ونلافاکسین

قرص های طولانی رهش ونلافاکسین باید در یک دوز منفرد همراه با غذا در صبح یا عصر تقریباً در همان زمان هر روز تجویز شوند. هر قرص باید به طور کامل با مایع بلعیده شود و نباید تقسیم شود، خرد شود، جویده شود یا در آب قرار داده نشود. درمان اولیه (2.1) اندیکاسیون دوز شروع دوز افزایش حداکثر دوز اختلال افسردگی اساسی 75 میلی گرم در روز (در برخی بیماران 37.5 میلی گرم در روز برای 4 تا 7 روز) افزایش 75 میلی گرم در روز در فواصل 4 روز یا بیشتر 225 میلی گرم در روز 225 میلی گرم در روز در اختلال اضطراب اجتماعی 75 میلی گرم در روز قرص های طولانی رهش ونلافاکسین باید به صورت تک دوز روزانه همراه با غذا مصرف شوند صبح یا عصر هر روز در یک زمان مشخص ( 2 ) قطع: تدریجی; در صورت لزوم فردی است. (2.4)

2.1 درمان اولیه اختلال افسردگی اساسی برای اکثر بیماران، دوز اولیه توصیه شده برای قرص های ونلافاکسین با رهش طولانی مدت 75 میلی گرم در روز است که در یک دوز تجویز می شود. در کارآزمایی‌های بالینی که اثربخشی کپسول‌های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید را در بیماران سرپایی نسبتاً افسرده نشان داد، دوز اولیه ونلافاکسین 75 میلی‌گرم در روز بود. برای برخی از بیماران، ممکن است مطلوب باشد که از 37.5 میلی گرم در روز به مدت 4 تا 7 روز شروع شود تا بیماران جدید قبل از افزایش به 75 میلی گرم در روز، خود را با دارو سازگار کنند. در حالی که رابطه بین دوز و پاسخ ضد افسردگی برای کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید به اندازه کافی بررسی نشده است، بیمارانی که به دوز اولیه 75 میلی گرم در روز پاسخ نمی دهند ممکن است از افزایش دوز تا حداکثر 225 میلی گرم در روز سود ببرند. افزایش دوز باید در صورت نیاز تا 75 میلی گرم در روز افزایش یابد و باید در فواصل کمتر از 4 روز انجام شود، زیرا سطح پلاسمایی ونلافاکسین و متابولیت های اصلی آن در اکثر بیماران در روز چهارم به دست می آید. دوزهای متوسط ​​حدود 140 تا 180 میلی گرم در روز بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. لازم به ذکر است که، در حالی که حداکثر دوز توصیه شده برای بیماران سرپایی متوسط ​​​​افسرده نیز 225 میلی گرم در روز برای قرص های ونلافاکسین هیدروکلراید رهش فوری است، بیماران بستری با افسردگی شدیدتر در یک مطالعه از برنامه توسعه آن محصول به دوز متوسط ​​350 میلی گرم در روز (محدوده 371 میلی گرم در روز) پاسخ دادند. اینکه آیا دوزهای بالاتر قرص ونلافاکسین با رهش طولانی مدت برای بیماران افسرده شدیدتر مورد نیاز است یا خیر، ناشناخته است. با این حال، تجربه استفاده از ونلافاکسین هیدروکلراید با دوزهای بیشتر از 225 میلی گرم در روز بسیار محدود است. اختلال اضطراب اجتماعی (فوبی اجتماعی) دوز توصیه شده 75 میلی گرم در روز است که در یک دوز تجویز می شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بالاتر مزیت بیشتری به همراه دارد وجود نداشت.

2.2 درمان نگهدارنده هیچ مدرکی از کارآزمایی های کنترل شده در دسترس نیست که نشان دهد بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی چه مدت باید با قرص های رهش طولانی ونلافاکسین درمان شوند. به طور کلی توافق بر این است که دوره های حاد اختلال افسردگی اساسی به چندین ماه یا بیشتر درمان دارویی پایدار فراتر از پاسخ به دوره حاد نیاز دارند. در یک مطالعه، که در آن بیمارانی که در طی 8 هفته درمان حاد با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید پاسخ می‌دادند، به‌طور تصادفی به دارونما یا به همان دوز کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید (75، 150، یا 225 میلی‌گرم در روز، در طول 26 هفته، در طول دوره درمان پایدار، در طول دوره درمان پایدار دریافت کردند). اثربخشی طولانی مدت نشان داده شد. دومین مطالعه طولانی‌مدت اثربخشی قرص‌های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید را در حفظ پاسخ در بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی عودکننده نشان داده است که در طی 26 هفته اولیه درمان پاسخ داده بودند و به بهبود ادامه می‌دادند و سپس به‌طور تصادفی به دارونما یا ونلافاکسین به مدت 2 هفته از قرص‌های پریودآز فوری به مدت 2 هفته روی قرص‌های پریودآز تا 5 هفته به آن‌ها تقسیم شدند. همان دوز (100 تا 200 میلی گرم در روز، بر اساس برنامه روزانه) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بر اساس این داده های محدود، مشخص نیست که آیا دوز قرص های ونلافاکسین با رهش طولانی مدت مورد نیاز برای درمان نگهدارنده با دوز مورد نیاز برای رسیدن به پاسخ اولیه یکسان است یا خیر. بیماران باید به طور دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی مشخص شود.

2.3 درمان جمعیتی ویژه زنان باردار در طول سه ماهه سوم، نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید طولانی مدت، سایر SNRI ها یا SSRI ها قرار گرفته اند، در اواخر سه ماهه سوم حاملگی دارای عوارضی هستند که نیاز به بستری طولانی مدت در بیمارستان، حمایت تنفسی و تغذیه با لوله دارند (8). . هنگام درمان زنان باردار با قرص های طولانی مدت رهش ونلافاکسین در طول سه ماهه سوم، پزشک باید خطرات و مزایای احتمالی درمان را به دقت بررسی کند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با توجه به کاهش کلیرانس و افزایش نیمه عمر حذف برای ونلافاکسین و ODV که در بیماران مبتلا به سیروز کبدی و نارسایی کبدی خفیف و متوسط در مقایسه با افراد عادی مشاهده می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. دوز به میزان 50 درصد کاهش یابد بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط. از آنجایی که بین بیماران مبتلا به سیروز، تنوع فردی زیادی در پاکسازی پوست وجود داشت، ممکن است لازم باشد دوز را حتی بیش از 50 درصد کاهش داد و ممکن است در برخی از بیماران شخصی سازی دوز مطلوب باشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی با توجه به کاهش کلیرانس ونلافاکسین و افزایش نیمه عمر حذف برای ونلافاکسین و ODV که در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشاهده شده است (GFR = 10 تا 70 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد عادی [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید. 7] و Clinical ، توصیه می شود که دوز کل روزانه 25 درصد کاهش یابد 50 درصد در بیمارانی که تحت همودیالیز قرار می گیرند، توصیه می شود که دوز کل روزانه تا 50 درصد کاهش یابد. از آنجایی که بین بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنوع فردی زیادی در پاکسازی کلیوی وجود داشت، ممکن است در برخی از بیماران تعیین دوز فردی مطلوب باشد. بیماران مسن هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن صرفاً بر اساس سن توصیه نمی شود. با این حال، مانند هر دارویی برای درمان اختلال افسردگی اساسی یا اختلال اضطراب اجتماعی، در درمان سالمندان باید احتیاط کرد. هنگام تعیین دوز، باید دقت بیشتری در هنگام افزایش دوز انجام شود.

2.4 قطع مصرف قرص های طولانی رهش ونلافاکسین علائم مرتبط با قطع کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، سایر SNRI ها و SSRI گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. هنگام قطع درمان، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی، در صورت امکان توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. پس از آن، پزشک ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد اما با سرعت تدریجی تر. در کارآزمایی‌های بالینی با کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید، با کاهش دوز روزانه 75 میلی‌گرم در فواصل 1 هفته‌ای، کاهش مخروطی به دست آمد. ممکن است شخصی سازی باریک شدن لازم باشد.

2.5 تعویض بیماران از قرص های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید بیماران افسرده ای که در حال حاضر تحت درمان با دوز درمانی با قرص های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید هستند، ممکن است با نزدیک ترین قرص ونلافاکسین با رهش طولانی مدت (3.5 mg/day equivalent, mg/day equivalent) به قرص های منتشر شده ونلافاکسین تبدیل شوند. ونلافاکسین دو بار در روز تا 75 میلی گرم ونلافاکسین قرص طولانی رهش یک بار روزانه با این حال، تنظیم دوز فردی ممکن است لازم باشد.

2.6 تعویض بیمار به یا از یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است حداقل 14 روز بین قطع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با قرص ونلافاکسین طولانی رهش باید فاصله باشد. برعکس، باید حداقل 7 روز پس از قطع قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش قبل از شروع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی است، مهلت داشته باشد [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید].

2.7 استفاده از قرص های طولانی رهش ونلافاکسین با سایر MAOI ها، مانند لینزولید یا متیلن بلو، قرص ونلافاکسین با رهش طولانی مدت را در بیمارانی که تحت درمان با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند شروع نکنید زیرا خطر ابتلا به سندرم سروتونین افزایش می یابد. در بیماری که نیاز به درمان فوری تری برای یک بیماری روانپزشکی دارد، مداخلات دیگر، از جمله بستری شدن در بیمارستان، باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. در برخی موارد، بیماری که قبلاً قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین را دریافت می‌کند، ممکن است نیاز به درمان فوری با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی داشته باشد. اگر جایگزین های قابل قبولی برای درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در دسترس نباشد و مزایای بالقوه درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی بیش از خطرات سندرم سروتونین در یک بیمار خاص ارزیابی شود، مصرف قرص های طولانی رهش ونلافاکسین باید به سرعت قطع شود و می توان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی را تزریق کرد. بیمار باید به مدت 7 روز یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از نظر علائم سندرم سروتونین تحت نظر باشد. درمان با قرص‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از سر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خطر تجویز متیلن بلو از راه های غیر داخل وریدی (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی) یا در دوزهای داخل وریدی بسیار کمتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم با قرص های طولانی رهش ونلافاکسین مشخص نیست. با این حال، پزشک باید از احتمال بروز علائم سندرم سروتونین با چنین استفاده ای آگاه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم سروتونین: سندرم سروتونین با SSRI ها و SNRI ها، از جمله قرص های ونلافاکسین با رهش طولانی مدت، هر دو زمانی که به تنهایی مصرف می شود، اما به ویژه هنگامی که با سایر عوامل سروتونرژیک تجویز می شود، گزارش شده است. در صورت بروز چنین علائمی، مصرف قرص ونلافاکسین طولانی رهش و عوامل سروتونرژیک را قطع کرده و درمان حمایتی را آغاز کنید. اگر مصرف همزمان ونلافاکسین با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری باشد، بیماران باید از احتمال افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز، آگاه شوند. (5.2). خودکشی: از نظر بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی نظارت شود. (5.1) فشار خون بالا ممکن است رخ دهد. کنترل فشار خون توصیه می شود. (5.3) گلوکوم زاویه بسته: گلوکوم زاویه بسته در بیمارانی با زوایای باریک آناتومیکی درمان نشده و تحت درمان با داروهای ضد افسردگی رخ داده است. (5.4) قطع ناگهانی یا کاهش دوز: علائم قطع ممکن است رخ دهد (به طور کلی خود محدود شونده، علائم جدی ممکن است). کاهش دوز به تدریج توصیه می شود. (5.5) فعال شدن مانیا/هیپومانیا رخ داده است. (5.10) هیپوناترمی علامتی ممکن است رخ دهد. (5.11) تشنج گزارش شده است. در بیماران با سابقه تشنج با احتیاط مصرف شود. (5.12) خونریزی غیر طبیعی (شایع ترین اکیموز) گزارش شده است. (5.13) کلسترول سرم: ممکن است افزایش کلسترول مربوط به بالینی رخ دهد. اندازه گیری کلسترول باید در طول درمان طولانی مدت در نظر گرفته شود. (5.14) بیماری بینابینی ریه و پنومونی ائوزینوفیلیک گزارش شده است. (5.15) اختلال عملکرد جنسی: قرص ونلافاکسین طولانی رهش ممکن است علائم اختلال عملکرد جنسی را ایجاد کند. (5.18)

5.1 بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، خواه از داروهای ضد افسردگی استفاده کنند یا نه، و این خطر ممکن است تا زمان بهبودی قابل توجه ادامه یابد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایرین) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 تفاوت محدوده سنی دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده افزایش در مقایسه با دارونما 18 ˂ 14 مورد اضافی 18 تا 24 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25 تا 64 مورد کاهش در تعداد 64 مورد کمتر از 6 مورد کمتر رخ می دهد. آزمایشات کودکان در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم اگر تصمیم به قطع درمان گرفته شده باشد، دارو باید به سرعتی که امکان پذیر است کاهش یابد، اما با توجه به این که قطع ناگهانی می تواند با علائم خاصی همراه باشد [به دوز و تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه‌های قرص‌های ونلافاکسین با انتشار طولانی‌مدت باید برای کمترین مقدار قرص مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. یک دوره افسردگی عمده ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. لازم به ذکر است که قرص ونلافاکسین با رهش طولانی مدت برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است.

