ومورافنیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بدخیمی های پوستی اولیه جدید: ارزیابی های پوستی را قبل از شروع درمان، هر 2 ماه یکبار در حین درمان و تا 6 ماه پس از قطع زلبوراف انجام دهید. با اکسیزیون مدیریت کنید و درمان را بدون تنظیم دوز ادامه دهید. (5.1) کارسینوم سلول سنگفرشی غیر جلدی جدید: قبل از شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان، علائم یا علائم بالینی SCC جدید غیر جلدی را ارزیابی کنید. (5.1) سایر بدخیمی ها: بیماران دریافت کننده ZELBORAF را از نظر علائم یا علائم سایر بدخیمی ها از نزدیک تحت نظر بگیرید (5.1). ترویج تومور در ملانوم نوع وحشی BRAF: افزایش تکثیر سلولی می تواند با مهارکننده های BRAF رخ دهد (5.2). واکنش‌های شدید حساسیت از جمله آنافیلاکسی و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (سندرم DRESS): برای واکنش‌های حساسیت شدید ZELBORAF را قطع کنید. (5.3) واکنش‌های پوستی شدید، از جمله سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی: برای واکنش‌های شدید پوستی، مصرف ZELBORAF را قطع کنید. (5.4) طولانی شدن QT: ECG و الکترولیت ها را قبل و در طول درمان کنترل کنید. ZELBORAF را برای QTc 500 میلی ثانیه یا بیشتر متوقف کنید. اصلاح ناهنجاری های الکترولیت و کنترل عوامل خطر قلبی برای طولانی شدن QT. (5.5) سمیت کبدی: آنزیم های کبدی و بیلی روبین را قبل از شروع ZELBORAF اندازه گیری کنید و در طول درمان ماهانه نظارت کنید. (5.6) حساسیت به نور: به بیماران توصیه کنید از قرار گرفتن در معرض نور خورشید خودداری کنند. (5.7) واکنش‌های جدی چشمی: علائم و نشانه‌های یووئیت را کنترل کنید. (5.8) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری موثر از بارداری آگاه کنید. (5.9، 8.1، 8.3) حساس شدن به تشعشع و یادآوری تشعشع: موارد شدید گزارش شده است. (5.10). نارسایی کلیه: کراتینین سرم را قبل از شروع ZELBORAF اندازه گیری کنید و به طور دوره ای در طول درمان کنترل کنید (5.11). انقباض دوپویترن و فیبروماتوز فاشیال پلانتار: رویدادها باید با کاهش دوز، قطع درمان یا قطع درمان مدیریت شوند. (5.12).

5.1 بدخیمی های اولیه بدخیم های پوستی سرطان سلول سنگفرشی پوستی، کراتوآکانتوما و ملانوم در بیمارانی که ZELBORAF دریافت می کردند در مقایسه با بیماران گروه کنترل در کارآزمایی 1 با شیوع بیشتری رخ داد. بروز کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی (cuSCC) و کراتوآکانتوما در بازوی ZELBORAF 24٪ در مقایسه با کمتر از 1٪ در بازوی داکاربازین بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. زمان متوسط ​​تا اولین ظهور cuSCC 7 تا 8 هفته بود. تقریباً 33 درصد از بیمارانی که در حین دریافت ZELBORAF دچار cuSCC شدند، حداقل یک مورد دیگر را با فاصله زمانی بین وقوع 6 هفته تجربه کردند. عوامل خطر بالقوه مرتبط با cuSCC مشاهده شده در مطالعات بالینی با استفاده از ZELBORAF شامل سن (65 سال ≥)، سرطان پوست قبلی و قرار گرفتن در معرض آفتاب مزمن بود. در کارآزمایی 4، در بیماران مبتلا به ECD، بروز cuSCC و/یا کراتوآکانتوما 40.9% بود (9/22). میانگین زمان تا اولین ظهور cuSCC در بین بیمارانی که حداقل یک بار رخ داده بودند 12.1 هفته بود. در کارآزمایی 1، در بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، ملانوم بدخیم اولیه جدید در 2.1٪ (7/336) از بیماران دریافت کننده ZELBORAF در مقایسه با هیچ یک از بیمارانی که داکاربازین دریافت نمی کردند، رخ داد. ارزیابی های پوستی را قبل از شروع درمان و هر 2 ماه یکبار در حین درمان انجام دهید. ضایعات پوستی مشکوک را با برش و ارزیابی درماتوپاتولوژیک مدیریت کنید. مانیتورینگ پوست را به مدت 6 ماه پس از قطع زلبوراف در نظر بگیرید. کارسینوم سلول سنگفرشی غیر جلدی کارسینوم سلول سنگفرشی غیر جلدی (غیر cuSCC) سر و گردن می تواند در بیمارانی که ZELBORAF دریافت می کنند رخ دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران دریافت‌کننده ZELBORAF را از نظر علائم یا نشانه‌های غیر cuSCC جدید از نزدیک تحت نظر بگیرید. سایر بدخیمی ها بر اساس مکانیسم اثر، ZELBORAF ممکن است بدخیمی های مرتبط با فعال شدن RAS را از طریق جهش یا مکانیسم های دیگر ترویج کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران دریافت کننده زلبوراف را از نظر علائم یا نشانه های سایر بدخیمی ها از نزدیک تحت نظر بگیرید. مواردی از نئوپلاسم های میلوئیدی در بین بیماران مبتلا به ECD مشاهده شده است، از جمله در بیمارانی که ZELBORAF دریافت کرده اند. نظارت بر شمارش کامل خون در بیماران ECD با بدخیمی های میلوئیدی توصیه می شود.

