ونتوکلاکس

اطلاعات کامل تجویز را برای دوزهای توصیه شده VENCLEXTA ببینید. (2.2، 2.3) قرص VENCLEXTA را به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا و آب مصرف کنید. (2.8) پروفیلاکسی را برای سندرم لیز تومور ارائه دهید. (2.1، 2.4)

2.1 اطلاعات ایمنی مهم فاکتورهای خاص بیمار را برای سطح خطر سندرم لیز تومور (TLS) ارزیابی کنید و قبل از اولین دوز VENCLEXTA برای بیماران هیدراتاسیون پیشگیری کننده و ضد هیپراوریسمیک فراهم کنید تا خطر TLS را کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده برای لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفوسیتی کوچک دوز VENCLEXTA با افزایش 5 هفته ای شروع می شود. برنامه 5 هفته ای افزایش دوز برای کاهش تدریجی بار تومور (کاهش حجم) و کاهش خطر TLS طراحی شده است. برنامه افزایش دوز 5 هفته ای VENCLEXTA VENCLEXTA را مطابق با برنامه 5 هفته ای دوز افزایش یافته به دوز توصیه شده 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، تجویز کنید. جدول 1. برنامه دوز برای مرحله افزایش 5 هفته ای برای بیماران مبتلا به CLL/SLL VENCLEXTA دوز خوراکی روزانه هفته 1 20 میلی گرم هفته 2 50 میلی گرم هفته 3 100 میلی گرم هفته 4 200 میلی گرم هفته 5 و بیشتر از 400 میلی گرم. عرضه شده/ذخیره سازی و حمل و نقل (16)]. در ترکیب با آکالابروتینیب سیکل 1 روز اول: آکالابروتینیب 100 میلی گرم خوراکی را تقریباً هر 12 ساعت تا پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تکمیل 14 سیکل درمان شروع کنید. هر سیکل 28 روزه است. برای اطلاعات بیشتر درباره دوز به اطلاعات مربوط به تجویز آکالابروتینیب مراجعه کنید. چرخه 3 روز 1: VENCLEXTA را طبق برنامه 5 هفته ای دوز افزایشی شروع کنید (جدول 1 را ببینید). پس از اتمام مرحله افزایش، VENCLEXTA را با دوز 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا آخرین روز سیکل 14 ادامه دهید. در ترکیب با اوبینوتوزوماب، تجویز obinutuzumab را با 100 میلی گرم در روز اول چرخه 1 و سپس در سیکل 90 میلی گرم شروع کنید. 1000 میلی گرم را در روزهای 8 و 15 چرخه 1 و در روز 1 هر چرخه 28 روزه بعدی برای مجموع 6 سیکل تجویز کنید. برای اطلاعات بیشتر درباره دوز به اطلاعات تجویز obinutuzumab مراجعه کنید. در روز 22 چرخه 1، VENCLEXTA را مطابق با برنامه دوز افزایشی 5 هفته ای شروع کنید (جدول 1 را ببینید). پس از تکمیل مرحله افزایش در سیکل 2 روز 28، VENCLEXTA را با دوز 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز از سیکل 3 روز اول تا آخرین روز چرخه 12 ادامه دهید. در ترکیب با ریتوکسیماب، پس از اینکه بیمار برنامه دوز افزایشی 5 هفته ای VENCLEXTA را تکمیل کرد و VENCLEXTA را با دوز توصیه شده 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 7 روز دریافت کرد، مصرف ریتوکسیماب را شروع کنید. ریتوکسیماب را در روز 1 از هر چرخه 28 روزه برای 6 سیکل، با دوز 375 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی برای سیکل 1 و 500 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی برای سیکل های 2-6 تجویز کنید. VENCLEXTA 400 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز به مدت 24 ماه از سیکل 1 روز 1 ریتوکسیماب ادامه دهید. برای اطلاعات بیشتر درباره دوز، به اطلاعات تجویز ریتوکسیماب مراجعه کنید. تک درمانی دوز توصیه شده VENCLEXTA 400 میلی گرم یک بار در روز پس از تکمیل برنامه 5 هفته ای دوز افزایش یافته است (جدول 1 را ببینید). VENCLEXTA را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول ادامه دهید.

2.3 دوز توصیه شده برای لوسمی میلوئید حاد دوز توصیه شده و افزایش سریع VENCLEXTA به عامل ترکیبی بستگی دارد. از برنامه دوز، از جمله افزایش دوز 3 روزه یا 4 روزه، همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، پیروی کنید. تجویز VENCLEXTA را در سیکل 1 روز اول در ترکیب با: آزاسیتیدین 75 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی یک بار در روز در روزهای 1-7 از هر چرخه 28 روزه شروع کنید. OR دسیتابین 20 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی یک بار در روز در روزهای 1-5 از هر چرخه 28 روزه. یا سیتارابین 20 میلی گرم بر متر مربع به صورت زیر جلدی یک بار در روز در روزهای 1-10 هر چرخه 28 روزه. جدول 2. برنامه دوز برای فاز افزایشی 3 یا 4 روزه در بیماران مبتلا به AML VENCLEXTA دوز خوراکی روزانه 100 میلی گرم روز دوم 200 میلی گرم روز 3 400 میلی گرم از راه خوراکی روز 4 و بیشتر از 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز از هر چرخه 28 روزه در ترکیب با آزاسی تابیدین یک بار در روز یا 2 میلی گرم در روز 60 mg چرخه در ترکیب با دوز کم سیتارابین ادامه VENCLEXTA، در ترکیب با آزاسیتیدین یا دسیتابین یا سیتارابین با دوز پایین، تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول. برای اطلاعات بیشتر درباره دوز، به مطالعات بالینی (14.2) و اطلاعات مربوط به تجویز آزاسیتیدین، دسیتابین یا سیتارابین مراجعه کنید.

2.4 ارزیابی خطر و پیشگیری از سندرم لیز تومور بیماران تحت درمان با VENCLEXTA ممکن است به سندرم لیز تومور (TLS) مبتلا شوند. برای جزئیات خاص در مورد مدیریت به بخش مناسب زیر مراجعه کنید. عوامل خاص بیمار را برای سطح خطر TLS ارزیابی کنید و قبل از اولین دوز VENCLEXTA برای کاهش خطر TLS هیدراتاسیون و ضد هیپراوریسمیک به بیماران ارائه دهید. لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفوسیتی کوچک VENCLEXTA می تواند باعث کاهش سریع تومور شود و بنابراین خطر TLS را در مرحله افزایش 5 هفته ای اولیه ایجاد می کند. تغییرات در ترکیبات شیمیایی خون منطبق با TLS که نیاز به مدیریت سریع دارد، می تواند 6 تا 8 ساعت پس از اولین دوز VENCLEXTA و در هر افزایش دوز رخ دهد. TLS همچنین می تواند با از سرگیری VENCLEXTA به دنبال قطع دوز رخ دهد. برای تغییرات دوز VENCLEXTA پس از قطع، جدول 4، جدول 5 و جدول 6 را ببینید. خطر TLS یک زنجیره مبتنی بر عوامل متعدد است، به ویژه کاهش عملکرد کلیه (کلیرانس کراتینین [CLcr] <80 میلی لیتر در دقیقه) و بار تومور. اسپلنومگالی همچنین ممکن است خطر TLS را افزایش دهد. ارزیابی بار تومور، از جمله ارزیابی رادیوگرافیک (مانند سی تی اسکن)، ارزیابی شیمی خون (پتاسیم، اسید اوریک، فسفر، کلسیم، و کراتینین) در همه بیماران و اصلاح ناهنجاری های از قبل موجود قبل از شروع درمان با VENCLEXTA. خطر ممکن است با کاهش بار تومور کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جدول 3 زیر پروفیلاکسی و نظارت TLS توصیه شده را در طول درمان VENCLEXTA بر اساس تعیین بار تومور از داده های کارآزمایی بالینی توصیف می کند. قبل از تعیین نهایی پروفیلاکسی و برنامه نظارت، تمام بیماری های همراه بیمار را در نظر بگیرید. خطر TLS را هنگام شروع مجدد VENCLEXTA پس از وقفه دوز مصرفی که بیش از 1 هفته در مرحله افزایش سطح شیب دار یا بیش از 2 هفته پس از اتمام دوره افزایش طول کشید، مجدداً ارزیابی کنید. در صورت نیاز پروفیلاکسی و نظارت موسسه. جدول 3. پروفیلاکسی توصیه شده TLS بر اساس بار تومور در بیماران مبتلا به CLL/SLL بار تومور پروفیلاکسی مانیتورینگ شیمی خون c,d هیدراتاسیون و ضد هیپراوریسمیک b تنظیم و فرکانس ارزیابی‌ها پایین همه LN <5 سانتی‌متر و ALC <25 x10 9 / 9 برای اولین بار در هر دوز دهانی 20 میلی گرم و 50 میلی گرم: قبل از دوز، 6 تا 8 ساعت، 24 ساعت برای دوزهای افزایشی بعدی: قبل از دوز متوسط هر LN 5 تا <10 سانتی‌متر یا ALC ≥25 x 10 9 / L خوراکی (1.5 تا 2 لیتر) و آلوپورینول داخل وریدی اضافی را در نظر بگیرید. 50 میلی گرم: بستری شدن در بیمارستان برای بیماران مبتلا به CLcr <80ml/min را در نظر بگیرید. برای نظارت در بیمارستان بالا هر LN ≥10 سانتی متر یا ALC ≥25 x10 9/L و هر LN ≥5 سانتی متر خوراکی (1.5 تا 2 لیتر) و داخل وریدی (150 تا 200 میلی لیتر در ساعت در صورت تحمل) آلوپورینول. در صورت افزایش سطح پایه اسید اوریک در بیمارستان، راسبوریکاز را در نظر بگیرید برای اولین دوز 20 میلی گرم و 50 میلی گرم: قبل از دوز، 4، 8، 12 و 24 ساعت سرپایی برای دوزهای افزایشی بعدی: قبل از دوز، 6 تا 8 ساعت، 24 ساعت ALC = تعداد مطلق لنفوسیت. CLcr = ترخیص کالا از گمرک کراتینین. LN = غدد لنفاوی. یک هیدراتاسیون داخل وریدی برای هر بیماری که نمی تواند هیدراتاسیون خوراکی را تحمل کند، انجام دهید. b 2 تا 3 روز قبل از شروع VENCLEXTA، مهارکننده آلوپورینول یا گزانتین اکسیداز را شروع کنید. c بررسی ترکیبات شیمیایی خون (پتاسیم، اسید اوریک، فسفر، کلسیم و کراتینین). بررسی در زمان واقعی d برای بیماران در معرض خطر TLS، ترکیبات شیمیایی خون را در 6 تا 8 ساعت و در 24 ساعت در هر دوز افزایشی بعدی کنترل کنید. لوسمی حاد میلوئید همه بیماران باید قبل از شروع VENCLEXTA تعداد گلبول های سفید کمتر از 25 × 109 / L داشته باشند. ممکن است قبل از درمان نیاز به کاهش سلولی باشد. قبل از اولین دوز VENCLEXTA، اقدامات پیشگیرانه از جمله هیدراتاسیون کافی و عوامل ضد هیپراوریسمیک را در اختیار همه بیماران قرار دهید و در مرحله رمپ آپ ادامه دهید. بررسی شیمی خون (پتاسیم، اسید اوریک، فسفر، کلسیم، و کراتینین) و اصلاح ناهنجاری‌های از قبل موجود قبل از شروع درمان با VENCLEXTA. مواد شیمیایی خون را برای TLS در قبل از دوز، 6 تا 8 ساعت پس از هر دوز جدید در طول افزایش، و 24 ساعت پس از رسیدن به دوز نهایی کنترل کنید. برای بیمارانی که فاکتورهای خطر TLS دارند (مانند بلاست های در گردش، بار بالای درگیری لوسمی در مغز استخوان، افزایش سطح لاکتات دهیدروژناز [LDH] قبل از درمان، یا کاهش عملکرد کلیه)، اقدامات اضافی از جمله افزایش نظارت آزمایشگاهی و کاهش دوز شروع VENCLEXTA را در نظر بگیرید.