5.2 سندرم سروتونین مهارکننده‌های بازجذب سروتونین- نوراپی نفرین (SNRIs)، از جمله قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین، می‌توانند سندرم سروتونین را که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است، تسریع کنند. این خطر با مصرف همزمان سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، تریپتوفان، مپریدین، متادون، بوزیپیرون، آمفتامین ها و خارمریم) و داروهایی که متابولیسم مصرف کننده سروتونین را مختل می کنند افزایش می یابد. (4) ، تداخلات دارویی (7.1) ]. سندرم سروتونین نیز زمانی رخ می دهد که این داروها به تنهایی استفاده شوند. علائم و نشانه‌های سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت ذهنی (مانند بی‌قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی‌ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، گرمازایی)، علائم عصبی عضلانی (مانند تشنج، لرزش، میل‌کسی)، بی‌ثباتی خودکار باشد. تشنج و علائم گوارشی (مانند حالت تهوع، استفراغ، اسهال). مصرف همزمان قرص ونلافاکسین با رهش طولانی مدت با MAOI منع مصرف دارد. علاوه بر این، در بیمارانی که تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند، قرص ونلافاکسین را شروع نکنید. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه های دیگر (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) وجود نداشت. در صورت نیاز به شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمارانی که قرص‌های طولانی رهش ونلافاکسین مصرف می‌کنند، قبل از شروع درمان با MAOI، قرص‌های ونلافاکسین را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.9). تمام بیمارانی که از قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین استفاده می‌کنند را برای بروز سندرم سروتونین تحت نظر بگیرید. در صورت بروز علائم فوق، بلافاصله درمان با قرص های ونلافاکسین و هر گونه عوامل سروتونرژیک همزمان را قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید. اگر مصرف همزمان قرص ونلافاکسین با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین آگاه کنید و علائم را کنترل کنید.

5.3 پرفشاری خون پایدار درمان کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی با فشار خون بالا همراه است (تعریف شده به عنوان فشار خون دیاستولیک به پشت خوابیده (SDBP) ≥90 میلی متر جیوه و ≥10 میلی متر جیوه بالاتر از سطح پایه برای 3 بار ویزیت متوالی) 2. یک تجزیه و تحلیل برای بیماران در مطالعات قرص رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید که معیارهای فشار خون پایدار را برآورده می کند، افزایش وابسته به دوز را در بروز فشار خون پایدار برای ونلافاکسین هیدروکلراید رهش فوری نشان داد (جدول 3 را ببینید). تعداد ناکافی از بیماران میانگین دوزهای ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش بیش از 300 میلی گرم در روز را برای ارزیابی کامل بروز افزایش مداوم فشار خون در این دوزهای بالاتر دریافت کردند. جدول 2: تعداد (%) افزایش پایدار در SDBP در مطالعات پیش از بازاریابی کپسول هیدروکلراید ونلافاکسین با رهش تمدید شده بر اساس اندیکاسیون اختلال افسردگی اساسی (75 تا 375 میلی گرم در روز) سایر کارآزمایی های بالینی (75 تا 225 میلی گرم در روز) 19/705: 705/3 (3) (3) . بروز (%) افزایش پایدار در SDBP در ونلافاکسین هیدروکلراید مطالعات قرص رهش فوری ونلافاکسین میلی گرم در روز بروز <100 3% > 100 تا 200 ≤ 5% > 200 تا ≤300 7% > 300 اختلال در فشار، 13% (5/705) از بیماران تحت درمان با کپسول با رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید درمان را به دلیل فشار خون بالا قطع کردند. در میان این بیماران، بیشتر افزایش فشار خون در یک محدوده متوسط ​​(12 تا 16 میلی متر جیوه، SDBP) بود. در سایر مطالعات بالینی، 0.6٪ (5/771) از بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید درمان را به دلیل فشار خون بالا قطع کردند. در این بیماران، افزایش فشار خون متوسط ​​بود (1 تا 24 میلی متر جیوه، SDBP). افزایش مداوم SDBP می تواند عواقب نامطلوبی داشته باشد. مواردی از افزایش فشار خون که نیاز به درمان فوری دارند در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. فشار خون از قبل موجود باید قبل از درمان با ونلافاکسین کنترل شود. توصیه می شود که بیمارانی که قرص های طولانی رهش ونلافاکسین دریافت می کنند، نظارت منظم بر فشار خون داشته باشند. برای بیمارانی که در حین دریافت ونلافاکسین افزایش مداوم فشار خون را تجربه می کنند، باید دوز را کاهش یا قطع کرد. افزایش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در مطالعات پیش از بازاریابی کنترل شده با دارونما، تغییراتی در فشار خون متوسط ​​وجود داشت (جدول 4 را برای میانگین تغییر فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت خوابیده ببینید). در اکثر نشانه‌ها، افزایش وابسته به دوز در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت خوابیده در بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید مشهود بود. جدول 4: میانگین تغییرات نهایی در هنگام درمان از پایه در نتایج فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت (میلی‌متر جیوه) بر اساس اندیکاسیون، مدت مطالعه و دوز در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت mg/day دارونما ≤75BSDBSD7 2 SSBP SDBP اختلال افسردگی اساسی 8 تا 12 هفته -0.28 0.37 2.93 3.56 -1.08 -0.10 دیگر کارآزمایی های بالینی 12 هفته -0.29 -1.26 1.18 1.34 -1.96 -1.22 1 فشار خون سیستولیک خوابیده به پشت 2 فشار خون دیاستولیک به پشت خوابیده در تمام کارآزمایی های بالینی، 1.4 درصد از بیماران در گروه های تحت درمان با کپسول هیدروکلراید طولانی رهش ونلافاکسین افزایش فشار خون ≥ میلی متر تا 1 را تجربه کردند. ≥105 میلی‌متر جیوه در مقایسه با 0.9 درصد از بیماران در گروه‌های دارونما. به طور مشابه، 1٪ از بیماران در گروه های تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید یک افزایش ≥20 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک به پشت خوابیده با فشار خون ≥180 میلی متر جیوه در مقایسه با 0.3٪ از بیماران در گروه های دارونما تجربه کردند.

5.4 گلوکوم زاویه بسته گلوکوم زاویه بسته: گشاد شدن مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله ونلافاکسین رخ می دهد، ممکن است در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک که ایریدکتومی ثبت نشده انجام نمی دهد، حمله زاویه بسته را ایجاد کند.

5.5 قطع درمان با قرص‌های طولانی رهش ونلافاکسین علائم قطع به طور سیستماتیک در بیمارانی که ونلافاکسین مصرف می‌کنند، ارزیابی شده است تا شامل تحلیل‌های آینده‌نگر کارآزمایی‌های بالینی و بررسی‌های گذشته‌نگر از کارآزمایی‌ها در اختلال افسردگی اساسی و اختلال اضطراب اجتماعی باشد. مشخص شده است که قطع ناگهانی یا کاهش دوز ونلافاکسین در دوزهای مختلف با ظهور علائم جدیدی همراه است که فراوانی آن با افزایش سطح دوز و طولانی‌تر شدن دوره درمان افزایش می‌یابد. علائم گزارش شده عبارتند از بیقراری، بی اشتهایی، اضطراب، گیجی، اختلال در هماهنگی و تعادل، اسهال، سرگیجه، خشکی دهان، بدخلقی، فاسیکولاسیون، خستگی، سردرد، هیپومانیا، بی خوابی، تهوع، عصبی بودن، کابوس، اختلالات حسی، شوک الکتریکی تعریق، لرزش، سرگیجه و استفراغ. در طول بازاریابی کپسول‌های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، سایر SNRI (مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین)، و SSRI (مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین)، گزارش‌های خودبه‌خودی از واکنش‌های نامطلوب رخ داده است، به ویژه در صورت قطع این داروها: خلق و خوی ناخوشایند، تحریک پذیری، بی قراری، سرگیجه، اختلالات حسی (مانند پارستزی هایی مانند احساس شوک الکتریکی)، اضطراب، گیجی، سردرد، بی حالی، ناتوانی عاطفی، بی خوابی، هیپومانیا، وزوز گوش و تشنج. در حالی که این واکنش ها به طور کلی خود محدود شونده هستند، گزارش هایی از علائم قطع جدی گزارش شده است. هنگام قطع درمان با قرص های طولانی رهش ونلافاکسین، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. متعاقباً، پزشک ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد اما با سرعت تدریجی تر [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.6 بی خوابی و عصبی بودن درمان اضطراری بی خوابی و عصبی بودن در بیماران تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت بیشتر از دارونما در تجزیه و تحلیل ادغام شده اختلال افسردگی اساسی کوتاه مدت و سایر مطالعات بالینی، همانطور که در جدول 5 نشان داده شده است، گزارش شده است. جدول 5 بروز بی خوابی و عصبی بودن در اختلال افسردگی اساسی کنترل شده با دارونما و سایر کارآزمایی ها اختلال افسردگی اساسی سایر کارآزمایی ها علائم ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش n = 357 دارونما n = 285 ونلافاکسین اکسیندرو دارونما n = 695 بی خوابی 17% 11% 24% 8% عصبی 10% 5% 10% 5% بی خوابی و عصبی بودن هر کدام منجر به قطع دارو در 0.9٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول طولانی رهش در مطالعات اختلال افسردگی اساسی. در سایر کارآزمایی‌های بالینی، بی‌خوابی و عصبی بودن منجر به قطع دارو به ترتیب در 2% و 1% از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت تا 12 هفته شد.

5.7 تغییرات در وزن بیماران بزرگسال: کاهش 5 درصد یا بیشتر از وزن بدن در 7 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های کوتاه مدت اختلال افسردگی اساسی با کنترل دارونما رخ داد. میزان قطع مصرف برای کاهش وزن مرتبط با کپسول‌های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی 0.1٪ بود. در سایر کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو، 4 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید و 1 درصد از بیماران تحت درمان با پلاسبو، 7 درصد یا بیشتر از وزن بدن خود را در طول حداکثر 6 ماه از درمان کاهش دادند. هیچ یک از بیمارانی که در مطالعات دیگر کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می کردند، برای کاهش وزن قطع نشد. ایمنی و اثربخشی درمان با ونلافاکسین در ترکیب با عوامل کاهش وزن، از جمله فنترمین، ثابت نشده است. مصرف همزمان قرص ونلافاکسین با رهش طولانی و عوامل کاهش وزن توصیه نمی شود. قرص ونلافاکسین با رهش طولانی مدت برای کاهش وزن به تنهایی یا همراه با سایر محصولات توصیه نمی شود. بیماران اطفال: کاهش وزن در بیماران اطفال (6 تا 17 ساله) که کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت می کنند، مشاهده شده است. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از چهار کارآزمایی سرپایی هشت هفته‌ای، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، با دوز انعطاف‌پذیر برای اختلال افسردگی اساسی (MDD) و یک اختلال دیگر، بیماران تحت درمان با کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید به طور متوسط ​​0.45 کیلوگرم (تعداد = 333) از دست دادند، در حالی که 7 کیلوگرم (330 = 7 بیمار) دارونما دریافت کردند. تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید نسبت به دارونما، کاهش وزن حداقل 3.5٪ را در مطالعات تجربه کردند (18٪ از بیماران تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش در مقابل 3.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما؛ P<0.001). در یک مطالعه 16 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و دوز انعطاف پذیر سرپایی برای اختلال دیگری، بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید به طور متوسط ​​0.75 کیلوگرم وزن کم کردند (137=n)، در حالی که بیماران تحت درمان با دارونما به طور متوسط ​​0.78 کیلوگرم وزن اضافه کردند (14=n). تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید نسبت به دارونما، کاهش وزن حداقل 3.5٪ را در این مطالعه تجربه کردند (47٪ از بیماران تحت درمان با کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در مقابل 14٪ از بیماران تحت درمان با دارونما؛ P<0.001). کاهش وزن به بیماران مبتلا به بی اشتهایی اورژانسی در درمان محدود نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. خطرات مرتبط با استفاده طولانی‌مدت از کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید در یک مطالعه برچسب باز MDD روی کودکان و نوجوانانی که تا شش ماه کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی‌رهش دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. کودکان و نوجوانان شرکت‌کننده در این مطالعه افزایش‌هایی در وزن داشتند که بر اساس داده‌های همسالان همسان با سن و جنس کمتر از حد انتظار بود. تفاوت بین افزایش وزن مشاهده شده و افزایش وزن مورد انتظار برای کودکان (کمتر از 12 سال) بیشتر از نوجوانان (بیش از 12 سال) بود.

