ونلافاکسین Hcl Er

2.1 اطلاعات عمومی تجویز کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش را به عنوان یک دوز واحد همراه با غذا، صبح یا عصر تقریباً در زمان مشخصی هر روز تجویز کنید [به داروسازی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کپسول ها را به طور کامل با مایع قورت دهید. از تقسیم، خرد کردن، جویدن یا قرار دادن در آب خودداری کنید. کپسول را می توان با باز کردن دقیق کپسول و پاشیدن کل محتویات روی یک قاشق سس سیب نیز مصرف کرد. این مخلوط دارو/غذا باید بلافاصله بدون جویدن بلعیده شود و پس از آن با یک لیوان آب از بلع کامل گلوله ها (کره ها) اطمینان حاصل شود.

2.2 اختلال افسردگی اساسی برای اکثر بیماران، دوز اولیه توصیه شده برای کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش 75 میلی گرم در روز است که در یک دوز تجویز می شود. برای برخی از بیماران، ممکن است مطلوب باشد که با 37.5 میلی گرم در روز به مدت 4 تا 7 روز شروع شود تا بیماران جدید قبل از افزایش به 75 میلی گرم در روز، خود را با دارو سازگار کنند. بیمارانی که به دوز اولیه 75 میلی گرم در روز پاسخ نمی دهند، ممکن است از افزایش دوز تا حداکثر 225 میلی گرم در روز سود ببرند. افزایش دوز باید در صورت نیاز تا 75 میلی گرم در روز افزایش یابد و باید در فواصل زمانی کمتر از 4 روز انجام شود. در مطالعات بالینی که اثربخشی را ثابت می کند، تیتراسیون رو به بالا در فواصل 2 هفته یا بیشتر مجاز بود.

2.3 اختلال اضطراب فراگیر برای اکثر بیماران، دوز اولیه توصیه شده برای کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی 75 میلی گرم در روز است که در یک دوز تجویز می شود. برای برخی از بیماران، ممکن است مطلوب باشد که با 37.5 میلی گرم در روز به مدت 4 تا 7 روز شروع شود تا بیماران جدید قبل از افزایش به 75 میلی گرم در روز، خود را با دارو سازگار کنند. بیمارانی که به دوز اولیه 75 میلی گرم در روز پاسخ نمی دهند، ممکن است از افزایش دوز تا حداکثر 225 میلی گرم در روز سود ببرند. افزایش دوز باید در صورت نیاز تا 75 میلی گرم در روز افزایش یابد و باید در فواصل زمانی کمتر از 4 روز انجام شود.

2.4 اختلال اضطراب اجتماعی (فوبی اجتماعی) دوز توصیه شده 75 میلی گرم در روز است که در یک دوز تجویز می شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بالاتر فواید اضافی را به همراه دارد وجود نداشت.

2.5 اختلال هراس دوز شروع توصیه شده 37.5 میلی گرم در روز از کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش به مدت 7 روز است. بیمارانی که به 75 میلی گرم در روز پاسخ نمی دهند ممکن است از افزایش دوز تا حداکثر 225 میلی گرم در روز سود ببرند. افزایش دوز باید در صورت نیاز تا 75 میلی گرم در روز افزایش یابد و باید در فواصل زمانی کمتر از 7 روز انجام شود.

2.6 غربالگری اختلال دوقطبی قبل از شروع استفاده از کپسول های طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید قبل از شروع درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید با کپسول های طولانی رهش، بیماران را از نظر سابقه شخصی یا خانوادگی اختلال دوقطبی، شیدایی یا هیپومانیا غربال کنید [به نکات هشدار دهنده مراجعه کنید

2.7 تعویض بیماران از قرص های ونلافاکسین هیدروکلراید بیماران مبتلا به افسردگی که در حال حاضر تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید (رهش فوری) هستند، می توانند به کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش با نزدیک ترین دوز معادل (3 میلی گرم در روز تا 7.5 دو بار در روز) تغییر دهند. mg ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول رهش طولانی مدت یک بار در روز. با این حال، تنظیم دوز فردی ممکن است لازم باشد.