2.5 تغییرات دوز برای عوارض جانبی لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفوسیتی کوچک کاهش دوز توصیه شده برای VENCLEXTA برای عوارض جانبی در جدول 4 ارائه شده است. اصلاحات دوز توصیه شده برای VENCLEXTA برای عوارض جانبی در جدول 5 و جدول 6 ارائه شده است. برای بیمارانی که یک وقفه دوز بیش از 1 هفته در مرحله افزایش دوز یا بیش از 2 هفته پس از تکمیل افزایش طول می کشد، خطر TLS را مجدداً ارزیابی کنید تا مشخص شود که آیا شروع مجدد با دوز کاهش یافته ضروری است (به عنوان مثال، تمام یا برخی از سطوح برنامه افزایش دوز). جدول 4. کاهش دوز توصیه شده برای واکنش های نامطلوب برای VENCLEXTA در CLL/SLL دوز در زمان وقفه، میلی گرم دوز شروع مجدد، mg a,b 400 300 300 200 200 100 100 50 50 20 20 10 a در طول 1 هفته قبل از افزایش دوز، دوز را کاهش دهید. ب اگر قطع دوز بیش از 1 هفته در مرحله افزایش یا بیش از 2 هفته پس از تکمیل افزایش طول بکشد، خطر TLS را دوباره ارزیابی کنید و تعیین کنید که آیا شروع مجدد با دوز کاهش یافته ضروری است [دوز و تجویز (2.2، 2.4) را ببینید]. جدول 5. تغییرات دوز توصیه شده VENCLEXTA برای عوارض جانبی a در بیماران مبتلا به CLL/SLL دریافت VENCLEXTA در ترکیب با Obinutuzumab، با ریتوکسیماب یا به عنوان تک درمانی تغییر دوز بروز واکنش نامطلوب سندرم لیز تومور نشان دهنده تغییرات شیمیایی خون یا علائم اولیه است. )] هر گونه خودداری از دوز روز بعد. اگر در عرض 24 تا 48 ساعت پس از آخرین دوز برطرف شد، با همان دوز از سر بگیرید. برای هر گونه تغییر شیمیایی خون که رفع آن به بیش از 48 ساعت نیاز دارد، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید (جدول 4 را ببینید). برای هر رویداد TLS بالینی، b با دوز کاهش یافته پس از وضوح از سر بگیرید (جدول 4 را ببینید). عوارض جانبی غیرهماتولوژیک درجه 3 یا 4 سمیت های غیر هماتولوژیک [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] اولین رخداد قطع VENCLEXTA. پس از بهبود به درجه 1 یا سطح پایه، VENCLEXTA را با همان دوز از سر بگیرید. وقوع 2 و بعد از آن قطع VENCLEXTA. هنگام از سرگیری درمان با VENCLEXTA پس از رفع، دستورالعمل های کاهش دوز در جدول 4 را دنبال کنید. کاهش دوز بیشتر ممکن است به صلاحدید پزشک رخ دهد. عوارض جانبی خونی نوتروپنی درجه 3 همراه با عفونت یا تب. یا سمیت های خونی درجه 4 (به جز لنفوپنی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] اولین وقوع وقفه VENCLEXTA. پس از بهبود به درجه 1 یا سطح پایه، VENCLEXTA را با همان دوز از سر بگیرید. وقوع 2 و بعد از آن قطع VENCLEXTA. هنگام از سرگیری درمان با VENCLEXTA پس از رفع، دستورالعمل های کاهش دوز در جدول 4 را دنبال کنید. کاهش دوز بیشتر ممکن است به تشخیص پزشک رخ دهد. قطع مصرف VENCLEXTA را برای بیمارانی که نیاز به کاهش دوز به کمتر از 100 میلی گرم برای بیش از 2 هفته دارند، در نظر بگیرید. a عوارض جانبی با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4.0 درجه بندی شدند. b TLS بالینی به عنوان TLS آزمایشگاهی با پیامدهای بالینی مانند نارسایی حاد کلیه، آریتمی قلبی، یا مرگ ناگهانی و/یا تشنج تعریف شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. جدول 6: اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در بیماران مبتلا به CLL/SLL دریافت کننده VENCLEXTA در ترکیب با واکنش نامطلوب آکالابروتینیب. نوتروپنی درجه 4 که بیش از 7 روز طول بکشد اولین وقوع قطع VENCLEXTA و/یا آکالابروتینیب. b هنگامی که سمیت به درجه ≤ 1 یا پایه کاهش یافت، VENCLEXTA و/یا آکالابروتینیب را با همان دوز مجدداً شروع کنید. وقوع دوم قطع VENCLEXTA و/یا آکالابروتینیب. b هنگامی که سمیت به درجه ≤ 1 یا پایه کاهش یافت، VENCLEXTA را در یک سطح دوز پایین تر مجدداً شروع کنید و آکالابروتینیب را با همان دوز مجدداً شروع کنید. بروز بعدی VENCLEXTA و/یا آکالابروتینیب را متوقف کنید تا زمانی که سمیت به درجه ≤ 1 یا پایه کاهش یابد. b,c ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 و/یا خونریزی e اولین وقوع قطع VENCLEXTA و/یا آکالابروتینیب. هنگامی که خونریزی برطرف شد و ترومبوسیتوپنی درجه ≤ 1 یا پایه بدون پشتیبانی از تزریق خون به مدت 5 روز متوالی بود، VENCLEXTA و/یا آکالابروتینیب را با همان دوز مجدداً شروع کنید. وقوع دوم قطع VENCLEXTA و آکالابروتینیب تا رفع خونریزی و ترومبوسیتوپنی به درجه ≤ 1 یا پایه. VENCLEXTA را با یک سطح دوز پایین تر شروع کنید و آکالابروتینیب را با همان دوز مجدداً شروع کنید. d بروز بعدی ترومبوسیتوپنی شدید، VENCLEXTA و آکالابروتینیب را قطع می کند تا زمانی که خونریزی و ترومبوسیتوپنی به درجه ≤ 1 یا پایه کاهش یابد. VENCLEXTA را با یک سطح دوز پایین‌تر مجدداً شروع کنید و آکالابروتینیب را با فرکانس کاهش یافته 100 میلی‌گرم یک بار در روز از سر بگیرید. c,d سندرم لیز تومور درجه 3 یا 4 (TLS) دوره اول و بعدی اگر بیمار تغییرات شیمیایی خونی را تجربه کرد که نشان دهنده TLS است، دوز VENCLEXTA و آکالابروتینیب در روز بعد باید خودداری شود. اگر در عرض 24 تا 48 ساعت پس از آخرین دوز برطرف شد، می توان درمان را با همان دوز از سر گرفت. برای رویدادهای TLS بالینی یا تغییرات شیمیایی خون که رفع آنها به بیش از 48 ساعت نیاز دارد، VENCLEXTA را با یک سطح دوز پایین‌تر از سر بگیرید. هنگام از سرگیری درمان پس از وقفه ناشی از TLS، TLS را تحت نظر داشته باشید و اقدامات پیشگیری را انجام دهید. سایر رویدادهای غیر هماتولوژیک درجه 3 f اولین رخداد VENCLEXTA و/یا آکالابروتینیب را قطع کنید تا زمانی که سمیت به درجه 1 ≤ برطرف شود. VENCLEXTA و/یا آکالابروتینیب را با همان دوز مجدداً شروع کنید. وقوع دوم قطع VENCLEXTA و/یا acalabrutinib تا زمانی که سمیت به درجه ≤ 1 c کاهش یابد. سایر رویدادهای غیر هماتولوژیک درجه 4 f اولین وقوع VENCLEXTA و/یا آکالابروتینیب را قطع کنید تا زمانی که سمیت به درجه 1 ≤ برطرف شود. VENCLEXTA را در یک سطح دوز پایین تر شروع کنید و آکالابروتینیب را با فرکانس کاهش یافته 100 میلی گرم یک بار در روز مجدداً شروع کنید. وقوع دوم VENCLEXTA و/یا آکالابروتینیب را قطع کنید تا زمانی که سمیت به درجه 1 c ≤ کاهش یابد. a عوارض جانبی که توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 5.0 درجه بندی شده است. b فاکتور رشد ممکن است به صلاحدید پزشک استفاده شود. c قضاوت بالینی پزشک معالج باید برنامه مدیریتی هر بیمار را بر اساس ارزیابی سود/خطر فردی برای درمان با VENCLEXTA در ترکیب با آکالابروتینیب هدایت کند. d اگر بیمار دوز کاهش یافته را برای بیش از 4 هفته تحمل کند، ممکن است به صلاحدید پزشک دوز آکالابروتینیب مجدداً افزایش یابد. e پلاکت ها ممکن است به صلاحدید پزشک استفاده شوند. f برخی از AEهای غیرهماتولوژیک اورژانسی در درمان (مانند حوادث ترومبوآمبولی وریدی) ممکن است مدیریت شوند و پس از مداخله پزشکی از نظر بالینی پایدار شوند، اما ممکن است طبق تعاریف NCI CTCAE به درجه ≤ 1 ارتقا پیدا نکنند. در چنین مواردی، اگر موضوعی از نظر بالینی پایدار باشد، از سرگیری VENCLEXTA ممکن است بر اساس قضاوت بالینی پزشک معالج امکان پذیر باشد. لوسمی میلوئید حاد شمارش خون را به طور مکرر از طریق رفع سیتوپنی کنترل کنید. تغییر دوز و وقفه برای سیتوپنی ها به وضعیت بهبودی بستگی دارد. تغییرات دوز VENCLEXTA برای عوارض جانبی در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7. تغییرات دوز توصیه شده VENCLEXTA برای واکنش های نامطلوب در AML بروز عوارض جانبی تغییر دوز واکنش های نامطلوب خونی درجه 4 نوتروپنی با یا بدون تب یا عفونت. یا ترومبوسیتوپنی درجه 4 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] وقوع قبل از بهبودی a در بیشتر موارد، VENCLEXTA را در ترکیب با آزاسیتیدین، دسیتابین یا سیتابین با دوز پایین به دلیل سیتوپنی قبل از بهبودی قطع نکنید. اولین بروز پس از دستیابی به بهبودی و حداقل 7 روز طول می کشد چرخه بعدی VENCLEXTA در ترکیب با آزاسیتیدین، دسیتابین یا سیتارابین با دوز پایین را به تاخیر بیندازید و شمارش خون را کنترل کنید. پس از بهبودی به درجه 1 یا 2، VENCLEXTA را با همان دوز در ترکیب با آزاسیتیدین، دسیتابین یا سیتارابین با دوز پایین از سر بگیرید. رخدادهای بعدی در سیکل‌های پس از دستیابی به بهبودی و 7 روز یا بیشتر طول می‌کشد سیکل بعدی VENCLEXTA را در ترکیب با آزاسیتیدین، یا دسیتابین یا سیتارابین با دوز پایین به تاخیر بیندازید و شمارش خون را کنترل کنید. پس از بهبودی به درجه 1 یا 2، VENCLEXTA را با همان دوز در ترکیب با آزاسیتیدین، دسیتابین یا سیتارابین با دوز پایین از سر بگیرید و مدت زمان VENCLEXTA را در طول هر یک از چرخه های بعدی 7 روز کاهش دهید، مثلاً 21 روز به جای 28 روز. عوارض جانبی غیر هماتولوژیک درجه 3 یا 4 سمیت های غیر هماتولوژیک [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] هر رخدادی اگر با مراقبت های حمایتی برطرف نشد، VENCLEXTA را قطع کنید. پس از بهبود به درجه 1 یا سطح پایه، VENCLEXTA را با همان دوز از سر بگیرید. یک ارزیابی مغز استخوان توصیه می شود.

