز ایمی گلوسیراز به VPRIV تغییر یابد (2.3). 100 میلی لیتر کلرید سدیم 0.9% قبل از تزریق انفوزیون داخل وریدی (2.4) محلول VPRIV رقیق شده را از طریق فیلتر 0.2 یا 0.22 میکرومتری با اتصال کم پروتئین درون خطی تجویز کنید (2.5)

2.1 توصیه‌ها قبل از درمان VPRIV تجویز VPRIV باید توسط یک ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. VPRIV را در یک محیط مراقبت‌های بهداشتی با نظارت و اقدامات حمایتی مناسب پزشکی، از جمله دسترسی به تجهیزات احیای قلبی ریوی، شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز اولیه توصیه شده در بیمارانی که درمان جایگزین آنزیمی ندارند، دوز اولیه توصیه شده VPRIV در بزرگسالان ساده و کودکان ساده 4 سال و بالاتر 60 واحد بر کیلوگرم است که هر هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز می شود. دوز را می توان بر اساس دستیابی و حفظ اهداف درمانی هر بیمار تنظیم کرد.

2.3 تغییر از ایمی گلوسیراز به VPRIV بزرگسالان و بیماران اطفال 4 ساله و بالاتر که در حال حاضر تحت درمان با دوز ثابت ایمی گلوسیراز برای بیماری گوچر نوع 1 هستند، ممکن است با شروع درمان با VPRIV در دوز قبلی ایمی گلوسیراز، دو هفته پس از آخرین دوز ایمی گلوسیراز، به VPRIV تغییر دهند. VPRIV باید تحت نظارت یک متخصص مراقبت های بهداشتی به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز شود. دوز را می توان بر اساس دستیابی و حفظ اهداف درمانی هر بیمار تنظیم کرد.

2.4 بازسازی پودر لیوفیلیزه VPRIV VPRIV یک پودر لیوفیلیزه است که قبل از انفوزیون داخل وریدی نیاز به بازسازی و رقیق کردن با استفاده از تکنیک استریل دارد. VPRIV باید به شرح زیر تهیه شود: (الف) تعداد ویال هایی را که باید بازسازی شوند بر اساس وزن بیمار و دوز تجویز شده تعیین کنید. (ب) 4.3 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP را به یک ویال حاوی پودر لیوفیلیزه VPRIV تزریق کنید. ج) به آرامی مخلوط کنید. تکان نخورید. محلول VPRIV بازسازی شده دارای غلظت 100 واحد در میلی لیتر (400 واحد VPRIV در 4 میلی لیتر محلول) خواهد بود. (د) در صورت نیاز به ویال های اضافی، مراحل (ب) و (ج) را تکرار کنید. (ه) محلول VPRIV بازسازی شده در ویال ها را به صورت چشمی بررسی کنید. محلول باید شفاف تا کمی مادی و بی رنگ باشد. در صورت تغییر رنگ محلول یا وجود ذرات خارجی از آن استفاده نکنید. (و) با یک سرنگ، دوز محاسبه شده دارو را از تعداد مناسب ویال خارج کنید. با استفاده از یک سرنگ جداگانه، هوا را از یک کیسه 100 میلی لیتری تزریق کلرید سدیم 0.9% مناسب برای تزریق داخل وریدی خارج کنید. سپس دوز محاسبه شده VPRIV را مستقیماً در تزریق کلرید سدیم 0.9٪ رقیق کنید. به آرامی مخلوط کنید. تکان نخورید. لخته شدن خفیف (که به عنوان ذرات سفید نامنظم توصیف می شود) ممکن است گاهی رخ دهد. محلول رقیق شده با لخته سازی خفیف برای تجویز قابل قبول است. (ز) از آنجا که VPRIV حاوی مواد نگهدارنده نیست، بلافاصله از محلول VPRIV بازسازی شده و محلول VPRIV رقیق شده استفاده کنید. اگر استفاده فوری امکان پذیر نباشد، محلول VPRIV بازسازی شده یا محلول VPRIV رقیق شده را می توان تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. یخ نزنید و از نور محافظت کنید. انفوزیون را ظرف 24 ساعت پس از بازسازی ویال ها کامل کنید. (ح) ویال ها برای یک بار مصرف و فقط برای یک بیمار هستند. محلول های استفاده نشده را دور بریزید.