5.8 تغییرات در قد بیماران اطفال: طی یک مطالعه هشت هفته ای غیر MDD کنترل شده با دارونما، بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید (سنین 6 تا 17 سال) به طور متوسط ​​0.3 سانتی متر رشد کردند (122=n)، در حالی که میانگین رشد ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید تحت درمان با کپسول 0.3 سانتی متر (122=n) بود. p=0.041. این تفاوت در افزایش قد در بیماران کمتر از دوازده سال بیشتر قابل توجه بود. در طول هشت هفته مطالعات MDD کنترل شده با دارونما، بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید به طور متوسط ​​0.8 سانتی متر رشد کردند (n = 146)، در حالی که بیماران تحت درمان با دارونما به طور متوسط ​​0.7 سانتی متر (n = 147) رشد کردند. در طول یک مطالعه غیر MDD 16 هفته ای، کنترل شده با دارونما، هر دو بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید (109=n) و بیماران تحت درمان با پلاسبو (112=n) هر کدام به طور متوسط ​​1.0 سانتی متر رشد کردند. در مطالعه شش ماهه، با برچسب باز MDD، کودکان و نوجوانان افزایش قد داشتند که بر اساس داده های همسالان همسان با سن و جنس کمتر از حد انتظار بود. تفاوت بین نرخ رشد مشاهده شده و نرخ رشد مورد انتظار برای کودکان (کمتر از 12 سال) بیشتر از نوجوانان (بیش از 12 سال) بود.

5.9 تغییرات در اشتها در بیماران بزرگسال: بی اشتهایی فوری در درمان بیمارانی که با کپسول های رهش طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید (8٪) درمان شده اند، بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (4٪) در مجموعه مطالعات کوتاه مدت، دوسوکور و کنترل شده با دارونما گزارش شده است. میزان قطع مصرف برای بی‌اشتهایی مرتبط با کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی 1.0 درصد بود. بی اشتهایی اورژانسی در درمان معمولاً برای بیمارانی که با کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید (20%) درمان می شدند، نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما (2%) در مجموعه مطالعات کوتاه مدت، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، اختلال اضطراب اجتماعی گزارش شد. میزان قطع مصرف برای بی اشتهایی برای بیمارانی که کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید را تا 12 هفته در مطالعات اختلال اضطراب اجتماعی دریافت می کردند 0.4٪ بود. بیماران اطفال: کاهش اشتها در بیماران اطفال دریافت کننده کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید مشاهده شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در مورد MDD و یک اختلال دیگر، 10 درصد از بیماران 6 تا 17 ساله با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید تا هشت هفته تحت درمان قرار گرفتند و 3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما بی‌اشتهایی (کاهش اشتها) را گزارش کردند. هیچ یک از بیمارانی که کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می کردند به دلیل بی اشتهایی یا کاهش وزن، مصرف خود را قطع نکردند. در یک کارآزمایی غیر MDD کنترل‌شده با دارونما، 22 درصد و 3 درصد از بیماران 8 تا 17 ساله که به ترتیب تا 16 هفته با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید و دارونما تحت درمان قرار گرفتند، بی‌اشتهایی اورژانسی تحت درمان (کاهش اشتها) را گزارش کردند. نرخ قطع برای بی اشتهایی برای بیمارانی که ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول رهش طولانی مدت و دارونما دریافت می کردند به ترتیب 0.7% و 0.0% بود. نرخ قطع مصرف برای کاهش وزن برای بیمارانی که ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول رهش طولانی مدت یا دارونما دریافت می کردند 0.7٪ بود.

5.10 فعال شدن مانیا/هیپومانیا در طول مطالعات پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی، مانیا یا هیپومانیا در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید و 0.0٪ بیماران دارونما رخ داد. در مطالعات پیش از بازاریابی اختلال اضطراب اجتماعی، هیچ بیمار تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول رهش طولانی مدت و هیچ بیمار تحت درمان با دارونما، شیدایی یا هیپومانیا را تجربه نکرد. در تمام کارآزمایی‌های پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی با قرص‌های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید، مانیا یا هیپومانیا در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین در مقایسه با 0٪ از بیماران دارونما رخ داد. شیدایی/هیپومانیا نیز در بخش کوچکی از بیماران مبتلا به اختلالات خلقی گزارش شده است که برای درمان اختلال افسردگی اساسی با داروهای دیگر به بازار عرضه شده بودند. مانند تمام داروهای موثر در درمان اختلال افسردگی اساسی، قرص ونلافاکسین با رهش طولانی مدت باید در بیماران با سابقه شیدایی با احتیاط مصرف شود.

5.11 هیپوناترمی هیپوناترمی ممکن است در نتیجه درمان با SSRI ها و SNRI ها، از جمله قرص های طولانی رهش ونلافاکسین رخ دهد. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد که این هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادراری (SIADH) باشد. مواردی با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر گزارش شده است. بیماران مسن ممکن است با SSRI و SNRI در معرض خطر بیشتر ابتلا به هیپوناترمی باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت کاهش حجم دارند، ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار باید قطع مصرف قرص ونلافاکسین با رهش طولانی را در نظر گرفت و مداخلات پزشکی مناسب باید انجام شود. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. علائم و نشانه های مرتبط با موارد شدیدتر و/یا حاد شامل توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ است.

5.12 تشنج در طول تجربه قبل از بازاریابی، هیچ تشنجی در بین 705 بیمار تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش در مطالعات اختلال افسردگی اساسی یا در بین 277 بیمار تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش در مطالعات اختلال اضطراب اجتماعی رخ نداد. در تمام کارآزمایی‌های پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی با قرص‌های آزادسازی فوری ونلافاکسین هیدروکلراید، تشنج در دوزهای مختلف در 0.3٪ (8/3082) از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین گزارش شد. قرص های طولانی رهش ونلافاکسین، مانند بسیاری از داروهای ضد افسردگی، در بیماران با سابقه تشنج باید با احتیاط مصرف شود و در هر بیماری که دچار تشنج می شود، باید مصرف آن قطع شود.

5.13 افزایش خطر خونریزی SSRI ها و SNRI ها، از جمله قرص های ونلافاکسین با رهش طولانی مدت، ممکن است خطر حوادث خونریزی را افزایش دهد. مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد ممکن است به این خطر بیافزاید. گزارش های موردی و مطالعات اپیدمیولوژیک (مورد-شاهدی و طراحی کوهورت) ارتباط بین استفاده از داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی گوارشی را نشان داده اند. بر اساس داده‌های مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده، قرار گرفتن در معرض SNRI، به‌ویژه در ماه قبل از زایمان، با افزایش کمتر از 2 برابری خطر خونریزی پس از زایمان همراه بوده است [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. وقایع خونریزی مربوط به استفاده از SSRI و SNRI از اکیموز، هماتوم، اپیستاکسی و پتشی تا خونریزی های تهدید کننده زندگی متغیر است. بیماران باید در مورد افزایش خطر خونریزی ناشی از مصرف همزمان قرص‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین و NSAIDها، آسپرین یا سایر داروهایی که بر انعقاد تأثیر می‌گذارند احتیاط کنند.

5.14 افزایش کلسترول سرم افزایش های مرتبط بالینی در کلسترول سرم در 5.3٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین و 0.0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما که حداقل 3 ماه در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما تحت درمان قرار گرفتند، ثبت شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اندازه گیری سطح کلسترول سرم باید در طول درمان طولانی مدت در نظر گرفته شود.

5.15 بیماری بینابینی ریه و پنومونی ائوزینوفیلیک بیماری بینابینی ریه و ذات الریه ائوزینوفیلیک مرتبط با درمان با ونلافاکسین به ندرت گزارش شده است. احتمال بروز این عوارض جانبی باید در بیماران تحت درمان با ونلافاکسین که با تنگی نفس پیشرونده، سرفه یا ناراحتی قفسه سینه مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. چنین بیمارانی باید تحت ارزیابی فوری پزشکی قرار گیرند و قطع درمان با ونلافاکسین باید در نظر گرفته شود.

5.16 استفاده در بیماران مبتلا به بیماری قلبی تجربه قبل از بازاریابی ونلافاکسین در بیماران مبتلا به بیماری سیستمیک همزمان محدود است. در تجویز قرص ونلافاکسین با رهش طولانی مدت به بیماران مبتلا به بیماری ها یا شرایطی که می تواند بر پاسخ های همودینامیک تأثیر بگذارد، احتیاط توصیه می شود. ونلافاکسین در بیمارانی که سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری قلبی ناپایدار دارند مورد ارزیابی قرار نگرفته یا به میزان قابل توجهی استفاده نشده است. بیماران با این تشخیص ها به طور سیستماتیک از بسیاری از مطالعات بالینی در طول آزمایش قبل از بازاریابی ونلافاکسین حذف شدند. الکتروکاردیوگرام‌ها برای 275 بیمار که کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت کردند و 220 بیمار که دارونما دریافت کردند در کارآزمایی‌های 8 تا 12 هفته‌ای دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای 195 بیمار که ونلافاکسین هیدروکلراید اکستند و کپسول هیدروکلراید 28 دریافت کردند. 12 هفته دو سو کور، کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در اختلال اضطراب اجتماعی. میانگین تغییر از پایه در فاصله QT تصحیح شده (QTc) برای بیماران تحت درمان با کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما افزایش یافته است (افزایش 4.7 میلی ثانیه برای ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت رهش 1.9 کپسول و کاهش مقدار). میانگین تغییر از پایه در QTc برای بیماران تحت درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال اضطراب اجتماعی نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما افزایش یافت (افزایش 2.8 میلی ثانیه برای کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و کاهش 2 پلاسبو). در همین کارآزمایی‌ها، میانگین تغییر نسبت به پایه در…

MAOI: مصرف همزمان منع مصرف دارد (4). 14 روز قبل از شروع ونلافاکسین و 7 روز پس از قطع ونلافاکسین از MAOI اجتناب کنید (5.2). سایمتیدین: در بیماران مبتلا به فشار خون از قبل موجود، در بیماران مسن و بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی احتیاط شود. (7.2) هالوپریدول: افزایش AUC و C max هالوپریدول. (7.4) کتوکونازول: افزایش ونلافاکسین و O-desmethylvenlafaxine AUC و Cmax. هنگام استفاده از ونلافاکسین با موادی که هم CYP2D6 و هم CYP3A4 را مهار می کنند، احتیاط کنید. (7.7) متوپرولول: احتمالاً با وجود افزایش سطح پلاسمایی متوپرولول، اثر کاهش فشار خون را کاهش می دهد. در مصرف همزمان ونلافاکسین و متوپرولول باید احتیاط کرد. (7.8) داروهای فعال CNS: هنگام استفاده از ونلافاکسین با چنین داروهایی احتیاط کنید. (7.10) داروهای سروتونرژیک (مانند تریپتان ها، SSRI ها، سایر SNRI ها، لینزولید، لیتیوم، ترامادول، یا خار مریم): بالقوه برای سندرم سروتونین. مشاهده دقیق بیمار توصیه می شود. ( 7.10 ) مکمل های تریپتوفان: مصرف همزمان توصیه نمی شود. (7.10)

7.1 الکل یک دوز واحد اتانول (0.5 گرم بر کیلوگرم) هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا O-desmethylvenlafaxine (ODV) نداشت وقتی ونلافاکسین با 150 میلی گرم در روز در 15 مرد سالم تجویز شد. علاوه بر این، تجویز ونلافاکسین در یک رژیم پایدار اثرات روانی حرکتی و روان‌سنجی ناشی از اتانول را در همین افراد در زمانی که ونلافاکسین دریافت نمی‌کردند اغراق آمیز نبود.