2.6 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی مهارکننده‌های قوی یا متوسط CYP3A یا مهارکننده‌های P-gp جدول 8 موارد منع مصرف یا تغییر دوز VENCLEXTA را بر اساس مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی یا متوسط CYP3A یا یک مهارکننده P-gp3a (1.7) اینتراکشن P-gp inhi توضیح می‌دهد. شروع، در طول یا بعد از مرحله افزایش. دوز VENCLEXTA را که قبل از استفاده همزمان از یک مهارکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A یا یک مهارکننده P-gp استفاده شده بود، 2 تا 3 روز پس از قطع مهارکننده از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. جدول 8. مدیریت تداخلات بالقوه VENCLEXTA با مهارکننده‌های CYP3A و P-gp همزمان با شروع دارو و مرحله افزایش دوز ثابت روزانه (بعد از مرحله افزایش سطح بالا) یک منع مصرف پوزاکونازول CLL/SLL دوز VENCLEXTA را به 70 میلی‌گرم کاهش دهید. AML روز 1 - 10 میلی گرم روز 2 - 20 میلی گرم روز 3 - 50 میلی گرم روز چهارم - 70 میلی گرم دیگر مهارکننده های قوی CYP3A CLL/SLL منع مصرف دوز VENCLEXTA را به 100 میلی گرم کاهش دهید. AML روز 1 - 10 میلی گرم روز دوم - 20 میلی گرم روز 3 - 50 میلی گرم روز چهارم - 100 میلی گرم مهارکننده CYP3A متوسط ​​دوز VENCLEXTA را حداقل 50 درصد کاهش دهید. مهارکننده P-gp a در بیماران مبتلا به CLL/SLL، داروهای جایگزین را در نظر بگیرید یا دوز VENCLEXTA را همانطور که در جدول 8 توضیح داده شده کاهش دهید.

2.7 تغییر دوز برای بیماران با نارسایی شدید کبدی دوز VENCLEXTA یک بار در روز را تا 50٪ برای بیماران با نارسایی شدید کبدی کاهش دهید (Child-Pugh C). این بیماران را از نظر عوارض جانبی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.8 تجویز موارد زیر را به بیماران آموزش دهید: VENCLEXTA را همراه با غذا و آب مصرف کنید. VENCLEXTA را تقریباً در همان زمان هر روز مصرف کنید. دوز توصیه شده VENCLEXTA ممکن است با استفاده از هر یک از قرص های قوی تجویز شود. برای بیمارانی که قادر به بلع کامل قرص VENCLEXTA نیستند، قرص ها را می توان خرد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کل دوز را با 120 میلی لیتر (4 اونس) آب، آب سیب، سس سیب یا ماست مخلوط کنید. کل دوز را بلافاصله با غذا و آب مصرف کنید. بیش از یک دوز را در یک زمان خرد نکنید. اگر بیمار یک دوز از VENCLEXTA را در عرض 8 ساعت از زمان مصرف معمول از دست داد، به بیمار دستور دهید تا دوز فراموش شده را در اسرع وقت مصرف کند و برنامه دوز عادی روزانه را از سر بگیرد. اگر بیمار یک نوبت را بیش از 8 ساعت از دست داد، به بیمار دستور دهید که دوز فراموش شده را مصرف نکند و برنامه مصرف معمول را روز بعد از سر بگیرد. اگر بیمار پس از دوز استفراغ کرد، به بیمار دستور دهید که در آن روز دوز اضافی مصرف نکند و دوز بعدی تجویز شده را در زمان معمول مصرف کند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم لیز تومور (TLS): TLS را پیش بینی کنید. ارزیابی خطر در همه بیماران با داروهای ضد هیپراوریسمیک پیش مدیک کنید و از هیدراتاسیون کافی اطمینان حاصل کنید. با افزایش خطر کلی، از اقدامات شدیدتر (هیدراتاسیون داخل وریدی، نظارت مکرر، بستری شدن در بیمارستان) استفاده کنید. (2.4، 5.1) نوتروپنی: شمارش خون را کنترل کنید. دوز را قطع کنید و با دوز یکسان یا کاهش یافته از سر بگیرید. اقدامات مراقبت حمایتی را در نظر بگیرید. (2.5، 5.2) عفونت ها: علائم و نشانه های عفونت را تحت نظر بگیرید و به سرعت درمان کنید. برای عفونت درجه 3 و 4 تا زمان بهبودی خودداری کنید و با دوز یکسان یا کاهش یافته از سر بگیرید. (2.5، 5.3) ایمن سازی: واکسن های زنده ضعیف شده را قبل، در طول یا بعد از درمان با VENCLEXTA تا زمان بهبودی سلول های B تجویز نکنید. (5.4) مسمومیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین و جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.5) درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با VENCLEXTA در ترکیب با بورتزومیب به همراه دگزامتازون خارج از آزمایشات بالینی کنترل شده توصیه نمی شود. (5.6)

5.1 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور (TLS)، از جمله حوادث کشنده و نارسایی کلیوی که نیاز به دیالیز دارند، در بیماران تحت درمان با VENCLEXTA رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. VENCLEXTA می تواند باعث کاهش سریع تومور شود و بنابراین خطر TLS را در شروع و در طول مرحله افزایش در همه بیماران و در طول شروع مجدد پس از قطع دوز در بیماران مبتلا به CLL/SLL ایجاد می کند. تغییرات در ترکیبات شیمیایی خون منطبق با TLS که نیاز به مدیریت سریع دارد، می تواند 6 تا 8 ساعت پس از اولین دوز VENCLEXTA و در هر افزایش دوز رخ دهد. TLS، از جمله موارد کشنده، پس از یک دوز 20 میلی گرمی از VENCLEXTA گزارش شده است. در بیماران مبتلا به CLL/SLL که افزایش دوز فعلی (5 هفته ای) و اقدامات پیشگیری و نظارت TLS را دنبال کردند، میزان TLS در کارآزمایی های تک درمانی VENCLEXTA CLL/SLL 2٪ بود. میزان TLS با VENCLEXTA در ترکیب با obinutuzumab یا rituximab سازگار باقی ماند. با افزایش دوز 2 تا 3 هفته ای و دوز شروع بالاتر در بیماران مبتلا به CLL/SLL، نرخ TLS 13% بود و شامل مرگ و میر و نارسایی کلیه بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به AML که از برنامه دوز افزایش 3 روزه فعلی و اقدامات پیشگیری و نظارت TLS پیروی کردند، میزان TLS در بیمارانی که VENCLEXTA را همراه با آزاسیتیدین (VIALE-A) دریافت کردند 1.1٪ بود. در بیماران مبتلا به AML که یک برنامه دوز افزایش یافته 4 روزه و اقدامات پیشگیری و نظارت TLS را دنبال کردند، میزان TLS 5.6٪ بود و شامل مرگ و میر و نارسایی کلیه در بیمارانی بود که VENCLEXTA را همراه با دوز پایین سیتارابین (VIALE-C) دریافت کردند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. خطر TLS یک زنجیره مبتنی بر عوامل متعدد، به ویژه کاهش عملکرد کلیه، بار تومور، و نوع بدخیمی است. اسپلنومگالی همچنین ممکن است خطر TLS را در بیماران مبتلا به CLL/SLL افزایش دهد. همه بیماران را از نظر خطر ارزیابی کنید و پروفیلاکسی مناسب برای TLS، از جمله هیدراتاسیون و ضد هیپراوریسمیک ارائه دهید. کنترل شیمی خون و کنترل سریع ناهنجاری ها. با افزایش خطر کلی، از اقدامات شدیدتر (هیدراتاسیون داخل وریدی، نظارت مکرر، بستری شدن در بیمارستان) استفاده کنید. در صورت نیاز دوز را قطع کنید. هنگام راه اندازی مجدد VENCLEXTA، دستورالعمل تغییر دوز را دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2، 2.3، 2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. استفاده همزمان از VENCLEXTA با مهارکننده‌های P-gp یا مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A، قرار گرفتن در معرض ونتوکلاکس را افزایش می‌دهد، که ممکن است خطر TLS را در شروع و در طول فاز افزایشی VENCLEXTA افزایش دهد. برای بیماران مبتلا به CLL/SLL، تجویز همزمان VENCLEXTA با مهارکننده های قوی CYP3A در شروع و در طول مرحله افزایش 5 هفته ای منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به AML، دوز VENCLEXTA را در هنگام مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A در شروع و در طول مرحله افزایش 3 یا 4 روزه کاهش دهید. برای بیماران مبتلا به CLL/SLL یا AML، هنگام مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا مهارکننده های P-gp، دوز VENCLEXTA را کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.2 نوتروپنی در بیماران مبتلا به CLL، نوتروپنی درجه 3 یا 4 در 63% تا 64% بیماران و نوتروپنی درجه 4 در 31% تا 33% بیماران هنگام درمان با VENCLEXTA در مطالعات تک درمانی و در مطالعات ترکیبی با obinutuzumab یا rituximab ایجاد شد. نوتروپنی تب دار در 4 تا 6 درصد از بیماران تحت درمان با VENCLEXTA در مطالعات تک درمانی و در مطالعات ترکیبی با obinutuzumab یا rituximab رخ داد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به CLL، نوتروپنی درجه 3 یا 4 در 38٪ از بیماران و نوتروپنی درجه 4 در 15٪ از بیماران در هنگام درمان با VENCLEXTA در ترکیب با آکالابروتینیب ایجاد شد. نوتروپنی تب دار در 2% از بیمارانی که با VENCLEXTA همراه با آکالابروتینیب درمان شده بودند رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به AML، تعداد نوتروفیل های پایه در 95٪ تا 100٪ از بیماران تحت درمان با VENCLEXTA در ترکیب با آزاسیتیدین، دسیتابین یا سیتارابین با دوز پایین بدتر شد. نوتروپنی می تواند با چرخه های بعدی عود کند. شمارش کامل خون را در طول دوره درمان کنترل کنید. برای قطع و از سرگیری دوز VENCLEXTA برای نوتروپنی شدید، به جدول 5 و جدول 6 برای CLL و جدول 7 برای AML مراجعه کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. اقدامات حمایتی، از جمله ضد میکروبی ها و فاکتورهای رشد (به عنوان مثال، G-CSF) را در نظر بگیرید.