2.5 دستورالعمل مهم تجویز محلول VPRIV رقیق شده را از طریق فیلتر 0.2 یا 0.22 میکرومتری با اتصال کم پروتئین در خط به مدت 60 دقیقه تجویز کنید. VPRIV را با سایر محصولات در همان لوله انفوزیون تزریق نکنید زیرا سازگاری محلول VPRIV با سایر محصولات ارزیابی نشده است.

2.6 پیش دارو برای کاهش خطر واکنش‌های حساسیت مفرط بعدی، در بیمارانی که علائم حساسیت مفرط مرتبط با انفوزیون قبلی محصول velaglucerase alfa را نشان داده‌اند، پیش‌درمان با آنتی‌هیستامین‌ها و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید. هنگام تجویز VPRIV، پشتیبانی پزشکی مناسب باید به راحتی در دسترس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

برای تزریق: 400 واحد پودر استریل، سفید تا مایل به سفید، لیوفیلیزه در ویال های تک دوز برای بازسازی و رقیق سازی. برای تزریق: 400 واحد ویال تک دوز پودر لیوفیلیزه (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 اخطارها و اقدامات احتیاطی به هشدار جعبه ( 5.1 ) مراجعه کنید

5.1 واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با درمان های جایگزین آنزیمی، از جمله VPRIV رخ داده است. بیماران تحت درمان با VPRIV این واکنش ها را در مطالعات بالینی و تجربه پس از بازاریابی مشاهده کرده اند [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. واکنش‌های حساسیت مفرط شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با VPRIV در مطالعات بالینی بود. بیماران به طور معمول قبل از تزریق VPRIV در طول مطالعات بالینی، پیش دارویی دریافت نمی کردند. شایع ترین علائم مشاهده شده واکنش های حساسیت مفرط عبارتند از: سردرد، سرگیجه، افت فشار خون، فشار خون بالا، حالت تهوع، خستگی/استنی و تب بر/ دمای بدن افزایش یافت. عموماً واکنش‌ها خفیف بودند و در بیمارانی که درمان نکرده‌اند، شروع بیشتر در 6 ماه اول درمان رخ می‌دهد و با گذشت زمان کمتر اتفاق می‌افتد. واکنش‌های حساسیت مضاعفی مانند ناراحتی قفسه سینه، تنگی نفس، خارش و استفراغ در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. آنافیلاکسی در طول دوره اولیه درمان جایگزینی آنزیم و پس از مدت طولانی درمان رخ داده است. تجویز VPRIV باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود. VPRIV را در یک محیط مراقبت بهداشتی با نظارت و اقدامات حمایتی مناسب پزشکی، از جمله دسترسی به تجهیزات احیای قلبی ریوی، آغاز کنید. مدیریت واکنش های حساسیت بیش از حد باید بر اساس شدت واکنش باشد، به عنوان مثال، کاهش سرعت انفوزیون، درمان با داروهایی مانند آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها، و/یا توقف و از سرگیری درمان با افزایش زمان انفوزیون. اگر یک واکنش حساسیت شدید (مثلاً آنافیلاکسی) رخ داد، VPRIV را قطع کرده و فوراً درمان پزشکی مناسب از جمله استفاده از اپی نفرین را آغاز کنید. در مواردی که بیماران علائم حساسیت به ولاگلوسرازی آلفا یا مواد کمکی موجود در فرآورده دارویی یا سایر درمان‌های جایگزین آنزیمی را نشان داده‌اند، پیش‌درمان با آنتی‌هیستامین‌ها و/یا کورتیکواستروئیدها ممکن است از واکنش‌های بعدی جلوگیری کند. بیماران را از علائم واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی آگاه کنید و در صورت بروز علائم، به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشید.