7.2 سایمتیدین تجویز همزمان سایمتیدین و ونلافاکسین در یک مطالعه حالت پایدار برای هر دو دارو منجر به مهار متابولیسم گذر اول ونلافاکسین در 18 فرد سالم شد. کلیرانس خوراکی ونلافاکسین حدود 43 درصد کاهش یافت و قرار گرفتن در معرض (AUC) و حداکثر غلظت (C max) دارو حدود 60 درصد افزایش یافت. با این حال، مصرف همزمان سایمتیدین هیچ اثر آشکاری بر فارماکوکینتیک ODV نداشت، که در مقدار بسیار بیشتری نسبت به ونلافاکسین در گردش خون وجود دارد. انتظار می رود که فعالیت دارویی کلی ونلافاکسین به علاوه ODV فقط اندکی افزایش یابد و برای اکثر بزرگسالان عادی نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، برای بیماران مبتلا به فشار خون از قبل موجود، و برای بیماران مسن یا بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی، تداخل مرتبط با مصرف همزمان ونلافاکسین و سایمتیدین شناخته شده نیست و به طور بالقوه می تواند بارزتر باشد. بنابراین با این گونه بیماران احتیاط می شود.

7.3 دیازپام تحت شرایط ثابت برای ونلافاکسین که با 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، به نظر نمی رسد که یک دوز 10 میلی گرمی از دیازپام بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا ODV در 18 مرد سالم تأثیر بگذارد. ونلافاکسین همچنین هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک دیازپام یا متابولیت فعال آن، دسمتیل دیازپام، یا تأثیرات روانی حرکتی و روانسنجی ناشی از دیازپام نداشت.

7.4 هالوپریدول ونلافاکسین که تحت شرایط پایدار با 150 میلی گرم در روز در 24 فرد سالم تجویز شد، کلیرانس کل دوز خوراکی (Cl/F) یک دوز 2 میلی گرمی هالوپریدول را تا 42 درصد کاهش داد که منجر به افزایش 70 درصدی در AUC هالوپریدول شد. علاوه بر این، هالوپریدول C max با تجویز همزمان با ونلافاکسین 88 درصد افزایش یافت، اما نیمه عمر حذف هالوپریدول (t 1/2) بدون تغییر بود. مکانیسم توضیح دهنده این یافته ناشناخته است.

7.5 لیتیوم فارماکوکینتیک حالت پایدار ونلافاکسین که با 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، هنگامی که یک دوز خوراکی 600 میلی گرمی لیتیوم به 12 مرد سالم تجویز شد، تحت تأثیر قرار نگرفت. ODV نیز تحت تأثیر قرار نگرفت. ونلافاکسین هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک لیتیوم نداشت (همچنین به داروهای فعال CNS، در زیر مراجعه کنید).

7.6 داروها با اتصال زیاد به پروتئین های پلاسما ونلافاکسین به پروتئین های پلاسما پیوند بالایی ندارد. بنابراین، تجویز قرص ونلافاکسین با رهش طولانی مدت به بیماری که داروی دیگری مصرف می کند که به پروتئین متصل است، نباید باعث افزایش غلظت آزاد داروی دیگر شود.

7.7 داروهایی که ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 را مهار می کنند مهارکننده های CYP2D6: مطالعات in vitro و in vivo نشان می دهد که ونلافاکسین توسط CYP2D6 به متابولیت فعال خود، ODV، متابولیزه می شود، ایزوآنزیمی که مسئول پلی مورفیسم ژنتیکی است که در متابولیسم ضد پرس بسیاری از آنها دیده می شود. بنابراین، پتانسیل تداخل دارویی بین داروهایی وجود دارد که متابولیسم ونلافاکسین با واسطه CYP2D6 را مهار می کنند، متابولیسم ونلافاکسین را به ODV کاهش می دهند و در نتیجه غلظت ونلافاکسین در پلاسما افزایش می یابد و غلظت متابولیت فعال کاهش می یابد. انتظار می‌رود مهارکننده‌های CYP2D6 مانند کینیدین این کار را انجام دهند، اما اثر مشابه آن چیزی است که در بیمارانی مشاهده می‌شود که از نظر ژنتیکی متابولیزکننده‌های ضعیف CYP2D6 هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بنابراین، هنگامی که ونلافاکسین با یک مهارکننده CYP2D6 تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. کتوکونازول: یک مطالعه فارماکوکینتیک با کتوکونازول 100 میلی گرم روزانه. با یک دوز واحد 50 میلی گرم ونلافاکسین در متابولیزورهای گسترده (EM؛ 14=n) و 25 میلی گرم در متابولیزورهای ضعیف (PM;n=6) CYP2D6 منجر به غلظت بالاتر پلاسمایی ونلافاکسین و O-desmethylvenlafaxine (ODV) در بیشتر افراد پس از تجویز کتوکنازول شد. ونلافاکسین C max 26% در افراد EM و 48% در افراد PM افزایش یافت. مقادیر C max برای ODV به ترتیب 14% و 29% در افراد EM و PM افزایش یافت. AUC ونلافاکسین 21٪ در افراد EM و 70٪ در افراد PM افزایش یافت (محدوده در PM's -2٪ تا 206٪)، و مقادیر AUC برای ODV در EM و PM (محدوده در PM به ترتیب - 38٪ تا 105٪) 23٪ و 33٪ افزایش یافت. AUC ترکیبی ونلافاکسین و ODV به طور متوسط ​​تقریباً 23٪ در EM و 53٪ در PM افزایش یافت (محدوده در PM 4٪ تا 134٪). استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP3A4 و ونلافاکسین ممکن است سطح ونلافاکسین و ODV را افزایش دهد. بنابراین، اگر درمان بیمار شامل یک مهارکننده CYP3A4 و ونلافاکسین همزمان باشد، احتیاط می شود.

7.8 داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP2D6 مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ونلافاکسین یک مهار کننده نسبتا ضعیف CYP2D6 است. این یافته‌ها در یک مطالعه تداخل دارویی بالینی تأیید شده‌اند که اثر ونلافاکسین با فلوکستین را بر متابولیسم دکسترومتورفان به دکستروفان با واسطه CYP2D6 مقایسه می‌کند. ایمی پرامین - ونلافاکسین بر فارماکوکینتیک ایمی پرامین و 2-OH- ایمی پرامین تأثیری نداشت. با این حال، AUC، C max و Cmin دزیپرامین در حضور ونلافاکسین حدود 35 درصد افزایش یافت. AUC 2-OH-دزیپرامین حداقل 2.5 برابر (با ونلافاکسین 37.5 میلی گرم در هر 12 ساعت) و 4.5 برابر (با ونلافاکسین 75 میلی گرم در هر 12 ساعت) افزایش یافت. ایمی پرامین بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین و ODV تأثیری نداشت. اهمیت بالینی افزایش سطح 2-OH-دزیپرامین ناشناخته است. متوپرولول - تجویز همزمان ونلافاکسین (50 میلی گرم هر 8 ساعت به مدت 5 روز) و متوپرولول (100 میلی گرم هر 24 ساعت به مدت 5 روز) در 18 مرد سالم در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیک برای هر دو دارو منجر به افزایش غلظت پلاسمایی پلاسمایی متوپرولول بدون افزایش غلظت پلاسمایی متوپرولول به 40% فعال شد. متابولیت، α-هیدروکسی متوپرولول. متوپرولول مشخصات فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا متابولیت فعال آن O-desmethylvenlafaxine را تغییر نداد. به نظر می رسد که ونلافاکسین اثر کاهش دهنده فشار خون متوپرولول را در این مطالعه کاهش می دهد. ارتباط بالینی این یافته برای بیماران مبتلا به فشار خون ناشناخته است. در مصرف همزمان ونلافاکسین و متوپرولول باید احتیاط کرد. درمان ونلافاکسین با افزایش وابسته به دوز فشار خون در برخی بیماران همراه بوده است. توصیه می‌شود که بیمارانی که قرص‌های طولانی رهش ونلافاکسین دریافت می‌کنند، نظارت منظم بر فشار خون داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. ریسپریدون - ونلافاکسین که تحت شرایط پایدار با دوز 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، متابولیسم ریسپریدون با واسطه CYP2D6 (تجویز شده به صورت تک دوز خوراکی 1 میلی گرم) به متابولیت فعال آن، 9-هیدروکسی ریسپریدون را اندکی مهار می کند که منجر به افزایش تقریبی AU32% در AU3 می شود. با این حال، تجویز همزمان ونلافاکسین به طور قابل توجهی مشخصات فارماکوکینتیک کل نیمه فعال (ریسپریدون به اضافه 9-هیدروکسی ریسپریدون) را تغییر نداد. CYP3A4 ونلافاکسین CYP3A4 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. این یافته در داخل بدن توسط مطالعات تداخل دارویی بالینی تایید شد که در آن ونلافاکسین متابولیسم چندین سوبسترای CYP3A4 از جمله آلپرازولام، دیازپام و ترفنادین را مهار نکرد. Indinavir - در یک مطالعه بر روی 9 داوطلب سالم، ونلافاکسین تحت شرایط پایدار با 150 میلی گرم در روز، منجر به کاهش 28٪ در AUC یک دوز خوراکی 800 میلی گرمی ایندیناویر و کاهش 36٪ در Cmax ایندیناویر شد. ایندیناویر تأثیری بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین و ODV نداشت. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. CYP1A2 ونلافاکسین CYP1A2 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. این یافته در داخل بدن توسط یک مطالعه تداخل دارویی بالینی تایید شد که در آن ونلافاکسین متابولیسم کافئین را که یک سوبسترای CYP1A2 است، مهار نکرد. CYP2C9 ونلافاکسین CYP2C9 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. در داخل بدن، ونلافاکسین 75 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت، فارماکوکینتیک یک دوز 500 میلی گرمی تولبوتامید یا تشکیل 4-هیدروکسی تولبوتامید با واسطه CYP2C9 را تغییر نداد. CYP2C19 ونلافاکسین متابولیسم دیازپام را که تا حدی توسط CYP2C19 متابولیزه می شود، مهار نکرد (به دیازپام در بالا مراجعه کنید).

7.9 مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) [دوز و نحوه تجویز (2.6 و 2.7)، موارد منع مصرف (4.1) و هشدارها و احتیاط‌ها (5.2) را ببینید. تریپتان ها، سه حلقه ای، داروهای ضد افسردگی، مواد افیونی، لیتیوم، بوسپیرون، آمفتامین ها، تریپتوفان و سنت. John’s Wort) همراه با قرص ونلافاکسین با رهش طولانی مدت خطر ابتلا به سندرم سروتونین را افزایش می دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. در صورت بروز سندرم سروتونین، قطع قرص های ونلافاکسین با رهش طولانی مدت و/یا داروهای سروتونرژیک همزمان را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] 7.11 داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند NSAID ها، آزادسازی پلاکت ها، آسپرینوت ها، نقش مهمی را ایفا می کنند). هموستاز مطالعات اپیدمیولوژیک طرح مورد-شاهدی و کوهورت که ارتباط بین استفاده از داروهای روانگردانی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی دستگاه گوارش فوقانی را نشان داده است. این مطالعات همچنین نشان داده است که استفاده همزمان از NSAID یا آسپرین ممکن است این خطر خونریزی را تشدید کند. اثرات ضد انعقادی تغییر یافته، از جمله افزایش خونریزی، زمانی گزارش شده است که SSRI و SNRI با وارفارین تجویز می شوند. بیمارانی که تحت درمان با وارفارین قرار می‌گیرند، هنگام شروع یا قطع مصرف قرص‌های ونلافاکسین باید به دقت تحت نظر قرار گیرند. [s ee هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)].

7.12 درمان با تشنج الکتریکی هیچ داده بالینی وجود ندارد که مزایای درمان تشنج الکتریکی همراه با درمان با قرص های طولانی رهش ونلافاکسین را اثبات کند.

7.13 گزارش‌های تداخل دارویی خود به خودی پس از بازاریابی گزارش‌هایی مبنی بر افزایش سطح کلوزاپین گزارش شده است که به طور موقت با عوارض جانبی، از جمله تشنج، به دنبال افزودن ونلافاکسین همراه بوده است. گزارش‌هایی مبنی بر افزایش زمان پروترومبین، زمان ترومبوپلاستین جزئی یا INR هنگام تجویز ونلافاکسین به بیمارانی که درمان با وارفارین دریافت می‌کنند، گزارش شده است.