5.3 عفونت ها عفونت های کشنده و جدی، مانند ذات الریه و سپسیس، در بیماران تحت درمان با VENCLEXTA رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و به سرعت درمان کنید. VENCLEXTA را برای عفونت درجه 3 و 4 تا زمان بهبودی خودداری کنید. برای از سرگیری دوز، جدول 5 و جدول 6 برای CLL و جدول 7 برای AML را ببینید [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. در AMPLIFY، یک مطالعه تصادفی در بیماران مبتلا به CLL/SLL که قبلاً درمان نشده بودند، عفونت‌های جدی یا درجه 3 یا بالاتر در 14 درصد از بیمارانی رخ داد که VENCLEXTA را همراه با آکالابروتینیب (VEN+A) دریافت کردند که بیشتر به دلیل COVID-19 بود. در گروه دیگری از بیمارانی که VENCLEXTA در ترکیب با acalabrutinib و obinutuzumab (AVO) دریافت می‌کنند (یک رژیم تایید نشده برای CLL/SLL قبلاً درمان نشده در AMPLIFY)، عفونت‌های جدی یا درجه 3 یا بالاتر در 25% دریافت کننده AVO در مقایسه با 14% در بیماران دریافت کننده VEN+A رخ داده است. عفونت های کشنده در 6% دریافت کننده AVO در مقایسه با 3.1% از بیماران دریافت کننده VEN+A رخ داده است که بیشتر به دلیل COVID-19 است. ایمنی و اثربخشی AVO در بیماران مبتلا به CLL/SLL قبلاً درمان نشده ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

5.4 ایمن سازی واکسن های زنده ضعیف شده را قبل، در حین یا بعد از درمان با VENCLEXTA تا زمان بهبودی سلول های B تجویز نکنید. ایمنی و اثربخشی ایمن‌سازی با واکسن‌های زنده ضعیف شده در طول یا بعد از درمان با VENCLEXTA مورد مطالعه قرار نگرفته است. به بیماران توصیه کنید که واکسیناسیون ممکن است کمتر موثر باشد.

