Velpatasvir و Sofosbuvir

آزمایش قبل از شروع درمان: همه بیماران را از نظر عفونت HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc آزمایش کنید. (2.1) رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده در بیماران 3 سال و بالاتر با ژنوتیپ های 1، 2، 3، 4، 5 یا 6 HCV را در جدول زیر ببینید: ( 2.2 ) رژیم جمعیتی بیمار و مدت زمان درمان - بی سابقه و تجربه درمان در کارآزمایی های بالینی، رژیم های حاوی پگین اینترفرون آلفا/ریباویرین با یا بدون مهارکننده پروتئاز HCV NS3/4A (بوسپرویر، سیمپرویر، یا تلاپرویر) بودند. ، بدون سیروز و با سیروز جبرانی (چایلد-پوگ A) سوفوسبوویر و ولپاتاسویر 12 هفته درمان بی سابقه و با تجربه درمان، با سیروز جبران نشده (کودک-پوگ B و C) سوفوسبوویر و ولپاتاسویر و ولپاتاسویر 4 میلی‌گرم از 0 قرص 2 ریباویرین توصیه می‌شود. سوفوسبوویر و 100 میلی گرم ولپاتاسویر) به صورت خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا مصرف می شود. (2.3) دوز توصیه شده در بیماران کودکان 3 سال و بالاتر: دوز توصیه شده بر اساس وزن است. برای دستورالعمل های دوز خاص بر اساس وزن بدن، به جدول 2 اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4) برای بیماران اطفال کمتر از 6 سال، قرص های خوراکی sofosbuvir و velpatasvir (EPCLUSA) را همراه با غذا تجویز کنید. (2.4) دستورالعمل های استفاده باید برای تهیه و تجویز قرص های خوراکی sofosbuvir و velpatasvir (EPCLUSA) دنبال شود. (2.5) عفونت همزمان HCV/HIV-1: برای بیماران مبتلا به عفونت همزمان HCV/HIV-1، توصیه های دوز در جدول بالا را دنبال کنید. ( 2.2 ) برای دریافت کنندگان پیوند کبد بدون سیروز یا مبتلا به سیروز جبران شده (Child-Pugh A) که در حال درمان نیستند و تجربه درمان داشته اند، رژیم توصیه شده سوفوسبوویر و ولپاتاسویر یک بار در روز به مدت 12 هفته است. (2.2) در صورت استفاده در ترکیب با ریباویرین، توصیه های مربوط به دوز و دوز مصرفی ریباویرین را دنبال کنید. (2.3، 2.4) برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از جمله بیماری کلیوی مرحله نهایی تحت دیالیز، توصیه های دوز در جدول بالا را دنبال کنید. (2.6)

2.1 آزمایش قبل از شروع درمان همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV با اندازه گیری آنتی ژن سطحی هپاتیت B (HBsAg) و آنتی بادی هسته هپاتیت B (ضد HBc) قبل از شروع درمان HCV با sofosbuvir و velpatasvir آزمایش کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.1).

2.2 رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده در بیماران 3 سال و بالاتر جدول 1 رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده را بر اساس جمعیت بیمار نشان می دهد. برای بیماران مبتلا به عفونت همزمان HCV/HIV-1 توصیه های دوز در جدول 1 را دنبال کنید. برای دریافت کنندگان پیوند کبدی که بدون سیروز یا مبتلا به سیروز جبران شده (Child-Pugh A) که قبلاً درمان نشده اند و تحت درمان قرار گرفته اند، رژیم توصیه شده sofosbuvir و velpatasvir یک بار در روز به مدت 12 هفته است [به مطالعات بالینی (14.3 و 14.5) مراجعه کنید. برای توصیه های دوز برای داروهای همزمان به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 1 رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده در بیماران 3 سال و بزرگتر با ژنوتیپ 1، 2، 3، 4، 5 یا 6 جمعیت درمان بیماران HCV رژیم و مدت درمان در کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان، رژیم‌های حاوی pegin/an HCV یا رژیم‌های حاوی HCV بدون مهارکننده پروتئاز NS3/4A (بوسپرویر، سیمپرویر یا تلاپرویر). ، بدون سیروز و با سیروز جبران شده (Child-Pugh A) Sofosbuvir و velpatasvir 12 هفته درمان ساده و تجربه شده در درمان، با سیروز جبران نشده (Child-Pugh B یا C) Sofosbuvir و velpatasvir + ribavirin و Administration2.4. توصیه های دوز 12 هفته 2.3 دوز توصیه شده در بزرگسالان دوز توصیه شده سوفوسبوویر و ولپاتاسویر در بزرگسالان یک قرص (400 میلی گرم سوفوسبوویر و 100 میلی گرم ولپاتاسویر) به صورت خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا مصرف می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگامی که با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر تجویز می شود، دوز توصیه شده ریباویرین بر اساس وزن (تجویز همراه با غذا) است: 1000 میلی گرم در روز برای بیماران کمتر از 75 کیلوگرم و 1200 میلی گرم برای افراد با وزن حداقل 75 کیلوگرم، تقسیم و دو بار در روز تجویز می شود. دوز شروع و دوز حین درمان ریباویرین را می توان بر اساس کلیرانس هموگلوبین و کراتینین کاهش داد. برای اصلاح دوز ریباویرین به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید.

2.4 دوز توصیه شده در کودکان 3 سال و بالاتر دوز توصیه شده سوفوسبوویر و ولپاتاسویر در بیماران کودکان 3 سال و بالاتر بر اساس وزن است و در جدول 2 ارائه شده است. جدول 3 دوز بر اساس وزن ریباویرین را در صورت استفاده در ترکیب با بیماران سوفوپاتاسویر نشان می دهد. سوفوسبوویر و ولپاتاسویر را یک بار در روز با یا بدون غذا مصرف کنید. در بیماران اطفال کمتر از 6 سال، قرص های خوراکی sofosbuvir و velpatasvir (EPCLUSA) را همراه با غذا تجویز کنید تا تحمل مربوط به خوش طعمی را افزایش دهید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید. جدول 2 دوز برای بیماران اطفال 3 سال و بالاتر با ژنوتیپ 1، 2، 3، 4، 5 یا 6 HCV وزن بدن (کیلوگرم) Sofosbuvir و Velpatasvir دوز روزانه Sofosbuvir و Velpatasvir (EPCLUSA) قرص های خوراکی Velpataspat دوز کمتر از Vellpatas 150 میلی گرم / 37.5 میلی گرم در روز یک بسته 150 میلی گرم / 37.5 میلی گرم از قرص های خوراکی Sofosbuvir و Velpatasvir (EPCLUSA) یک بار در روز N/A 17 تا کمتر از 30 200 میلی گرم / 50 میلی گرم در روز یک بسته 200 میلی گرم / 50 میلی گرم Sofosbuvir و Velpatasvir (EPCLUSA) قرص های خوراکی یک بار در روز یک قرص Sofosbuvir و Velpatasvir (EPCLUSA) 200 میلی گرم / 50 میلی گرم یک بار در روز حداقل 30 400 میلی گرم در هر بسته 50 میلی گرم در روز 200 میلی گرم در روز. قرص های خوراکی Sofosbuvir و Velpatasvir (EPCLUSA) یک بار در روز یک قرص Sofosbuvir و Velpatasvir 400 mg/100 mg یک بار در روز دو عدد سوفوسبوویر و قرص velpatasvir (EPCLUSA) 200 mg/50 mg یک بار در روز می تواند برای بیمارانی که نمی توانند قرص sofosbuvir و velpatasvir 400 mg/100 mg را ببلعند استفاده شود. جدول 3 دوز توصیه شده برای ریباویرین در درمان ترکیبی با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر برای کودکان 3 سال به بالا وزن بدن (کیلوگرم) دوز روزانه ریباویرین خوراکی دوز روزانه ریباویرین بر اساس وزن است و به صورت خوراکی در دو دوز منقسم همراه با غذا تجویز می شود. کمتر از 47 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (دوز تقسیم شده AM و PM) 47-49 600 میلی گرم در روز (1 × 200 میلی گرم در PM، 2 × 200 میلی گرم در PM) 50-65 800 میلی گرم در روز (2 × 200 میلی گرم در AM، 2 × 8 میلی گرم در روز، 2 × 200 میلی گرم در روز، 6 × 200 میلی گرم در روز) × 200 میلی گرم AM، 3 × 200 میلی گرم در PM) بیشتر از 80 میلی گرم 1200 میلی گرم در روز (3 × 200 میلی گرم AM، 3 × 200 میلی گرم در PM)

2.5 تهیه و تجویز قرص‌های خوراکی Sofosbuvir و Velpatasvir (EPCLUSA) دستورالعمل‌های کامل استفاده از قرص‌های خوراکی sofosbuvir و velpatasvir (EPCLUSA) را برای جزئیات بیشتر در مورد تهیه و تجویز قرص‌های خوراکی sofosbuvir و velpatasvir (EPCLUSA) ببینید. قرص های خوراکی سوفوسبوویر و ولپاتاسویر (EPCLUSA) را نجوید تا از طعم تلخ آن جلوگیری کنید. قرص های خوراکی Sofosbuvir و velpatasvir (EPCLUSA) را می توان مستقیماً در دهان یا همراه غذا مصرف کرد (به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید). در بیماران اطفال کمتر از 6 سال، قرص های خوراکی را همراه با غذا مصرف کنید تا تحمل مربوط به خوش طعمی را افزایش دهید. گلوله های خوراکی را روی یک یا چند قاشق غذای نرم غیر اسیدی در دمای اتاق یا کمتر از آن بپاشید. نمونه هایی از غذاهای غیر اسیدی عبارتند از پودینگ، شربت شکلات و بستنی. قرص های خوراکی سوفوسبوویر و ولپاتاسویر (EPCLUSA) را ظرف 15 دقیقه پس از مخلوط شدن ملایم با غذا مصرف کنید و تمام محتویات را بدون جویدن ببلعید.

2.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز قرص sofosbuvir و velpatasvir (400 mg/100 mg) در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی، از جمله بیمارانی که نیاز به دیالیز دارند، توصیه نمی شود. قرص‌های سوفوسبوویر و ولپاتاسویر (400 میلی‌گرم/100 میلی‌گرم) را با یا بدون ریباویرین مطابق با توصیه‌های جدول 1 تجویز کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. برای اصلاح دوز ریباویرین برای بیماران با CrCl کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه به اطلاعات تجویز قرص ریباویرین مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B: همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV قبل از شروع درمان HCV آزمایش کنید. بیماران مبتلا به HCV/HBV همزمان را از نظر فعال شدن مجدد HBV و شعله ور شدن هپاتیت در طول درمان HCV و پیگیری پس از درمان پایش کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مدیریت مناسب بیمار را برای عفونت HBV آغاز کنید. (5.1) برادی کاردی با مصرف همزمان آمیودارون: برادی کاردی علامت دار جدی ممکن است در بیمارانی که آمیودارون مصرف می کنند، به ویژه در بیمارانی که مسدودکننده های بتا دریافت می کنند، یا کسانی که دارای بیماری های قلبی زمینه ای و/یا بیماری پیشرفته کبدی هستند، رخ دهد. مصرف همزمان آمیودارون با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر توصیه نمی شود. در بیمارانی که گزینه‌های درمانی مناسب جایگزین ندارند، نظارت بر قلب توصیه می‌شود. ( 5.2 , 7.3 )

5.1 خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B در بیماران همزمان با HCV و HBV فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) در بیماران مبتلا به HCV/HBV که تحت درمان با ضد ویروس های مستقیم اثر مستقیم HCV بوده اند و یا درمان ضد ویروسی HBV را دریافت نکرده اند، گزارش شده است. برخی موارد منجر به هپاتیت برق آسا، نارسایی کبدی و مرگ شده است. مواردی در بیمارانی که HBsAg مثبت هستند و همچنین در بیمارانی با شواهد سرولوژیک عفونت HBV برطرف شده (یعنی HBsAg منفی و ضد HBc مثبت) گزارش شده است. فعال‌سازی مجدد HBV در بیمارانی که داروهای سرکوب‌کننده ایمنی خاص یا داروهای شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، گزارش شده است. خطر فعال شدن مجدد HBV مرتبط با درمان با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم HCV ممکن است در این بیماران افزایش یابد. فعال سازی مجدد HBV به عنوان افزایش ناگهانی در تکثیر HBV مشخص می شود که به صورت افزایش سریع در سطح سرمی HBV DNA ظاهر می شود. در بیماران مبتلا به عفونت HBV برطرف شده، ظهور مجدد HBsAg ممکن است رخ دهد. فعال شدن مجدد تکثیر HBV ممکن است با هپاتیت همراه باشد، به عنوان مثال، افزایش سطح آمینوترانسفراز و در موارد شدید، افزایش سطح بیلی روبین، نارسایی کبد و مرگ ممکن است رخ دهد. قبل از شروع درمان HCV با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر، همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc آزمایش کنید. در بیمارانی که شواهد سرولوژیک عفونت HBV دارند، علائم بالینی و آزمایشگاهی شعله ور شدن هپاتیت یا فعال شدن مجدد HBV را در طول درمان HCV با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر و در طول پیگیری پس از درمان بررسی کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مدیریت مناسب بیمار را برای عفونت HBV آغاز کنید.