7.14 تداخلات دارو و آزمایش آزمایشگاهی تست های غربالگری ایمونواسی ادرار مثبت کاذب برای فن سیکلیدین (PCP) و آمفتامین در بیمارانی که ونلافاکسین مصرف می کنند گزارش شده است. این به دلیل عدم اختصاصی بودن تست های غربالگری است. ممکن است تا چند روز پس از قطع درمان با ونلافاکسین، نتایج آزمایش مثبت کاذب قابل انتظار باشد. آزمایشات تاییدی، مانند کروماتوگرافی گازی/ طیف سنجی جرمی، ونلافاکسین را از PCP و آمفتامین متمایز می کند.

اختلال افسردگی اساسی - عوارض جانبی در مطالعات کوتاه مدت که در حداقل 5 درصد از بیماران دریافت کننده کپسول ونلافاکسین طولانی مدت و با نرخ حداقل دو برابر گروه دارونما رخ داد، انزال غیرطبیعی، شکایات گوارشی (تهوع، خشکی دهان، و بی اشتهایی)، ناراحتی CNS، شکایت و خواب آلودگی عرق کردن اختلال اضطراب اجتماعی - عوارض جانبی در مطالعات کوتاه مدت که در حداقل 5 درصد از بیمارانی که کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین دریافت می کردند و با نرخی حداقل دو برابر گروه دارونما رخ داد، عبارت بودند از استنی، شکایات گوارشی (بی اشتهایی، خشکی دهان، حالت تهوع)، شکایات CNS (اضطراب، بی حالی، بی حالی، بی حالی، کسالت، بی حالی، بی حالی، کسالت، کسالت، کسالت، کسالت، کسالت، کسالت، کسالت، کسالت، کسالت، بی حالی، کسالت، کسالت، کسالت، بی حالی، کسالت، کاهش می یابد. سرگیجه)، ناهنجاری های جنسی عملکرد (انزال غیرطبیعی، اختلال ارگاسم، ناتوانی جنسی)، خمیازه کشیدن، تعریق و دید غیر طبیعی. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با MODAVAR PHARMACEUTICALS LLC به شماره 800-688-4697 یا WWW.CADILAPHARMA.COM یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا WWWME/FDAVATGO تماس بگیرید.

6.1 Clinical Studies Experience Data Sources The information included in subsection “Adverse Findings Observed in Short-Term, Placebo- Controlled Studies with Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules”is based on data from a pool of three 8- and 12-week controlled clinical trials in major depressive disorder (includes two U.S. trials and one European trial), and on data up to 12 weeks from a pool of two controlled clinical trials in Social Anxiety Disorder. Information on additional adverse reactions associated with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules in the entire development program for the formulation and with venlafaxine hydrochloride immediate-release tablets is included in the subsection “Other Adverse Reactions Observed During the Premarketing Evaluation of Venlafaxine Hydrochloride Immediate-Release Tablets and Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules” [see also Warnings and Precautions ( 5 ) ] . Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Adverse Findings Observed in Short-Term, Placebo-Controlled Studies with Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules Adverse Reactions Associated with Discontinuation of Treatment Major Depressive Disorder : Approximately 11% of the 357 patients who received venlafaxine hydrochloride extended-release capsules in placebo-controlled clinical trials for major depressive disorder discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with 6% of the 285 placebo-treated patients in those studies. Adverse reactions that led to treatment discontinuation in a least 2% of drug-treated patients were nausea, dizziness, and somnolence. Social Anxiety Disorder : Approximately 17% of the 277 patients who received venlafaxine hydrochloride extended-release capsules in placebo-controlled clinical trials for Social Anxiety Disorder discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with 5% of the 274 placebo-treated patients in those studies. Adverse reactions that led to treatment discontinuation in a least 2% of drug-treated patients were nausea, insomnia, impotence, headache, dizziness, and somnolence. Adverse Reactions Occurring at an Incidence of 5% or More Major Depressive Disorder : Note in particular the following adverse reactions that occurred in at least 5% of the patients receiving venlafaxine hydrochloride extended-release capsules and at a rate at least twice that of the placebo group for all placebo-controlled trials for the major depressive disorder indication (see Table 6): Abnormal ejaculation, gastrointestinal complaints (nausea, dry mouth, and anorexia), CNS complaints (dizziness, somnolence, and abnormal dreams), and sweating. In the two U.S. placebo-controlled trials, the following additional reactions occurred in at least 5% of patients treated with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules (n = 192) and at a rate at least twice that of the placebo group: Abnormalities of sexual function (impotence in men, anorgasmia in women, and libido decreased), gastrointestinal complaints (constipation and flatulence), CNS complaints (insomnia, nervousness, and tremor), problems of special senses (abnormal vision), cardiovascular effects (hypertension and vasodilatation), and yawning. Social Anxiety Disorder : Note in particular the following adverse reactions that occurred in at least 5% of the patients receiving venlafaxine hydrochloride extended-release capsules and at a rate at least twice that of the placebo group for the 2 placebo-controlled trials for the Social Anxiety Disorder indication (see Table 7): Asthenia, gastrointestinal complaints (anorexia, constipation, dry mouth, nausea), CNS complaints (dizziness, insomnia, libido decreased, nervousness, somnolence), abnormalities of sexual function (abnormal ejaculation, impotence, libido decreased, orgasmic dysfunction), yawn, sweating, and abnormal vision. Adverse Reactions Occurring at an Incidence of 2% or More Among Patients Treated with Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules Tables 6 and 7 enumerate the incidence, rounded to the nearest percent, of adverse reactions that occurred during acute therapy of major depressive disorder (up to 12 weeks; dose range of 75 mg/day to 225 mg/day) and of Social Anxiety Disorder (up to 12 weeks; dose range of 75 mg/day to 225 mg/day), respectively, in 2% or more of patients treated with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules where the incidence in patients treated with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules was greater than the incidence for the respective placebo-treated patients. The table shows the percentage of patients in each group who had at least one episode of a reaction at some time during their treatment. Reported adverse reactions were classified using a standard COSTART-based Dictionary terminology. The prescriber should be aware that these figures cannot be used to predict the incidence of adverse reactions in the course of usual medical practice where patient characteristics and other factors differ from those which prevailed in the clinical trials. Similarly, the cited frequencies cannot be compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses and investigators. The cited figures, however, do provide the prescribing physician with some basis for estimating the relative contribution of drug and nondrug factors to the adverse reaction incidence rate in the population studied. Table 6 Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence in Short-Term Placebo-Controlled Clinical Trials with Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules in Patients with Major Depressive Disorder 1,2 1 Incidence, rounded to the nearest %, for reactions reported by at least 2% of patients treated with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules, except for reactions which had an incidence equal to or less than placebo. 2 <1% indicates an incidence greater than zero but less than 1%. 3 Mostly “hot flashes.” 4 Mostly “vivid dreams,” “nightmares,” and “increased dreaming.” 5 Mostly “blurred vision” and “difficulty focusing eyes.” 6 Mostly “delayed ejaculation.” 7 Incidence is based on the number of male patients. 8 Mostly “delayed orgasm” or “anorgasmia.” 9 Incidence is based on the number of female patients. % Reporting Reaction Body System Preferred Term Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules (n = 357) Placebo (n = 285) Body as a Whole Asthenia 8% 7% Cardiovascular System Vasodilatation 3 Hypertension 4% 4% 2% 1% Digestive System Nausea Constipation Anorexia Vomiting Flatulence 31% 8% 8% 4% 4% 12% 5% 4% 2% 3% Metabolic/Nutritional Weight Loss 3% 0% Nervous System Dizziness Somnolence Insomnia Dry Mouth Nervousness Abnormal Dreams 4 Tremor Depression Paresthesia Libido Decreased Agitation 20% 17% 17% 12% 10% 7% 5% 3% 3% 3% 3% 9% 8% 11% 6% 5% 2% 2% <1% 1% <1% 1% Respiratory System Pharyngitis Yawn 7% 3% 6% 0% Skin Sweating 14% 3% Special Senses Abnormal Vision 5 4% <1% Urogenital System Abnormal Ejaculation (male) 6,7 Impotence 7 Anorgasmia (female) 8,9 16% 4% 3% <1% <1% <1% Table 7 Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence in Short-Term Placebo-Controlled Clinical Trials with Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules in Social Anxiety Disorder Patients 1,2 1 Adverse reactions for which the venlafaxine hydrochloride extended-release capsules reporting rate was less than or equal to the placebo rate are not included. 2 <1% means greater than zero but less than 1%. 3 Mostly “hot flashes.” 4 Mostly “decreased appetite” and “loss of appetite.” 5 Mostly “vivid dreams,” “nightmares,” and “increased dreaming.” 6 Mostly “blurred vision.” 7 Includes “delayed ejaculation” and “anorgasmia.” 8 Percentage based on the number of males (venlafaxine hydrochloride extended-release capsules = 158, placebo = 153). 9 Includes “abnormal orgasm” and “anorgasmia.” 10 Percentage based on the number of females (venlafaxine hydrochloride extended-release capsules = 119, placebo = 121). % Reporting Reaction Body System Preferred Term Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules (n = 277) Placebo (n = 274) Body as a Whole Headache Asthenia Flu Syndrome Accidental Injury Abdominal Pain 34% 17% 6% 5% 4% 33% 8% 5% 3% 3% Cardiovascular System Hypertension Vasodilatation 3 Palpitation 5% 3% 3% 4% 1% 1% Digestive System Nausea Anorexia 4 Constipation Diarrhea Vomiting Eructation 29% 20% 8% 6% 3% 2% 9% 1% 4% 5% 2% 0% Metabolic/Nutritional Weight Loss 4% 0% Nervous System Insomnia Dry Mouth Dizziness Somnolence Nervousness Libido Decreased Anxiety Agitation Tremor Abnormal Dreams 5 Paraesthesia Twitching 23% 17% 16% 16% 11% 9% 5% 4% 4% 4% 3% 2% 7% 4% 8% 8% 3% <1% 3% 1% <1% <1% <1% 0% Respiratory System Yawn Sinusitis 5% 2% <1% 1% Skin Sweating 13% 2% Special Senses Abnormal Vision 6 6% 3% Urogenital System Abnormal Ejaculation 7,8 Impotence8 Orgasmic Dysfunction 9,10 16% 10% 8% 1% 1% 0% Vital Sign Changes Treatment with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules treatment for up to 12 weeks in premarketing placebo-controlled major depressive disorder trials was associated with a mean final on-therapy increase in pulse rate of approximately 2 beats per minute, compared with 1 beat per minute for placebo. Treatment with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules for up to 12 weeks in premarketing placebo-controlled Social Anxiety Disorder trials was associated with a mean final on-therapy increase in pulse rate of approximately 4 beats per minute, compared with an increase of 1 beat per minute for placebo. [See Warnings and Precautions ( 5.3 ) for effects on blood pressure. ] In a flexible-dose study in MDD, with doses of venlafaxine hydrochloride immediate-release tablets in the range of 200 to 375 mg/day and mean dose greater than 300 mg/day, the mean pulse was increased by about 2 beats per minute compared with a decrease of about 1 beat per minute for placebo. [See Warnings and Precautions ( 5.16 ) for effects on heart rate . ] Laboratory Changes Serum Cholesterol Venlafaxine hydrochloride extended-release capsules treatment for up to 12 weeks in premarketing placebo-controlled trials for major depressive disorder was associated with a mean final on-therapy increase in serum cholesterol concentration of approximately 1.5 mg/dL compared with a mean final decrease of 7.4 mg/dL for placebo. Venlafaxine hydrochloride extended-release capsules treatment for up to 12 weeks in other premarketing placebo-controlled trials was associated with mean final on-therapy increases in serum cholesterol concentration of approximately 7.9 mg/dL compared with a mean final decrease of 2.9 mg/dL for placebo. Patients treated with venlafaxine hydrochloride immediate-release tablets for at least 3 months in placebo-controlled 12-month extension trials had a mean final on-therapy increase in total cholesterol of 9.1 mg/dL compared with a decrease of 7.1 mg/dL among placebo-treated patients. This increase was duration dependent over the study period and tended to be greater with higher doses. Clinically relevant increases in serum cholesterol, defined as 1) a final on-therapy increase in serum cholesterol ≥50 mg/dL from baseline and to a value ≥261 mg/dL, or 2) an average on-therapy increase in serum cholesterol ≥50 mg/dL from baseline and to a value ≥261 mg/dL, were recorded in 5.3% of venlafaxine-treated patients and 0.0% of placebo-treated patients [see Warnings and Precautions ( 5.14 )] . Serum Triglycerides Venlafaxine hydrochloride extended-release capsules treatment for up to 12 weeks in pooled premarketing trials was associated with a mean final on-therapy increase in fasting serum triglyceride concentration of approximately 8.2 mg/dl, compared with a mean final increase of 0.4 mg/dl for placebo. ECG Changes In a flexible-dose MDD study with doses of venlafaxine hydrochloride immediate-release tablets in the range of 200 mg/day to 375 mg/day and mean dose greater than 300 mg/day, the mean change in heart rate was 8.5 beats per minute compared with 1.7 beats per minute for placebo. [see Warnings and Precautions ( 5.16 )] Other Adverse Reactions Observed During the Premarketing Evaluation of Venlafaxine Hydrochloride Immediate-Release Tablets and Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules During its premarketing assessment, multiple doses of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules were administered to 705 patients in Phase 3 major depressive disorder studies and venlafaxine hydrochloride immediate-release tablets was administered to 96 patients. During its premarketing assessment, multiple doses of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules were also administered to 3,514 patients in other Phase 3 studies. In addition, in premarketing assessment of venlafaxine hydrochloride immediate-release tablets, multiple doses were administered to 2,897 patients in Phase 2 to Phase 3 studies for major depressive disorder. The conditions and duration of exposure to venlafaxine in both development programs varied greatly, and included (in overlapping categories) open and double-blind studies, uncontrolled and controlled studies, inpatient (venlafaxine hydrochloride immediate-release tablets only) and outpatient studies, fixed-dose, and titration studies. Adverse reactions associated with this exposure were recorded by clinical investigators using terminology of their own choosing. Consequently, it is not possible to provide a meaningful estimate of the proportion of individuals experiencing adverse reactions without first grouping similar types of untoward events into a smaller number of standardized reaction categories. In the tabulations that follow, reported adverse reactions were classified using a standard COSTART-based Dictionary terminology. The frequencies presented, therefore, represent the proportion of the 7,212 patients exposed to multiple doses of either formulation of venlafaxine who experienced a reaction of the type cited on at least one occasion while receiving venlafaxine. All reported reactions are included except those already listed in Tables 6 and 7 and those reactions for which a drug cause was remote. If the COSTART term for a reaction was so general as to be uninformative, it was replaced with a more informative term. It is important to emphasize that, although the reactions reported occurred during treatment with venlafaxine, they were not necessarily caused by it. Reactions are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency using the following definitions: frequent adverse reactions are defined as those occurring on one or more occasions in at least 1/100 patients; infrequent adverse reactions are those occurring in 1/100 to 1/1,000 patients; rare reactions are those occurring in fewer than 1/1,000 patients. Body as a whole - Frequent : chest pain substernal, chills, fever, neck pain; Infrequent : face edema, intentional injury, malaise, moniliasis, neck rigidity, pelvic pain, photosensitivity reaction, suicide attempt, withdrawal syndrome; Rare : appendicitis, bacteremia, cellulitis, granuloma. Cardiovascular system - Frequent : migraine, tachycardia; Infrequent : angina pectoris, bradycardia, extrasystoles, hypotension, peripheral vascular disorder (mainly cold feet and/or cold hands), postural hypotension, syncope; Rare : aortic aneurysm, arteritis, first-degree atrioventricular block, bigeminy, bundle branch block, capillary fragility, cerebral ischemia, coronary artery disease, congestive heart failure, heart arrest, hematoma, cardiovascular disorder (mitral valve and circulatory disturbance), mucocutaneous hemorrhage, myocardial infarct, pallor, sinus arrhythmia, thrombophlebitis. Digestive system - Frequent : increased appetite; Infrequent : bruxism, colitis, dysphagia, tongue edema, eructation, esophagitis, gastritis, gastroenteritis, gastrointestinal ulcer, gingivitis, glossitis, rectal hemorrhage, hemorrhoids, melena, oral moniliasis, stomatitis, mouth ulceration; Rare : abdominal distension, biliary pain, cheilitis, cholecystitis, cholelithiasis, esophageal spasms, duodenitis, hematemesis, gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal hemorrhage, gum hemorrhage, hepatitis, ileitis, jaundice, intestinal obstruction, liver tenderness, parotitis, periodontitis, proctitis, salivary gland enlargement, increased salivation, soft stools, tongue discoloration. Endocrine system - Rare : galactorrhoea, goiter, hyperthyroidism, hypothyroidism, thyroid nodule, thyroiditis. Hemic and lymphatic system - Frequent : ecchymosis; Infrequent : anemia, leukocytosis, leukopenia, lymphadenopathy, thrombocythemia; Rare : basophilia, bleeding time increased, cyanosis, eosinophilia, lymphocytosis, multiple myeloma, purpura, thrombocytopenia. Metabolic and nutritional - Frequent : edema, weight gain; Infrequent : alkaline phosphatase increased, dehydration, hypercholesteremia, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypokalemia, SGOT (AST) increased, SGPT (ALT) increased, thirst; Rare : alcohol intolerance, bilirubinemia, BUN increased, creatinine increased, diabetes mellitus, glycosuria, gout, healing abnormal, hemochromatosis, hypercalcinuria, hyperkalemia, hyperphosphatemia, hyperuricemia, hypocholesteremia, hypoglycemia, hyponatremia, hypophosphatemia, hypoproteinemia, uremia. Musculoskeletal system - Infrequent : arthritis, arthrosis, bone spurs, bursitis, leg cramps, myasthenia, tenosynovitis; Rare : pathological fracture, muscle cramp, muscle spasms, musculoskeletal stiffness, myopathy, osteoporosis, osteosclerosis, plantar fasciitis, rheumatoid arthritis, tendon rupture. Nervous system - Frequent : amnesia, confusion, depersonalization, hypesthesia, trismus, vertigo; Infrequent : akathisia, apathy, ataxia, circumoral paresthesia, CNS stimulation, emotional lability, euphoria, hallucinations, hostility, hyperesthesia, hyperkinesia, hypotonia, incoordination, libido increased, manic reaction, myoclonus, neuralgia, neuropathy, psychosis, seizure, stupor, suicidal ideation; Rare : akinesia, alcohol abuse, aphasia, bradykinesia, buccoglossal syndrome, cerebrovascular accident, feeling drunk, loss of consciousness, delusions, dementia, dystonia, energy increased, facial paralysis, abnormal gait, Guillain-Barre Syndrome, homicidal ideation, hyperchlorhydria, hypokinesia, hysteria, impulse control difficulties, motion sickness, neuritis, nystagmus, paranoid reaction, paresis, psychotic depression, reflexes decreased, reflexes increased, torticollis. Respiratory system - Frequent : cough increased, dyspnea; Infrequent : asthma, chest congestion, epistaxis, hyperventilation, laryngismus, laryngitis, pneumonia; Rare : atelectasis, hemoptysis, hypoventilation, hypoxia, larynx edema, pleurisy, pulmonary embolus, sleep apnea. Skin and appendages - Frequent : pruritus; Infrequent : acne, alopecia, contact dermatitis, dry skin, eczema, maculopapular rash, psoriasis, urticaria; Rare : brittle nails, erythema nodosum, exfoliative dermatitis, lichenoid dermatitis, furunculosis, hirsutism, leukoderma, miliaria, petechial rash, pruritic rash, pustular rash, vesiculobullous rash, seborrhea, skin atrophy, skin hypertrophy, skin striae, sweating decreased. Special senses - Frequent : abnormality of accommodation, mydriasis, taste perversion; Infrequent : conjunctivitis, diplopia, dry eyes, otitis media, parosmia, photophobia, taste loss; Rare : blepharitis, cataract, chromatopsia, conjunctival edema, corneal lesion, deafness, exophthalmos, eye hemorrhage, angle-closure glaucoma, retinal hemorrhage, subconjunctival hemorrhage, hyperacusis, keratitis, labyrinthitis, miosis, papilledema, decreased pupillary reflex, otitis externa, scleritis, uveitis, visual field defect. Urogenital system - Frequent : albuminuria, urination impaired; Infrequent : amenorrhea, *cystitis, dysuria, hematuria, kidney calculus, kidney pain, leukorrhea,* menorrhagia,* metrorrhagia,* nocturia, breast pain, polyuria, pyuria, prostatic disorder (prostatitis, enlarged prostate, and prostate irritability), * urinary incontinence, urinary retention, urinary urgency, vaginal hemorrhage, * vaginitis *; Rare : abortion, * anuria, breast discharge, breast engorgement, balanitis, *breast enlargement, endometriosis, *female lactation, *fibrocystic breast, calcium crystalluria, cervicitis, *orchitis, *ovarian cyst, *bladder pain, prolonged erection, *gynecomastia (male), *hypomenorrhea, *mastitis, menopause, *pyelonephritis, oliguria, salpingitis, *urolithiasis, uterine hemorrhage, *uterine spasm, *vaginal dryness.* * Based on the number of men and women as appropriate.