5.5 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های حیوانی و مکانیسم اثر آن، VENCLEXTA ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین به جنین شود. در یک مطالعه جنینی- جنینی که بر روی موش ها انجام شد، تجویز ونتوکلاکس در حیوانات باردار در مواجهه با دوز 400 میلی گرم در روز در بیماران، منجر به از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VENCLEXTA و 30 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.6 افزایش مرگ و میر در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با افزودن VENCLEXTA به بورتزومیب و دگزامتازون در یک کارآزمایی تصادفی شده (BELLINI; NCT02755597) در بیماران مبتلا به میلوم مولتیپل عودکننده یا مقاوم، افزودن VENCLEXTA به همراه دگزامتازون VENCLEXTA به همراه axamet. نشان داده نشده است، منجر به افزایش مرگ و میر می شود. درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با VENCLEXTA همراه با بورتزومیب به همراه دگزامتازون خارج از آزمایشات بالینی کنترل شده توصیه نمی شود.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سندرم لیز تومور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] عفونت‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] در CLL/SLL، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥20٪) هنگامی که به عنوان داروی VENCL یا VENCL تجویز می‌شود. تک درمانی عبارتند از نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، اسهال، تهوع، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرفه، درد اسکلتی عضلانی، خستگی و ادم. (6.1) در CLL/SLL، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥20%) برای VENCLEXTA هنگامی که همراه با آکالابروتینیب تجویز می‌شود، نوتروپنی، سردرد، اسهال، درد اسکلتی عضلانی و COVID-19 است. (6.1) در AML، شایع ترین عوارض جانبی (≥30٪) در ترکیب با آزاسیتیدین یا دسیتابین یا سیتارابین با دوز کم عبارتند از تهوع، اسهال، ترومبوسیتوپنی، یبوست، نوتروپنی، نوتروپنی تب دار، خستگی، استفراغ، تب، استفراغ، اسهال. خونریزی، کم خونی، بثورات پوستی، درد شکم، سپسیس، درد اسکلتی عضلانی، سرگیجه، سرفه، درد دهان و حلق و فشار خون پایین. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AbbVie Inc. به شماره 1-800-633-9110 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متغیری انجام می‌شوند، نرخ عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در CLL/SLL، جمعیت ایمنی قرار گرفتن در معرض VENCLEXTA را به عنوان تک درمانی در بیماران M13-982، M14-032 و M12-175 و در ترکیب با obinutuzumab یا rituximab در بیماران CLL14 و MURANO منعکس می کند. در این جمعیت ایمنی CLL/SLL، شایع ترین واکنش های جانبی (≥20٪) برای VENCLEXTA نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، اسهال، حالت تهوع، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرفه، درد اسکلتی عضلانی، خستگی و ادم بود. در جمعیت ایمنی CLL/SLL که منعکس کننده قرار گرفتن در معرض VENCLEXTA در ترکیب با آکالابروتینیب است، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥20٪) نوتروپنی، سردرد، اسهال، درد اسکلتی عضلانی و COVID-19 بود. در AML، جمعیت ایمنی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض VENCLEXTA در ترکیب با دسیتابین، آزاسیتیدین یا سیتارابین با دوز پایین در بیماران M14-358، VIALE-A و VIALE-C است. در این جمعیت ایمن، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 30 درصد در هر کارآزمایی) تهوع، اسهال، ترومبوسیتوپنی، یبوست، نوتروپنی، نوتروپنی تب دار، خستگی، استفراغ، ادم، تب، ذات‌الریه، تنگی نفس، آندومی، درد، راش و... درد اسکلتی عضلانی، سرگیجه، سرفه، درد دهان و حلق و افت فشار خون. لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفوسیتی کوچک VENCLEXTA در ترکیب با آکالابروتینیب ایمنی VENCLEXTA در ترکیب با آکالابروتینیب (VEN+A) (N=291) در مقابل فلودارابین به همراه سیکلوفسفامید به اضافه ریتوکسیماب یا بنداموستین (NCR به علاوه 5 ریتوکسیم) ارزیابی شد. AMPLIFY، یک مطالعه تصادفی، چند مرکزی، با برچسب باز در بیماران مبتلا به CLL قبلاً درمان نشده [نگاه کنید به مطالعات بالینی ( 14.1 ) ] . میانگین مدت قرار گرفتن در معرض VENCLEXTA 11.1 ماه (محدوده: 2 تا 14 ماه) و آکالابروتینیب 12.9 ماه (محدوده: 1 تا 18 ماه) در بازوی VEN+A بود. در بین بیمارانی که VEN+A دریافت کردند، 96 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 91 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 25 درصد از بیماران دریافت کننده VEN+A گزارش شد. شایع‌ترین واکنش جانبی (≥2%) COVID-19 از جمله پنومونی COVID-19 (9%)، بدخیمی‌های اولیه دوم (2.7%) و نوتروپنی (2.1%) بود. عوارض جانبی کشنده در 3.4 درصد از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی کشنده شامل COVID-19 و پنومونی COVID-19 بود. در بازوی VEN+A، عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 8 درصد از بیماران شد. نوتروپنی منجر به قطع VENCLEXTA در 0.3٪ از بیماران، کاهش دوز در 7٪ و قطع دوز در 21٪ شد. جدول 10 واکنش های نامطلوب شناسایی شده در AMPLIFY را نشان می دهد. جدول 10. واکنش‌های نامطلوب (≥15٪ هر درجه) در بیماران مبتلا به CLL که قبلاً درمان نشده بودند و واکنش‌های نامطلوب VEN+A در سیستم بدن AMPLIFY دریافت کردند درجه 3 یا 4 (%) اختلالات سیستم عصبی سردرد 35 1.4 8 0.4 اختلالات گوارشی اسهال 33 1.7 11 0.4 تهوع 15 0 36 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی a 25 0.7 14 0.8 عفونت ها COVID-19 21 6 3.9 1.5 اختلالات عمومی خستگی b 18 0.3 17 1.5 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی کبودی c 17 01 01 . * شرایط آزمایشگاهی را شامل نمی شود. a شامل کمردرد، درد استخوان، درد قفسه سینه، درد اسکلتی عضلانی، ناراحتی اسکلتی عضلانی، میالژی، گردن درد، درد در اندام، درد ستون فقرات، درد قفسه سینه غیر قلبی و درد در فک است. b شامل خستگی و آستنی است. c شامل افزایش تمایل به کبودی، کوفتگی و اکیموز است. d شامل بثورات پوستی، درماتیت و سایر اصطلاحات مرتبط است. سایر عوارض جانبی مرتبط بالینی گزارش شده در کمتر از 15 درصد بیماران دریافت کننده VEN+A شامل عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، آرترالژی، ذات الریه، خونریزی، سرگیجه، یبوست، استفراغ، بدخیمی دوم اولیه و فشار خون بالا بود. جدول 11 ناهنجاری های آزمایشگاهی در AMPLIFY را نشان می دهد. جدول 11. ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا بدتر از نظر بالینی مهم (≥15٪ هر درجه) در بیماران مبتلا به CLL قبلاً درمان نشده که VEN+A در ناهنجاری آزمایشگاهی AMPLIFY VENCLEXTA به همراه آکالابروتینیب به انتخاب محقق از درجه FCR یا BR درجه 3 همه یا 4 (٪) دریافت کردند. (%) هماتولوژی نوتروپنی 78 38 80 53 لنفوپنی 56 12 92 73 ترومبوسیتوپنی 43 5 59 15 کم خونی 35 7 56 8 شیمی گلوکز افزایش یافت 74 0 84 0 کلسیم کاهش یافت 30 0.7 25 2.3 ALT افزایش یافت 26 3.1 28 1.6 اورات افزایش یافت 25 25 23 23 LDH افزایش یافت 24 0 40 AST2 02. افزایش یافت 22 1.4 28 1.6 ALP افزایش 20 0 15 0 گلوکز کاهش یافت 20 0.3 5 0 کراتینین افزایش یافت 19 0.3 12 0.8 سدیم افزایش یافت 15 0.3 9 0.4 a مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ بین متغیر بود 256 و 290 بر اساس تعداد بیماران با ارزش پایه و حداقل یک ارزش پس از درمان. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 4 که در 15% از بیماران تحت درمان با VEN+A ایجاد شده‌اند شامل کاهش تعداد مطلق نوتروفیل‌ها (15%) است. VENCLEXTA در ترکیب با Obinutuzumab ایمنی VENCLEXTA در ترکیب با obinutuzumab (VEN+G) (N = 212) در مقابل obinutuzumab در ترکیب با کلرامبوسیل (GClb) (N = 214) در CLL14، یک بیماران تصادفی، سه گانه و غیر فعال با CLL بررسی شد. مطالعات (14.1)]. بیمارانی که به طور تصادفی در بازوی VEN+G قرار گرفتند، با VENCLEXTA و obinutuzumab به مدت شش دوره تحت درمان قرار گرفتند، سپس با VENCLEXTA به عنوان مونوتراپی برای شش دوره دیگر درمان شدند. بیماران اولین دوز افزایش 5 هفته ای را برای VENCLEXTA در روز 22 چرخه 1 آغاز کردند و پس از تکمیل، VENCLEXTA 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز را برای مجموع 12 سیکل ادامه دادند. این کارآزمایی به یک مقیاس رتبه‌بندی تجمعی بیماری (CIRS) > 6 یا CLcr <70 میلی‌لیتر در دقیقه، ترانس آمینازهای کبدی و بیلی روبین تام ≤2 برابر حد بالای حد طبیعی و بیمارانی که نمره هر گونه اختلال در اندام/سیستم فردی 4 را از نظر CIRS به جز چشم، گوش، سیستم اندام و گلو حذف کردند، نیاز داشت. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض VENCLEXTA 10.5 ماه بود (محدوده: 0 تا 13.5 ماه) و میانگین تعداد سیکل های obinutuzumab 6 در بازوی VEN+G بود. عوارض جانبی جدی در 49٪ از بیماران در بازوی VEN + G گزارش شد که اغلب به دلیل نوتروپنی تب و پنومونی (هر کدام 5٪) بود. عوارض جانبی کشنده که در غیاب پیشرفت بیماری و با شروع در طی 28 روز پس از آخرین درمان مطالعه رخ داده است، در 2٪ (4/212) از بیماران، اغلب از عفونت گزارش شده است. در بازوی VEN+G، عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 16 درصد بیماران، کاهش دوز در 21 درصد و قطع دوز در 74 درصد شد. نوتروپنی منجر به قطع VENCLEXTA در 2٪ از بیماران، کاهش دوز در 13٪ و قطع دوز در 41٪ شد. جدول 12 واکنش های نامطلوب شناسایی شده در CLL14 را نشان می دهد. جدول 12. عوارض جانبی (≥10%) در بیماران تحت درمان با VEN+G در CLL14 واکنش نامطلوب VENCLEXTA + Obinutuzumab (N = 212) Obinutuzumab + Chlorambucil (N = 214) همه درجات (%) درجه ≥3 (%) درجه ≥3 (%) همه درجات (%) درجه اختلالات خونی ≥3 (%) نوتروپنی a 60 56 62 52 کم خونی a 17 8 20 7 اختلالات گوارشی اسهال 28 4 15 1 تهوع 19 0 22 1 یبوست 13 0 9 0 استفراغ 10 1 8 1 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی a 21 2 23 1 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی a 17 1 17 1 a شامل عبارات واکنش نامطلوب متعدد است. سایر عوارض جانبی مهم بالینی (همه درجات) گزارش شده در کمتر از 10٪ از بیماران تحت درمان با VEN+G در زیر ارائه شده است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: نوتروپنی تب دار (6%) عفونت و هجوم (همه شامل عبارات واکنش جانبی متعدد): پنومونی (9%)، عفونت ادراری (6%)، سپسیس (4%) اختلال متابولیسم و تغذیه: سندرم لیز تومور (1%) در طول درمان با VENCLEXTA مونوتراپی پس از اتمام VEN+G، واکنش نامطلوب بیماران ≥0% رخ داده است. (26%). عوارض جانبی درجه ≥3 که در ≥2٪ از بیماران رخ داد، نوتروپنی (23٪) و کم خونی (2٪) بود. جدول 13 ناهنجاری های آزمایشگاهی CLL14 را نشان می دهد. جدول 13. ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا بدتر از نظر بالینی مهم (≥10%) در بیماران تحت درمان با VEN+G در CLL14 ناهنجاری آزمایشگاهی یک VENCLEXTA + Obinutuzumab (N = 212) Obinutuzumab + Chlorambucil (N = 214) همه درجات (درجه 3 یا 4%) (%) هماتولوژی لکوپنی 90 46 89 41 لنفوپنی 87 57 87 51 نوتروپنی 83 63 79 56 ترومبوسیتوپنی 68 28 71 26 کم خونی 53 15 46 11 شیمی کراتینین خون افزایش یافته است 80 6 74 2 هیپوکلسمی 67 9 58 4 هیپرکالمی 41 4 35 3 هیپراوریسمی 38 38 38 38 a شامل ناهنجاری های آزمایشگاهی است که جدید یا بدتر شده یا با بدتر شدن از ابتدا ناشناخته بودند. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 4 که در 2% از بیماران تحت درمان با VEN+G ایجاد شد، شامل نوتروپنی (32%)، لکوپنی و لنفوپنی (10%)، ترومبوسیتوپنی (8%)، هیپوکلسمی (8%)، هیپراوریسمی (7%)، افزایش کراتینین خون (3%)، هیپوکالمی خون (3%)، هیپوکالمی خون (3%). VENCLEXTA در ترکیب با ریتوکسیماب ایمنی VENCLEXTA در ترکیب با ریتوکسیماب (VEN+R) (N=194) در مقابل بنداموستین در ترکیب با ریتوکسیماب (B+R) (N=188) در MURANO مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران تصادفی‌سازی شده با VEN+R، رمپ‌آپ برنامه‌ریزی‌شده (5 هفته) را تکمیل کردند و VENCLEXTA 400 میلی‌گرم را یک‌بار در روز، همراه با ریتوکسیماب به مدت 6 سیکل و به‌دنبال آن تک‌درمانی VENCLEXTA، در مجموع 24 ماه پس از رمپ‌آپ دریافت کردند. در زمان تجزیه و تحلیل، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض VENCLEXTA 22 ماه و تعداد متوسط ​​چرخه ریتوکسیماب 6 در بازوی VEN+R بود. عوارض جانبی جدی در 46 درصد از بیماران در بازوی VEN+R گزارش شد که شایع‌ترین آنها (≥5%) پنومونی (9%) بود. عوارض جانبی کشنده که در غیاب پیشرفت بیماری و طی 30 روز از آخرین درمان با VENCLEXTA و/یا 90 روز از آخرین درمان با ریتوکسیماب رخ داده است، در 2٪ (4/194) از بیماران گزارش شده است. در بازوی VEN+R، عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 16 درصد بیماران، کاهش دوز در 15 درصد و قطع دوز در 71 درصد شد. نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی هر کدام منجر به قطع VENCLEXTA در 3٪ از بیماران شد. نوتروپنی منجر به قطع دوز VENCLEXTA در 46٪ از بیماران شد. جدول 14 واکنش های نامطلوب شناسایی شده در MURANO را نشان می دهد. جدول 14. عوارض جانبی (≥10%) در بیماران تحت درمان با VEN+R در MURANO واکنش نامطلوب VENCLEXTA + ریتوکسیماب (N = 194) بنداموستین + ریتوکسیماب (N = 188) همه درجات (%) درجه ≥3 (%) همه درجات (%) درجه اختلالات خونی ≥3 و 3 درصد 62 50 44 کم خونی a 16 11 23 14 اختلالات گوارشی اسهال 40 3 17 1 تهوع 21 1 34 1 یبوست 14 <1 21 0 عفونت و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی a 39 2 23 2 عفونت دستگاه تنفسی تحتانی a 18 2 10 2 ذات الریه a 10 7 14 10 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی a 22 2 26 <1 a شامل شرایط واکنش نامطلوب متعدد است. سایر عوارض جانبی مهم بالینی (همه درجات) گزارش شده در کمتر از 10٪ از بیماران تحت درمان با VEN+R در زیر ارائه شده است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: نوتروپنی تب دار (4%) اختلالات گوارشی: استفراغ (8%) عفونت ها و آلودگی ها: سپسیس (<1%) اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: سندرم لیز تومور (3%) در طول درمان با مونوتراپی VENCLEXTA پس از تکمیل درمان ترکیبی VEN+R، عوارض جانبی که در ≥10% بیماران رخ داد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (21%)، اسهال (19%)، نوتروپنی (16%) و عفونت‌های دستگاه تنفسی تحتانی (1%) بود. عوارض جانبی درجه 3 یا 4 که در ≥2٪ از بیماران رخ داد، نوتروپنی (12٪) و کم خونی (3٪) بود. جدول 15 ناهنجاری های آزمایشگاهی شناسایی شده در MURANO را نشان می دهد. جدول 15. ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا بدتر از نظر بالینی مهم (≥10%) در بیماران تحت درمان با VEN+R در MURANO ناهنجاری آزمایشگاهی VENCLEXTA + ریتوکسیماب (N = 194) بنداموستین + ریتوکسیماب (N = 188) همه درجات a (%) درجه 4 (%) درجه 3 یا 4 هیدولوژیک لکوپنی 89 46 81 35 لنفوپنی 87 56 79 55 نوتروپنی 86 64 84 59 کم خونی 50 12 63 15 ترومبوسیتوپنی 49 15 60 20 شیمی کراتینین خون افزایش یافته است 77 <1 78 1 هیپوکلسمی 62 5 51 2 هیپراوریسمی 36 36 33 33 هیپرکالمی 24 3 19 2 a شامل ناهنجاری های آزمایشگاهی است که جدید یا بدتر شده یا با بدتر شدن از شروع ناشناخته است. ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 4 که در 2% از بیماران تحت درمان با VEN+R ایجاد شد شامل نوتروپنی (31%)، لنفوپنی (16%)، لکوپنی (6%)، ترومبوسیتوپنی (6%)، هیپراوریسمی (4%)، هیپوکلسمی (2%)، هیپوگلیسمی (2%) و هیپرمنیزیم بود. VENCLEXTA به عنوان مونوتراپی ایمنی VENCLEXTA در داده های تلفیقی از سه کارآزمایی تک بازویی (M13-982، M14-032، و M12-175) ارزیابی شد. بیماران 400 میلی گرم VENCLEXTA را به صورت خوراکی یک بار در روز پس از اتمام مرحله رمپ آپ دریافت کردند (N=352). میانگین مدت درمان با VENCLEXTA در زمان تجزیه و تحلیل داده ها 14.5 ماه (محدوده: 0 تا 50 ماه) بود. پنجاه و دو درصد از بیماران VENCLEXTA را برای بیش از 60 هفته دریافت کردند. در مجموعه داده تلفیقی، میانگین سنی 66 سال (محدوده: 28 تا 85 سال)، 93 درصد سفیدپوست و 68 درصد مرد بودند. تعداد متوسط ​​درمان های قبلی 3 (محدوده: 0 تا 15) بود. عوارض جانبی جدی در 52٪ از بیماران گزارش شد که شایع ترین آنها (≥5٪) پنومونی (9٪)، نوتروپنی تب (5٪) و سپسیس (5٪) بود. عوارض جانبی کشنده که در غیاب پیشرفت بیماری و طی 30 روز پس از درمان با ونتوکلاکس رخ داد، در 2٪ از بیماران در مطالعات تک درمانی VENCLEXTA، اغلب (2 بیمار) از شوک سپتیک گزارش شد. عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 9 درصد بیماران، کاهش دوز در 13 درصد و قطع دوز در 36 درصد شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دارو شد، ترومبوسیتوپنی و کم خونی همولیتیک خودایمنی بود. شایع ترین واکنش جانبی (≥5%) که منجر به کاهش یا قطع دوز شد، نوتروپنی (8%) بود. جدول 16 واکنش های نامطلوب شناسایی شده در این کارآزمایی ها را نشان می دهد. جدول 16. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10% (همه درجات) یا ≥5% (درجه ≥3) از بیماران مبتلا به CLL/SLL قبلاً درمان شده که تک درمانی با VENCLEXTA دریافت کرده اند. 50 45 کم خونی 33 18 ترومبوسیتوپنی 29 20 لنفوپنی 11 7 نوتروپنی تب دار 6 6 اختلالات گوارشی اسهال 43 3 تهوع 42 1 درد شکم a 18 3 استفراغ 16 1 یبوست 16 <1 موکوزیت a 13 <1 عفونت و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 36 1 ذات الریه 14 8 عفونت دستگاه تنفسی تحتانی 11 2 بیماریهای عمومی 2 ادم چربی 2 و محل تجویز پیرکسی 18 <1 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی a 29 2 آرترالژی 12 <1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 22 0 تنگی نفس 13 1 اختلالات سیستم عصبی سردرد 18 <1 سرگیجه a 14 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش a 18 <1 واکنش های جانبی درجه بندی شده با استفاده از NCI Common Terminology Criteria Events 4. a شامل چند عبارت واکنش نامطلوب است. جدول 17 ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در طول درمان را نشان می دهد که جدید بوده یا از ابتدا بدتر شده است. شایع ترین (> 5٪) ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 4 مشاهده شده با تک درمانی VENCLEXTA، ناهنجاری های آزمایشگاهی خونی، از جمله نوتروپنی (33٪)، لکوپنی (11٪)، ترومبوسیتوپنی (15٪)، و لنفوپنی (9٪) بود. جدول 17. ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا بدتر در ≥40% (همه درجات) یا ≥10% (درجه 3 یا 4) از بیماران مبتلا به CLL/SLL قبلاً تحت درمان که با VENCLEXTA مونوتراپی ناهنجاری آزمایشگاهی VENCLEXTA (N = 352) Lekopude% 89 42 نوتروپنی 87 63 لنفوپنی 74 40 کم خونی 71 26 ترومبوسیتوپنی 64 31 شیمی هیپوکلسمی 87 12 هیپرگلیسمی 67 7 هیپرکالمی 59 5 AST افزایش یافته 53 3 هیپوآلبومینمی 49 2 هیپوفسفاتمی 45 11 هیپوناترمی 40 9 a شامل ناهنجاری های آزمایشگاهی است که جدید بوده یا بدتر می شود، یا بدتر شده از ابتدای شروع ناشناخته است. عوارض جانبی مهم در سندرم لیز تومور CLL/SLL سندرم لیز تومور یک خطر مهم شناسایی شده هنگام شروع VENCLEXTA است. CLL14 بروز TLS 1% (3/212) در بیماران تحت درمان با VEN+G بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هر سه رویداد TLS برطرف شد و منجر به خروج از کارآزمایی نشد. تجویز Obinutuzumab در دو مورد در پاسخ به رویدادهای TLS به تعویق افتاد. MURANO بروز TLS 3% (6/194) در بیماران تحت درمان با VEN+R بود. پس از ثبت نام 77/389 بیمار در کارآزمایی، این پروتکل اصلاح شد تا اقدامات پیشگیرانه و نظارتی فعلی TLS را که در بخش‌های 2.2 و 2.4 توضیح داده شده است، ترکیب کند. تمام رویدادهای TLS در طول دوره افزایش سرعت VENCLEXTA رخ داد و در عرض دو روز برطرف شد. هر شش بیمار افزایش را تکمیل کردند و به دوز توصیه شده روزانه 400 میلی گرم VENCLEXTA رسیدند. هیچ TLS بالینی در بیمارانی مشاهده نشد که از برنامه 5 هفته ای افزایش سطح فعلی و اقدامات پیشگیرانه و نظارتی TLS پیروی می کردند [به دوز و تجویز (2.2، 2.4) مراجعه کنید]. میزان ناهنجاری های آزمایشگاهی مربوط به TLS برای بیماران تحت درمان با VEN+R در جدول 14 ارائه شده است. مطالعات تک درمانی (M13-982 و M14-032) در 168 بیمار مبتلا به CLL که طبق توصیه های شرح داده شده در بخش های 2.1 و 2.2 تحت درمان قرار گرفتند، میزان TLS 2% بود [دوز و تجویز (2.2، 2.4) را ببینید]. همه وقایع یا معیارهای TLS آزمایشگاهی را داشتند (ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که ≥2 مورد زیر را در عرض 24 ساعت از همدیگر داشتند): پتاسیم > 6 میلی مول در لیتر، اسید اوریک > 476 میکرومول در لیتر، کلسیم <1.75 میلی مول در لیتر، یا فسفر > 1.5 میلی مول در لیتر)، یا به عنوان رویدادهای TLS گزارش شده است. این وقایع در بیمارانی رخ داد که گره(های) لنفاوی ≥5 سانتی متر و/یا تعداد مطلق لنفوسیت (ALC) ≥25 x 109/L داشتند. همه رویدادها در عرض 5 روز حل و فصل شد. هیچ TLS با پیامدهای بالینی مانند نارسایی حاد کلیه، آریتمی قلبی، یا مرگ ناگهانی و/یا تشنج در این بیماران مشاهده نشد. همه بیماران CLcr ≥50 میلی لیتر در دقیقه داشتند. ناهنجاری های آزمایشگاهی مربوط به TLS عبارت بودند از هیپرکالمی (17٪ همه درجات، 1٪ درجه ≥3)، هیپر فسفاتمی (14٪ همه درجه ها، 2٪ درجه ≥3)، هیپوکلسمی (16٪ همه درجات، 2٪ درجه ≥3)، و هیپراوریسمی (10٪ همه درجه ها، <1٪). در کارآزمایی‌های اولیه فاز 1 یافتن دوز، که دارای فاز افزایش کوتاه‌تر (2-3 هفته) و دوزهای شروع بالاتر بودند، بروز TLS 13% بود (10/77; 5 TLS آزمایشگاهی، 5 TLS بالینی)، شامل 2 رویداد کشنده و 3 رویداد نارسایی حاد کلیه، 1 مورد نیاز به دیالیز. پس از این تجربه، ارزیابی خطر TLS، رژیم دوز، پیشگیری از TLS و اقدامات نظارتی مورد تجدید نظر قرار گرفت [دوز و تجویز (2.2، 2.4) را ببینید]. لوسمی حاد میلوئیدی VENCLEXTA در ترکیب با آزاسیتیدین ایمنی VENCLEXTA در ترکیب با آزاسیتیدین (VEN+AZA) (N=283) در مقابل دارونما در ترکیب با آزاسیتیدین (PBO+AZA) (N=144) در VIALE-A، یک بیمار سه نابینا با MLR، مبتلا به دیابت، مورد بررسی قرار گرفت. مطالعات بالینی (14.2)]. در ابتدا، بیماران بالای 75 سال سن داشتند یا بیماری های همراه داشتند که استفاده از شیمی درمانی القایی فشرده را بر اساس حداقل یکی از معیارهای زیر منع می کرد: وضعیت عملکرد ECOG پایه 2-3، همبودی شدید قلبی یا ریوی، نارسایی متوسط ​​کبدی، CLcr کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه، و یا سایر موارد. بیماران به طور تصادفی برای دریافت VENCLEXTA 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز پس از اتمام مرحله افزایش در ترکیب با آزاسیتیدین (75 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی در روزهای 1-7 از هر چرخه 28 روزه) یا دارونما در ترکیب با آزاسیتیدین قرار گرفتند. در بین بیمارانی که VEN+AZA دریافت کردند، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض VENCLEXTA 7.6 ماه بود (محدوده: <0.1 تا 30.7 ماه). عوارض جانبی جدی در 83 درصد از بیمارانی که VEN+AZA دریافت کردند، گزارش شد که شایع‌ترین (≥5%) نوتروپنی تب (30%)، ذات‌الریه (22%)، سپسیس (بدون احتساب قارچ؛ 19%) و خونریزی (6%) بود. عوارض جانبی کشنده در 23 درصد از بیمارانی که VEN+AZA دریافت کردند رخ داد که شایع‌ترین آنها (≥2%) پنومونی (4%)، سپسیس (به استثنای قارچ؛ 3%) و خونریزی (2%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی VENCLEXTA در 24٪ از بیماران، کاهش دوز در 2٪ و قطع دوز در 72٪ شد. عوارض جانبی که منجر به قطع VENCLEXTA در ≥2٪ از بیماران شد، سپسیس (به استثنای قارچ؛ 3٪) و پنومونی (2٪) بود. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به کاهش دوز شد، پنومونی (0.7٪) بود. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥5٪ از بیماران داشتند شامل نوتروپنی تب دار (20٪)، نوتروپنی (20٪)، ذات الریه (14٪)، سپسیس (به استثنای قارچ؛ 11٪)، و ترومبوسیتوپنی (10٪). در میان بیمارانی که به کلیرانس مغز استخوان لوسمی دست یافتند، 53 درصد تحت وقفه دوز برای شمارش نوتروفیل مطلق (ANC) کمتر از 500 در میکرولیتر قرار گرفتند. جدول 18 عوارض جانبی شناسایی شده در VIALE-A را نشان می دهد. جدول 18. عوارض جانبی (≥10%) در بیماران مبتلا به AML که VEN+AZA دریافت کردند با تفاوت بین بازوهای ≥5% برای همه درجات یا ≥2% برای واکنش‌های درجه 3 یا 4 در مقایسه با PBO+AZA در VIALE-A واکنش نامطلوب Azabocite283 آزاسیتیدین (N = 144) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات گوارشی تهوع 44 2 35 <1 اسهال a 43 5 33 3 استفراغ b 30 2 23 <1 استوماتیت c 18 1 13 0 درد شکم d 18 <1 13 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی تب دار 42 42 19 19 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند f. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند f. 31 6 23 2 ادم g 27 <1 19 0 اختلالات عروقی خونریزی h 27 7 24 3 هیپوتانسیون i 12 5 8 3 متابولیسم و اختلالات تغذیه کاهش اشتها j 25 4 17 <1 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش k 25 1 15 0 عفونت و هجوم سپسیس l (به استثنای قارچی) 22 22 16 14 عفونت ادراری m 16 6 9 6 اختلالات تنفسی و تنفسی 16 4 10 2 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه o 17 <1 8 <1 a شامل اسهال و کولیت است. b شامل استفراغ و هماتمز است. c شامل استوماتیت، زخم دهان، التهاب مخاطی، کیلیت، زخم آفتی، گلوسیت و زخم زبان است. d شامل درد شکم، درد بالای شکم، ناراحتی شکم و درد شکم در پایین است. e شامل آرترالژی، کمر درد، درد اندام‌ها، درد اسکلتی عضلانی، درد استخوان، میالژی، درد گردن، درد قفسه سینه غیرقلبی، آرتریت، درد قفسه سینه، سفتی عضلانی-اسکلتی، درد ستون فقرات، و ناراحتی اسکلتی عضلانی است. f شامل خستگی و آستنی است. g شامل ادم محیطی، ادم، ادم عمومی، ادم پلک، ادم صورت، ادم آلت تناسلی، ادم اطراف چشم و تورم است. h شامل اپیستاکسی، هماچوری، خونریزی ملتحمه، هموپتیزی، خونریزی هموروئیدی، خونریزی لثه، خونریزی دهان، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی واژینال، خونریزی مغزی، خونریزی عضلانی، خونریزی پوستی، خونریزی عضلانی خونریزی گوارشی، خونریزی مقعدی، خونریزی چشمی، گاستریت هموراژیک، خونریزی، خونریزی مجاری ادراری، دیاتز هموراژیک، سکته مغزی هموراژیک، واسکولیت هموراژیک، خونریزی دستگاه گوارش تحتانی، خونریزی مخاطی، خونریزی آلت تناسلی، خونریزی پس از عمل، خونریزی مقعدی، خونریزی شبکیه، خونریزی زیربافت نرم، خونریزی زیربافت نرم خونریزی، خونریزی مجرای ادرار، خونریزی محل سوراخ شدن عروق، خونریزی زجاجیه و خونریزی زخم. i شامل افت فشار خون و افت فشار خون ارتواستاتیک است. j شامل کاهش اشتها و هیپوفاژی است. k شامل راش، بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات ماکولا، فوران دارویی، راش پاپولار، بثورات پوستی، اگزما، بثورات اریتماتوز، خارش راش، درماتیت آکنه فرم، بثورات موربیلیفرم، درماتیت، اگزما استئاتوتیک، راش پوستی لایه بردار، و پرییو می باشد. l شامل سپسیس، باکتری اشریشیا، اشریشیا سپسیس، شوک سپتیک، باکتریمی، باکتریمی استافیلوکوک، باکتریمی کلبسیلا، سپسیس استافیلوکوکی، باکتریمی استرپتوکوک، باکتریمی انتروکوکی، کلبسیلا سپسیس کاذب، باکتریمی کاذب، کلبسیلا سپسیس، باکتریمی کاذب اوروسپسیس، سپسیس باکتریایی، سپسیس کلستریدیایی، سپسیس انتروکوکی، سپسیس نوتروپنیک و سپسیس استرپتوکوکی. m شامل عفونت دستگاه ادراری، عفونت ادراری اشریشی، سیستیت، عفونت دستگاه ادراری انتروکوکی، عفونت باکتریایی دستگاه ادراری، پیلونفریت حاد و عفونت کاذب مجاری ادراری است. n شامل تنگی نفس، تنگی نفس ناشی از فعالیت و تنگی نفس در حالت استراحت است. o شامل سرگیجه و سرگیجه است. سایر عوارض جانبی مهم بالینی (همه درجات) در ≥10٪ که معیارهای جدول 18 یا کمتر از 10٪ را برآورده نمی کنند در زیر ارائه شده است: اختلالات کبدی صفراوی: کوله سیستیت/ سنگ کلیه a (4%) عفونت ها و آلودگی ها: پنومونی b (33%) (اختلال متابولیسم و اختلالات تغذیه ای سیستم تومور): سردرد c (11%) بررسی ها: کاهش وزن (13%). a شامل کوله سیستیت حاد، سنگ کلیه، کوله سیستیت و کوله سیستیت مزمن است. b شامل ذات الریه، عفونت ریه، ذات الریه قارچی، پنومونی کلبسیلا، پنومونی غیر معمول، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، پنومونی ویروسی، عفونت قارچی دستگاه تنفسی تحتانی، پنومونی هموفیلوس، پنومونی پنوموکوکال و سینوسی ریپیتوریال است. ج شامل سردرد و سردرد تنشی است. جدول 19 ناهنجاری های آزمایشگاهی شناسایی شده در VIALE-A را نشان می دهد. جدول 19. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی جدید یا در حال بدتر شدن (≥10%) در بیماران مبتلا به AML که VEN+AZA را با تفاوت بین بازوهای ≥5% برای همه گریدها یا ≥2% برای واکنش‌های درجه 3 یا 4 در مقایسه با PBO+AZA در VIALE-A +AZA در آزمایشگاه VIALE-A +Abocenormality VIALE-A Abzacitine دریافت کردند. آزاسیتیدین همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) خون شناسی نوتروفیل ها کاهش یافته 98 98 88 81 پلاکت کاهش 94 88 94 80 لنفوسیت ها کاهش یافت 91 71 72 39 هموگلوبین کاهش یافت 61 57 56 52 شیمی بیلی روبین افزایش یافت 53 7 40 4 کلسیم کاهش یافت 51 6 39 9 سدیم کاهش یافت 46 29 14 آلکالاین 14 <1 بی کربنات خون کاهش یافت 31 <1 25 0 مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ از 85 تا 144 در بازوی PBO+AZA و از 125 به 283 در بازوی VEN+AZA بر اساس متغیر بود. تعداد بیماران با حداقل یک ارزش پس از درمان. VENCLEXTA در ترکیب با آزاسیتیدین یا دسیتابین ایمنی VENCLEXTA در ترکیب با آزاسیتیدین (N=67) یا دسیتابین (N=13) در M14-358، یک کارآزمایی غیرتصادفی بر روی بیماران مبتلا به AML جدید تشخیص داده شده، مورد ارزیابی قرار گرفت. در ابتدا، بیماران بالای 75 سال سن داشتند یا دارای بیماری های همراهی بودند که استفاده از شیمی درمانی القایی فشرده را بر اساس حداقل یکی از معیارهای زیر منع می کرد: وضعیت عملکرد ECOG پایه 2-3، همبودی شدید قلبی یا ریوی، نارسایی متوسط کبدی، CLcr کمتر از 45 میلی لیتر 14.2)]. بیماران VENCLEXTA 400 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز پس از اتمام مرحله افزایش در ترکیب با آزاسیتیدین (75 میلی گرم در متر مربع به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی در روزهای 1-7 از هر چرخه 28 روزه) یا دسیتابین (20 میلی گرم در متر مربع به صورت داخل وریدی در هر سیکل 21-5) دریافت کردند. آزاسیتیدین میانگین مدت قرار گرفتن در معرض VENCLEXTA هنگام تجویز همراه با آزاسیتیدین 6.5 ماه (محدوده: 0.1 تا 38.1 ماه) بود. ایمنی VENCLEXTA در ترکیب با آزاسیتیدین در این کارآزمایی با ایمنی VIALE-A مطابقت دارد. دسیتابین میانگین مدت قرار گرفتن در معرض VENCLEXTA هنگام تجویز همراه با دسیتابین 4/8 ماه بود (محدوده: 0.5 تا 39 ماه). عوارض جانبی جدی در 85٪ از بیمارانی که VENCLEXTA را با دسیتابین دریافت کردند، گزارش شد که شایع ترین (≥10٪) سپسیس (به استثنای قارچ؛ 46٪)، نوتروپنی تب (38٪) و ذات الریه (31٪) بود. یک (8%) واکنش نامطلوب کشنده باکتریمی طی 30 روز پس از شروع درمان رخ داد. قطع دائم VENCLEXTA به دلیل عوارض جانبی در 38 درصد بیماران رخ داد. شایع ترین واکنش نامطلوب منجر به قطع دائمی (≥5%) ذات الریه (8%) بود. کاهش دوز VENCLEXTA به دلیل عوارض جانبی در 15٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به کاهش دوز (≥5%) شد، نوتروپنی (15%) بود. قطع دوز VENCLEXTA به دلیل عوارض جانبی در 69٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی منجر به قطع دوز …