5.2 برادی کاردی علامت دار جدی هنگام مصرف همزمان با آمیودارون موارد برادی کاردی علامت دار پس از بازاریابی و مواردی که نیاز به مداخله ضربان ساز دارند گزارش شده است زمانی که آمیودارون با یک رژیم حاوی سوفوسبوویر تجویز می شود. یک ایست قلبی کشنده در یک بیمار که آمیودارون مصرف می‌کرد و یک رژیم حاوی سوفوسبوویر (HARVONI® [ledipasvir/sofosbuvir]) مصرف می‌کرد، گزارش شد. برادی کاردی معمولاً در عرض چند ساعت تا چند روز رخ می دهد، اما مواردی تا 2 هفته پس از شروع درمان HCV مشاهده شده است. همچنین بیمارانی که از بتابلوکرها استفاده می‌کنند، یا مبتلایان به بیماری‌های قلبی زمینه‌ای و/یا بیماری پیشرفته کبدی ممکن است با مصرف همزمان آمیودارون در معرض خطر برادی کاردی علامت‌دار باشند. برادی کاردی به طور کلی پس از قطع درمان HCV برطرف شد. مکانیسم این اثر ناشناخته است. مصرف همزمان آمیودارون با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر توصیه نمی شود. برای بیمارانی که آمیودارون مصرف می‌کنند و هیچ گزینه درمانی جایگزین دیگری ندارند و سوفوسبوویر و ولپاتاسویر به آنها تجویز می‌شود: با بیماران در مورد خطر برادی کاردی علامت‌دار مشورت کنید. مانیتورینگ قلب در یک محیط بستری برای 48 ساعت اول مصرف همزمان توصیه می شود، پس از آن باید به صورت سرپایی یا خود پایش ضربان قلب حداقل در 2 هفته اول درمان به صورت روزانه انجام شود. بیمارانی که سوفوسبوویر و ولپاتاسویر مصرف می‌کنند و نیاز به شروع درمان با آمیودارون دارند به دلیل اینکه گزینه‌های درمانی مناسب دیگری وجود ندارد، باید تحت نظارت قلبی مشابهی قرار بگیرند که در بالا ذکر شد. با توجه به نیمه عمر طولانی آمیودارون، بیمارانی که مصرف آمیودارون را درست قبل از شروع سوفوسبوویر و ولپاتاسویر قطع می کنند، باید تحت نظارت قلبی مشابهی که در بالا ذکر شد نیز قرار گیرند. بیمارانی که علائم یا نشانه های برادی کاردی را ایجاد می کنند باید فوراً به دنبال ارزیابی پزشکی باشند. علائم ممکن است شامل غش کردن یا غش کردن، سرگیجه یا سبکی سر، کسالت، ضعف، خستگی مفرط، تنگی نفس، درد قفسه سینه، گیجی، یا مشکلات حافظه باشد [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید.

5.3 خطر کاهش اثر درمانی به دلیل استفاده همزمان از Sofosbuvir و Velpatasvir با القا کننده‌های P-gp و/یا القاءکننده‌های متوسط تا قوی CYP داروهایی که القاکننده‌های P-gp و/یا القاکننده‌های متوسط تا قوی CYP2P38، CYP2، CYP2P38، CYP هستند. ریفامپین، سنت. مخمر جان، کاربامازپین) ممکن است غلظت پلاسمایی سوفوسبوویر و/یا ولپاتاسویر را به میزان قابل توجهی کاهش دهد، که منجر به کاهش بالقوه اثر درمانی سوفوسبوویر و ولپاتاسویر می شود. استفاده از این عوامل با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.4 خطرات مرتبط با ریباویرین و سوفوسبوویر و درمان ترکیبی ولپاتاسویر اگر سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با ریباویرین تجویز شود، هشدارها و اقدامات احتیاطی برای ریباویرین در این رژیم ترکیبی اعمال می شود. برای لیست کامل هشدارها و اقدامات احتیاطی برای ریباویرین به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید.

القاء کننده های P-gp و/یا القاء کننده های CYP متوسط ​​تا قوی (مانند ریفامپین، مخمر سنت جان، کاربامازپین): ممکن است غلظت سوفوسبوویر و/یا ولپاتاسویر را کاهش دهد. استفاده از سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با القاء کننده های P-gp و/یا القاء کننده های CYP متوسط ​​تا قوی توصیه نمی شود. (5.3، 7) قبل از مصرف برای تداخلات دارویی احتمالی، با اطلاعات کامل نسخه مشورت کنید. (5.2، 5.3، 7) پاکسازی عفونت HCV با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم ممکن است منجر به تغییراتی در عملکرد کبد شود، که ممکن است بر استفاده ایمن و مؤثر از داروهای همزمان تأثیر بگذارد. پایش مکرر پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه (INR یا گلوکز خون) و تنظیم دوز برخی از داروهای همزمان ممکن است ضروری باشد. (7.3)

7.1 احتمال تأثیر سایر داروها بر سوفوسبوویر و ولپاتاسویر سوفوسبوویر و ولپاتاسویر سوبستراهای ناقل دارو P-gp و BCRP هستند در حالی که GS-331007 (متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر) چنین نیست. در شرایط آزمایشگاهی، گردش متابولیک آهسته velpatasvir توسط CYP2B6، CYP2C8، و CYP3A4 مشاهده شد. داروهایی که القاکننده‌های P-gp و/یا القاکننده‌های متوسط ​​تا قوی CYP2B6، CYP2C8، یا CYP3A4 هستند (مانند ریفامپین، مخمر سنت جان، کاربامازپین) ممکن است غلظت پلاسمایی سوفوسبوویر و/یا ولپاتاسویر را کاهش دهند و منجر به کاهش اثر سوفوسبوویر و ولپاتاسویر شود. استفاده از این عوامل با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سوفوسبوویر و ولپاتاسویر ممکن است همراه با مهارکننده‌های P-gp، BCRP و CYP تجویز شوند.

7.2 احتمال تأثیر سوفوسبوویر و ولپاتاسویر بر سایر داروها ولپاتاسویر یک مهارکننده ناقلین دارو P-gp، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، OATP1B1، OATP1B3 و OATP2B1 است. مصرف همزمان سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با داروهایی که سوبسترای این ناقلان هستند ممکن است قرار گرفتن در معرض این داروها را افزایش دهد.

7.3 تداخلات دارویی ثابت و بالقوه قابل توجه پاکسازی عفونت HCV با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم ممکن است منجر به تغییراتی در عملکرد کبد شود که ممکن است بر استفاده ایمن و مؤثر داروهای همزمان تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، در گزارش های موردی پس از بازاریابی و مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده، تغییر کنترل قند خون که منجر به هیپوگلیسمی علامت دار جدی می شود، در بیماران دیابتی گزارش شده است. مدیریت هیپوگلیسمی در این موارد نیاز به قطع یا تغییر دوز داروهای همزمان مورد استفاده برای درمان دیابت دارد. نظارت مکرر پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه (مانند نسبت نرمال شده بین‌المللی [INR] در بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند، سطح گلوکز خون در بیماران دیابتی) یا غلظت‌های دارویی داروهای همزمان مانند سوبستراهای سیتوکروم P450 با شاخص درمانی محدود (مثلاً برخی از داروهای خاص) برای سرکوب ایمنی مؤثر است. تنظیم دوز داروهای همزمان ممکن است ضروری باشد. جدول 4 فهرستی از تداخلات دارویی ایجاد شده یا بالقوه مهم بالینی را ارائه می دهد. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با قرص‌های سوفوسبوویر و ولپاتاسویر (400 میلی‌گرم/100 میلی‌گرم)، یا سوفوسبوویر و ولپاتاسویر به‌عنوان عوامل منفرد، یا تداخلات دارویی پیش‌بینی‌شده‌ای هستند که ممکن است با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی، 5.2 و Pharmac Clinical (5.2) مراجعه کنید. (12.3) ] . جدول 4 تداخلات دارویی بالقوه مهم: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش‌بینی‌شده توصیه شود. این جدول همه را شامل نمی‌شود. دسته دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت ↓ = کاهش، ↑ = افزایش. اثر بالینی/توصیه DF = دیزوپروکسیل فومارات. عوامل کاهنده اسید: ↓ velpatasvir حلالیت Velpatasvir با افزایش pH کاهش می یابد. انتظار می رود داروهایی که PH معده را افزایش می دهند غلظت ولپاتاسویر را کاهش دهند. آنتی اسیدها (مانند آلومینیوم و هیدروکسید منیزیم) مصرف آنتی اسید و سوفوسبوویر و ولپاتاسویر را تا 4 ساعت از هم جدا کنید. آنتاگونیست های گیرنده H2 این فعل و انفعالات در بزرگسالان سالم مورد مطالعه قرار گرفته است. (به عنوان مثال، فاموتیدین) آنتاگونیست های گیرنده H2 ممکن است به طور همزمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر یا با فاصله 12 ساعت با دوزهایی که از دوزهای قابل مقایسه با فاموتیدین 40 میلی گرم دو بار در روز تجاوز نمی کند، تجویز شوند. مهارکننده های پمپ پروتون (به عنوان مثال، امپرازول) مصرف همزمان امپرازول یا سایر مهارکننده های پمپ پروتون توصیه نمی شود. اگر از نظر پزشکی مصرف همزمان ضروری تشخیص داده شود، سوفوسبوویر و ولپاتاسویر باید همراه با غذا تجویز شوند و 4 ساعت قبل از امپرازول 20 میلی گرمی مصرف شوند. استفاده با سایر مهارکننده های پمپ پروتون مورد مطالعه قرار نگرفته است. داروهای ضد آریتمی: آمیودارون اثر بر غلظت آمیودارون، سوفوسبوویر و ولپاتاسویر ناشناخته استفاده همزمان آمیودارون با رژیم حاوی سوفوسبوویر ممکن است منجر به برادی کاردی علامت دار جدی شود. مکانیسم این اثر ناشناخته است. مصرف همزمان آمیودارون با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر توصیه نمی شود. در صورت نیاز به مصرف همزمان، نظارت بر قلب توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. دیگوکسین ↑ دیگوکسین هنگام مصرف همزمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر، نظارت بر غلظت درمانی دیگوکسین توصیه می شود. برای نظارت و توصیه های تغییر دوز برای افزایش غلظت کمتر از 50% به اطلاعات تجویز دیگوکسین مراجعه کنید. ضد سرطان: توپوتکان ↑ توپوتکان تجویز همزمان توصیه نمی شود. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین فنی توئین فنوباربیتال ↓ سوفوسبوویر ↓ ولپاتاسویر تجویز همزمان توصیه نمی شود. آنتی مایکوباکتریال ها: ریفابوتین ریفامپین ریفاپنتین ↓ سوفوسبوویر ↓ ولپاتاسویر تجویز همزمان توصیه نمی شود. داروهای ضد رتروویروس HIV: efavirenz ↓ velpatasvir تجویز همزمان سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با رژیم های حاوی افاویرنز توصیه نمی شود. رژیم های حاوی تنوفوویر DF ↑ تنوفوویر برای عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر در بیمارانی که همزمان با رژیم حاوی تنوفوویر DF سوفوسبوویر و ولپاتاسویر دریافت می کنند، نظارت کنید. برای توصیه های مربوط به مانیتورینگ کلیه، به اطلاعات تجویز محصول حاوی تنوفوویر DF مراجعه کنید. tipranavir/ritonavir ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir تجویز همزمان توصیه نمی شود. مکمل های گیاهی: مخمر سنت جان (Hypericum perforatum) ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir تجویز همزمان توصیه نمی شود. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: روزوواستاتین ↑ روزوواستاتین مصرف همزمان سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با روزوواستاتین ممکن است به طور قابل توجهی غلظت روزوواستاتین را افزایش دهد که با افزایش خطر میوپاتی از جمله رابدومیولیز همراه است. روزوواستاتین ممکن است همراه با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با دوز بیش از 10 میلی گرم تجویز شود. آتورواستاتین ↑ آتورواستاتین مصرف همزمان سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با آتورواستاتین ممکن است با افزایش خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، همراه باشد. از نظر عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده HMG-CoA ردوکتاز، مانند میوپاتی و رابدومیولیز، به دقت نظارت کنید.