5.2 ارتقای تومور در ملانوم نوع وحشی BRAF آزمایش‌های آزمایشگاهی فعال شدن متناقض سیگنال‌دهی MAP-kinase و افزایش تکثیر سلولی را در سلول‌های نوع وحشی BRAF که در معرض مهارکننده‌های BRAF قرار دارند، نشان داده‌اند. شواهد جهش BRAF V600E در نمونه های تومور را قبل از شروع ZELBORAF تأیید کنید [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های حساسیت آنافیلاکسی و سایر واکنش های حساسیت مفرط می تواند در طول درمان و پس از شروع مجدد درمان با زلبوراف رخ دهد. واکنش‌های حساسیت شدید شامل راش و اریتم عمومی، افت فشار خون، و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (سندرم DRESS) بود. در بیمارانی که واکنش حساسیت شدید شدید را تجربه می کنند، مصرف ZELBORAF را برای همیشه قطع کنید [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.4 واکنش های پوستی واکنش های پوستی شدید، از جمله سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی، می تواند در بیماران دریافت کننده زلبوراف رخ دهد. در بیمارانی که یک واکنش پوستی شدید را تجربه می کنند، مصرف ZELBORAF را برای همیشه قطع کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.5 طولانی شدن QT طولانی شدن QT وابسته به غلظت در یک مطالعه فرعی QT با برچسب باز کنترل نشده در بیمارانی که قبلاً تحت درمان با ملانوم متاستاتیک جهش مثبت BRAF V600E قرار گرفته بودند، رخ داد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. طولانی شدن QT ممکن است منجر به افزایش خطر آریتمی های بطنی، از جمله Torsade de Pointes شود. در بیماران مبتلا به اختلالات الکترولیتی غیرقابل اصلاح، QTc > 500 میلی ثانیه، یا سندرم QT طولانی، یا در بیمارانی که از داروهایی استفاده می کنند که فاصله QT را طولانی تر می کنند، درمان را شروع نکنید. قبل و بعد از شروع درمان یا پس از تغییر دوز ZELBORAF برای طولانی شدن QTc، ECG و الکترولیت ها (شامل پتاسیم، منیزیم و کلسیم) را پس از 15 روز، در طول 3 ماه اول هر ماه و سپس هر 3 ماه پس از آن هر 3 ماه یا بیشتر مطابق با اندیکاسیون بالینی ارزیابی کنید. ZELBORAF را در بیمارانی که QTc > 500 میلی‌ثانیه دارند (درجه 3) خودداری کنید. پس از بهبود QTc ≤ 500 ms (درجه ≤ 2)، با دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید. اگر فاصله QTc بیش از 500 میلی ثانیه باقی بماند و پس از کنترل عوامل خطر قلبی برای طولانی شدن QT (مانند ناهنجاری های الکترولیت، نارسایی احتقانی قلب و برادی آریتمی) بیش از 60 میلی ثانیه از مقادیر قبل از درمان افزایش یابد، به طور دائم درمان را قطع کنید.

5.6 سمیت کبدی آسیب کبدی که منجر به اختلال عملکرد کبدی، از جمله انعقاد یا اختلال عملکرد ارگان های دیگر می شود، می تواند با ZELBORAF رخ دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ترانس آمینازها، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین را قبل از شروع درمان و هر ماه در طول درمان یا طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. ناهنجاری های آزمایشگاهی را با کاهش دوز، قطع درمان یا قطع درمان مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. مصرف همزمان با ایپیلیموماب ایمنی و اثربخشی ZELBORAF در ترکیب با ipilimumab ثابت نشده است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی تعیین دوز، افزایش درجه 3 در ترانس آمینازها و بیلی روبین در اکثر بیمارانی رخ داد که همزمان ipilimumab (3 mg/kg) و vemurafenib (960 mg BID یا 720 mg BID) را دریافت کردند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید.