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2) نارسایی کبدی: دوز VENCLEXTA را تا 50 درصد در بیماران با نارسایی شدید کبدی کاهش دهید. ( 2.7 , 8.7 )

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، VENCLEXTA ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین و جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از VENCLEXTA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز ونتوکلاکس به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز، در مواجهه‌های 1.2 برابر انسان با دوز توصیه‌شده 400 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC، سم جنینی بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین، ونتوکلاکس به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد. در موش‌ها، ونتوکلاکس با افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی و کاهش وزن بدن جنین به میزان mg/kg/day 150 همراه بود (قرار گرفتن در معرض مادر تقریباً 1.2 برابر انسان در دوز توصیه شده 400 میلی‌گرم یک بار در روز). هیچ تراتوژنیسیتی در موش یا خرگوش مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود VENCLEXTA در شیر انسان یا اثرات آن بر کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. ونتوکلاکس در هنگام تجویز به موش های شیرده در شیر وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با ونکلکستا و تا یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند. داده های حیوانی Venetoclax (تک دوز؛ 150 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی) به موش های شیرده 8 تا 10 روز پس از زایمان تجویز شد. ونتوکلاکس در شیر 1.6 برابر کمتر از پلاسما بود. داروی اصلی (ونتوکلاکس) اکثریت کل مواد مرتبط با دارو در شیر را با سطوح کمی از سه متابولیت نشان می‌دهد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری VENCLEXTA ممکن است هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع VENCLEXTA بررسی کنید. پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VENCLEXTA و 30 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته های حیوانات، VENCLEXTA ممکن است باروری مردان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VENCLEXTA در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سم‌شناسی نوجوانان، موش‌ها با دوزهای 10، 30 یا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز با گاواژ خوراکی از سن 7 تا 60 روزگی ونتوکلاکس تجویز کردند. علائم بالینی مسمومیت شامل کاهش فعالیت، کم آبی، رنگ پریدگی پوست، و حالت قوز شده در ≥30 mg/kg/day بود. علاوه بر این، اثرات مرگ و میر و وزن بدن در mg/kg/day 100 رخ داد. سایر اثرات مربوط به ونتوکلاکس کاهش برگشت پذیر در لنفوسیت ها در ≥10 mg/kg/day بود. دوز 10 mg/kg/day تقریباً 0.06 برابر دوز بالینی 400 mg/m2 برای یک کودک 20 کیلوگرمی است.

8.5 استفاده در سالمندان لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفوسیتی کوچک از 352 بیمار مبتلا به CLL/SLL که قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند، از نظر ایمنی از 3 کارآزمایی با برچسب باز تک درمانی با VENCLEXTA ارزیابی شدند، 57٪ (201/352) 201/352 ≥685 سال (5/3 ≥) سال داشتند سن از 406 بیمار مبتلا به CLL/SLL که از نظر ایمنی از VENCLEXTA در ترکیب با ریتوکسیماب یا اوبینوتوزوماب مورد ارزیابی قرار گرفتند، 67 درصد (406/273) 65 سال و 24 درصد (406/97) 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت معناداری بالینی در ایمنی و اثربخشی بین بیماران مسن و جوان در این مطالعات مشاهده نشد. از بیمارانی که VENCLEXTA را همراه با آکالابروتینیب در AMPLIFY دریافت کردند، 33٪ (97/291) 65 سال سن داشتند و 4.5٪ (13/291) سن ≥75 سال داشتند. در بیماران 65 سال یا بالاتر و کمتر از 65 سال، عوارض جانبی کشنده به ترتیب 5% و 2.6% بود. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال و بزرگسالان جوان‌تر مشاهده نشد. لوسمی حاد میلوئیدی از 283 بیمار که VENCLEXTA را با آزاسیتیدین در VIALE-A دریافت کردند، 96٪ سن بالای 65 سال و 60٪ بالای 75 سال داشتند. از 13 بیمار که VENCLEXTA را همراه با دسیتابین در M14-358 دریافت کردند، 100٪ سن ≥65 سال و 62٪ بیشتر از 75 سال داشتند. از 142 بیمار که VENCLEXTA را همراه با سیتارابین با دوز کم در VIALE-C دریافت کردند، 92٪ بالای 65 سال و 57٪ بالای 75 سال سن داشتند. مطالعات بالینی VENCLEXTA در بیماران مبتلا به AML شامل تعداد کافی از بزرگسالان جوان برای تعیین اینکه آیا بیماران 65 ساله و بالاتر متفاوت از بزرگسالان جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

8.6 نارسایی کلیوی به دلیل افزایش خطر TLS، بیماران با عملکرد کلیوی کاهش یافته (CLcr <80 میلی لیتر در دقیقه، محاسبه شده با فرمول Cockcroft-Gault) نیاز به پیشگیری و نظارت دقیق تری دارند تا خطر TLS در شروع درمان با VENCLEXTA کاهش یابد [به دوز و تجویز مراجعه کنید (2.2، 2.2، و 2.4، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)]. هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید (CLcr ≥15 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) توصیه نمی شود. کاهش دوز VENCLEXTA برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C). این بیماران را بیشتر از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.5، 2.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

12.1 مکانیسم اثر Venetoclax یک مهارکننده مولکول کوچک انتخابی و خوراکی زیستی برای BCL-2، یک پروتئین ضد آپوپتوز است. بیان بیش از حد BCL-2 در سلول های CLL و AML نشان داده شده است که در آن میانجی بقای سلول های تومور است و با مقاومت به شیمی درمانی مرتبط است. Venetoclax با اتصال مستقیم به پروتئین BCL-2، جایگزین کردن پروتئین‌های پرو آپوپتوز مانند BIM، تحریک نفوذپذیری غشای خارجی میتوکندری و فعال شدن کاسپازها، به بازیابی روند آپوپتوز کمک می‌کند. در مطالعات غیر بالینی، venetoclax فعالیت سیتوتوکسیک را در سلول های توموری که BCL-2 را بیش از حد بیان می کنند، نشان داده است.