7.4 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با Sofosbuvir و Velpatasvir بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با sofosbuvir، velpatasvir، یا sofosbuvir و قرص velpatasvir (400 mg/100 mg) هیچ تداخل دارویی مهمی از نظر بالینی مشاهده نشده است. ]: سوفوسبوویر و ولپاتاسویر: آتازاناویر/ریتوناویر، بوپرنورفین/نالوکسان، سیکلوسپورین، دارونوویر/ریتوناویر، دولوتگراویر، الویتگراویر/کوبیسیستات/امتریسیتابین/تنوفوویر آلافنامید، امتریسیتابین، متادون، نالترکسون، رالتگراویر، یا ریلپیویرین. سوفوسبوویر: اتینیل استرادیول/ نورژستیمات یا تاکرولیموس. ولپاتاسویر: اتینیل استرادیول/ نورژستیمات، کتوکونازول یا پراواستاتین. جدول 4 را برای استفاده از سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با برخی رژیم های ضد رتروویروسی HIV ببینید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: برادی کاردی علامت‌دار جدی هنگام مصرف همزمان با آمیودارون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) مشاهده شده در بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر با درمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر به مدت 12 هفته، سردرد و خستگی است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10%، درجه 1 یا 2) مشاهده شده در کودکان زیر 6 سال، استفراغ و مشکل استفاده از محصول (تفک کردن دارو) است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) مشاهده شده با درمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر و ریباویرین به مدت 12 هفته در بیماران بالغ مبتلا به سیروز جبران نشده، خستگی، کم خونی، تهوع، سردرد، بی خوابی و اسهال است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Asegua Therapeutics به شماره 1-800-445-3235 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اگر سوفوسبوویر و ولپاتاسویر همراه با ریباویرین تجویز می‌شوند، برای شرح واکنش‌های جانبی مرتبط با ریباویرین به اطلاعات مربوط به تجویز ریباویرین مراجعه کنید. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ واکنش‌های جانبی در افراد بدون سیروز یا سیروز جبران‌شده داده‌های واکنش‌های جانبی برای سوفوسبوویر و ولپاتاسویر در بیماران بدون سیروز یا سیروز جبران‌شده از سه کارآزمایی بالینی فاز 3 (ASTRAL-1، ASTRAL-3، ASTRAL-3، و کل افراد مورد بررسی) به دست آمد. آلوده به ژنوتیپ 1، 2، 3، 4، 5 یا 6 HCV، بدون سیروز یا با سیروز جبران شده، که قرص های سوفوسبوویر و ولپاتاسویر (400 میلی گرم/100 میلی گرم) را به مدت 12 هفته دریافت کردند. Sofosbuvir و velpatasvir در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما و فعال مورد مطالعه قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. نسبت آزمودنی‌هایی که درمان را به‌دلیل عوارض جانبی به‌طور دائم قطع کردند، برای افرادی که سوفوسبوویر و ولپاتاسویر را به مدت 12 هفته دریافت کردند، 0.2 درصد بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (عوارض جانبی که توسط محقق ارزیابی شد و حداقل 10 درصد آنها به‌عنوان مرتبط با علت بودند، سردرد و خستگی در افراد تحت درمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر به مدت 12 هفته بود. عوارض جانبی، همه درجات، مشاهده شده در بیش از یا برابر با 5% از افراد دریافت کننده 12 هفته درمان با sofosbuvir و velpatasvir در ASTRAL-1 شامل سردرد (22%)، خستگی (15%)، تهوع (9%)، آستنی (5%) و بی خوابی (5%) است. از افراد دریافت کننده سوفوسبوویر و ولپاتاسویر که این عوارض جانبی را تجربه کردند، 79٪ واکنش جانبی با شدت خفیف (درجه 1) داشتند. به استثنای آستنی، هر یک از این عوارض جانبی با فرکانس مشابه یا بیشتر در افراد تحت درمان با دارونما در مقایسه با افراد تحت درمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر (آستنی: 3٪ در مقابل 5٪ برای گروه های دارونما و سوفوسبوویر و ولپاتاسویر به ترتیب) رخ داد. عوارض جانبی مشاهده شده در افراد تحت درمان با sofosbuvir و velpatasvir در ASTRAL-2 و ASTRAL-3 با موارد مشاهده شده در ASTRAL-1 مطابقت داشت. تحریک پذیری نیز در بیش از یا مساوی 5 درصد از افراد تحت درمان با sofosbuvir و velpatasvir در ASTRAL-3 مشاهده شد. واکنش های نامطلوب در افراد مبتلا به HCV و HIV-1 ارزیابی ایمنی سوفوسبوویر و ولپاتاسویر در افراد مبتلا به عفونت همزمان HCV/HIV-1 بر اساس یک کارآزمایی بالینی برچسب باز (ASTRAL-5) در 106 نفر که تحت درمان ضدرتروویروسی پایدار بودند، انجام شد (14.3 مطالعات بالینی را ببینید). مشخصات ایمنی در افراد مبتلا به HCV/HIV-1 مشابه با موارد مشاهده شده در افراد تک آلوده به HCV بود. شایع ترین عوارض جانبی که در حداقل 10 درصد افراد رخ می دهد، خستگی (22 درصد) و سردرد (10 درصد) بود. واکنش های نامطلوب در افراد مبتلا به سیروز جبران نشده ارزیابی ایمنی سوفوسبوویر و ولپاتاسویر در افراد آلوده به ژنوتیپ 1، 2، 3، 4 یا 6 HCV مبتلا به سیروز جبران نشده بر اساس یک کارآزمایی فاز 3 (ASTRAL-4) که شامل 84 نفر قرص sovelpatsvir و 84 نفر بود، انجام شد. mg/100 mg) با ریباویرین به مدت 12 هفته. همه 87 نفر در غربالگری سیروز B Child-Pugh داشتند. در روز اول درمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با ریباویرین، 6 نفر و 4 نفر به ترتیب دارای سیروز Child-Pugh A و Child-Pugh C ارزیابی شدند [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. شایع‌ترین عوارض جانبی (عوارض جانبی که توسط محقق ارزیابی شد، همه درجات با فراوانی 10٪ یا بیشتر) در 87 نفری که سوفوسبوویر و ولپاتاسویر را با ریباویرین به مدت 12 هفته دریافت کردند، خستگی (32٪)، کم خونی (26٪)، تهوع (15٪)، سردرد (11٪)، سردرد (11٪)، سردرد (11٪) بود. (10%). از بین افرادی که این عوارض جانبی را تجربه کردند، 98٪ عوارض جانبی با شدت خفیف تا متوسط ​​داشتند. در مجموع 4 نفر (5%) به دلیل یک عارضه جانبی، مصرف سوفوسبوویر و ولپاتاسویر را با ریباویرین به طور دائم قطع کردند. هیچ عارضه جانبی منجر به قطع مصرف در بیش از 1 مورد وجود نداشت. کاهش هموگلوبین به کمتر از 10 گرم در دسی لیتر و 5/8 گرم در دسی لیتر در طول درمان به ترتیب در 23 درصد و 7 درصد از افراد تحت درمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با ریباویرین به مدت 12 هفته مشاهده شد. ریباویرین در 17 درصد از افراد تحت درمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با ریباویرین به مدت 12 هفته به دلیل عوارض جانبی به طور دائم قطع شد. عوارض جانبی کمتر شایع گزارش شده در کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های جانبی زیر در کمتر از 5 درصد از افراد بدون سیروز یا سیروز جبران‌شده تحت درمان با قرص‌های سوفوسبوویر و ولپاتاسویر (400 میلی‌گرم در 100 میلی‌گرم) به مدت 12 هفته رخ داده و به دلیل یک رابطه علت بالقوه شامل می‌شوند. کهیر: در مطالعه ASTRAL-1، راش در 2% از افراد تحت درمان با sofosbuvir و velpatasvir و در 1% از افراد تحت درمان با دارونما رخ داد. هیچ عارضه جانبی جدی از راش رخ نداد و همه بثورات از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. افسردگی: در مطالعه ASTRAL-1، خلق افسرده در 1% از افراد تحت درمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر رخ داد و هیچ یک از افراد دارونما گزارش ندادند. هیچ واکنش نامطلوب جدی خلق افسرده اتفاق نیفتاد و همه حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. عوارض جانبی زیر در کمتر از 10 درصد از افراد مبتلا به سیروز جبران نشده (ASTRAL-4) که به مدت 12 هفته با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با ریباویرین درمان شدند رخ داد و به دلیل یک رابطه علّی بالقوه شامل می‌شوند. راش: بثورات در 5 درصد از افراد تحت درمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با ریباویرین رخ داد. هیچ عارضه جانبی جدی از راش رخ نداد و همه بثورات از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش لیپاز: در ASTRAL-1، افزایش لیپاز جدا شده و بدون علامت بیش از 3×ULN به ترتیب در 3% و 1% از افراد تحت درمان با قرص sofosbuvir و velpatasvir (400 mg/100 mg) و دارونما به مدت 12 هفته مشاهده شد. و در 6% و 3% از افراد تحت درمان با قرص sofosbuvir و velpatasvir (400 mg/100 mg) به ترتیب در ASTRAL-2 و ASTRAL-3. در کارآزمایی فاز 3 با افراد مبتلا به سیروز جبران نشده (ASTRAL-4)، لیپاز زمانی ارزیابی شد که مقادیر آمیلاز بیشتر یا مساوی 1.5×ULN بود. افزایش جدا شده و بدون علامت لیپاز بیش از 3×ULN در 2٪ از افراد تحت درمان با قرص sofosbuvir و velpatasvir (400 mg/100 mg) با ریباویرین به مدت 12 هفته مشاهده شد. کراتین کیناز: در ASTRAL-1، افزایش جدا شده و بدون علامت کراتین کیناز بیشتر یا مساوی 10×ULN به ترتیب در 1% و 0% از افراد تحت درمان با قرص sofosbuvir و velpatasvir (400 mg/100 mg) و دارونما به مدت 12 هفته گزارش شد. و در 2% و 1% از افراد تحت درمان با قرص sofosbuvir و velpatasvir (400 mg/100 mg) به ترتیب در ASTRAL-2 و ASTRAL-3. در کارآزمایی فاز 3 با سیروز جبران نشده (ASTRAL-4)، افزایش بدون علامت کراتین کیناز بیشتر یا مساوی 10×ULN در 1٪ از افراد تحت درمان با قرص سوفوسبوویر و ولپاتاسویر (400 میلی گرم در 100 میلی گرم) با ریباویرین گزارش شد. بیلی روبین غیر مستقیم: افزایش بیلی روبین غیرمستقیم تا 3 میلی گرم در دسی لیتر بالاتر از سطح پایه در میان افراد آلوده به HIV-1/HCV که با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر و رژیم ضد رتروویروسی مبتنی بر آتازاناویر/ریتوناویر تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. مقادیر بالای بیلی روبین غیرمستقیم با عوارض جانبی بالینی مرتبط نبود و همه افراد 12 هفته از سوفوسبوویر و ولپاتاسویر را بدون تنظیم دوز یا وقفه درمان سوفوسبوویر و ولپاتاسویر یا عوامل ضد رتروویروسی HIV تکمیل کردند. عوارض جانبی در گیرندگان پیوند کبد بزرگسالان ارزیابی ایمنی سوفوسبوویر و ولپاتاسویر در گیرندگان پیوند کبد بر اساس یک کارآزمایی بالینی برچسب باز (کارآزمایی 2104) بر روی 79 بزرگسال بدون سیروز یا مبتلا به سیروز جبران‌شده که سوفوسبوویر و 20 میلی‌گرم هفته برای قرص‌های سوفوسبوویر و 10 میلی‌گرم در هر هفته دریافت کردند، انجام شد. مطالعات بالینی (14.5) ] . یک نفر درمان را به دلیل یک عارضه جانبی در روز 7 قطع کرد. عوارض جانبی مشاهده شده با مشخصات ایمنی شناخته شده سوفوسبوویر و ولپاتاسویر مطابقت داشت. عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد از افراد مشاهده شد، سردرد (18 درصد)، خستگی (15 درصد)، تهوع (8 درصد)، اسهال (6 درصد) و آستنی (5 درصد) بود. عوارض جانبی در بزرگسالان با نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز دارند در یک کارآزمایی با برچسب باز (کارآزمایی 4062)، که در آن در مجموع 59 بزرگسال مبتلا به HCV با بیماری کبدی جبران شده (با یا بدون سیروز) و ESRD که نیاز به دیالیز داشتند، sofosbuvir mg/20 قرص 10 و velpat دریافت کردند. در هفته، شایع ترین واکنش جانبی حالت تهوع (7%) بود [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. واکنش‌های نامطلوب در افرادی که مواد مخدر تزریق می‌کنند (PWID)، از جمله افرادی که تحت درمان با کمک دارو (MAT) برای اختلال مصرف مواد افیونی هستند ایمنی سوفوسبوویر و ولپاتاسویر در PWID بر اساس یک کارآزمایی فاز 2 (SIMPLIFY) است که 103 فرد بالغ، 31، HC24، ژنو 24، مزمن و HCV را ثبت کرده است. عفونت افرادی که مصرف داروی تزریقی خود را طی 6 ماه قبل از شروع درمان گزارش کرده بودند واجد شرایط بودند و به مدت 12 هفته با قرص های سوفوسبوویر و ولپاتاسویر (400 میلی گرم در 100 میلی گرم) تحت درمان قرار گرفتند. این کارآزمایی شامل یک زیرمجموعه از 58 نفر در MAT برای اختلال مصرف مواد افیونی بود. عوارض جانبی مشاهده شده از SIMPLIFY هم به طور کلی و هم در افراد تحت درمان MAT با مشخصات ایمنی شناخته شده سوفوسبوویر و ولپاتاسویر مطابقت داشت. شایع ترین عوارض جانبی به طور کلی عبارت بودند از خستگی (18%)، حالت تهوع (13%) و سردرد (11%) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.8) و مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی درمان در هیچ یک از افراد مشاهده نشد. عوارض جانبی در کودکان 3 سال و بالاتر ارزیابی ایمنی قرص‌های سوفوسبوویر و ولپاتاسویر (400 میلی‌گرم/100 میلی‌گرم)، قرص‌های سوفوسبوویر و ولپاتاسویر (EPCLUSA) (200 میلی‌گرم در 50 میلی‌گرم)، یا سوفوسبوویر و ولپاتاسویر و ولپاتاسویر در افراد سالمند 3 ساله (EPCLUSA) بر اساس داده‌های یک کارآزمایی بالینی برچسب باز فاز 2 (مطالعه 1143) است که 216 نفر را ثبت‌نام کرده است. افراد تحت درمان با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر به مدت 12 هفته [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مشاهده شده در کودکان 6 سال و بالاتر با موارد مشاهده شده در آزمایشات بالینی قرص sofosbuvir و velpatasvir (400 میلی گرم در 100 میلی گرم) در بزرگسالان مطابقت داشت. در میان 41 کودک زیر 6 سال، عوارض جانبی گوارشی در مقایسه با افراد 6 سال و بالاتر شایع تر گزارش شد. استفراغ و مشکل استفاده از محصول (تفک کردن دارو) به ترتیب در 15% و 10% از افراد گزارش شد. این عوارض جانبی خفیف بودند (درجه 1 یا 2) و منجر به قطع درمان در 5 نفر (12%) شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید سوفوسبوویر شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی برادی کاردی علامت دار جدی در بیمارانی که آمیودارون مصرف می کنند و درمان را با رژیم حاوی سوفوسبوویر آغاز می کنند گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی بثورات پوستی، گاهی با تاول یا تورم آنژیوادم مانند آنژیوادم