5.7 حساسیت به نور حساسیت به نور خفیف تا شدید می تواند در بیماران تحت درمان با ZELBORAF رخ دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید از قرار گرفتن در معرض نور خورشید خودداری کنند، لباس های محافظ بپوشند و از کرم های ضد آفتاب با طیف وسیع UVA/UVB و بالم لب (SPF ≥ 30) در خارج از منزل استفاده کنند. تغییرات دوز را برای حساسیت به نور غیرقابل تحمل درجه 2 یا بیشتر انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.8 واکنش های چشمی یووئیت، تاری دید و فتوفوبیا در بیماران تحت درمان با ZELBORAF ممکن است رخ دهد. در کارآزمایی 1، یووئیت، از جمله عنبیه، در 2.1٪ (7/336) از بیماران دریافت کننده ZELBORAF در مقایسه با هیچ بیمار در بازوی داکاربازین رخ داد. برای مدیریت یووئیت ممکن است به درمان با قطره های چشمی استروئیدی و میدریاتیک نیاز باشد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های یووئیت تحت نظر بگیرید.

5.9 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثرش، زلبوراف در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ZELBORAF و به مدت 2 هفته پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

5.10 حساس شدن پرتو و یادآوری تشعشع حساسیت و یادآوری تشعشع، در برخی موارد شدید، که اندام های پوستی و احشایی را درگیر می کند، در بیماران تحت درمان با پرتو قبل، در حین یا پس از درمان با ومورافنیب گزارش شده است. موارد کشنده در بیماران مبتلا به درگیری اندام احشایی گزارش شده است. [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. هنگامی که ومورافنیب همزمان یا متوالی با پرتودرمانی تجویز می شود، بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.11 نارسایی کلیه نارسایی کلیه، از جمله نفریت بینابینی حاد و نکروز حاد توبولار، می تواند با ZELBORAF رخ دهد. در کارآزمایی 1، در بیماران مبتلا به ملانوم متاستاتیک، 26 درصد از بیماران تحت درمان با ZELBORAF و 5 درصد از بیماران تحت درمان با داکاربازین، افزایش کراتینین درجه 1-2 [بیشتر از 1 و حداکثر تا 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN)] را تجربه کردند. 1.2٪ از بیماران تحت درمان با ZELBORAF و 1.1٪ از بیماران تحت درمان با داکاربازین، افزایش کراتینین درجه 3-4 (بیش از 3 برابر ULN) را تجربه کردند. در کارآزمایی 4، در بیماران مبتلا به ECD، 86٪ (22/19) از بیماران افزایش کراتینین درجه 1/2 و 9.1٪ (2/22) از بیماران افزایش کراتینین درجه 3 را تجربه کردند. کراتینین سرم را قبل از شروع زلبوراف و به طور دوره ای در طول درمان اندازه گیری کنید.

5.12 انقباض Dupuytren و فیبروماتوز پلانتار فاشیال انقباض Dupuytren و فیبروماتوز پلانتار فاشیال با ZELBORAF گزارش شده است. اکثر موارد خفیف تا متوسط ​​بودند، اما موارد شدید و ناتوان کننده انقباض Dupuytren نیز گزارش شده است [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1، 6.2)].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: بدخیمی های اولیه جدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] واکنش های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] واکنش های پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] اقدامات احتیاطی (5.6) ] حساسیت به نور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] ] واکنش های چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) ] حساس شدن پرتو و یادآوری تشعشع [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) ] نارسایی کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] انقباض Dupuytren و فیبروماتوز فاشیال پلانتار [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط ها] (5.1 Melanomaut) شایع ترین عوارض جانبی (≥ 30%) عبارتند از آرترالژی، بثورات پوستی، آلوپسی، خستگی، واکنش حساسیت به نور، حالت تهوع، خارش و پاپیلوم پوست. (6.1) بیماری Erdheim-Chester: شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 50%) آرترالژی، بثورات ماکولو-پاپولار، آلوپسی، خستگی، طولانی شدن فاصله QT الکتروکاردیوگرام و پاپیلوم پوست است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genentech با شماره 1-888-835-2555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در جمعیت وسیع‌تری از بیماران را در عمل بالینی پیش‌بینی نکند. ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با جهش BRAF V600E این بخش واکنش های جانبی دارویی (ADRs) شناسایی شده از تجزیه و تحلیل کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2 را شرح می دهد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. کارآزمایی 1 675 بیمار ساده درمان با ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک را به صورت تصادفی (1:1) برای دریافت ZELBORAF 960 میلی گرم خوراکی دو بار در روز یا داکاربازین 1000 میلی گرم در متر مربع به صورت داخل وریدی هر 3 هفته دریافت کردند. در کارآزمایی 2، 132 بیمار مبتلا به ملانوم متاستاتیک و شکست حداقل یک درمان سیستمیک قبلی، درمان با ZELBORAF 960 میلی گرم خوراکی دو بار در روز دریافت کردند. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیماران ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک تحت درمان با ZELBORAF را نشان می دهد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی از هر درجه (≥ 30٪ در هر مطالعه) در بیماران تحت درمان با ZELBORAF، آرترالژی، بثورات پوستی، آلوپسی، خستگی، واکنش حساسیت به نور، تهوع، خارش و پاپیلوم پوست بود. شایع ترین (≥ 5%) عوارض جانبی درجه 3 cuSCC و راش بود. بروز عوارض جانبی درجه 4 در هر دو مطالعه ≤ 4% بود. بروز عوارض جانبی منجر به قطع دائمی داروی مورد مطالعه در کارآزمایی 1 برای بازوی ZELBORAF 7٪ و برای بازوی داکاربازین 4٪ بود. در کارآزمایی 2، بروز عوارض جانبی منجر به قطع دائمی داروی مورد مطالعه در بیماران تحت درمان با ZELBORAF 3 درصد بود. میانگین طول مدت درمان مطالعه برای ZELBORAF 4.2 ماه و برای داکاربازین 0.8 ماه در کارآزمایی 1 و 5.7 ماه برای ZELBORAF در کارآزمایی 2 بود. جدول 1 واکنش های جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک تحت درمان با ZELBORAF واکنش های جانبی دارویی، گزارش شده با استفاده از MedDRA و درجه بندی با استفاده از NCI-CTC-AE v 4.0 (معیارهای سمیت رایج NCI) برای ارزیابی سمیت. کارآزمایی ADRs 1: کارآزمایی بیماران ساده درمان 2: بیماران با شکست حداقل یک درمان سیستمیک قبلی ZELBORAF n = 336 داکاربازین n = 287 ZELBORAF n = 132 همه درجات (٪) عوارض جانبی درجه 3 درجه 4 محدود به گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت (< 1٪ در کارآزمایی 1 و 4٪). (%) همه درجات (%) درجه 3 (%) همه درجات (%) درجه 3 (%) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی بثورات 37 8 2 0 52 7 واکنش حساسیت به نور 33 3 4 0 49 3 آلوپسی 45 < 1 2 0 36 0 خارش 24 <031 1 0 28 0 راش ماکولوپاپولار 9 2 < 1 0 21 6 کراتوز اکتینیک 8 0 3 0 17 0 پوست خشک 19 0 1 0 16 0 راش پاپولار 5 < 1 0 0 13 0 اریتم 14 عضلانی و عضلانی 0 0 اختلالات بافت همبند آرترالژی 53 4 3 < 1 67 8 میالژی 13 < 1 1 0 24 < 1 درد در اندام 18 < 1 6 2 9 0 درد اسکلتی عضلانی 8 0 4 < 1 11 0 کمردرد 81 < 1 0 اختلالات عمومی < 1 5 38 2 33 2 54 4 ادم محیطی 17 < 1 5 0 23 0 پیرکسی 19 < 1 9 < 1 17 2 آستنی 11 < 1 9 < 1 2 0 اختلالات گوارشی تهوع 35 2 43 23 28 < 1 13 < 1 29 < 1 استفراغ 18 1 26 1 26 2 یبوست 12 < 1 24 0 16 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 23 < 1 10 0 27 0 دیسگوزیا 14 0 30 بدخیم و بدخیم (شامل کیست ها و پولیپ ها) پاپیلوم پوست 21 < 1 0 0 30 0 SCC پوستی شامل کارسینوم سلول سنگفرشی پوست و کراتوآکانتوما می شود. موارد کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی باید به عنوان درجه 3 در هر پروتکل گزارش شود. 24 22 < 1 < 1 24 24 کراتوز سبورئیک 10 < 1 1 0 14 0 بررسی ها گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت 5 3 1 0 15 6 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 18 0 80 < 1 اختلالات تنفسی و تنفسی 21 0 7 0 12 0 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی آفتاب سوختگی 10 0 0 0 14 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد موارد غیرقابل برداشت گزارش شده است. یا بیماران ملانوم متاستاتیک تحت درمان با ZELBORAF در مطالعات فاز 2 و فاز 3 عبارتند از: اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم اریترودیسستزی کف پا-پلانتار، کراتوز پیلاریس، پانیکولیت، اریتم ندوزوم، سندرم استیونز-جانسون، اختلالات بافت همبند عضلانی نکروزه سمی آرتریت، انقباض دوپویترن اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی، فلج عصب هفتم نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (شامل کیست ها و پولیپ ها): کارسینوم سلول بازال، کارسینوم سلول سنگفرشی اوروفارنکس عفونت و هجوم: فولیکولیت اختلالات چشم: انسداد ورید شبکیه اختلالات عروقی: اختلالات عروقی: اختلالات عروقی: فیبریلاسیون دهلیزی جدول 2 بروز بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی کبد را در کارآزمایی 1 نشان می دهد که به عنوان نسبت بیمارانی که تغییر از پایه به درجه 3 یا 4 را تجربه کرده اند خلاصه شده است. جدول 2 تغییر از پایه به درجه 3/4 ناهنجاری های آزمایشگاهی کبد در کارآزمایی 1 برای ALT، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین، هیچ بیمار با تغییر به درجه 4 در هیچ یک از بازوهای