6.2 Post-Marketing Experience Voluntary reports of other adverse reactions temporally associated with the use of venlafaxine have been received since market introduction. Because these reactions are reported from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. These reports include the following reactions: agranulocytosis, anaphylaxis, anosmia, aplastic anemia, catatonia, congenital anomalies, impaired coordination and balance, CPK increased, deep vein thrombophlebitis, delirium, Takotsubo cardiomyopathy, EKG abnormalities such as QT prolongation; cardiac arrhythmias including atrial fibrillation, supraventricular tachycardia, ventricular extrasystoles, and rare reports of ventricular fibrillation and ventricular tachycardia, including torsade de pointes; toxic epidermal necrolysis/Stevens-Johnson Syndrome, erythema multiforme, extrapyramidal symptoms (including dyskinesia and tardive dyskinesia), angle-closure glaucoma, hemorrhage (including eye and gastrointestinal bleeding), hyposmia, hepatic reactions (including GGT elevation; abnormalities of unspecified liver function tests; liver damage, necrosis, or failure; and fatty liver), interstitial lung disease, involuntary movements, LDH increased, neuroleptic malignant syndrome-like reactions (including a case of a 10-year-old who may have been taking methylphenidate, was treated and recovered), neutropenia, night sweats, pancreatitis, pancytopenia, panic, prolactin increased, renal failure, rhabdomyolysis, serotonin syndrome, shock-like electrical sensations or tinnitus (in some cases, subsequent to the discontinuation of venlafaxine or tapering of dose), and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (usually in the elderly).

Pregnancy: Use during pregnancy only if clearly needed. Neonates exposed to venlafaxine in the third trimester have developed complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Benefits and risk of venlafaxine use in the third trimester should be carefully considered. ( 2.3 ; 8.1 ) Nursing: Potential for serious adverse reactions in the infant. Discontinue nursing or drug, considering the importance of the drug to the mother. ( 8.3 ) Pediatric use: Not approved for use in pediatric patients. When considering use in a child or adolescent, balance potential risks with clinical need. ( 8.4 ) Hepatic impairment: Reduction of total daily dose by 50% recommended in patients with mild to moderate impairment. In patients with cirrhosis, further reduction may be necessary and dosing individualization may be desirable. ( 2.3 ; 8.6 ) Renal impairment: Reduction of daily dose by 25 to 50% recommended. Dosing individualization may be necessary. ( 2.3 ; 8.7 ) Hemodialysis: Reduction of daily dose by 50%. ( 2.3 ; 8.7 )

8.1 Pregnancy Based on data from published observational studies, exposure to SNRIs, particularly in the month before delivery, has been associated with a less than 2-fold increase in the risk of postpartum hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.13) and Clinical Considerations]. Teratogenic Effects Venlafaxine did not cause malformations in offspring of rats or rabbits given doses up to 2.5 times (rat) or 4 times (rabbit) the maximum recommended human daily dose on a mg/m 2 basis. However, in rats, there was a decrease in pup weight, an increase in stillborn pups, and an increase in pup deaths during the first 5 days of lactation, when dosing began during pregnancy and continued until weaning. The cause of these deaths is not known. These effects occurred at 2.5 times (mg/m 2 ) the maximum human daily dose. The no effect dose for rat pup mortality was 0.25 times the human dose on a mg/m 2 basis. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed. Non-Teratogenic Effects Neonates exposed to venlafaxine hydrochloride extended-release capsules, other SNRIs (Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors), or SSRIs (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors), late in the third trimester have developed complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Such complications can arise immediately upon delivery. Reported clinical findings have included respiratory distress, cyanosis, apnea, seizures, temperature instability, feeding difficulty, vomiting, hypoglycemia, hypotonia, hypertonia, hyperreflexia, tremor, jitteriness, irritability, and constant crying. These features are consistent with either a direct toxic effect of SSRIs and SNRIs or, possibly, a drug discontinuation syndrome. It should be noted that, in some cases, the clinical picture is consistent with serotonin syndrome [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . When treating a pregnant woman with venlafaxine extended-release tablets during the third trimester, the physician should carefully consider the potential risks and benefits of treatment. Maternal Adverse Reactions Exposure to Venlafaxine Extended Release Tablets in mid to late pregnancy may increase the risk of preeclampsia, and exposure to Venlafaxine Extended Release Tablets in the month before delivery may be associated with an increased risk of postpartum hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.13) ].