شایع‌ترین عوارض جانبی (≥10%) عبارتند از: واکنش‌های حساسیت مفرط، سردرد، سرگیجه، درد شکم، حالت تهوع، کمردرد، درد مفاصل، PTT فعال طولانی‌مدت، خستگی/استنی و تب (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Takeda Pharmaceuticals به شماره 1-800-828-2088 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده مواجهه 94 بیمار مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 است که VPRIV را در دوزهای مختلف از 15 واحد بر کیلوگرم تا 60 واحد بر کیلوگرم هر هفته در 5 مطالعه بالینی دریافت کردند. پنجاه و چهار (54) بیمار ساده در درمان جایگزینی آنزیمی (ERT) بودند و VPRIV را به مدت 9 ماه دریافت کردند و 40 بیمار از درمان با ایمی گلوسیراز به VPRIV تغییر مکان دادند و به مدت 12 ماه VPRIV دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران در زمان اولین درمان با VPRIV بین 4 تا 71 سال سن داشتند و شامل 46 بیمار مرد و 48 بیمار زن بودند. جدی ترین واکنش های جانبی در بیماران تحت درمان با VPRIV واکنش های حساسیت مفرط بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (که در ≥10٪ بیماران رخ می دهد) که مربوط به VPRIV در نظر گرفته شده است در جدول 1 نشان داده شده است. شایع ترین واکنش های جانبی، واکنش های حساسیت مفرط بود. جدول 1: عوارض جانبی مشاهده شده در ≥10٪ از بیماران بزرگسال و اطفال مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 تحت درمان با VPRIV در 5 مطالعه بالینی ادغام شده، واکنش نامطلوب ساده نسبت به ERT N = 54 تعداد بیماران (%) تغییر از ایمی گلوسیراز به VPRIV واکنش غیرمستقیم در نظر گرفته شده از هر گونه واکنش N = 4٪ و تا 24 ساعت پس از تزریق VPRIV رخ می دهد، از جمله یک مورد آنافیلاکسی. 28 (52) 9 (23) سردرد 19 (35) 12 (30) سرگیجه 12 (22) 3 (8) پیرکسی 12 (22) 5 (13) درد شکم 10 (19) 6 (15) کمردرد 9 (17) 7 (8) درد (18) آستنی/خستگی 8 (15) 5 (13) طولانی شدن زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال شده 6 (11) 2 (5) تهوع 3 (6) 4 (10) عوارض جانبی کمتر شایع که بیش از یک بیمار را تحت تأثیر قرار می دهد (بیش از 2٪ در گروهی که قبلاً درمان نشده اند و بیش از 3٪ در بیماران تغییر از ایمی گلوسرازی به درمان VPRIV) درد استخوان، تاکی کاردی، بثورات پوستی، کهیر، گرگرفتگی، فشار خون بالا و افت فشار خون بود. عوارض جانبی در بیماران اطفال مشخصات ایمنی VPRIV بین بیماران اطفال (سنین 4 تا 17 سال) و بیماران بزرگسال مشابه بود. عوارض جانبی که بیشتر در بیماران اطفال در مقایسه با بیماران بزرگسال دیده می شود عبارتند از (اختلاف بیش از 10٪): بثورات پوستی، aPTT طولانی مدت و پیرکسی.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه بروز آنتی بادی های VPRIV در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی ها در مطالعات دیگر یا سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. در مطالعات بالینی، 1 نفر از 54 بیمار (2%) که بدون درمان با آنزیم تحت درمان با VPRIV قرار گرفتند، آنتی بادی های IgG علیه VPRIV ایجاد کردند. یک بیمار دیگر در طی یک مطالعه گسترش آنتی بادی IgG علیه VPRIV ایجاد کرد. در هر دو بیمار، آنتی بادی های IgG به VPRIV در یک روش آزمایشگاهی خنثی کننده مشخص شد. وجود آنتی بادی های IgG در برابر VPRIV با واکنش های حساسیت مفرط مرتبط نبود. مشخص نیست که آیا وجود آنتی بادی های IgG در برابر VPRIV با خطر بالاتر واکنش های انفوزیون همراه است یا خیر. بیماران با پاسخ ایمنی به سایر درمان‌های جایگزین آنزیمی که به VPRIV تغییر می‌دهند، باید همچنان از نظر آنتی‌بادی‌های VPRIV تحت نظر باشند.