درمانی وجود نداشت. تغییر پارامتر از پایه به درجه 3/4 ZELBORAF (%) داکاربازین (%) GGT 11.5 8.6 AST 0.9 0.4 ALT 2.8 1.9 آلکالین فسفاتاز 2.9 0.4 بیلی روبین 1.9 0 0. کارآزمایی 4 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 4، 22 بیمار مبتلا به ECD جهش مثبت BRAF V600 ZELBORAF 960 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند. میانگین مدت درمان برای بیماران ECD در این مطالعه 14.2 ماه بود. جدول 3 عوارض جانبی گزارش شده را در حداقل 20 درصد از بیماران ECD مثبت BRAF V600 که با ZELBORAF درمان شده اند نشان می دهد. در کارآزمایی 4، شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب گزارش شده (> 50%) در بیماران مبتلا به ECD مثبت BRAF V600 که تحت درمان با ZELBORAF بودند، آرترالژی، بثورات ماکولو-پاپولار، آلوپسی، خستگی، طولانی شدن فاصله QT الکتروکاردیوگرام و پاپیلوم پوست بود. شایع ترین (≥ 10%) عوارض جانبی درجه 3 ≥ کارسینوم سلول سنگفرشی پوست، فشار خون بالا، بثورات ماکولو-پاپولار و آرترالژی بود. بروز عوارض جانبی منجر به قطع دائمی داروی مورد مطالعه 32 درصد بود. جدول 3 عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 20٪ از بیماران ECD تحت درمان با ZELBORAF واکنش های جانبی دارویی، با استفاده از NCI-CTCAE v 4.0 (معیارهای سمیت رایج NCI) برای ارزیابی سمیت درجه بندی شده است. آزمایش 4: بیماران مبتلا به ECD n=22 واکنش های نامطلوب سیستم بدن همه درجات (%) درجه 3-4 (%) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش ماکولو پاپولار 59 18 آلوپسی 55 - هیپرکراتوز 50 5 خشکی پوست 45 - واکنش حساسیت به نور 41 - دردهای کف دستی 41 تار. 36 - کراتوز اکتینیک 32 5 کراتوز پیلاریس 32 - راش پاپولار 23 - بافت اسکلتی عضلانی و همبند اختلالات آرترالژی 82 14 اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف خستگی 55 5 اختلالات دستگاه گوارش اسهال 50 - تهوع 32 - استفراغ 23 - اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی حسی محیطی 36 - نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص کیست و پولیپ) پاپیلوم پوست 55 - کراتوز سبورئیک 41 - SCC پوست موارد کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی باید به عنوان درجه 3 در پروتکل گزارش شود. 36 36 خال ملانوسیتیک 23 _ اختلالات قلبی فاصله QT الکتروکاردیوگرام طولانی شد 55 5 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 36 - اختلالات عروقی فشار خون بالا 36 23 آسیب، مسمومیت و عوارض پروسیجری 2 - عوارض ناشی از آفتاب سوختگی در بیماران ECD2 گزارش شده است. درمان شده با ZELBORAF در کارآزمایی 4 عبارتند از: نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (شامل کیست ها و پولیپ ها): کراتوآکانتوما اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: انقباض دوپویترن جدول 4 بروز بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی کبد را در کارآزمایی 4 نشان می دهد که به صورت نسبت بیماران ECD یا Grade3 تغییر یافته است. خلاصه شده است. جدول 4 تغییر از پایه به درجه 3 ناهنجاری های آزمایشگاهی کبد در کارآزمایی 4 تغییر از پایه به درجه 3 پارامتر Vemurafenib (%) AST 0 ALT 9.1 آلکالین فسفاتاز 4.5 بیلی روبین 0 6.2 تجربیات پس از بازاریابی ELBOF پس از استفاده از RA، عوارض جانبی زیر در طی استفاده از RA وجود داشته است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (از جمله کیست ها و پولیپ ها): پیشرفت لوسمی میلومونوسیتی مزمن از قبل موجود با جهش NRAS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (سندرم DRESS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: نوتروپنی آسیب، مسمومیت و عوارض پروسه ای: حساسیت و یادآوری اشعه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلالات کلیوی و ادراری: نفریت بینابینی حاد، نکروز حاد لوله ای [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: انقباض دوپویترن و فیبروماتوز فاشیال پلانتار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. اختلالات سیستم ایمنی: سارکوئیدوز

12.1 مکانیسم اثر Vemurafenib یک مهارکننده خوراکی با وزن مولکولی کم است که برخی از اشکال جهش یافته BRAF سرین ترئونین کیناز از جمله BRAF V600E را در دسترس دارد. Vemurafenib همچنین سایر کینازها را در شرایط آزمایشگاهی مانند CRAF، ARAF، BRAF نوع وحشی، SRMS، ACK1، MAP4K5 و FGR در غلظت های مشابه مهار می کند. برخی جهش‌ها در ژن BRAF از جمله V600E منجر به پروتئین‌های BRAF فعال می‌شوند که می‌توانند در غیاب فاکتورهای رشدی که معمولاً برای تکثیر لازم هستند، باعث تکثیر سلولی شوند. Vemurafenib دارای اثرات ضد توموری در مدل های سلولی و حیوانی ملانوم با جهش یافته BRAF V600E است.