8.1 خلاصه خطر بارداری اگر سوفوسبوویر و ولپاتاسویر با ریباویرین تجویز شود، رژیم ترکیبی در زنان باردار و مردانی که شریک زن باردار هستند منع مصرف دارد. برای اطلاعات بیشتر در مورد خطرات مصرف ریباویرین در دوران بارداری به اطلاعات مربوط به تجویز ریباویرین مراجعه کنید. هیچ اطلاعات انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا sofosbuvir و velpatasvir خطری برای پیامدهای بارداری دارند یا خیر در دسترس نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با سوفوسبوویر یا ولپاتاسویر در مواجهه‌های بیشتر از انسان‌ها با دوز توصیه‌شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. در طول ارگانوژنز در موش، موش و خرگوش، مواجهه سیستمیک (AUC) با ولپاتاسویر تقریباً 31 (موش)، 6 (موش) و 0.4 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود، در حالی که مواجهه با متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر تقریباً 3310 (GS70-rats) بود. (خرگوش ها) برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD. در مطالعات رشد موش قبل و بعد از تولد، مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با velpatasvir و GS-331007 تقریباً 5 برابر قرار گرفتن در معرض هر جزء در انسان در RHD بود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده سوفوسبوویر: Sofosbuvir به صورت خوراکی به موش‌های باردار (تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (تا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 18 و 6 تا 19 و همچنین به موش‌ها (دوز خوراکی تا 500 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز بعد از زایمان) تجویز شد. 20. در بالاترین دوزهای آزمایش شده هیچ اثر قابل توجهی بر رشد جنینی-جنین (موش و خرگوش) یا قبل از زایمان (موش) مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) در طول بارداری تقریباً 4 (موش) و 10 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه در انسان در RHD بود. ولپاتاسویر: Velpatasvir به صورت خوراکی به موش‌های باردار (تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، موش‌ها (تا 200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، و خرگوش‌ها (تا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 15، 6 تا 17، و 7 تا 20 و همچنین از 20 تا 20 روز حاملگی تجویز شد. mg/kg) از روز 6 حاملگی تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان. در بالاترین دوزهای آزمایش شده هیچ اثر قابل توجهی بر رشد جنینی-جنی (موش، موش صحرایی، و خرگوش) یا قبل از زایمان (موش) مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) velpatasvir در طول بارداری تقریباً 31 (موش)، 6 (موش صحرایی)، و 0.4 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا سوفوسبوویر، ولپاتاسویر و متابولیت های آنها در شیر مادر وجود دارد، بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر تأثیر می گذارد. متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) جزء اصلی مشاهده شده در شیر موش‌های شیردهی بود که سوفوسبوویر دریافت کردند، بدون اینکه تأثیری بر نوزادان شیرده داشته باشد. هنگامی که ولپاتاسویر روی موش‌های شیرده تجویز شد، در شیر موش‌های شیرده و در پلاسمای نوزادان شیرده بدون تأثیر بر روی نوزادان شیرده مشاهده شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. رشد و فواید سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به سوفوسبوویر و ولپاتاسویر و هرگونه عوارض جانبی احتمالی از سوفوسبوویر و ولپاتاسویر یا بیماری زمینه‌ای مادر بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود. اگر سوفوسبوویر و ولپاتاسویر همراه با ریباویرین تجویز شود، اطلاعات مادر شیرده برای ریباویرین نیز در این رژیم ترکیبی اعمال می‌شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد مصرف در دوران شیردهی به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید. داده ها Sofosbuvir: هیچ اثری از sofosbuvir بر رشد و تکامل پس از تولد در نوزادان شیرده در بالاترین دوز آزمایش شده در موش مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) تقریباً 5 برابر مواجهه در انسان در RHD بود، با قرار گرفتن در معرض تقریباً 2 درصد از مواجهه مادر در نوزادان شیرده در روز 10 شیردهی. در یک مطالعه شیردهی، متابولیت‌های سوفوسبوویر (عمدتاً GS-331007) پس از تجویز یک دوز خوراکی خوراکی سوفوسبوویر (20 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز دوم شیردهی، با غلظت شیر ​​تقریباً 10 درصد غلظت‌های پلاسمایی مادر که پس از دوز مصرفی مشاهده شده بود، در شیر موش‌های شیرده دفع شد. ولپاتاسویر: هیچ اثری از velpatasvir بر رشد و تکامل پس از تولد در نوزادان شیرده در بالاترین دوز آزمایش شده در موش مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با ولپاتاسویر تقریباً 5 برابر مواجهه در انسان در RHD بود. ولپاتاسویر در شیر (تقریباً 173 درصد غلظت پلاسمایی مادر) موش‌های شیرده به دنبال یک دوز خوراکی ولپاتاسویر (30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) وجود داشت و مواجهه سیستمیک (AUC) در نوزادان شیرده تقریباً 4 درصد از مواجهه مادر در روز 10 شیردهی بود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری اگر sofosbuvir و velpatasvir همراه با ریباویرین تجویز می شود، اطلاعات مربوط به ریباویرین در مورد آزمایش بارداری، پیشگیری از بارداری و ناباروری نیز در این رژیم ترکیبی اعمال می شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید.

8.4 Pediatric Use The pharmacokinetics, safety, and effectiveness of sofosbuvir and velpatasvir for treatment of HCV genotype 1, 2, 3, 4, or 6 infection in treatment-naïve and treatment-experienced pediatric patients 3 years of age and older without cirrhosis or with compensated cirrhosis have been established in an open-label, multicenter clinical trial (Study 1143, N=216; 190 treatment-naïve, 26 treatment-experienced). No clinically meaningful differences in pharmacokinetics were observed in comparison to those observed in adults. The safety and effectiveness in pediatric subjects were comparable to those observed in adults. However, among the 41 pediatric subjects less than 6 years of age, vomiting and product use issue (spitting up the drug) were reported more frequently (15% and 10%, respectively; all Grade 1 or 2) compared to subjects 6 years of age and older. Five subjects (12%) discontinued treatment after vomiting or spitting up the drug [see Dosage and Administration (2.4 , 2.5 ), Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.8) ]. The safety and effectiveness of sofosbuvir and velpatasvir for treatment of HCV genotype 5 in pediatric patients 3 years of age and older without cirrhosis or with compensated cirrhosis are supported by sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir exposures in adults and pediatric patients [see Dosage and Administration (2.2 and 2.4) , Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.8) ] . Similar rationale is used to support dosing recommendations for pediatric patients with HCV genotype 1, 2, 3, 4, 5, or 6 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B or C). In patients with severe renal impairment, including those requiring dialysis, exposures of GS-331007, the inactive metabolite of sofosbuvir, are increased [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . No data are available regarding the safety of sofosbuvir and velpatasvir in pediatric patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6) ]. The safety and effectiveness of sofosbuvir and velpatasvir have not been established in pediatric patients less than 3 years of age.

8.5 Geriatric Use Clinical trials of sofosbuvir and velpatasvir included 156 subjects aged 65 and over (12% of total number of subjects in the Phase 3 clinical trials). No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dosage adjustment of sofosbuvir and velpatasvir is warranted in geriatric patients [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.6 Renal Impairment No dosage adjustment of sofosbuvir and velpatasvir is recommended for patients with mild, moderate, or severe renal impairment, including ESRD requiring dialysis [see Dosage and Administration (2.6) , Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.6) ] . No safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis and severe renal impairment, including ESRD requiring dialysis. Additionally, no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Refer to ribavirin tablet prescribing information regarding use of ribavirin in patients with renal impairment.

8.7 Hepatic Impairment No dosage adjustment of sofosbuvir and velpatasvir is recommended for patients with mild, moderate, or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, or C) [see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14) ]. Clinical and hepatic laboratory monitoring (including direct bilirubin), as clinically indicated, is recommended for patients with decompensated cirrhosis receiving treatment with sofosbuvir and velpatasvir and ribavirin [see Adverse Reactions (6.1) ].

8.8 People Who Inject Drugs (PWID), Including Those on Medication-Assisted Treatment (MAT) for Opioid Use Disorder Based on data from the Phase 2 trial SIMPLIFY, the safety and effectiveness of sofosbuvir and velpatasvir in subjects who self-reported injection drug use, including in those on concomitant MAT, were similar to the known safety and effectiveness profile of sofosbuvir and velpatasvir. No dosage adjustment of sofosbuvir and velpatasvir is recommended for PWID, including those on MAT for opioid use disorder [see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14.7) ].

12.1 Mechanism of Action Sofosbuvir and velpatasvir tablets (400 mg/100 mg) are a fixed-dose combination of sofosbuvir and velpatasvir, which are direct-acting antiviral agents against the hepatitis C virus [see Microbiology (12.4) ].

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology The effect of sofosbuvir 400 mg (recommended dosage) and 1200 mg (3 times the recommended dosage) on QTc interval was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thorough QT trial. At a dose 3 times the recommended dose, sofosbuvir does not prolong QTc to any clinically relevant extent. The effect of velpatasvir 500 mg (5 times the recommended dosage) was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thorough QT trial. At a dose 5 times the recommended dose, velpatasvir does not prolong QTc interval to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetic properties of sofosbuvir and velpatasvir are provided in Table 5. The multiple dose pharmacokinetic parameters of sofosbuvir and its metabolite, GS-331007, and velpatasvir are provided in Table 6. Table 5 Pharmacokinetic Properties of Sofosbuvir and Velpatasvir Sofosbuvir Velpatasvir CES1 = carboxylesterase 1; HINT1 = histidine triad nucleotide-binding protein 1. Absorption T max (hr) 0.5–1 3 Effect of moderate meal (relative to fasting) Values refer to mean systemic exposure. Moderate meal = ~600 kcal, 30% fat; high fat meal = ~800 kcal, 50% fat. Sofosbuvir and velpatasvir can be taken with or without food. ↑ 60% ↑ 34% Effect of high fat meal (relative to fasting) ↑ 78% ↑ 21% Distribution % Bound to human plasma proteins 61–65 >99.5 Blood-to-plasma ratio 0.7 0.52–0.67 Metabolism Metabolism Cathepsin A CES1 HINT1 CYP2B6 CYP2C8 CYP3A4 Elimination Major route of elimination SOF: metabolism GS-331007 GS-331007 is the primary circulating nucleoside metabolite of SOF. : glomerular filtration and active tubular secretion Biliary excretion as parent (77%) t 1/2 (hr) t 1/2 values refer to median terminal plasma half-life. SOF:

0.5 GS-331007 : 25 15 % Of dose excreted in urine Single dose administration of [ 14 C] SOF or [ 14 C] VEL in mass balance studies. 80 Predominantly as GS-331007. 0.4 % Of dose excreted in feces 14 94 Table 6 Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Sofosbuvir and its Metabolite, GS-331007, and Velpatasvir Following Oral Administration of Sofosbuvir and Velpatasvir in HCV-Infected Adults Parameter Mean (%CV) Sofosbuvir From Population PK analysis, N = 666 GS-331007 From Population PK analysis, N = 1029 Velpatasvir From Population PK analysis, N = 1025 CV = coefficient of variation; NA = not applicable. C max (ng/mL) 567 (30.7) 898 (26.7) 259 (54.3) AUC tau (ng∙hr/mL) 1268 (38.5) 14372 (28.0) 2980 (51.3) C trough (ng/mL) NA - 42 (67.3) Sofosbuvir and GS-331007 AUC 0–24 and C max were similar in healthy adult subjects and subjects with HCV infection. Relative to healthy subjects (N=331), velpatasvir AUC 0–24 and C max were 37% lower and 42% lower, respectively, in HCV-infected subjects. Velpatasvir AUC increases in a greater than proportional manner from 5 to 50 mg and in a less than proportional manner from 50 to 450 mg in healthy volunteers. However, velpatasvir exhibited more than or near dose-proportional increase in exposures 25 mg to 150 mg in HCV-infected patients when coadministered with sofosbuvir. Sofosbuvir and GS-331007 AUCs are near dose-proportional over the dose range of 200 mg to 1200 mg. Specific Populations Pediatric Patients: The pharmacokinetics of sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir were determined in HCV genotype 1, 2, 3, 4, or 6 infected pediatric subjects 3 years of age and older receiving a daily dose of sofosbuvir and velpatasvir as described below in Table 7. Sofosbuvir AUC tau and C max and velpatasvir C max values were 67%, 69%, and 78% higher in pediatric subjects ≥30 kg, 68%, 70%, and 96% higher in pediatric subjects 17 to <30 kg, and 103%, 135%, and 92% higher in pediatric subjects <17 kg compared to those observed in adults. These differences were not considered clinically significant. GS-331007 exposures and velpatasvir AUC tau and C tau values in pediatric subjects were similar to those observed in adults. Table 7 Exposures of Sofosbuvir, GS-331007, and Velpatasvir at Steady-State in HCV-Infected Pediatric Subjects 3 Years of Age and Older Population PK derived parameters Weight Group Dose PK Parameter Mean (%CV) Sofosbuvir GS-331007 Velpatasvir CV = coefficient of variation; NA = not applicable. <17 kg Sofosbuvir N=11; GS-331007 N=11; Velpatasvir N=11 150/37.5 mg C max (ng/mL) 1550 (65.2) 1090 (17.0) 488 (46.6) AUC tau (ng∙hr/mL) 2830 (63.7) 11900 (19.7) 4480 (53.4) C trough (ng/mL) NA - 57.4 (82.7) 17 to <30 kg Sofosbuvir N=62; GS-331007 N=64; Velpatasvir N=64 200/50 mg C max (ng/mL) 1200 (73.8) 1070 (27.2) 483 (39.5) AUC tau (ng∙hr/mL) 2280 (55.6) 11400 (43.3) 4090 (38.5) C trough (ng/mL) NA - 43 (65.8) ≥30 kg Sofosbuvir N=90; GS-331007 N=101; Velpatasvir N=101 400/100 mg C max (ng/mL) 1310 (91.4) 1180 (24.6) 456 (56.4) AUC tau (ng∙hr/mL) 2570 (82.8) 13600 (27.6) 4240 (46.7) C trough (ng/mL) NA - 42.2 (66.4) The pharmacokinetics of sofosbuvir, GS-331007 and velpatasvir have not been established in pediatric subjects less than 3 years of age [see Use in Specific Populations (8.4) and Clinical Studies (14.7) ] . Geriatric Patients: Population pharmacokinetic analysis in HCV-infected subjects showed that within the age range (18 to 82 years) analyzed, age did not have a clinically relevant effect on the exposure to sofosbuvir, GS-331007, or velpatasvir [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Patients with Renal Impairment: The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied in HCV negative subjects with mild (eGFR between 50 to less than 80 mL/min/1.73 m 2 ), moderate (eGFR between 30 to less than 50 mL/min/1.73 m 2 ), severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m 2 ), and subjects with ESRD requiring hemodialysis following a single 400 mg dose of sofosbuvir. Relative to subjects with normal renal function (eGFR greater than 80 mL/min/1.73 m 2 ), the sofosbuvir AUC 0–inf was 61%, 107%, and 171% higher in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, while the GS-331007 AUC 0–inf was 55%, 88%, and 451% higher, respectively. In subjects with ESRD, relative to subjects with normal renal function, sofosbuvir and GS-331007 AUC 0–inf was 28% and 1280% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour before hemodialysis compared with 60% and 2070% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour after hemodialysis, respectively. A 4-hour hemodialysis session removed approximately 18% of administered dose [see Dosage and Administration (2.6) and Use in Specific Populations (8.6) ]. The pharmacokinetics of velpatasvir were studied with a single dose of 100 mg velpatasvir in HCV negative subjects with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min by Cockcroft-Gault). No clinically relevant differences in velpatasvir pharmacokinetics were observed between healthy subjects and subjects with severe renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6) ] . The pharmacokinetics of sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir were studied in HCV-infected subjects with ESRD requiring dialysis treated with sofosbuvir and velpatasvir tablets (400 mg/100 mg) for 12 weeks. The results were generally consistent with those in HCV negative subjects with ESRD requiring dialysis. Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied following 7-day dosing of 400 mg sofosbuvir in HCV-infected subjects with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B and C, respectively). Relative to subjects with normal hepatic function, the sofosbuvir AUC 0–24 were 126% and 143% higher in moderate and severe hepatic impairment, while the GS-331007 AUC 0–24 were 18% and 9% higher, respectively. Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that cirrhosis (including decompensated cirrhosis) had no clinically relevant effect on the exposure of sofosbuvir and GS-331007 [see Use in Specific Populations (8.7) ] . The pharmacokinetics of velpatasvir were studied with a single dose of 100 mg velpatasvir in HCV negative subjects with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B and C). Velpatasvir plasma exposure (AUC inf ) was similar in subjects with moderate hepatic impairment, severe hepatic impairment, and control subjects with normal hepatic function. Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that cirrhosis (including decompensated cirrhosis) had no clinically relevant effect on the exposure of velpatasvir [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Race: Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that race had no clinically relevant effect on the exposure of sofosbuvir, GS-331007, or velpatasvir. Gender: Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that gender had no clinically relevant effect on the exposure of sofosbuvir, GS-331007, or velpatasvir. Drug Interaction Studies After oral administration of sofosbuvir and velpatasvir, sofosbuvir is rapidly absorbed and subject to extensive first-pass hepatic extraction (hydrolysis followed by sequential phosphorylation) to form the pharmacologically active triphosphate. In clinical pharmacology studies, both sofosbuvir and the primary circulating metabolite GS-331007 (dephosphorylated nucleotide metabolite) were monitored for purposes of pharmacokinetic analyses. Sofosbuvir and velpatasvir are substrates of drug transporters P-gp and BCRP while GS-331007 is not. Velpatasvir is also transported by OATP1B1 and OATP1B3. In vitro, slow metabolic turnover of velpatasvir by CYP2B6, CYP2C8, and CYP3A4 was observed. Inducers of P-gp and/or moderate to strong inducers of CYP2B6, CYP2C8, or CYP3A4 (e.g., rifampin, St. John's wort, carbamazepine) may decrease plasma concentrations of sofosbuvir and/or velpatasvir, leading to reduced therapeutic effect of sofosbuvir and velpatasvir [see Warnings and Precautions (5.3) and Drug Interactions (7.3) ] . Coadministration with drugs that inhibit P-gp and/or BCRP may increase sofosbuvir and/or velpatasvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration. Drugs that inhibit CYP2B6, CYP2C8, or CYP3A4 may increase plasma concentration of velpatasvir. Velpatasvir is an inhibitor of drug transporter P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, and OATP2B1, and its involvement in drug interactions with these transporters is primarily limited to the process of absorption. At clinically relevant concentration, velpatasvir is not an inhibitor of hepatic transporters OATP1A2 or OCT1, renal transporters OCT2, OAT1, OAT3, or MATE1, or CYP or UGT1A1 enzymes. Sofosbuvir and GS-331007 are not inhibitors of drug transporters P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, and OCT1 and GS-331007 is not an inhibitor of OAT1, OAT3, OCT2, and MATE1. Sofosbuvir and GS-331007 are not inhibitors or inducers of CYP or UGT1A1 enzymes. The effects of coadministered drugs on the exposure of sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir are shown in Table 8. The effects of sofosbuvir, velpatasvir, or sofosbuvir and velpatasvir on the exposure of coadministered drugs are shown in Table 9 [see Drug Interactions (7) ]. Table 8 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Sofosbuvir, GS-331007, and Velpatasvir in the Presence of the Coadministered Drug All interaction studies conducted in healthy volunteers. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) SOF Dose (mg) VEL Dose (mg) N Mean Ratio (90% CI) of Sofosbuvir, GS-331007, and Velpatasvir PK With/Without Coadministered Drug No Effect=1.00 C max AUC C min NA = not available/not applicable, ND = not dosed, DF = disoproxil fumarate. Atazanavir/ ritonavir + emtricitabine/ tenofovir DF 300/100 + 200/300 once daily 400 once daily 100 once daily 24 sofosbuvir 1.12 (0.97, 1.29) 1.22 (1.12, 1.33) NA GS-331007 1.21 (1.12, 1.29) 1.32 (1.27, 1.36) 1.42 (1.37, 1.49) velpatasvir 1.55 (1.41, 1.71) 2.42 (2.23, 2.64) 4.01 (3.57, 4.50) Carbamazepine 300 twice daily 400 single dose ND 24 sofosbuvir 0.52 (0.43, 0.62) 0.52 (0.46, 0.59) NA GS-331007 1.04 (0.97, 1.11) 0.99 (0.94, 1.04) NA Cyclosporine 600 single dose 400 single dose ND 19 sofosbuvir 2.54 (1.87, 3.45) 4.53 (3.26, 6.30) NA GS-331007 0.60 (0.53, 0.69) 1.04 (0.90, 1.20) NA ND 100 single dose 12 velpatasvir 1.56 (1.22, 2.01) 2.03 (1.51, 2.71) NA Darunavir/ ritonavir + emtricitabine/ tenofovir DF 800/100 + 200/300 once daily 400 once daily 100 once daily 29 sofosbuvir 0.62 (0.54, 0.71) 0.72 (0.66, 0.80) NA GS-331007 1.04 (0.99, 1.08) 1.13 (1.08, 1.18) 1.13 (1.06, 1.19) velpatasvir 0.76 (0.65, 0.89) 0.84 (0.72, 0.98) 1.01 (0.87, 1.18) Efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir DF Administered as Atripla ® (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir DF fixed-dose combination). 600/200/300 once daily 400 once daily 100 once daily 14 sofosbuvir 1.38 (1.14, 1.67) 0.97 (0.83, 1.14) NA GS-331007 0.86 (0.80, 0.93) 0.90 (0.85, 0.96) 1.01 (0.95, 1.07) velpatasvir 0.53 (0.43, 0.64) 0.47 (0.39, 0.57) 0.43 (0.36, 0.52) Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir alafenamide Administered as Genvoya ® (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fixed-dose combination). 150/150/200/10 once daily 400 once daily 100 once daily 24 sofosbuvir 1.23 (1.07, 1.42) 1.37 (1.24, 1.52) NA GS-331007 1.29 (1.25, 1.33) 1.48 (1.43, 1.53) 1.58 (1.52, 1.65) velpatasvir 1.30 (1.17, 1.45) 1.50 (1.35, 1.66) 1.60 (1.44, 1.78) Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir DF Administered as Stribild ® (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir DF fixed-dose combination). 150/150/200/300 once daily 400 once daily 100 once daily 24 sofosbuvir 1.01 (0.85, 1.19) 1.24 (1.13, 1.37) NA GS-331007 1.13 (1.07, 1.18) 1.35 (1.30, 1.40) 1.45 (1.38, 1.52) velpatasvir 1.05 (0.93, 1.19) 1.19 (1.07, 1.34) 1.37 (1.22, 1.54) Famotidine 40 single dose simultaneously with sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose 100 single dose 60 sofosbuvir 0.92 (0.82, 1.05) 0.82 (0.74, 0.91) NA GS-331007 0.84 (0.78, 0.89) 0.94 (0.91, 0.98) NA velpatasvir 0.80 (0.70, 0.91) 0.81 (0.71, 0.91) NA 40 single dose 12 hours prior to sofosbuvir and velpatasvir tablets 60 sofosbuvir 0.77 (0.68, 0.87) 0.80 (0.73, 0.88) NA GS-331007 1.20 (1.13, 1.28) 1.04 (1.01, 1.08) NA velpatasvir 0.87 (0.76, 1.00) 0.85 (0.74, 0.97) NA Ketoconazole 200 twice daily ND 100 single dose 12 velpatasvir 1.29 (1.02, 1.64) 1.71 (1.35, 2.18) NA Lopinavir/ ritonavir + emtricitabine/ tenofovir DF 4x200/50 + 200/300 once daily 400 once daily 100 once daily 24 sofosbuvir 0.59 (0.49, 0.71) 0.71 (0.64, 0.78) NA GS-331007 1.01 (0.98, 1.05) 1.15 (1.09, 1.21) 1.15 (1.07, 1.25) velpatasvir 0.70 (0.59, 0.83) 1.02 (0.89, 1.17) 1.63 (1.43, 1.85) Methadone 30 to 130 daily 400 once daily ND 14 sofosbuvir 0.95 (0.68, 1.33) 1.30 (1.00, 1.69) NA GS-331007 0.73 (0.65, 0.83) 1.04 (0.89, 1.22) NA Omeprazole 20 once daily simultaneously with sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose fasted 100 single dose fasted 60 sofosbuvir 0.66 (0.55, 0.78) 0.71 (0.60, 0.83) NA GS-331007 1.18 (1.10, 1.26) 1.00 (0.95, 1.05) NA velpatasvir 0.63 (0.50, 0.78) 0.64 (0.52, 0.79) NA 20 once daily 12 hours prior to sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose fasted 100 single dose fasted 60 sofosbuvir 0.55 (0.47, 0.64) 0.56 (0.49, 0.65) NA GS-331007 1.26 (1.18, 1.34) 0.97 (0.94, 1.01) NA velpatasvir 0.43 (0.35, 0.54) 0.45 (0.37, 0.55) NA 20 once daily 2 hours prior to sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose fed Sofosbuvir and velpatasvir tablets were administered under fasted conditions in the reference arms. 100 single dose fed 40 sofosbuvir 0.84 (0.68, 1.03) 1.08 (0.94, 1.25) NA GS-331007 0.94 (0.88, 1.02) 0.99 (0.96, 1.03) NA velpatasvir 0.52 (0.43, 0.64) 0.62 (0.51, 0.75) NA 20 once daily 4 hours after sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose fed 100 single dose fed 38 sofosbuvir 0.79 (0.68, 0.92) 1.05 (0.94, 1.16) NA GS-331007 0.91 (0.85, 0.98) 0.99 (0.95, 1.02) NA velpatasvir 0.67 (0.58, 0.78) 0.74 (0.63, 0.86) NA 40 once daily 4 hours after sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose fed 100 single dose fed 40 sofosbuvir 0.70 (0.57, 0.87) 0.91 (0.76, 1.08) NA GS-331007 1.01 (0.96, 1.07) 0.99 (0.94, 1.03) NA velpatasvir 0.44 (0.34, 0.57) 0.47 (0.37, 0.60) NA Rifabutin 300 once daily 400 single dose ND 20 sofosbuvir 0.64 (0.53, 0.77) 0.76 (0.63, 0.91) NA GS-331007 1.15 (1.03, 1.27) 1.03 (0.95, 1.12) NA Rifampin 600 once daily 400 single dose ND 17 sofosbuvir 0.23 (0.19, 0.29) 0.28 (0.24, 0.32) NA GS-331007 1.23 (1.14, 1.34) 0.95 (0.88, 1.03) NA ND 100 single dose 12 velpatasvir 0.29 (0.23, 0.37) 0.18 (0.15, 0.22) NA 600 single dose ND 100 single dose 12 velpatasvir 1.28 (1.05, 1.56) 1.46 (1.17, 1.83) NA Tacrolimus 5 single dose 400 single dose ND 16 sofosbuvir 0.97 (0.65, 1.43) 1.13 (0.81, 1.57) NA GS-331007 0.97 (0.83, 1.14) 1.00 (0.87, 1.13) NA No effect on the pharmacokinetic parameters of sofosbuvir, GS-331007, or velpatasvir was observed with dolutegravir; the combination of emtricitabine, rilpivirine, and tenofovir DF; emtricitabine; raltegravir; or tenofovir DF. Table 9 Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Sofosbuvir, Velpatasvir, or Sofosbuvir and Velpatasvir All interaction studies conducted in healthy volunteers. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) SOF Dose (mg) VEL Dose (mg) N Mean Ratio (90% CI) of Coadministered Drug PK With/Without Sofosbuvir, Velpatasvir, or Sofosbuvir and Velpatasvir No Effect=1.00 C max AUC C min NA = not available/not applicable, ND = not dosed, DF = disoproxil fumarate. Atazanavir/ ritonavir + emtricitabine/ tenofovir DF Comparison based on exposures when administered as atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir DF. atazanavir 300 once daily 400 once daily 100 once daily 24 1.09 (1.00, 1.19) 1.20 (1.10, 1.31) 1.39 (1.20, 1.61) ritonavir 100 once daily 0.89 (0.82, 0.97) 0.97 (0.89, 1.05) 1.29 (1.15, 1.44) emtricitabine 200 once daily 1.01 (0.96, 1.06) 1.02 (0.99, 1.04) 1.06 (1.02, 1.11) tenofovir DF 300 once daily 1.55 (1.43, 1.68) 1.30 (1.24, 1.36) 1.39 (1.31, 1.48) Atorvastatin 40 single dose 400 once daily 100 once daily 26 1.68 (1.49, 1.89) 1.54 (1.45, 1.64) NA Darunavir/ ritonavir + emtricitabine/ tenofovir DF Comparison based on exposures when administered as darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir DF. darunavir 800 once daily 400 once daily 100 once daily 29 0.90 (0.86, 0.95) 0.92 (0.87, 0.98) 0.87 (0.79, 0.95) ritonavir 100 once daily 1.07 (0.97, 1.17) 1.12 (1.05, 1.19) 1.09 (1.02, 1.15) emtricitabine 200 once daily 1.05 (1.01, 1.08) 1.05 (1.02, 1.08) 1.04 (0.98, 1.09) tenofovir DF 300 once daily 1.55 (1.45, 1.66) 1.39 (1.33, 1.44) 1.52 (1.45, 1.59) Digoxin 0.25 single dose ND 100 21 1.88 (1.71, 2.08) 1.34 (1.13, 1.60) NA Efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir DF Administered as Atripla (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir DF fixed-dose combination). efavirenz 600 once daily 400 once daily 100 once daily 15 0.81 (0.74, 0.89) 0.85 (0.80, 0.91) 0.90 (0.85, 0.95) emtricitabine 200 once daily 1.07 (0.98, 1.18) 1.07 (1.00, 1.14) 1.10 (0.97, 1.25) tenofovir DF 300 once daily 1.77 (1.53, 2.04) 1.81 (1.68, 1.94) 2.21 (2.00, 2.43) Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir alafenamide Administered as Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fixed-dose combination). elvitegravir 150 once daily 400 once daily 100 once daily 24 0.87 (0.80, 0.94) 0.94 (0.88, 1.00) 1.08 (0.97, 1.20) cobicistat 150 once daily 1.16 (1.09, 1.23) 1.30 (1.23, 1.38) 2.03 (1.67, 2.48) emtricitabine 200 once daily 1.02 (0.97, 1.06) 1.01 (0.98, 1.04) 1.02 (0.97, 1.07) tenofovir alafenamide 10 once daily 0.80 (0.68, 0.94) 0.87 (0.81, 0.94) NA Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir DF Administered as Stribild (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir DF fixed-dose combination). elvitegravir 150 once daily 400 once daily 100 once daily 24 0.93 (0.86, 1.00) 0.93 (0.87, 0.99) 0.97 (0.91, 1.04) cobicistat 150 once daily 1.11 (1.06, 1.17) 1.23 (1.17, 1.29) 1.71 (1.54, 1.90) emtricitabine 200 once daily 1.02 (0.97, 1.08) 1.01 (0.98, 1.04) 1.06 (1.01, 1.11) tenofovir DF 300 once daily 1.36 (1.25, 1.47) 1.35 (1.29, 1.42) 1.45 (1.39, 1.51) Emtricitabine/ rilpivirine/ tenofovir DF Administered as Complera ® (emtricitabine, rilpivirine, and tenofovir DF fixed-dose combination). emtricitabine 200 once daily 400 once daily 100 once daily 24 0.95 (0.90, 1.00) 0.99 (0.97, 1.02) 1.05 (0.99, 1.11) rilpivirine 25 once daily 0.93 (0.88, 0.98) 0.95 (0.90, 1.00) 0.96 (0.90, 1.03) tenofovir DF 300 once daily 1.44 (1.33, 1.55) 1.40 (1.34, 1.46) 1.84 (1.76, 1.92) Norelgestromin norgestimate 0.180/0.215/0.25/ethinyl estradiol 0.025 once daily ND 100 once daily 13 0.97 (0.88, 1.07) 0.90 (0.82, 0.98) 0.92 (0.83, 1.03) 400 once daily ND 15 1.07 (0.94, 1.22) 1.06 (0.92, 1.21) 1.07 (0.89, 1.28) Norgestrel ND 100 once daily 13 0.96 (0.78, 1.19) 0.91 (0.73, 1.15) 0.92 (0.73, 1.18) 400 once daily ND 15 1.18 (0.99, 1.41) 1.19 (0.98, 1.45) 1.23 (1.00, 1.51) Ethinyl estradiol ND 100 once daily 12 1.39 (1.17, 1.66) 1.04 (0.87, 1.24) 0.83 (0.65, 1.06) 400 once daily ND 15 1.15 (0.97, 1.36) 1.09 (0.94, 1.26) 0.99 (0.80, 1.23) Pravastatin 40 single dose ND 100 once daily 18 1.28 (1.08, 1.52) 1.35 (1.18, 1.54) NA Rosuvastatin 10 single dose ND 100 once daily 18 2.61 (2.32, 2.92) 2.69 (2.46, 2.94) NA Raltegravir + emtricitabine/ tenofovir DF emtricitabine 200 once daily 400 once daily 100 once daily 30 1.08 (1.04, 1.12) 1.05 (1.03, 1.07) 1.02 (0.97, 1.08) tenofovir DF 300 once daily 1.46 (1.39, 1.54) 1.40 (1.34, 1.45) 1.70 (1.61, 1.79) raltegravir 400 twice daily 1.03 (0.74, 1.43) 0.97 (0.73, 1.28) 0.79 (0.42, 1.48) Tacrolimus 5 single dose 400 single dose ND 16 0.73 (0.59, 0.90) 1.09 (0.84, 1.40) NA No effect on the pharmacokinetic parameters of the following coadministered drugs was observed or is expected with sofosbuvir and velpatasvir (buprenorphine/naloxone, dolutegravir, lopinavir/ritonavir, or methadone) or its components sofosbuvir (cyclosporine) or velpatasvir (cyclosporine).