6.3 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید VPRIV شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: استفراغ (در برخی موارد استفراغ می تواند جدی باشد، نیاز به بستری شدن در بیمارستان و/یا قطع دارو)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد استفاده از ولاگلوسراز آلفا در زنان باردار شامل بیش از 300 بارداری گزارش شده از پایگاه داده نظارت دارویی و مطالعات کوهورت مشاهده ای منتشر شده، از جمله ثبت بین المللی بیماری گوچر است. در حالی که داده‌های موجود نمی‌توانند به طور قطعی عدم وجود خطر مرتبط با ولاگلوسرازی آلفا در دوران بارداری را تأیید یا رد کنند، این داده‌ها ارتباطی را با استفاده از ولاگلوسرازی آلفا در دوران بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده‌اند. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ آسیبی برای جنین در موش‌ها یا خرگوش‌ها مشاهده نشد که ولاگلوسرااز آلفا به صورت داخل وریدی در طول اندام‌زایی در دوزهایی با قرار گرفتن در معرض تا 1.8 برابر و 4.3 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان تجویز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص های مادرزادی، از دست دادن و سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، نقایص اصلی مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد تخمین زده می شود. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 خطر سقط خود به خودی را افزایش می دهند، به خصوص اگر علائم بیماری قبل از بارداری و در طول بارداری درمان و کنترل نشود. بارداری ممکن است علائم بیماری گوچر نوع 1 موجود را تشدید کند یا منجر به تظاهرات جدید بیماری شود. تظاهرات بیماری گوچر نوع 1 ممکن است منجر به پیامدهای نامطلوب بارداری از جمله هپاتواسپلنومگالی شود که می تواند با رشد طبیعی بارداری تداخل کند و ترومبوسیتوپنی که می تواند منجر به خونریزی بیش از حد شود. داده های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین با ولاگلوسرازی آلفا در طول دوره ارگانوژنز در موش های صحرایی باردار (روزهای بارداری 7 تا 17) و خرگوش ها (روزهای 6 تا 18 بارداری) انجام شده است. در موش های باردار دوزهای داخل وریدی تا 17 میلی گرم بر کیلوگرم (102 میلی گرم بر متر مربع، حدود 8/1 برابر دوز توصیه شده انسانی 60 واحد بر کیلوگرم یا 5/1 میلی گرم بر کیلوگرم یا 5/55 میلی گرم بر متر مربع بر اساس سطح بدن) دو تا سه بار در هفته تجویز شد. در خرگوش های باردار دوزهای داخل وریدی تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم (240 میلی گرم بر متر مربع، حدود 3/4 برابر دوز توصیه شده 60 واحد بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن انسان) دو تا سه بار در هفته تجویز شد. این مطالعات هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین به دلیل ولاگلوسرازی آلفا نشان ندادند. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، ولاگلوسرااز آلفا به صورت داخل وریدی در موش‌های باردار دو بار در هفته از روز ششم بارداری تا روز 19 شیردهی تجویز شد. هیچ شواهدی مبنی بر اثر نامطلوب روی رشد قبل و بعد از تولد در دوزهای تا 17 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (102 میلی‌گرم در هر متر مربع بر اساس 6 دوز توصیه‌شده بر اساس دوز 01 انسان) وجود نداشت. سطح بدن).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود ولاگلوسرازی آلفا در شیر انسان در دسترس نیست. موارد گزارش شده از پایگاه داده فارمکووژیلانس برای تعیین تأثیرات بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر کافی نیست. بتا گلوکوسربروزیداز درون زا در شیر انسان وجود دارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به VPRIV و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از VPRIV یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VPRIV برای درمان جایگزینی آنزیم (ERT) در بیماران بین 4 تا 17 سال مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 ثابت شده است. استفاده از VPRIV در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده VPRIV در 74 بیمار بزرگسال و 20 بیمار کودک تایید شده است. پروفایل های ایمنی و اثربخشی بین بیماران اطفال و بزرگسالان مشابه بود [به واکنش های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اثربخشی و ایمنی VPRIV در بیماران اطفال کمتر از 4 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعات بالینی VPRIV در بیماری گوچر، در مجموع 56 بیمار تحت درمان با VPRIV 65 سال یا بیشتر سن داشتند که 10 بیمار بالای 75 سال سن داشتند. از بین 205 بیمار که از ایمی گلوسرازی به VPRIV تغییر مکان دادند، 52 بیمار 65 سال یا بیشتر بودند که 10 نفر آنها 75 سال و بالاتر بودند. پروفایل واکنش های جانبی در بیماران مسن با آنچه که قبلا در بیماران اطفال و بزرگسالان مشاهده شده بود مطابقت داشت. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، با توجه به شرایط بالقوه همراه.