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology In a multi-center, open-label, single-arm study in 132 patients with BRAF V600E mutation-positive metastatic melanoma, patients administered vemurafenib 960 mg orally twice daily did not experience large changes in mean QTc interval (i.e., > 20 ms) from baseline. Vemurafenib is associated with concentration- dependent QTc interval prolongation. The largest mean change from baseline in the first month of treatment occurred at 2 hours post-dose on Day 15—an increase of 12.8 ms (upper boundary of the two-sided 90% confidence interval of 14.9 ms). In the first 6 months of treatment, the largest observed mean change from baseline occurred at a pre-dose time point—an increase of 15.1 ms (upper boundary of the two-sided 90% confidence interval of 17.7 ms).

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of vemurafenib were determined in patients with BRAF mutation-positive metastatic melanoma following 15 days of 960 mg twice daily with dosing approximately 12 hours apart. The population pharmacokinetic analysis pooled data from 458 patients. At steady-state, vemurafenib exhibits linear pharmacokinetics within the 240 mg to 960 mg dose range. Absorption The mean bioavailability of vemurafenib at steady state was 64% (56% CV). The median time to reach maximum plasma vemurafenib concentration (T max ) was 3 hours following multiple doses. The mean (± SD) C max and AUC 0-12 were 62 ± 17 µg/mL and 601 ± 170 µg*h/mL, respectively. The median accumulation ratio estimate from the population pharmacokinetic analysis for the twice daily regimen is 7.4, with steady-state achieved at approximately 15 to 22 days. In clinical trials, vemurafenib was administered without regard to food. A food effect study has demonstrated that a single dose of vemurafenib administered with a high-fat meal increased AUC by approximately 5-fold, increased C max by 2.5-fold, and delayed T max by approximately 4 hours as compared to the fasted state. QTc prolongation may occur with increased exposures as vemurafenib is associated with concentration-dependent QTc interval prolongation [see Clinical Pharmacology (12.2) ] . Distribution Vemurafenib is highly bound (> 99%) to human albumin and alpha-1 acid glycoprotein plasma proteins. The population apparent volume of distribution is estimated to be 106 L (with 66% inter-patient variability). Metabolism Following oral administration of 960 mg of 14 C-vemurafenib, mean data showed that vemurafenib and its metabolites represented 95% and 5% of the components in plasma over 48 hours, respectively. Elimination Following oral administration of 960 mg of 14 C-vemurafenib, approximately 94% of the radioactive dose was recovered in feces and approximately 1% was recovered in the urine. The population apparent clearance is estimated to be 31 L/day (with 32% inter-patient variability). The median elimination half-life estimate for vemurafenib is 57 hours (the 5th and 95th percentile range is 30 to 120 hours). Specific Populations Hepatic Impairment : The pharmacokinetics of vemurafenib were examined in patients with metastatic melanoma enrolled in the clinical trials with normal hepatic function (n=158, total bilirubin ≤ ULN) and mild (n=58, total bilirubin 1.0–1.5 × ULN), moderate (n=27, total bilirubin 1.5–3 × ULN), or severe (n=3, total bilirubin > 3 × ULN) hepatic impairment. Patients received vemurafenib 960 mg orally twice daily. The apparent clearance of vemurafenib in patients with mild and moderate hepatic impairment was similar to that in patients with normal hepatic function. The appropriate dose for patients with severe hepatic impairment cannot be determined as clinical and pharmacokinetic data were available for only three patients [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Renal Impairment : The pharmacokinetics of vemurafenib were examined in patients with metastatic melanoma enrolled in the clinical trials with normal renal function (CLcr ≥ 90 mL/min) and mild (n=94, CLcr > 60 to 89 mL/min), moderate (n=11, CLcr 30 to 59 mL/min) or severe (n=1, CLcr < 29 mL/min) renal impairment. Patients received vemurafenib 960 mg orally twice daily. The apparent clearance of vemurafenib in patients with mild and moderate renal impairment was similar to that in patients with normal renal function. The appropriate dose for patients with severe renal impairment cannot be determined as clinical and pharmacokinetic data were available for only one patient [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Age, Body