8.2 Labor & Delivery The effect of venlafaxine on labor and delivery in humans is unknown.

8.3 Nursing Mothers Venlafaxine and ODV have been reported to be excreted in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from venlafaxine extended-release tablets, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established [see BOXED WARNING and Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Two placebo-controlled trials in 766 pediatric patients with MDD and two placebo-controlled trials in another disorder in 793 pediatric patients have been conducted with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules, and the data were not sufficient to support a claim for use in pediatric patients. Anyone considering the use of venlafaxine extended-release tablets in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need. Although no studies have been designed to primarily assess impact of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules on the growth, development, and maturation of children and adolescents, the studies that have been done suggest that venlafaxine extended-release tablets may adversely affect weight and height [see Warnings and Precautions ( 5.7 , 5.8 , and 5.9 )] . Should the decision be made to treat a pediatric patient with venlafaxine extended-release tablets, regular monitoring of weight and height is recommended during treatment, particularly if it is to be continued long term. The safety of venlafaxine extended-release tablets treatment for pediatric patients has not been systematically assessed for chronic treatment longer than six months in duration. In the studies conducted in pediatric patients (ages 6 to 17), the occurrence of blood pressure and cholesterol increases considered to be clinically relevant in pediatric patients was similar to that observed in adult patients. Consequently, the precautions for adults apply to pediatric patients [see Warnings and Precautions ( 5.3 and 5.14 )] .

8.5 Geriatric Use Approximately 4% (14/357) and 2% (6/277) of patients treated with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules in placebo-controlled premarketing major depressive disorder and Social Anxiety Disorder trials, respectively, were 65 years of age or over. Of 2,897 patients treated with venlafaxine hydrochloride immediate-release tablets in premarketing phase major depressive disorder studies, 12% (357) were 65 years of age or over. No overall differences in effectiveness or safety were observed between geriatric patients and younger patients, and other reported clinical experience generally has not identified differences in response between the elderly and younger patients. However, greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. SSRIs and SNRIs, including venlafaxine hydrochloride extended-release capsules have been associated with cases of clinically significant hyponatremia in elderly patients, who may be at greater risk for this adverse reaction [see Warnings and Precautions ( 5.11 )] . The pharmacokinetics of venlafaxine and ODV are not substantially altered in the elderly [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . No dose adjustment is recommended for the elderly on the basis of age alone, although other clinical circumstances, some of which may be more common in the elderly, such as renal or hepatic impairment, may warrant a dose reduction [see Dosage and Administration ( 2.3 )] .

8.6 Patients with Hepatic Impairment In patients with cirrhosis of the liver, the clearances of venlafaxine and its active metabolite (ODV) were decreased, thus prolonging the elimination half-lives of these substances. A large degree of intersubject variability was noted. [See Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. A lower dose and individualization of dosing may be necessary [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Venlafaxine extended-release tablets, like all drugs effective in the treatment of major depressive disorder, should be used with caution in such patients.

8.7 Patients with Renal Impairment In patients with renal impairment (GFR = 10 to 70 mL/min), the clearances of venlafaxine and its active metabolites were decreased, thus prolonging the elimination half-lives of these substances [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . It is recommended that the total daily dose be reduced by 25% to 50% in patients with renal impairment. Because there was much individual variability in clearance between patients with renal impairment, individualization of dosage may be desirable in some patients. In patients undergoing hemodialysis, it is recommended that the total daily dose be reduced by 50%. [see Dosage and Administration ( 2.3 )]. Venlafaxine extended-release tablets, like all drugs effective in the treatment of major depressive disorder, should be used with caution in such patients.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of the antidepressant action of venlafaxine in humans is believed to be associated with its potentiation of neurotransmitter activity in the CNS. Preclinical studies have shown that venlafaxine and its active metabolite, O-desmethylvenlafaxine (ODV), are potent inhibitors of neuronal serotonin and norepinephrine reuptake and weak inhibitors of dopamine reuptake.

12.2 Pharmacodynamics Venlafaxine and its active metabolite, O-desmethylvenlafaxine (ODV) have no significant affinity for muscarinic cholinergic, H 1 -histaminergic, or α 1 -adrenergic receptors in vitro . Pharmacologic activity at these receptors is hypothesized to be associated with the various anticholinergic, sedative, and cardiovascular effects seen with other psychotropic drugs. Venlafaxine and ODV do not possess monoamine oxidase (MAO) inhibitory activity.

12.3 Pharmacokinetics Steady-state concentrations of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine (ODV) in plasma are attained within 3 days of oral multiple dose therapy. Venlafaxine and ODV exhibited linear kinetics over the dose range of 75 to 450 mg/day. The mean ± SD apparent elimination half-life for venlafaxine and ODV after administration of 75 mg venlafaxine extended-release tablets under fed conditions were 10.7±3.2 hours and 12.5±3.0 hours respectively. Venlafaxine and ODV are minimally bound at therapeutic concentrations to plasma proteins (27% and 30%, respectively). Absorption and Distribution Venlafaxine is well absorbed and extensively metabolized in the liver. ODV is the only major active metabolite. On the basis of mass balance studies, at least 92% of a single oral dose of venlafaxine is absorbed. The absolute bioavailability of venlafaxine is about 45%. Administration of 75 mg venlafaxine extended-release tablets under fed conditions resulted in mean ± SD venlafaxine C max of 26.9 ± 13.4 ng/mL and AUC of 1,536.3 ± 496.8 ng

• hr/mL. T max was 6.3 ± 2.3 hours. ODV mean ± SD C max , AUC, T max after administration of 75 mg venlafaxine extended-release tablets under fed conditions were 97.9 ± 29.4 ng/mL, 2,926.0 ± 746.1 ng
• hr/mL, and 11.6 ± 2.9 hours, respectively. Administration of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules (150 mg q24 hours) generally resulted in lower C max (150 ng/mL for venlafaxine and 260 ng/mL for ODV) and later T max (5.5 hours for venlafaxine and 9 hours for ODV) than for immediate release venlafaxine tablets (C max 's for immediate release 75 mg q12 hours were 225 ng/mL for venlafaxine and 290 ng/mL for ODV; T max ’s were 2 hours for venlafaxine and 3 hours for ODV). When equal daily doses of venlafaxine were administered as either an immediate release tablet or the extended-release form of venlafaxine, the exposure to both venlafaxine and ODV would be similar for the two treatments. Venlafaxine extended-release tablets would, therefore, provide a slower rate of absorption, but the same extent of absorption compared with the immediate release tablet. Food did not affect the pharmacokinetic parameters AUC, C max , and T max of venlafaxine or its active metabolite, ODV, after administration of venlafaxine hydrochloride extended-release tablets. Time of administration (AM vs PM) would not affect the pharmacokinetics of venlafaxine and ODV. Equal doses of venlafaxine extended-release tablets are bioequivalent to venlafaxine hydrochloride extended-release capsules when administered under fed conditions. Metabolism and Excretion Following absorption, venlafaxine undergoes extensive presystemic metabolism in the liver, primarily to ODV, but also to N-desmethylvenlafaxine, N,O-didesmethylvenlafaxine, and other minor metabolites. In vitro studies indicate that the formation of ODV is catalyzed by CYP2D6; this has been confirmed in a clinical study showing that patients with low CYP2D6 levels (“poor metabolizers”) had increased levels of venlafaxine and reduced levels of ODV compared to people with normal CYP2D6 (“extensive metabolizers”). The differences between the CYP2D6 poor and extensive metabolizers, however, are not expected to be clinically important because the sum of venlafaxine and ODV is similar in the two groups and venlafaxine and ODV are pharmacologically approximately equiactive and equipotent. Approximately 87% of a venlafaxine dose is recovered in the urine within 48 hours as unchanged venlafaxine (5%), unconjugated ODV (29%), conjugated ODV (26%), or other minor inactive metabolites (27%). Renal elimination of venlafaxine and its metabolites is thus the primary route of excretion. Special Populations Age and Gender: A population pharmacokinetic analysis of 404 venlafaxine-treated patients from two studies involving both b.i.d. and t.i.d. regimens showed that dose-normalized trough plasma levels of either venlafaxine or ODV were unaltered by age or gender differences. Dosage adjustment based on the age or gender of a patient is generally not necessary [see Dosage and Administration ( 2 )] . Extensive/Poor Metabolizers: Plasma concentrations of venlafaxine were higher in CYP2D6 poor metabolizers than extensive metabolizers. Because the total exposure (AUC) of venlafaxine and ODV was similar in poor and extensive metabolizer groups, however, there is no need for different venlafaxine dosing regimens for these two groups. Liver Disease: In 9 subjects with hepatic cirrhosis, the pharmacokinetic disposition of both venlafaxine and ODV was significantly altered after oral administration of venlafaxine. Venlafaxine elimination half-life was prolonged by about 30%, and clearance decreased by about 50% in cirrhotic subjects compared to normal subjects. ODV elimination half-life was prolonged by about 60%, and clearance decreased by about 30% in cirrhotic subjects compared to normal subjects. A large degree of intersubject variability was noted. Three patients with more severe cirrhosis had a more substantial decrease in venlafaxine clearance (about 90%) compared to normal subjects. In a second study, venlafaxine was administered orally and intravenously in normal (n = 21) subjects, and in Child-Pugh A (n = 8) and Child-Pugh B (n = 11) subjects (mildly and moderately impaired, respectively). Venlafaxine oral bioavailability was increased 2 to 3 fold, oral elimination half-life was approximately twice as long and oral clearance was reduced by more than half, compared to normal subjects. In hepatically impaired subjects, ODV oral elimination half-life was prolonged by about 40%, while oral clearance for ODV was similar to that for normal subjects. A large degree of intersubject variability was noted. Dosage adjustment is necessary in these hepatically impaired patients [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Renal Disease: In a renal impairment study, venlafaxine elimination half-life after oral administration was prolonged by about 50% and clearance was reduced by about 24% in renally impaired patients (GFR=10 to 70 mL/min), compared to normal subjects. In dialysis patients, venlafaxine elimination half-life was prolonged by about 180% and clearance was reduced by about 57% compared to normal subjects. Similarly, ODV elimination half-life was prolonged by about 40% although clearance was unchanged in patients with renal impairment (GFR=10 to 70 mL/min) compared to normal subjects. In dialysis patients, ODV elimination half-life was prolonged by about 142% and clearance was reduced by about 56% compared to normal subjects. A large degree of intersubject variability was noted. Dosage adjustment is necessary in these patients [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 )] .