خلاصه خطر داده های موجود در مورد استفاده از ولاگلوسرازی آلفا در زنان باردار شامل بیش از 300 بارداری گزارش شده از پایگاه داده نظارت دارویی و مطالعات کوهورت مشاهده ای منتشر شده، از جمله ثبت بین المللی بیماری گوچر است. در حالی که داده‌های موجود نمی‌توانند به طور قطعی عدم وجود خطر مرتبط با ولاگلوسرازی آلفا در دوران بارداری را تأیید یا رد کنند، این داده‌ها ارتباطی را با استفاده از ولاگلوسرازی آلفا در دوران بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده‌اند. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ آسیبی برای جنین در موش‌ها یا خرگوش‌ها مشاهده نشد که ولاگلوسرااز آلفا به صورت داخل وریدی در طول اندام‌زایی در دوزهایی با قرار گرفتن در معرض تا 1.8 برابر و 4.3 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان تجویز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص های مادرزادی، از دست دادن و سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، نقایص اصلی مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد تخمین زده می شود. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 خطر سقط خود به خودی را افزایش می دهند، به خصوص اگر علائم بیماری قبل از بارداری و در طول بارداری درمان و کنترل نشود. بارداری ممکن است علائم بیماری گوچر نوع 1 موجود را تشدید کند یا منجر به تظاهرات جدید بیماری شود. تظاهرات بیماری گوچر نوع 1 ممکن است منجر به پیامدهای نامطلوب بارداری از جمله هپاتواسپلنومگالی شود که می تواند با رشد طبیعی بارداری تداخل کند و ترومبوسیتوپنی که می تواند منجر به خونریزی بیش از حد شود. داده های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین با ولاگلوسرازی آلفا در طول دوره ارگانوژنز در موش های صحرایی باردار (روزهای بارداری 7 تا 17) و خرگوش ها (روزهای 6 تا 18 بارداری) انجام شده است. در موش های باردار دوزهای داخل وریدی تا 17 میلی گرم بر کیلوگرم (102 میلی گرم بر متر مربع، حدود 8/1 برابر دوز توصیه شده انسانی 60 واحد بر کیلوگرم یا 5/1 میلی گرم بر کیلوگرم یا 5/55 میلی گرم بر متر مربع بر اساس سطح بدن) دو تا سه بار در هفته تجویز شد. در خرگوش های باردار دوزهای داخل وریدی تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم (240 میلی گرم بر متر مربع، حدود 3/4 برابر دوز توصیه شده 60 واحد بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن انسان) دو تا سه بار در هفته تجویز شد. این مطالعات هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین به دلیل ولاگلوسرازی آلفا نشان ندادند. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، ولاگلوسرااز آلفا به صورت داخل وریدی در موش‌های باردار دو بار در هفته از روز ششم بارداری تا روز 19 شیردهی تجویز شد. هیچ شواهدی مبنی بر اثر نامطلوب روی رشد قبل و بعد از تولد در دوزهای تا 17 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (102 میلی‌گرم در هر متر مربع بر اساس 6 دوز توصیه‌شده بر اساس دوز 01 انسان) وجود نداشت. سطح بدن).

ایمنی و اثربخشی VPRIV برای درمان جایگزینی آنزیم (ERT) در بیماران بین 4 تا 17 سال مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 ثابت شده است. استفاده از VPRIV در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده VPRIV در 74 بیمار بزرگسال و 20 بیمار کودک تایید شده است. پروفایل های ایمنی و اثربخشی بین بیماران اطفال و بزرگسالان مشابه بود [به واکنش های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اثربخشی و ایمنی VPRIV در بیماران اطفال کمتر از 4 سال ثابت نشده است.

در مطالعات بالینی VPRIV در بیماری گوچر، در مجموع 56 بیمار تحت درمان با VPRIV 65 سال یا بالاتر از جمله 10 بیمار 75 سال یا بیشتر بودند. از بین 205 بیمار که از ایمی گلوسرازی به VPRIV تغییر مکان دادند، 52 بیمار 65 سال یا بیشتر بودند که 10 نفر آنها 75 سال و بالاتر بودند. پروفایل واکنش های جانبی در بیماران مسن با آنچه که قبلا در بیماران اطفال و بزرگسالان مشاهده شده بود مطابقت داشت. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، با توجه به شرایط بالقوه همراه.