12.4 Microbiology Mechanism of Action Sofosbuvir is an inhibitor of the HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase, which is required for viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to form the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203), which can be incorporated into HCV RNA by the NS5B polymerase and acts as a chain terminator. In a biochemical assay, GS-461203 inhibited the polymerase activity of the recombinant NS5B from HCV genotype 1b, 2a, 3a, and 4a with an IC 50 value ranging from 0.36 to 3.3 micromolar. GS-461203 is neither an inhibitor of human DNA and RNA polymerases nor an inhibitor of mitochondrial RNA polymerase. Velpatasvir is an inhibitor of the HCV NS5A protein, which is required for viral replication. Resistance selection in cell culture and cross-resistance studies indicate velpatasvir targets NS5A as its mode of action. Antiviral Activity The EC 50 values of sofosbuvir and velpatasvir against full-length or chimeric replicons encoding NS5B and NS5A sequences from the laboratory strains are presented in Table 10. The EC 50 values of sofosbuvir and velpatasvir against clinical isolates are presented in Table 11. Table 10 Activity of Sofosbuvir and Velpatasvir Against Full Length or Chimeric Laboratory Replicons Replicon Genotype Sofosbuvir EC 50 , nM Mean value from multiple experiments of same laboratory replicon. Velpatasvir EC 50 , nM NA = not available. 1a 40 0.014 1b 110 0.016 2a 50 0.005–0.016 Data from various strains of full-length NS5A replicons or chimeric NS5A replicons carrying full-length NS5A genes that contain L31 or M31 polymorphisms. 2b 15 Stable chimeric 1b replicons carrying NS5B genes from genotype 2b, 5a, or 6a were used for testing. 0.002–0.006 3a 50 0.004 4a 40 0.009 4d 33.4 0.004 5a 15 0.021–0.054 Data from a chimeric NS5A replicon carrying NS5A amino acids 9–184. 6a 14–25 0.006–0.009 6e NA 0.130 Table 11 Activity of Sofosbuvir and Velpatasvir Against Transient Replicons Containing NS5A or NS5B from Clinical Isolates Replicon Genotype Replicons Containing NS5B from Clinical Isolates Replicons Containing NS5A from Clinical Isolates Number of clinical isolates Median sofosbuvir EC 50 , nM (range) Number of clinical isolates Median velpatasvir EC 50 , nM (range) NA = not available. 1a 67 62 (29–128) 23 0.019 (0.011–0.078) 1b 29 102 (45–170) 34 0.012 (0.005–0.500) 2a 1 28 8 0.011 (0.006–0.364) 2b 14 30 (14–81) 16 0.002 (0.0003–0.007) 3a 106 81 (24–181) 38 0.005 (0.002–1.871) 4a NA NA 5 0.002 (0.001–0.004) 4d NA NA 10 0.007 (0.004–0.011) 4r NA NA 7 0.003 (0.002–0.006) 5a NA NA 42 0.005 (0.001–0.019) 6a NA NA 26 0.007 (0.0005–0.113) 6e NA NA 15 0.024 (0.005–0.433) Velpatasvir was not antagonistic in reducing HCV RNA levels in replicon cells when combined with sofosbuvir or interferon-α, ribavirin, an HCV NS3/4A protease inhibitor, or HCV NS5B non-nucleoside inhibitors. Resistance In Cell Culture HCV replicons with reduced susceptibility to sofosbuvir have been selected in cell culture for multiple genotypes including 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, and 6a. Reduced susceptibility to sofosbuvir was associated with the NS5B substitution S282T in all replicon genotypes examined. An M289L substitution developed along with the S282T substitution in genotype 2a, 5, and 6 replicons. Site-directed mutagenesis of the S282T substitution in replicons of genotypes 1 to 6 conferred 2- to 18-fold reduced susceptibility to sofosbuvir. HCV genotype 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a, and 6a replicon variants with reduced susceptibility to velpatasvir were selected in cell culture. Variants developed amino acid substitutions at NS5A resistance-associated positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92, and 93. Phenotypic analysis of site-directed mutant replicons of the selected NS5A substitutions showed that single and double combinations of L31V and Y93H/N in genotype 1a, the combination of L31V + Y93H in genotype 1b, Y93H/S in genotype 3a, and L31V and P32A/L/Q/R in genotype 6 conferred greater than 100-fold reduction in velpatasvir susceptibility. In the genotype 2a replicon, the single mutants F28S and Y93H showed 91-fold and 46-fold reduced susceptibility to velpatasvir, respectively. The single mutant Y93H conferred 3-fold reduced susceptibility to velpatasvir in genotype 4a replicons. Combinations of these NS5A substitutions often showed greater reductions in susceptibility to velpatasvir than single substitutions alone. In Clinical Trials Studies in Subjects without Cirrhosis and Subjects with Compensated Cirrhosis In a pooled analysis of subjects without cirrhosis or with compensated cirrhosis who received sofosbuvir and velpatasvir tablets (400 mg/100 mg) for 12 weeks in Phase 3 trials (ASTRAL-1, ASTRAL-2, and ASTRAL-3), 12 subjects (2 with genotype 1 [1a, 1c/h] and 10 with genotype 3a) qualified for resistance analysis due to virologic failure. No subjects with genotype 2, 4, 5, or 6 HCV infection experienced virologic failure. Of the 2 genotype 1 virologic failure subjects, 1 subject had virus with emergent NS5A resistance substitution Y93N and the other had virus with emergent NS5A resistance substitutions Y93H and low-level K24M/T and L31I/V at virologic failure. The latter subject had genotype 1c/h virus at baseline harboring NS5A resistance polymorphisms (Q30R, L31M, H58P) relative to genotype 1a. No sofosbuvir NS5B nucleoside analog resistance-associated substitutions were observed at failure in the 2 subjects. Of the 10 genotype 3a virologic failure subjects, NS5A resistance substitution Y93H was observed in all 10 subjects at failure (7 subjects had Y93H emerge post-treatment and 3 subjects had Y93H at baseline and post-treatment). Treatment-emergent sofosbuvir NS5B substitutions L314F (n=2) and L314I (n=1) were observed at high frequency (greater than or equal to 15%) in the NS5B polymerase in 3 genotype 3a subjects who relapsed: one in the sofosbuvir and velpatasvir group and two in the sofosbuvir plus ribavirin 24-week group. In addition, low frequency (less than 4%) treatment-emergent L314P was detected in 2 genotype 3a subjects who relapsed, including one subject in the sofosbuvir plus ribavirin 24-week group in ASTRAL-3 and one in the sofosbuvir and velpatasvir group in ASTRAL-4. The clinical significance of this substitution is unknown. In Trial 2104 (liver transplant recipients), there were 2 virologic failures (1 subject with genotype 1a and 1 subject with genotype 3b). The genotype 1a virologic failure subject had virus with an NS5A K24R polymorphism at baseline and relapse, and treatment-emergent NS5A L31V. The genotype 3b virologic failure subject had virus at baseline and relapse with NS5A polymorphisms A30K+L31M, which are predominant in this subtype; treatment-emergent NS5B S282T was detected at relapse. Studies in Subjects with Decompensated Cirrhosis In the ASTRAL-4 trial in subjects with decompensated cirrhosis who received sofosbuvir and velpatasvir tablets (400 mg/100 mg) with ribavirin for 12 weeks, 3 subjects (1 with genotype 1a and 2 with genotype 3a) qualified for resistance analysis due to virologic failure. No subjects with genotype 2 or 4 HCV infection who received sofosbuvir and velpatasvir with ribavirin for 12 weeks experienced virologic failure. The genotype 1 virologic failure subject had no NS5A or NS5B resistance substitutions at failure. The 2 genotype 3a virologic failure subjects had the NS5A resistance substitutions Y93H and either low-level M28V or S38P emerge at failure. One of these subjects also developed low levels (less than 5%) of NS5B nucleoside analog inhibitor resistance substitutions N142T and E237G at failure. In the ASTRAL-4 trial, 2 subjects treated with sofosbuvir and …