12.2 فارماکودینامیک بر اساس تجزیه و تحلیل پاسخ مواجهه برای اثربخشی، یک رابطه بین قرار گرفتن در معرض دارو و احتمال بیشتر پاسخ در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به CLL/SLL و در بیماران مبتلا به AML مشاهده شد. بر اساس تجزیه و تحلیل پاسخ مواجهه برای ایمنی، یک رابطه بین قرار گرفتن در معرض دارو و احتمال بیشتر برخی رویدادهای ایمنی در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به AML مشاهده شد. در بیماران مبتلا به CLL/SLL در دوزهای حداکثر 1200 میلی گرم که به عنوان تک درمانی و حداکثر 600 میلی گرم در ترکیب با ریتوکسیماب تجویز می شود، هیچ رابطه ای با قرار گرفتن در معرض ایمنی مشاهده نشد. الکتروفیزیولوژی قلب اثر دوزهای متعدد VENCLEXTA تا 1200 میلی گرم یک بار در روز (2 برابر حداکثر دوز توصیه شده) بر فاصله QTc در یک کارآزمایی با برچسب باز و تک بازوی روی 176 بیمار مبتلا به بدخیمی های خونی قبلاً تحت درمان قرار گرفت. VENCLEXTA تأثیر زیادی بر فاصله QTc (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) نداشت و ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض ونتوکلاکس و تغییر در فاصله QTc وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک Venetoclax میانگین (± انحراف استاندارد) حالت پایدار C max 2.1 ± 1.1 mcg/mL و AUC 0-24h 32.8 ± 16.9 میکروگرم بود.

• h/mL following administration of 400 mg once daily with a low-fat meal. Venetoclax steady state AUC increased proportionally over the dose range of 150 to 800 mg (0.25 to 1.33 times the maximum approved recommended dosage). The pharmacokinetics of venetoclax does not change over time. Administration of crushed VENCLEXTA tablets has no impact on venetoclax AUC. Absorption Maximum plasma concentration of venetoclax was reached 5 to 8 hours following multiple oral administration under fed conditions. Effect of Food Administration with a low-fat meal (approximately 512 kilocalories, 25% fat calories, 60% carbohydrate calories, and 15% protein calories) increased venetoclax exposure by approximately 3.4-fold and administration with a high-fat meal (approximately 753 kilocalories, 55% fat calories, 28% carbohydrate calories, and 17% protein calories) increased venetoclax exposure by 5.1- to 5.3-fold compared with fasting conditions. Distribution Venetoclax is highly bound to human plasma protein with unbound fraction in plasma <0.01 across a concentration range of 1-30 micromolar (0.87-26 mcg/mL). The mean blood-to-plasma ratio was 0.57. The apparent volume of distribution (Vd ss /F) of venetoclax ranged from 256-321 L in patients. Elimination The terminal elimination half-life of venetoclax was approximately 26 hours. Metabolism Venetoclax is predominantly metabolized by CYP3A in vitro. The major metabolite identified in plasma, M27, has an inhibitory activity against BCL-2 that is at least 58-fold lower than venetoclax in vitro and its AUC represented 80% of the parent AUC. Excretion After single oral dose of radiolabeled [ 14 C]-venetoclax 200 mg to healthy subjects, >99.9% of the dose was recovered in feces (21% as unchanged) and <0.1% in urine within 9 days. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of venetoclax were observed based on age (19 to 93 years), sex, weight, mild to severe renal impairment (CLcr 15 to 89 mL/min, calculated by Cockcroft-Gault), or mild to moderate hepatic impairment (normal total bilirubin and aspartate transaminase (AST) > upper limit of normal (ULN) or total bilirubin 1 to 3 times ULN). The effect of end-stage renal disease (CLcr <15 mL/min) or dialysis on venetoclax pharmacokinetics is unknown. Racial or Ethnic Groups No clinically significant differences in the pharmacokinetics of venetoclax were observed in White, Black, and Asian patients enrolled in the United States. Of 771 patients with AML, Asian patients from Asian countries [China (5.6%), Japan (5.5%), South Korea (2.1%), and Taiwan (0.9%)] had 63% higher venetoclax exposure than non-Asian populations. Patients with Hepatic Impairment Following a single dose of VENCLEXTA 50 mg, venetoclax systemic exposure (AUC 0-INF ) was 2.7-fold higher in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) compared to subjects with normal hepatic function [see Dosage and Administration ( 2.7 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 )] . No clinically relevant differences in venetoclax systemic exposure were observed between subjects with mild or moderate hepatic impairment and subjects with normal hepatic function. Drug Interactions Studies Clinical Studies No clinically significant differences in venetoclax pharmacokinetics were observed when coadministered with azacitidine, azithromycin, cytarabine, decitabine, gastric acid reducing agents, obinutuzumab, or rituximab. Ketoconazole Concomitant use of ketoconazole (a strong CYP3A, P-gp, and BCRP inhibitor) 400 mg once daily for 7 days increased venetoclax C max by 130% and AUC 0-INF by 540% [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Ritonavir Concomitant use of ritonavir (a strong CYP3A, P-gp, and OATP1B1/B3 inhibitor) 50 mg once daily for 14 days increased venetoclax C max by 140% and AUC by 690% [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Posaconazole Concomitant use of posaconazole (a strong CYP3A and P-gp inhibitor) 300 mg with VENCLEXTA 50 mg and 100 mg for 7 days resulted in 61% and 86% higher venetoclax C max , respectively, compared with VENCLEXTA 400 mg administered alone. The venetoclax AUC 0-24h was 90% and 144% higher, respectively [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Rifampin Concomitant use of a single dose of rifampin (an OATP1B1/1B3 and P-gp inhibitor) 600 mg increased venetoclax C max by 106% and AUC 0-INF by 78%. Concomitant use of multiple doses of rifampin (as a strong CYP3A inducer) 600 mg once daily for 13 days decreased venetoclax C max by 42% and AUC 0-INF by 71% [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Warfarin Concomitant use of a single 400 mg dose of VENCLEXTA with 5 mg of warfarin resulted in 18% to 28% increase in C max and AUC 0-INF of R-warfarin and S-warfarin [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Digoxin Concomitant use of a single dose of VENCLEXTA 100 mg with digoxin (a P-gp substrate) 0.5 mg increased digoxin C max by 35% and AUC 0-INF by 9% [see Drug Interactions ( 7.2 )] . In Vitro Studies Venetoclax is not an inhibitor or inducer of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4. Venetoclax is a weak inhibitor of CYP2C8, CYP2C9, and UGT1A1. Venetoclax is not an inhibitor of UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, or UGT2B7. Venetoclax is an inhibitor and substrate of P-gp and BCRP and weak inhibitor of OATP1B1. Venetoclax is not an inhibitor of OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2K.

Venetoclax mean (± standard deviation) steady state C max was 2.1 ± 1.1 mcg/mL and AUC 0-24h was 32.8 ± 16.9 mcg

• h/mL following administration of 400 mg once daily with a low-fat meal. Venetoclax steady state AUC increased proportionally over the dose range of 150 to 800 mg (0.25 to 1.33 times the maximum approved recommended dosage). The pharmacokinetics of venetoclax does not change over time. Administration of crushed VENCLEXTA tablets has no impact on venetoclax AUC. Absorption Maximum plasma concentration of venetoclax was reached 5 to 8 hours following multiple oral administration under fed conditions. Effect of Food Administration with a low-fat meal (approximately 512 kilocalories, 25% fat calories, 60% carbohydrate calories, and 15% protein calories) increased venetoclax exposure by approximately 3.4-fold and administration with a high-fat meal (approximately 753 kilocalories, 55% fat calories, 28% carbohydrate calories, and 17% protein calories) increased venetoclax exposure by 5.1- to 5.3-fold compared with fasting conditions. Distribution Venetoclax is highly bound to human plasma protein with unbound fraction in plasma <0.01 across a concentration range of 1-30 micromolar (0.87-26 mcg/mL). The mean blood-to-plasma ratio was 0.57. The apparent volume of distribution (Vd ss /F) of venetoclax ranged from 256-321 L in patients. Elimination The terminal elimination half-life of venetoclax was approximately 26 hours. Metabolism Venetoclax is predominantly metabolized by CYP3A in vitro. The major metabolite identified in plasma, M27, has an inhibitory activity against BCL-2 that is at least 58-fold lower than venetoclax in vitro and its AUC represented 80% of the parent AUC. Excretion After single oral dose of radiolabeled [ 14 C]-venetoclax 200 mg to healthy subjects, >99.9% of the dose was recovered in feces (21% as unchanged) and <0.1% in urine within 9 days. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of venetoclax were observed based on age (19 to 93 years), sex, weight, mild to severe renal impairment (CLcr 15 to 89 mL/min, calculated by Cockcroft-Gault), or mild to moderate hepatic impairment (normal total bilirubin and aspartate transaminase (AST) > upper limit of normal (ULN) or total bilirubin 1 to 3 times ULN). The effect of end-stage renal disease (CLcr <15 mL/min) or dialysis on venetoclax pharmacokinetics is unknown. Racial or Ethnic Groups No clinically significant differences in the pharmacokinetics of venetoclax were observed in White, Black, and Asian patients enrolled in the United States. Of 771 patients with AML, Asian patients from Asian countries [China (5.6%), Japan (5.5%), South Korea (2.1%), and Taiwan (0.9%)] had 63% higher venetoclax exposure than non-Asian populations. Patients with Hepatic Impairment Following a single dose of VENCLEXTA 50 mg, venetoclax systemic exposure (AUC 0-INF ) was 2.7-fold higher in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) compared to subjects with normal hepatic function [see Dosage and Administration ( 2.7 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 )] . No clinically relevant differences in venetoclax systemic exposure were observed between subjects with mild or moderate hepatic impairment and subjects with normal hepatic function. Drug Interactions Studies Clinical Studies No clinically significant differences in venetoclax pharmacokinetics were observed when coadministered with azacitidine, azithromycin, cytarabine, decitabine, gastric acid reducing agents, obinutuzumab, or rituximab. Ketoconazole Concomitant use of ketoconazole (a strong CYP3A, P-gp, and BCRP inhibitor) 400 mg once daily for 7 days increased venetoclax C max by 130% and AUC 0-INF by 540% [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Ritonavir Concomitant use of ritonavir (a strong CYP3A, P-gp, and OATP1B1/B3 inhibitor) 50 mg once daily for 14 days increased venetoclax C max by 140% and AUC by 690% [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Posaconazole Concomitant use of posaconazole (a strong CYP3A and P-gp inhibitor) 300 mg with VENCLEXTA 50 mg and 100 mg for 7 days resulted in 61% and 86% higher venetoclax C max , respectively, compared with VENCLEXTA 400 mg administered alone. The venetoclax AUC 0-24h was 90% and 144% higher, respectively [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Rifampin Concomitant use of a single dose of rifampin (an OATP1B1/1B3 and P-gp inhibitor) 600 mg increased venetoclax C max by 106% and AUC 0-INF by 78%. Concomitant use of multiple doses of rifampin (as a strong CYP3A inducer) 600 mg once daily for 13 days decreased venetoclax C max by 42% and AUC 0-INF by 71% [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Warfarin Concomitant use of a single 400 mg dose of VENCLEXTA with 5 mg of warfarin resulted in 18% to 28% increase in C max and AUC 0-INF of R-warfarin and S-warfarin [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Digoxin Concomitant use of a single dose of VENCLEXTA 100 mg with digoxin (a P-gp substrate) 0.5 mg increased digoxin C max by 35% and AUC 0-INF by 9% [see Drug Interactions ( 7.2 )] . In Vitro Studies Venetoclax is not an inhibitor or inducer of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4. Venetoclax is a weak inhibitor of CYP2C8, CYP2C9, and UGT1A1. Venetoclax is not an inhibitor of UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, or UGT2B7. Venetoclax is an inhibitor and substrate of P-gp and BCRP and weak inhibitor of OATP1B1. Venetoclax is not an inhibitor of OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2K.