Weight, Sex, and Race : Based on the population pharmacokinetic analysis, age, body weight, and sex do not have a clinically important effect on the exposure of vemurafenib. There are insufficient data to evaluate potential differences in the pharmacokinetics of vemurafenib by race. Drug Interaction Studies Effect of Strong CYP3A4 Inhibitors: Coadministration of 960 mg ZELBORAF twice daily with once daily doses of 200 mg itraconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, increased steady state vemurafenib AUC 0-τ by 40% (90% CI: 21%, 61%) with a similar magnitude of increase in C max [see Drug Interactions (7.1) ]. Effect of Strong CYP3A4 Inducers: Coadministration of 600 mg daily doses of rifampin (a strong CYP3A inducer) with a single 960 mg dose of ZELBORAF decreased vemurafenib AUC by 40% (90% CI: 24%, 53%) with no effect on C max , relative to a 960 mg dose of ZELBORAF administered alone [see Dosage and Administration (2.4) , Drug Interactions (7.1) ] . Effect of Vemurafenib on CYP Substrates: In vitro studies suggest that vemurafenib is an inhibitor of CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4/5. Coadministration of tizanidine 2 mg (a sensitive CYP1A2 substrate) on day 21 with vemurafenib which was administered 960 mg twice daily for 21 days increased tizanidine AUC inf by 4.7-fold (90% CI: 3.6, 6.3) and C max by 2.2-fold (90% CI: 1.7, 2.7) in 16 cancer patients [see Drug Interactions (7.2) ] . In an in vivo phenotypic cocktail drug-drug interaction study in patients with cancer, a single dose of the CYP probe substrate cocktail (for CYP1A2, 2D6, 3A4, 2C19 and 2C9) was administered before and concomitantly with vemurafenib (following 15 days of dosing at 960 mg twice daily). Coadministration of vemurafenib increased the mean AUC of caffeine (CYP1A2 substrate) by 2.6-fold [see Drug Interactions (7.2) ]. Coadministration of vemurafenib increased the mean AUC of dextromethorphan (CYP2D6 substrate) by 47% and the AUC of S-warfarin (CYP2C9 substrate) by 18%, while it decreased the mean AUC of midazolam (CYP3A4 substrate) by 39%. Coadministration of vemurafenib did not change the mean systemic exposure to omeprazole (CYP2C19 substrate) . Effect of Vemurafenib on Transporters: In vitro studies suggest that vemurafenib is both a substrate and an inhibitor of the efflux transporters P-glycoprotein (P-gp) and Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Administration of vemurafenib 960 mg twice daily for 22 days increased digoxin AUC by 1.8-fold (90% CI:1.6, 2.0) and C max by 1.5-fold (90% CI:1.3, 1.7) in 26 cancer patients who were coadministered a single dose of digoxin 0.25 mg (sensitive P-gp substrate) [see Drug Interactions (7.4) ] .

The pharmacokinetics of vemurafenib were determined in patients with BRAF mutation-positive metastatic melanoma following 15 days of 960 mg twice daily with dosing approximately 12 hours apart. The population pharmacokinetic analysis pooled data from 458 patients. At steady-state, vemurafenib exhibits linear pharmacokinetics within the 240 mg to 960 mg dose range. Absorption The mean bioavailability of vemurafenib at steady state was 64% (56% CV). The median time to reach maximum plasma vemurafenib concentration (T max ) was 3 hours following multiple doses. The mean (± SD) C max and AUC 0-12 were 62 ± 17 µg/mL and 601 ± 170 µg*h/mL, respectively. The median accumulation ratio estimate from the population pharmacokinetic analysis for the twice daily regimen is 7.4, with steady-state achieved at approximately 15 to 22 days. In clinical trials, vemurafenib was administered without regard to food. A food effect study has demonstrated that a single dose of vemurafenib administered with a high-fat meal increased AUC by approximately 5-fold, increased C max by 2.5-fold, and delayed T max by approximately 4 hours as compared to the fasted state. QTc prolongation may occur with increased exposures as vemurafenib is associated with concentration-dependent QTc interval prolongation [see Clinical Pharmacology (12.2) ] . Distribution Vemurafenib is highly bound (> 99%) to human albumin and alpha-1 acid glycoprotein plasma proteins. The population apparent volume of distribution is estimated to be 106 L (with 66% inter-patient variability). Metabolism Following oral administration of 960 mg of 14 C-vemurafenib, mean data showed that vemurafenib and its metabolites represented 95% and 5% of the components in plasma over 48 hours, respectively. Elimination Following oral administration of 960 mg of 14 C-vemurafenib, approximately 94% of the