Steady-state concentrations of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine (ODV) in plasma are attained within 3 days of oral multiple dose therapy. Venlafaxine and ODV exhibited linear kinetics over the dose range of 75 to 450 mg/day. The mean ± SD apparent elimination half-life for venlafaxine and ODV after administration of 75 mg venlafaxine extended-release tablets under fed conditions were 10.7±3.2 hours and 12.5±3.0 hours respectively. Venlafaxine and ODV are minimally bound at therapeutic concentrations to plasma proteins (27% and 30%, respectively). Absorption and Distribution Venlafaxine is well absorbed and extensively metabolized in the liver. ODV is the only major active metabolite. On the basis of mass balance studies, at least 92% of a single oral dose of venlafaxine is absorbed. The absolute bioavailability of venlafaxine is about 45%. Administration of 75 mg venlafaxine extended-release tablets under fed conditions resulted in mean ± SD venlafaxine C max of 26.9 ± 13.4 ng/mL and AUC of 1,536.3 ± 496.8 ng

• hr/mL. T max was 6.3 ± 2.3 hours. ODV mean ± SD C max , AUC, T max after administration of 75 mg venlafaxine extended-release tablets under fed conditions were 97.9 ± 29.4 ng/mL, 2,926.0 ± 746.1 ng
• hr/mL, and 11.6 ± 2.9 hours, respectively. Administration of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules (150 mg q24 hours) generally resulted in lower C max (150 ng/mL for venlafaxine and 260 ng/mL for ODV) and later T max (5.5 hours for venlafaxine and 9 hours for ODV) than for immediate release venlafaxine tablets (C max 's for immediate release 75 mg q12 hours were 225 ng/mL for venlafaxine and 290 ng/mL for ODV; T max ’s were 2 hours for venlafaxine and 3 hours for ODV). When equal daily doses of venlafaxine were administered as either an immediate release tablet or the extended-release form of venlafaxine, the exposure to both venlafaxine and ODV would be similar for the two treatments. Venlafaxine extended-release tablets would, therefore, provide a slower rate of absorption, but the same extent of absorption compared with the immediate release tablet. Food did not affect the pharmacokinetic parameters AUC, C max , and T max of venlafaxine or its active metabolite, ODV, after administration of venlafaxine hydrochloride extended-release tablets. Time of administration (AM vs PM) would not affect the pharmacokinetics of venlafaxine and ODV. Equal doses of venlafaxine extended-release tablets are bioequivalent to venlafaxine hydrochloride extended-release capsules when administered under fed conditions. Metabolism and Excretion Following absorption, venlafaxine undergoes extensive presystemic metabolism in the liver, primarily to ODV, but also to N-desmethylvenlafaxine, N,O-didesmethylvenlafaxine, and other minor metabolites. In vitro studies indicate that the formation of ODV is catalyzed by CYP2D6; this has been confirmed in a clinical study showing that patients with low CYP2D6 levels (“poor metabolizers”) had increased levels of venlafaxine and reduced levels of ODV compared to people with normal CYP2D6 (“extensive metabolizers”). The differences between the CYP2D6 poor and extensive metabolizers, however, are not expected to be clinically important because the sum of venlafaxine and ODV is similar in the two groups and venlafaxine and ODV are pharmacologically approximately equiactive and equipotent. Approximately 87% of a venlafaxine dose is recovered in the urine within 48 hours as unchanged venlafaxine (5%), unconjugated ODV (29%), conjugated ODV (26%), or other minor inactive metabolites (27%). Renal elimination of venlafaxine and its metabolites is thus the primary route of excretion. Special Populations Age and Gender: A population pharmacokinetic analysis of 404 venlafaxine-treated patients from two studies involving both b.i.d. and t.i.d. regimens showed that dose-normalized trough plasma levels of either venlafaxine or ODV were unaltered by age or gender differences. Dosage adjustment based on the age or gender of a patient is generally not necessary [see Dosage and Administration ( 2 )] . Extensive/Poor Metabolizers: Plasma concentrations of venlafaxine were higher in CYP2D6 poor metabolizers than extensive metabolizers. Because the total exposure (AUC) of venlafaxine and ODV was similar in poor and extensive metabolizer groups, however, there is no need for different venlafaxine dosing regimens for these two groups. Liver Disease: In 9 subjects with hepatic cirrhosis, the pharmacokinetic disposition of both venlafaxine and ODV was significantly altered after oral administration of venlafaxine. Venlafaxine elimination half-life was prolonged by about 30%, and clearance decreased by about 50% in cirrhotic subjects compared to normal subjects. ODV elimination half-life was prolonged by about 60%, and clearance decreased by about 30% in cirrhotic subjects compared to normal subjects. A large degree of intersubject variability was noted. Three patients with more severe cirrhosis had a more substantial decrease in venlafaxine clearance (about 90%) compared to normal subjects. In a second study, venlafaxine was administered orally and intravenously in normal (n = 21) subjects, and in Child-Pugh A (n = 8) and Child-Pugh B (n = 11) subjects (mildly and moderately impaired, respectively). Venlafaxine oral bioavailability was increased 2 to 3 fold, oral elimination half-life was approximately twice as long and oral clearance was reduced by more than half, compared to normal subjects. In hepatically impaired subjects, ODV oral elimination half-life was prolonged by about 40%, while oral clearance for ODV was similar to that for normal subjects. A large degree of intersubject variability was noted. Dosage adjustment is necessary in these hepatically impaired patients [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Renal Disease: In a renal impairment study, venlafaxine elimination half-life after oral administration was prolonged by about 50% and clearance was reduced by about 24% in renally impaired patients (GFR=10 to 70 mL/min), compared to normal subjects. In dialysis patients, venlafaxine elimination half-life was prolonged by about 180% and clearance was reduced by about 57% compared to normal subjects. Similarly, ODV elimination half-life was prolonged by about 40% although clearance was unchanged in patients with renal impairment (GFR=10 to 70 mL/min) compared to normal subjects. In dialysis patients, ODV elimination half-life was prolonged by about 142% and clearance was reduced by about 56% compared to normal subjects. A large degree of intersubject variability was noted. Dosage adjustment is necessary in these patients [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 )] .

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Prescribers or other health professionals should inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with venlafaxine extended-release tablets and should counsel them in its appropriate use. A patient Medication Guide about “Antidepressant Medicines, Depression and Other Serious Mental Illness, and Suicidal Thoughts or Actions” is available for venlafaxine extended-release tablets. The prescriber or health professional should instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and should assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document. Patients should be advised of the following issues and asked to alert their prescriber if these occur while taking venlafaxine extended-release tablets.

17.1 Clinical Worsening and Suicide Risk Patients, their families, and their caregivers should be encouraged to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Families and caregivers of patients should be advised to look for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient's prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication.

17.2 Interference with Cognitive and Motor Performance Clinical studies were performed to examine the effects of venlafaxine on behavioral performance of healthy individuals. The results revealed no clinically significant impairment of psychomotor, cognitive, or complex behavior performance. However, since any psychoactive drug may impair judgment, thinking, or motor skills, patients should be cautioned about operating hazardous machinery, including automobiles, until they are reasonably certain that venlafaxine therapy does not adversely affect their ability to engage in such activities.

17.3 Concomitant Medication Patients should be advised to inform their physicians if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter drugs, including herbal preparations and nutritional supplements, since there is a potential for interactions. Patients should be cautioned about the risk of serotonin syndrome with the concomitant use of venlafaxine extended-release tablets and triptans, tricyclic antidepressants, opioids, lithium, amphetamines, tryptophan, buspirone, and St. John’s Wort supplements or other serotonergic agents [see Warnings and Precautions ( 5.2 ) and Drug Interactions ( 7.10 )] . Patients should be cautioned about the concomitant use of venlafaxine extended-release tablets and NSAID’s, aspirin, warfarin, or other drugs that affect coagulation since combined use of psychotropic drugs that interfere with serotonin reuptake and these agents has been associated with an increased risk of bleeding [see Warnings and Precautions ( 5.13 ) and Drug Interactions ( 7.11 )] .

17.4 Alcohol Although venlafaxine has not been shown to increase the impairment of mental and motor skills caused by alcohol, patients should be advised to avoid alcohol while taking venlafaxine.

17.5 Allergic Reactions Patients should be advised to notify their physician if they develop a rash, hives, or a related allergic phenomenon.

17.6 Pregnancy Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with venlafaxine extended-release tablets. Advise patients that venlafaxine extended-release tablets use during mid to late pregnancy may lead to an increased risk for preeclampsia and may increase the risk for neonatal complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to venlafaxine extended-release tablets during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1 )].

17.7 Nursing Patients should be advised to notify their physician if they are breast-feeding an infant.

17.8 Angle Closure Glaucoma Patients should be advised that taking venlafaxine can cause mild pupillary dilation, which in susceptible individuals, can lead to an episode of angle closure glaucoma. Pre-existing glaucoma is almost always open-angle glaucoma because angle closure glaucoma, when diagnosed, can be treated definitively with iridectomy. Open-angle glaucoma is not a risk factor for angle closure glaucoma. Patients may wish to be examined to determine whether they are susceptible to angle closure, and have a prophylactic procedure (e.g., iridectomy), if they are susceptible [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] .

17.9 Sexual Dysfunction Advise patient that use of venlafaxine extended-release tablets may cause symptoms of sexual dysfunction in both male and female patients. Inform patients that they should discuss any changes in sexual function and potential management strategies with their healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.18 )] . Manufactured by: Cadila Pharmaceuticals Limited 1389, Dholka, District - Ahmedabad, Gujarat State, INDIA. Manufactured for: Modavar Pharmaceuticals LLC. 1016, 16th Street, Suite 602, Washington, DC 20036 Toll free: 800 688 4697 Rev. 11/2024 Medication Guide Antidepressant Medicines, Depression and Other Serious Mental Illnesses, and Suicidal Thoughts or Actions Read the Medication Guide that comes with your or your family member’s antidepressant medicine. This Medication Guide is only about the risk of suicidal thoughts and actions with antidepressant medicines. Talk to your, or your family member’s, healthcare provider about: all risks and benefits of treatment with antidepressant medicines all treatment choices for depression or other serious mental illness Who should not take venlafaxine extended-release tablets? take a monoamine oxidase inhibitor (MAOI). Ask your healthcare provider or pharmacist if you are not sure if you take an MAOI, including the antibiotic linezolid. Do not take an MAOI within 7 days of stopping venlafaxine extended-release tablets unless directed to do so by your physician. Do not start venlafaxine extended-release tablets if you stopped taking an MAOI in the last 2 weeks unless directed to do so by your physician. What is the most important information I should know about antidepressant medicines, depression and other serious mental illnesses, and suicidal thoughts or actions? Antidepressant medicines may increase suicidal thoughts or actions in some children, teenagers, and young adults within the first few months of treatment. Depression and other serious mental illnesses are the most important causes of suicidal thoughts and actions. Some people may have a particularly high risk of having suicidal thoughts or actions. These include people who have (or have a family history of) bipolar illness (also called manic-depressive illness) or suicidal thoughts or actions. How can I watch for and try to prevent suicidal thoughts and actions in myself or a family member? Pay close attention to any changes, especially sudden changes, in mood, behaviors, thoughts, or feelings. This is very important when an antidepressant medicine is started or when the dose is changed. Call the healthcare provider right away to report new or sudden changes in mood, behavior, thoughts, or feelings. Keep all follow-up visits with the healthcare provider as scheduled. Call the healthcare provider between visits as needed, especially if you have concerns about symptoms. Call a healthcare provider right away if you or your family member has any of the following symptoms, especially if they are new, worse, or worry you: thoughts about suicide or dying trouble sleeping (insomnia) attempts to commit suicide new or worse irritability new or worse depression acting aggressive, being angry, or violent new or worse anxiety acting on dangerous impulses feeling very agitated or restless an extreme increase in activity and talking (mania) panic attacks other unusual changes in behavior or mood Visual Problems: Eye pain, change in vision, swelling or redness around eye What else do I need to know about antidepressant medicines? Never stop an antidepressant medicine without first talking to a healthcare provider. Stopping an antidepressant medicine suddenly can cause other symptoms. Visual Problems. Only some people are at risk for these problems. You may want to undergo an eye examination to see if you are at risk and receive preventative treatment if you are. Antidepressants are medicines used to treat depression and other illnesses. It is important to discuss all the risks of treating depression and also the risks of not treating it. Patients and their families or other caregivers should discuss all treatment choices with the healthcare provider, not just the use of antidepressants. Antidepressant medicines have other side effects. Talk to the healthcare provider about the side effects of the medicine prescribed for you or your family member. Antidepressant medicines can interact with other medicines. Know all of the medicines that you or your family member takes. Keep a list of all medicines to show the healthcare provider. Do not start new medicines without first checking with your healthcare provider. Especially tell your healthcare provider if you take:

• medicines to treat migraine headaches known as triptans
• tricyclic antidepressants
• lithium
• tramadol, fentanyl, meperidine, methadone, or other opioids
• tryptophan
• buspirone
• amphetamines
• St. John’s Wort
• phentermine
• other medicines containing desvenlafaxine or venlafaxine
• medicines that can affect blood clotting such as aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), warfarin Not all antidepressant medicines prescribed for children are FDA approved for use in children. Talk to your child’s healthcare provider for more information.
• Sexual problems (dysfunction). Taking serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), including venlafaxine extended-release tablets, may cause sexual problems. Symptoms in males may include: o Delayed ejaculation or inability to have an ejaculation o Decreased sex drive o Problems getting or keeping an erection Symptoms in females may include: o Decreased sex drive o Delayed orgasm or inability to have an orgasm Talk to your healthcare provider if you develop any changes in your sexual function or if you have any questions or concerns about sexual problems during treatment with venlafaxine extended-release tablets. There may be treatments your healthcare provider can suggest. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. Trademarks are the properties of their respective owners. This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration for all antidepressants. Manufactured by: Cadila Pharmaceuticals Limited 1389, Dholka, District - Ahmedabad, Gujarat State, INDIA. Manufactured for: Modavar Pharmaceuticals LLC. 1016, 16th Street, Suite 602, Washington, DC 20036 Toll free: 800 688 4697 Rev. 11/2024