Velaglucerase alfa یک آنزیم هیدرولیتیک لیزوزومی گلوکوسربروزید است که توسط فناوری فعال‌سازی ژن در رده سلولی فیبروبلاست انسانی تولید می‌شود. Velaglucerase alfa یک گلیکوپروتئین متشکل از 497 اسید آمینه و وزن مولکولی تقریباً 63 کیلو دالتون است. Velaglucerase alfa دارای توالی اسید آمینه مشابه با آنزیم طبیعی انسانی، گلوکوسربروزیداز است. Velaglucerase alfa حاوی پنج سایت گلیکوزیلاسیون مرتبط با N است. چهار مورد از این مکان ها توسط زنجیره های گلیکان اشغال شده است. Velaglucerase alfa عمدتاً حاوی زنجیره‌های گلیکان متصل به N با مانوز بالا است. زنجیره‌های گلیکان مرتبط با نوع N با مانوز بالا به طور خاص از طریق گیرنده مانوز موجود در سطح ماکروفاژها، سلول‌هایی که گلوکوسربروزید را در بیماری گوچر تجمع می‌کنند، شناسایی و درونی می‌شوند. VPRIV با واحد/کیلوگرم دوز می شود، که در آن یک واحد فعالیت آنزیمی به عنوان مقدار آنزیم مورد نیاز برای تبدیل یک میکرومول p-nitrophenyl ß-D-glucopyranoside به p-nitrophenol در دقیقه در دمای 37 درجه سانتی گراد تعریف می شود. VPRIV (velaglucerase alfa) برای تزریق به صورت پودر لیوفیلیزه استریل، بدون نگهدارنده، سفید تا مایل به سفید در ویال های تک دوز برای انفوزیون داخل وریدی پس از بازسازی و رقیق سازی عرضه می شود. هر ویال تک دوز حاوی 400 واحد ولاگلوسراس آلفا و اسید سیتریک، مونوهیدرات (5.04 میلی گرم)، پلی سوربات 20 (0.44 میلی گرم)، سیترات سدیم، دی هیدرات (51.76 میلی گرم) و ساکارز (200 میلی گرم) است. پس از بازسازی با 4.3 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP، غلظت نهایی 100 واحد در میلی لیتر با pH تقریباً 6.0 است.

12.1 مکانیسم عمل بیماری گوچر یک اختلال اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن GBA است که منجر به کمبود آنزیم لیزوزومی بتا گلوکوسربروزیداز می شود. گلوکوسربروزیداز تبدیل گلوکوسربروزید اسفنگولیپید به گلوکز و سرامید را کاتالیز می کند. کمبود آنزیمی باعث انباشت گلوکوسربروزید عمدتاً در بخش لیزوزومی ماکروفاژها می‌شود که باعث ایجاد سلول‌های کف یا «سلول‌های گوچر» می‌شود. Velaglucerase alfa هیدرولیز گلوکوسربروزید را کاتالیز می کند و مقدار گلوکوسربروزید انباشته شده را کاهش می دهد. در آزمایشات بالینی VPRIV اندازه طحال و کبد را کاهش داد و کم خونی و ترومبوسیتوپنی را بهبود بخشید. در این اختلال ذخیره لیزوزومی (LSD)، ویژگی های بالینی منعکس کننده تجمع سلول های گوچر در کبد، طحال، مغز استخوان و سایر اندام ها هستند. تجمع سلول های گوچر در کبد و طحال منجر به ارگانومگالی می شود. وجود سلول های گوچر در مغز استخوان و طحال منجر به کم خونی و ترومبوسیتوپنی قابل توجه بالینی می شود.

12.3 فارماکوکینتیک در یک مطالعه چند مرکزی که در کودکان (N = 7، 4 تا 17 سال) و بزرگسالان (N = 15، 19 تا 62 سال) مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 انجام شد، ارزیابی‌های فارماکوکینتیک در هفته‌های 1 و 37 پس از 60 دقیقه هر 60 دقیقه تزریق داخل وریدی VPR IV انجام شد. غلظت سرمی velaglucerase alfa به سرعت با نیمه عمر 11 تا 12 دقیقه کاهش یافت. میانگین کلیرانس ولاگلوسرازی آلفا از 6.72 تا 7.56 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم متغیر بود. میانگین حجم توزیع در حالت پایدار از 82 تا 108 میلی‌لیتر بر کیلوگرم (2/8 تا 8/10 درصد وزن بدن) متغیر بود. هیچ تجمع یا تغییری در فارماکوکینتیک velaglucerase alfa در طول زمان از هفته 1 تا 37 با دوزهای متعدد 60 واحد در کیلوگرم هر هفته مشاهده نشد. بر اساس داده های محدود، هیچ تفاوت فارماکوکینتیک قابل توجهی بین بیماران زن و مرد در این مطالعه وجود نداشت. تأثیر سن بر فارماکوکینتیک velaglucerase alfa غیر قطعی بود. اثر تشکیل آنتی بادی ضد دارو بر پارامترهای فارماکوکینتیک ولاگلوسرااز آلفا ناشناخته است.