radioactive dose was recovered in feces and approximately 1% was recovered in the urine. The population apparent clearance is estimated to be 31 L/day (with 32% inter-patient variability). The median elimination half-life estimate for vemurafenib is 57 hours (the 5th and 95th percentile range is 30 to 120 hours). Specific Populations Hepatic Impairment : The pharmacokinetics of vemurafenib were examined in patients with metastatic melanoma enrolled in the clinical trials with normal hepatic function (n=158, total bilirubin ≤ ULN) and mild (n=58, total bilirubin 1.0–1.5 × ULN), moderate (n=27, total bilirubin 1.5–3 × ULN), or severe (n=3, total bilirubin > 3 × ULN) hepatic impairment. Patients received vemurafenib 960 mg orally twice daily. The apparent clearance of vemurafenib in patients with mild and moderate hepatic impairment was similar to that in patients with normal hepatic function. The appropriate dose for patients with severe hepatic impairment cannot be determined as clinical and pharmacokinetic data were available for only three patients [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Renal Impairment : The pharmacokinetics of vemurafenib were examined in patients with metastatic melanoma enrolled in the clinical trials with normal renal function (CLcr ≥ 90 mL/min) and mild (n=94, CLcr > 60 to 89 mL/min), moderate (n=11, CLcr 30 to 59 mL/min) or severe (n=1, CLcr < 29 mL/min) renal impairment. Patients received vemurafenib 960 mg orally twice daily. The apparent clearance of vemurafenib in patients with mild and moderate renal impairment was similar to that in patients with normal renal function. The appropriate dose for patients with severe renal impairment cannot be determined as clinical and pharmacokinetic data were available for only one patient [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Age, Body Weight, Sex, and Race : Based on the population pharmacokinetic analysis, age, body weight, and sex do not have a clinically important effect on the exposure of vemurafenib. There are insufficient data to evaluate potential differences in the pharmacokinetics of vemurafenib by race. Drug Interaction Studies Effect of Strong CYP3A4 Inhibitors: Coadministration of 960 mg ZELBORAF twice daily with once daily doses of 200 mg itraconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, increased steady state vemurafenib AUC 0-τ by 40% (90% CI: 21%, 61%) with a similar magnitude of increase in C max [see Drug Interactions (7.1) ]. Effect of Strong CYP3A4 Inducers: Coadministration of 600 mg daily doses of rifampin (a strong CYP3A inducer) with a single 960 mg dose of ZELBORAF decreased vemurafenib AUC by 40% (90% CI: 24%, 53%) with no effect on C max , relative to a 960 mg dose of ZELBORAF administered alone [see Dosage and Administration (2.4) , Drug Interactions (7.1) ] . Effect of Vemurafenib on CYP Substrates: In vitro studies suggest that vemurafenib is an inhibitor of CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4/5. Coadministration of tizanidine 2 mg (a sensitive CYP1A2 substrate) on day 21 with vemurafenib which was administered 960 mg twice daily for 21 days increased tizanidine AUC inf by 4.7-fold (90% CI: 3.6, 6.3) and C max by 2.2-fold (90% CI: 1.7, 2.7) in 16 cancer patients [see Drug Interactions (7.2) ] . In an in vivo phenotypic cocktail drug-drug interaction study in patients with cancer, a single dose of the CYP probe substrate cocktail (for CYP1A2, 2D6, 3A4, 2C19 and 2C9) was administered before and concomitantly with vemurafenib (following 15 days of dosing at 960 mg twice daily). Coadministration of vemurafenib increased the mean AUC of caffeine (CYP1A2 substrate) by 2.6-fold [see Drug Interactions (7.2) ]. Coadministration of vemurafenib increased the mean AUC of dextromethorphan (CYP2D6 substrate) by 47% and the AUC of S-warfarin (CYP2C9 substrate) by 18%, while it decreased the mean AUC of midazolam (CYP3A4 substrate) by 39%. Coadministration of vemurafenib did not change the mean systemic exposure to omeprazole (CYP2C19 substrate) . Effect of Vemurafenib on Transporters: In vitro studies suggest that vemurafenib is both a substrate and an inhibitor of the efflux transporters P-glycoprotein (P-gp) and Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Administration of vemurafenib 960 mg twice daily for 22 days increased digoxin AUC by 1.8-fold (90% CI:1.6, 2.0) and C max by 1.5-fold (90% CI:1.3, 1.7) in 26 cancer patients who were coadministered a single dose of digoxin 0.25 mg (sensitive P-gp substrate) [see Drug Interactions (7.4) ] .