The pharmacokinetic properties of sofosbuvir and velpatasvir are provided in Table 5. The multiple dose pharmacokinetic parameters of sofosbuvir and its metabolite, GS-331007, and velpatasvir are provided in Table 6. Table 5 Pharmacokinetic Properties of Sofosbuvir and Velpatasvir Sofosbuvir Velpatasvir CES1 = carboxylesterase 1; HINT1 = histidine triad nucleotide-binding protein 1. Absorption T max (hr) 0.5–1 3 Effect of moderate meal (relative to fasting) Values refer to mean systemic exposure. Moderate meal = ~600 kcal, 30% fat; high fat meal = ~800 kcal, 50% fat. Sofosbuvir and velpatasvir can be taken with or without food. ↑ 60% ↑ 34% Effect of high fat meal (relative to fasting) ↑ 78% ↑ 21% Distribution % Bound to human plasma proteins 61–65 >99.5 Blood-to-plasma ratio 0.7 0.52–0.67 Metabolism Metabolism Cathepsin A CES1 HINT1 CYP2B6 CYP2C8 CYP3A4 Elimination Major route of elimination SOF: metabolism GS-331007 GS-331007 is the primary circulating nucleoside metabolite of SOF. : glomerular filtration and active tubular secretion Biliary excretion as parent (77%) t 1/2 (hr) t 1/2 values refer to median terminal plasma half-life. SOF:

0.5 GS-331007 : 25 15 % Of dose excreted in urine Single dose administration of [ 14 C] SOF or [ 14 C] VEL in mass balance studies. 80 Predominantly as GS-331007. 0.4 % Of dose excreted in feces 14 94 Table 6 Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Sofosbuvir and its Metabolite, GS-331007, and Velpatasvir Following Oral Administration of Sofosbuvir and Velpatasvir in HCV-Infected Adults Parameter Mean (%CV) Sofosbuvir From Population PK analysis, N = 666 GS-331007 From Population PK analysis, N = 1029 Velpatasvir From Population PK analysis, N = 1025 CV = coefficient of variation; NA = not applicable. C max (ng/mL) 567 (30.7) 898 (26.7) 259 (54.3) AUC tau (ng∙hr/mL) 1268 (38.5) 14372 (28.0) 2980 (51.3) C trough (ng/mL) NA - 42 (67.3) Sofosbuvir and GS-331007 AUC 0–24 and C max were similar in healthy adult subjects and subjects with HCV infection. Relative to healthy subjects (N=331), velpatasvir AUC 0–24 and C max were 37% lower and 42% lower, respectively, in HCV-infected subjects. Velpatasvir AUC increases in a greater than proportional manner from 5 to 50 mg and in a less than proportional manner from 50 to 450 mg in healthy volunteers. However, velpatasvir exhibited more than or near dose-proportional increase in exposures 25 mg to 150 mg in HCV-infected patients when coadministered with sofosbuvir. Sofosbuvir and GS-331007 AUCs are near dose-proportional over the dose range of 200 mg to 1200 mg. Specific Populations Pediatric Patients: The pharmacokinetics of sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir were determined in HCV genotype 1, 2, 3, 4, or 6 infected pediatric subjects 3 years of age and older receiving a daily dose of sofosbuvir and velpatasvir as described below in Table 7. Sofosbuvir AUC tau and C max and velpatasvir C max values were 67%, 69%, and 78% higher in pediatric subjects ≥30 kg, 68%, 70%, and 96% higher in pediatric subjects 17 to <30 kg, and 103%, 135%, and 92% higher in pediatric subjects <17 kg compared to those observed in adults. These differences were not considered clinically significant. GS-331007 exposures and velpatasvir AUC tau and C tau values in pediatric subjects were similar to those observed in adults. Table 7 Exposures of Sofosbuvir, GS-331007, and Velpatasvir at Steady-State in HCV-Infected Pediatric Subjects 3 Years of Age and Older Population PK derived parameters Weight Group Dose PK Parameter Mean (%CV) Sofosbuvir GS-331007 Velpatasvir CV = coefficient of variation; NA = not applicable. <17 kg Sofosbuvir N=11; GS-331007 N=11; Velpatasvir N=11 150/37.5 mg C max (ng/mL) 1550 (65.2) 1090 (17.0) 488 (46.6) AUC tau (ng∙hr/mL) 2830 (63.7) 11900 (19.7) 4480 (53.4) C trough (ng/mL) NA - 57.4 (82.7) 17 to <30 kg Sofosbuvir N=62; GS-331007 N=64; Velpatasvir N=64 200/50 mg C max (ng/mL) 1200 (73.8) 1070 (27.2) 483 (39.5) AUC tau (ng∙hr/mL) 2280 (55.6) 11400 (43.3) 4090 (38.5) C trough (ng/mL) NA - 43 (65.8) ≥30 kg Sofosbuvir N=90; GS-331007 N=101; Velpatasvir N=101 400/100 mg C max (ng/mL) 1310 (91.4) 1180 (24.6) 456 (56.4) AUC tau (ng∙hr/mL) 2570 (82.8) 13600 (27.6) 4240 (46.7) C trough (ng/mL) NA - 42.2 (66.4) The pharmacokinetics of sofosbuvir, GS-331007 and velpatasvir have not been established in pediatric subjects less than 3 years of age [see Use in Specific Populations (8.4) and Clinical Studies (14.7) ] . Geriatric Patients: Population pharmacokinetic analysis in HCV-infected subjects showed that within the age range (18 to 82 years) analyzed, age did not have a clinically relevant effect on the exposure to sofosbuvir, GS-331007, or velpatasvir [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Patients with Renal Impairment: The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied in HCV negative subjects with mild (eGFR between 50 to less than 80 mL/min/1.73 m 2 ), moderate (eGFR between 30 to less than 50 mL/min/1.73 m 2 ), severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m 2 ), and subjects with ESRD requiring hemodialysis following a single 400 mg dose of sofosbuvir. Relative to subjects with normal renal function (eGFR greater than 80 mL/min/1.73 m 2 ), the sofosbuvir AUC 0–inf was 61%, 107%, and 171% higher in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, while the GS-331007 AUC 0–inf was 55%, 88%, and 451% higher, respectively. In subjects with ESRD, relative to subjects with normal renal function, sofosbuvir and GS-331007 AUC 0–inf was 28% and 1280% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour before hemodialysis compared with 60% and 2070% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour after hemodialysis, respectively. A 4-hour hemodialysis session removed approximately 18% of administered dose [see Dosage and Administration (2.6) and Use in Specific Populations (8.6) ]. The pharmacokinetics of velpatasvir were studied with a single dose of 100 mg velpatasvir in HCV negative subjects with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min by Cockcroft-Gault). No clinically relevant differences in velpatasvir pharmacokinetics were observed between healthy subjects and subjects with severe renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6) ] . The pharmacokinetics of sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir were studied in HCV-infected subjects with ESRD requiring dialysis treated with sofosbuvir and velpatasvir tablets (400 mg/100 mg) for 12 weeks. The results were generally consistent with those in HCV negative subjects with ESRD requiring dialysis. Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied following 7-day dosing of 400 mg sofosbuvir in HCV-infected subjects with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B and C, respectively). Relative to subjects with normal hepatic function, the sofosbuvir AUC 0–24 were 126% and 143% higher in moderate and severe hepatic impairment, while the GS-331007 AUC 0–24 were 18% and 9% higher, respectively. Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that cirrhosis (including decompensated cirrhosis) had no clinically relevant effect on the exposure of sofosbuvir and GS-331007 [see Use in Specific Populations (8.7) ] . The pharmacokinetics of velpatasvir were studied with a single dose of 100 mg velpatasvir in HCV negative subjects with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B and C). Velpatasvir plasma exposure (AUC inf ) was similar in subjects with moderate hepatic impairment, severe hepatic impairment, and control subjects with normal hepatic function. Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that cirrhosis (including decompensated cirrhosis) had no clinically relevant effect on the exposure of velpatasvir [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Race: Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that race had no clinically relevant effect on the exposure of sofosbuvir, GS-331007, or velpatasvir. Gender: Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that gender had no clinically relevant effect on the exposure of sofosbuvir, GS-331007, or velpatasvir. Drug Interaction Studies After oral administration of sofosbuvir and velpatasvir, sofosbuvir is rapidly absorbed and subject to extensive first-pass hepatic extraction (hydrolysis followed by sequential phosphorylation) to form the pharmacologically active triphosphate. In clinical pharmacology studies, both sofosbuvir and the primary circulating metabolite GS-331007 (dephosphorylated nucleotide metabolite) were monitored for purposes of pharmacokinetic analyses. Sofosbuvir and velpatasvir are substrates of drug transporters P-gp and BCRP while GS-331007 is not. Velpatasvir is also transported by OATP1B1 and OATP1B3. In vitro, slow metabolic turnover of velpatasvir by CYP2B6, CYP2C8, and CYP3A4 was observed. Inducers of P-gp and/or moderate to strong inducers of CYP2B6, CYP2C8, or CYP3A4 (e.g., rifampin, St. John's wort, carbamazepine) may decrease plasma concentrations of sofosbuvir and/or velpatasvir, leading to reduced therapeutic effect of sofosbuvir and velpatasvir [see Warnings and Precautions (5.3) and Drug Interactions (7.3) ] . Coadministration with drugs that inhibit P-gp and/or BCRP may increase sofosbuvir and/or velpatasvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration. Drugs that inhibit CYP2B6, CYP2C8, or CYP3A4 may increase plasma concentration of velpatasvir. Velpatasvir is an inhibitor of drug transporter P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, and OATP2B1, and its involvement in drug interactions with these transporters is primarily limited to the process of absorption. At clinically relevant concentration, velpatasvir is not an inhibitor of hepatic transporters OATP1A2 or OCT1, renal transporters OCT2, OAT1, OAT3, or MATE1, or CYP or UGT1A1 enzymes. Sofosbuvir and GS-331007 are not inhibitors of drug transporters P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, and OCT1 and GS-331007 is not an inhibitor of OAT1, OAT3, OCT2, and MATE1. Sofosbuvir and GS-331007 are not inhibitors or inducers of CYP or UGT1A1 enzymes. The effects of coadministered drugs on the exposure of sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir are shown in Table 8. The effects of sofosbuvir, velpatasvir, or sofosbuvir and velpatasvir on the exposure of coadministered drugs are shown in Table 9 [see Drug Interactions (7) ]. Table 8 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Sofosbuvir, GS-331007, and Velpatasvir in the Presence of the Coadministered Drug All interaction studies conducted in healthy volunteers. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) SOF Dose (mg) VEL Dose (mg) N Mean Ratio (90% CI) of Sofosbuvir, GS-331007, and Velpatasvir PK With/Without Coadministered Drug No Effect=1.00 C max AUC C min NA = not available/not applicable, ND = not dosed, DF = disoproxil fumarate. Atazanavir/ ritonavir + emtricitabine/ tenofovir DF 300/100 + 200/300 once daily 400 once daily 100 once daily 24 sofosbuvir 1.12 (0.97, 1.29) 1.22 (1.12, 1.33) NA GS-331007 1.21 (1.12, 1.29) 1.32 (1.27, 1.36) 1.42 (1.37, 1.49) velpatasvir 1.55 (1.41, 1.71) 2.42 (2.23, 2.64) 4.01 (3.57, 4.50) Carbamazepine 300 twice daily 400 single dose ND 24 sofosbuvir 0.52 (0.43, 0.62) 0.52 (0.46, 0.59) NA GS-331007 1.04 (0.97, 1.11) 0.99 (0.94, 1.04) NA Cyclosporine 600 single dose 400 single dose ND 19 sofosbuvir 2.54 (1.87, 3.45) 4.53 (3.26, 6.30) NA GS-331007 0.60 (0.53, 0.69) 1.04 (0.90, 1.20) NA ND 100 single dose 12 velpatasvir 1.56 (1.22, 2.01) 2.03 (1.51, 2.71) NA Darunavir/ ritonavir + emtricitabine/ tenofovir DF 800/100 + 200/300 once daily 400 once daily 100 once daily 29 sofosbuvir 0.62 (0.54, 0.71) 0.72 (0.66, 0.80) NA GS-331007 1.04 (0.99, 1.08) 1.13 (1.08, 1.18) 1.13 (1.06, 1.19) velpatasvir 0.76 (0.65, 0.89) 0.84 (0.72, 0.98) 1.01 (0.87, 1.18) Efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir DF Administered as Atripla ® (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir DF fixed-dose combination). 600/200/300 once daily 400 once daily 100 once daily 14 sofosbuvir 1.38 (1.14, 1.67) 0.97 (0.83, 1.14) NA GS-331007 0.86 (0.80, 0.93) 0.90 (0.85, 0.96) 1.01 (0.95, 1.07) velpatasvir 0.53 (0.43, 0.64) 0.47 (0.39, 0.57) 0.43 (0.36, 0.52) Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir alafenamide Administered as Genvoya ® (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fixed-dose combination). 150/150/200/10 once daily 400 once daily 100 once daily 24 sofosbuvir 1.23 (1.07, 1.42) 1.37 (1.24, 1.52) NA GS-331007 1.29 (1.25, 1.33) 1.48 (1.43, 1.53) 1.58 (1.52, 1.65) velpatasvir 1.30 (1.17, 1.45) 1.50 (1.35, 1.66) 1.60 (1.44, 1.78) Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir DF Administered as Stribild ® (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir DF fixed-dose combination). 150/150/200/300 once daily 400 once daily 100 once daily 24 sofosbuvir 1.01 (0.85, 1.19) 1.24 (1.13, 1.37) NA GS-331007 1.13 (1.07, 1.18) 1.35 (1.30, 1.40) 1.45 (1.38, 1.52) velpatasvir 1.05 (0.93, 1.19) 1.19 (1.07, 1.34) 1.37 (1.22, 1.54) Famotidine 40 single dose simultaneously with sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose 100 single dose 60 sofosbuvir 0.92 (0.82, 1.05) 0.82 (0.74, 0.91) NA GS-331007 0.84 (0.78, 0.89) 0.94 (0.91, 0.98) NA velpatasvir 0.80 (0.70, 0.91) 0.81 (0.71, 0.91) NA 40 single dose 12 hours prior to sofosbuvir and velpatasvir tablets 60 sofosbuvir 0.77 (0.68, 0.87) 0.80 (0.73, 0.88) NA GS-331007 1.20 (1.13, 1.28) 1.04 (1.01, 1.08) NA velpatasvir 0.87 (0.76, 1.00) 0.85 (0.74, 0.97) NA Ketoconazole 200 twice daily ND 100 single dose 12 velpatasvir 1.29 (1.02, 1.64) 1.71 (1.35, 2.18) NA Lopinavir/ ritonavir + emtricitabine/ tenofovir DF 4x200/50 + 200/300 once daily 400 once daily 100 once daily 24 sofosbuvir 0.59 (0.49, 0.71) 0.71 (0.64, 0.78) NA GS-331007 1.01 (0.98, 1.05) 1.15 (1.09, 1.21) 1.15 (1.07, 1.25) velpatasvir 0.70 (0.59, 0.83) 1.02 (0.89, 1.17) 1.63 (1.43, 1.85) Methadone 30 to 130 daily 400 once daily ND 14 sofosbuvir 0.95 (0.68, 1.33) 1.30 (1.00, 1.69) NA GS-331007 0.73 (0.65, 0.83) 1.04 (0.89, 1.22) NA Omeprazole 20 once daily simultaneously with sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose fasted 100 single dose fasted 60 sofosbuvir 0.66 (0.55, 0.78) 0.71 (0.60, 0.83) NA GS-331007 1.18 (1.10, 1.26) 1.00 (0.95, 1.05) NA velpatasvir 0.63 (0.50, 0.78) 0.64 (0.52, 0.79) NA 20 once daily 12 hours prior to sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose fasted 100 single dose fasted 60 sofosbuvir 0.55 (0.47, 0.64) 0.56 (0.49, 0.65) NA GS-331007 1.26 (1.18, 1.34) 0.97 (0.94, 1.01) NA velpatasvir 0.43 (0.35, 0.54) 0.45 (0.37, 0.55) NA 20 once daily 2 hours prior to sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose fed Sofosbuvir and velpatasvir tablets were administered under fasted conditions in the reference arms. 100 single dose fed 40 sofosbuvir 0.84 (0.68, 1.03) 1.08 (0.94, 1.25) NA GS-331007 0.94 (0.88, 1.02) 0.99 (0.96, 1.03) NA velpatasvir 0.52 (0.43, 0.64) 0.62 (0.51, 0.75) NA 20 once daily 4 hours after sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose fed 100 single dose fed 38 sofosbuvir 0.79 (0.68, 0.92) 1.05 (0.94, 1.16) NA GS-331007 0.91 (0.85, 0.98) 0.99 (0.95, 1.02) NA velpatasvir 0.67 (0.58, 0.78) 0.74 (0.63, 0.86) NA 40 once daily 4 hours after sofosbuvir and velpatasvir tablets 400 single dose fed 100 single dose fed 40 sofosbuvir 0.70 (0.57, 0.87) 0.91 (0.76, 1.08) NA GS-331007 1.01 (0.96, 1.07) 0.99 (0.94, 1.03) NA velpatasvir 0.44 (0.34, 0.57) 0.47 (0.37, 0.60) NA Rifabutin 300 once daily 400 single dose ND 20 sofosbuvir 0.64 (0.53, 0.77) 0.76 (0.63, 0.91) NA GS-331007 1.15 (1.03, 1.27) 1.03 (0.95, 1.12) NA Rifampin 600 once daily 400 single dose ND 17 sofosbuvir 0.23 (0.19, 0.29) 0.28 (0.24, 0.32) NA GS-331007 1.23 (1.14, 1.34) 0.95 (0.88, 1.03) NA ND 100 single dose 12 velpatasvir 0.29 (0.23, 0.37) 0.18 (0.15, 0.22) NA 600 single dose ND 100 single dose 12 velpatasvir 1.28 (1.05, 1.56) 1.46 (1.17, 1.83) NA Tacrolimus 5 single dose 400 single dose ND 16 sofosbuvir 0.97 (0.65, 1.43) 1.13 (0.81, 1.57) NA GS-331007 0.97 (0.83, 1.14) 1.00 (0.87, 1.13) NA No effect on the pharmacokinetic parameters of sofosbuvir, GS-331007, or velpatasvir was observed with dolutegravir; the combination of emtricitabine, rilpivirine, and tenofovir DF; emtricitabine; raltegravir; or tenofovir DF. Table 9 Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Sofosbuvir, Velpatasvir, or Sofosbuvir and Velpatasvir All interaction studies conducted in healthy volunteers. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) SOF Dose (mg) VEL Dose (mg) N Mean Ratio (90% CI) of Coadministered Drug PK With/Without Sofosbuvir, Velpatasvir, or Sofosbuvir and Velpatasvir No Effect=1.00 C max AUC C min NA = not available/not applicable, ND = not dosed, DF = disoproxil fumarate. Atazanavir/ ritonavir + emtricitabine/ tenofovir DF Comparison based on exposures when administered as atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir DF. atazanavir 300 once daily 400 once daily 100 once daily 24 1.09 (1.00, 1.19) 1.20 (1.10, 1.31) 1.39 (1.20, 1.61) ritonavir 100 once daily 0.89 (0.82, 0.97) 0.97 (0.89, 1.05) 1.29 (1.15, 1.44) emtricitabine 200 once daily 1.01 (0.96, 1.06) 1.02 (0.99, 1.04) 1.06 (1.02, 1.11) tenofovir DF 300 once daily 1.55 (1.43, 1.68) 1.30 (1.24, 1.36) 1.39 (1.31, 1.48) Atorvastatin 40 single dose 400 once daily 100 once daily 26 1.68 (1.49, 1.89) 1.54 (1.45, 1.64) NA Darunavir/ ritonavir + emtricitabine/ tenofovir DF Comparison based on exposures when administered as darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir DF. darunavir 800 once daily 400 once daily 100 once daily 29 0.90 (0.86, 0.95) 0.92 (0.87, 0.98) 0.87 (0.79, 0.95) ritonavir 100 once daily 1.07 (0.97, 1.17) 1.12 (1.05, 1.19) 1.09 (1.02, 1.15) emtricitabine 200 once daily 1.05 (1.01, 1.08) 1.05 (1.02, 1.08) 1.04 (0.98, 1.09) tenofovir DF 300 once daily 1.55 (1.45, 1.66) 1.39 (1.33, 1.44) 1.52 (1.45, 1.59) Digoxin 0.25 single dose ND 100 21 1.88 (1.71, 2.08) 1.34 (1.13, 1.60) NA Efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir DF Administered as Atripla (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir DF fixed-dose combination). efavirenz 600 once daily 400 once daily 100 once daily 15 0.81 (0.74, 0.89) 0.85 (0.80, 0.91) 0.90 (0.85, 0.95) emtricitabine 200 once daily 1.07 (0.98, 1.18) 1.07 (1.00, 1.14) 1.10 (0.97, 1.25) tenofovir DF 300 once daily 1.77 (1.53, 2.04) 1.81 (1.68, 1.94) 2.21 (2.00, 2.43) Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir alafenamide Administered as Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fixed-dose combination). elvitegravir 150 once daily 400 once daily 100 once daily 24 0.87 (0.80, 0.94) 0.94 (0.88, 1.00) 1.08 (0.97, 1.20) cobicistat 150 once daily 1.16 (1.09, 1.23) 1.30 (1.23, 1.38) 2.03 (1.67, 2.48) emtricitabine 200 once daily 1.02 (0.97, 1.06) 1.01 (0.98, 1.04) 1.02 (0.97, 1.07) tenofovir alafenamide 10 once daily 0.80 (0.68, 0.94) 0.87 (0.81, 0.94) NA Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir DF Administered as Stribild (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir DF fixed-dose combination). elvitegravir 150 once daily 400 once daily 100 once daily 24 0.93 (0.86, 1.00) 0.93 (0.87, 0.99) 0.97 (0.91, 1.04) cobicistat 150 once daily 1.11 (1.06, 1.17) 1.23 (1.17, 1.29) 1.71 (1.54, 1.90) emtricitabine 200 once daily 1.02 (0.97, 1.08) 1.01 (0.98, 1.04) 1.06 (1.01, 1.11) tenofovir DF 300 once daily 1.36 (1.25, 1.47) 1.35 (1.29, 1.42) 1.45 (1.39, 1.51) Emtricitabine/ rilpivirine/ tenofovir DF Administered as Complera ® (emtricitabine, rilpivirine, and tenofovir DF fixed-dose combination). emtricitabine 200 once daily 400 once daily 100 once daily 24 0.95 (0.90, 1.00) 0.99 (0.97, 1.02) 1.05 (0.99, 1.11) rilpivirine 25 once daily 0.93 (0.88, 0.98) 0.95 (0.90, 1.00) 0.96 (0.90, 1.03) tenofovir DF 300 once daily 1.44 (1.33, 1.55) 1.40 (1.34, 1.46) 1.84 (1.76, 1.92) Norelgestromin norgestimate 0.180/0.215/0.25/ethinyl estradiol 0.025 once daily ND 100 once daily 13 0.97 (0.88, 1.07) 0.90 (0.82, 0.98) 0.92 (0.83, 1.03) 400 once daily ND 15 1.07 (0.94, 1.22) 1.06 (0.92, 1.21) 1.07 (0.89, 1.28) Norgestrel ND 100 once daily 13 0.96 (0.78, 1.19) 0.91 (0.73, 1.15) 0.92 (0.73, 1.18) 400 once daily ND 15 1.18 (0.99, 1.41) 1.19 (0.98, 1.45) 1.23 (1.00, 1.51) Ethinyl estradiol ND 100 once daily 12 1.39 (1.17, 1.66) 1.04 (0.87, 1.24) 0.83 (0.65, 1.06) 400 once daily ND 15 1.15 (0.97, 1.36) 1.09 (0.94, 1.26) 0.99 (0.80, 1.23) Pravastatin 40 single dose ND 100 once daily 18 1.28 (1.08, 1.52) 1.35 (1.18, 1.54) NA Rosuvastatin 10 single dose ND 100 once daily 18 2.61 (2.32, 2.92) 2.69 (2.46, 2.94) NA Raltegravir + emtricitabine/ tenofovir DF emtricitabine 200 once daily 400 once daily 100 once daily 30 1.08 (1.04, 1.12) 1.05 (1.03, 1.07) 1.02 (0.97, 1.08) tenofovir DF 300 once daily 1.46 (1.39, 1.54) 1.40 (1.34, 1.45) 1.70 (1.61, 1.79) raltegravir 400 twice daily 1.03 (0.74, 1.43) 0.97 (0.73, 1.28) 0.79 (0.42, 1.48) Tacrolimus 5 single dose 400 single dose ND 16 0.73 (0.59, 0.90) 1.09 (0.84, 1.40) NA No effect on the pharmacokinetic parameters of the following coadministered drugs was observed or is expected with sofosbuvir and velpatasvir (buprenorphine/naloxone, dolutegravir, lopinavir/ritonavir, or methadone) or its components sofosbuvir (cyclosporine) or velpatasvir (cyclosporine).