بیماری گوچر یک اختلال اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن GBA است که منجر به کمبود آنزیم لیزوزومی بتا گلوکوسربروزیداز می شود. گلوکوسربروزیداز تبدیل گلوکوسربروزید اسفنگولیپید به گلوکز و سرامید را کاتالیز می کند. کمبود آنزیمی باعث انباشت گلوکوسربروزید عمدتاً در بخش لیزوزومی ماکروفاژها می‌شود که باعث ایجاد سلول‌های کف یا «سلول‌های گوچر» می‌شود. Velaglucerase alfa هیدرولیز گلوکوسربروزید را کاتالیز می کند و مقدار گلوکوسربروزید انباشته شده را کاهش می دهد. در آزمایشات بالینی VPRIV اندازه طحال و کبد را کاهش داد و کم خونی و ترومبوسیتوپنی را بهبود بخشید. در این اختلال ذخیره لیزوزومی (LSD)، ویژگی های بالینی منعکس کننده تجمع سلول های گوچر در کبد، طحال، مغز استخوان و سایر اندام ها هستند. تجمع سلول های گوچر در کبد و طحال منجر به ارگانومگالی می شود. وجود سلول های گوچر در مغز استخوان و طحال منجر به کم خونی و ترومبوسیتوپنی قابل توجه بالینی می شود.

در یک مطالعه چند مرکزی که در کودکان (N = 7، 4 تا 17 سال) و بزرگسالان (N = 15، 19 تا 62 سال) مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 انجام شد، ارزیابی های فارماکوکینتیک در هفته های 1 و 37 پس از انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای VPRIV 60 واحد دیگر انجام شد. غلظت سرمی velaglucerase alfa به سرعت با نیمه عمر 11 تا 12 دقیقه کاهش یافت. میانگین کلیرانس ولاگلوسرازی آلفا از 6.72 تا 7.56 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم متغیر بود. میانگین حجم توزیع در حالت پایدار از 82 تا 108 میلی‌لیتر بر کیلوگرم (2/8 تا 8/10 درصد وزن بدن) متغیر بود. هیچ تجمع یا تغییری در فارماکوکینتیک velaglucerase alfa در طول زمان از هفته 1 تا 37 با دوزهای متعدد 60 واحد در کیلوگرم هر هفته مشاهده نشد. بر اساس داده های محدود، هیچ تفاوت فارماکوکینتیک قابل توجهی بین بیماران زن و مرد در این مطالعه وجود نداشت. تأثیر سن بر فارماکوکینتیک velaglucerase alfa غیر قطعی بود. اثر تشکیل آنتی بادی ضد دارو بر پارامترهای فارماکوکینتیک ولاگلوسرااز آلفا ناشناخته است.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی یا مطالعاتی برای ارزیابی پتانسیل جهش زایی با ولاگلوسرازی آلفا انجام نشده است. در یک مطالعه باروری در موش‌های صحرایی نر و ماده، velaglucerase alfa هیچ اثر نامطلوب قابل‌توجهی بر پارامترهای باروری نر یا ماده تا حداکثر دوز وریدی 17 میلی‌گرم بر کیلوگرم (102 میلی‌گرم بر متر مربع، حدود 1.8 برابر دوز توصیه‌شده 60 واحد در کیلوگرم بر اساس سطح بدن انسان) ایجاد نکرد.

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار واکنش های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی موارد زیر را به بیماران توصیه کنید: واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی ممکن است با درمان VPRIV رخ دهد. آنافیلاکسی در طول دوره اولیه درمان جایگزینی آنزیم و پس از مدت طولانی درمان رخ داده است. علائم واکنش‌های حساسیت مفرط تهدیدکننده حیات، از جمله آنافیلاکسی و در صورت بروز علائم، درخواست فوری مراقبت‌های پزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

ذخیره سازی VPRIV را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری کنید تا از نور محافظت شود. یخ نزنید. از VPRIV بعد از تاریخ انقضا روی ویال استفاده نکنید.