2.8 توصیه های دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) تا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) دوز کل روزانه کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش را تا 50 درصد کاهش دهید. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) یا سیروز کبدی، دوز کل روزانه را تا 50٪ یا بیشتر کاهش دهید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.9 توصیه‌های دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف (CLcr 60 تا 89 میلی‌لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CLcr 30 تا 59 میلی‌لیتر) دوز کلی روزانه کپسول‌های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش را 25 تا 50 درصد کاهش دهید. در بیماران تحت همودیالیز یا با نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) دوز کل روزانه را تا 50 درصد یا بیشتر کاهش دهید. از آنجایی که تنوع فردی زیادی در پاکسازی بین بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی وجود دارد، در برخی از بیماران تجویز دوز به صورت فردی توصیه می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.10 قطع درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید کاهش تدریجی دوز، به جای قطع ناگهانی، هنگام قطع درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید توصیه می شود. در مطالعات بالینی با کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید، با کاهش دوز روزانه به میزان 75 میلی گرم در فواصل یک هفته ای، کاهش باریکی حاصل شد. ممکن است شخصی سازی باریک شدن لازم باشد. در برخی از بیماران، ممکن است نیاز باشد که قطع در یک دوره چند ماهه رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.11 تعویض بیماران از یک داروی ضد افسردگی مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) یا از آن، حداقل 14 روز باید بین قطع یک ضد افسردگی MAOI و شروع کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید بگذرد. علاوه بر این، حداقل 7 روز پس از قطع مصرف کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش قبل از شروع یک ضد افسردگی MAOI باید بگذرد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و جوانان در تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در مورد داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایر کلاس های ضد افسردگی) که شامل تقریباً 77000 بیمار بزرگسال و 4500 بیمار کودک بود، بروز رفتارهای خودکشی در بیماران جوان و دارای افکار ضد افسردگی 4 سال بود. بزرگتر از در بیماران تحت درمان با دارونما تنوع قابل توجهی در خطر افکار و رفتارهای خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما خطر افزایشی در بیماران جوان برای اکثر داروهای مورد مطالعه مشاهده شد. تفاوت در خطر مطلق افکار و رفتارهای خودکشی در نشانه‌های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز آن در بیماران مبتلا به MDD بود. تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد افکار و رفتارهای خودکشی در هر 1000 بیمار تحت درمان در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: تفاوت خطر تعداد بیماران افکار و رفتارهای خودکشی در کارآزمایی‌های تلفیقی کنترل‌شده با دارونما در مورد داروهای ضدافسردگی در بیماران اطفال* و بزرگسالان محدوده سنی تفاوت دارو-دارونما در تعداد بیماران افکار و رفتارهای خودکشی در هر 1000 تا 8 سال بیمار مصرف شده 14 بیمار اضافی 18 تا 24 ساله 5 بیمار اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25 تا 64 سال 1 بیمار کمتر ≥ 65 سال 6 بیمار کمتر * کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در بیماران اطفال تایید نشده است. ناشناخته است که آیا خطر افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چهار ماهگی گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل‌توجهی از کارآزمایی‌های نگهدارنده کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD وجود دارد که نشان می‌دهد داروهای ضدافسردگی عود افسردگی را به تاخیر می‌اندازند و افسردگی خود یک عامل خطر برای افکار و رفتارهای خودکشی است. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی را برای هرگونه نشانه ای برای بدتر شدن بالینی و ظهور افکار و رفتارهای خودکشی، به ویژه در چند ماه اولیه درمان دارویی، و در زمان های تغییر دوز، تحت نظر بگیرید. با اعضای خانواده یا مراقبان بیماران مشورت کنید تا تغییرات رفتاری را تحت نظر داشته باشند و به ارائه دهنده خدمات بهداشتی هشدار دهند. تغییر رژیم درمانی را در نظر بگیرید، از جمله احتمالاً قطع کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که افکار یا رفتارهای خودکشی اضطراری را تجربه می کنند.

5.2 سندرم سروتونین مهارکننده های بازجذب سروتونین- نوراپی نفرین (SNRIs)، از جمله کپسول های طولانی مدت رهش هیدروکلراید ونلافاکسین، می توانند سندرم سروتونین را که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است، تسریع کنند. این خطر با مصرف همزمان سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، تریپتوفان، بوسپیرون، آمفتامین ها و خار مریم) و داروهایی که متابولیسم سروتونین را مختل می کنند، افزایش می یابد. تعاملات (7.1)]. سندرم سروتونین نیز زمانی رخ می دهد که این داروها به تنهایی استفاده شوند. علائم و نشانه‌های سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت ذهنی (مانند بی‌قراری، توهم، هذیان، کما)، بی‌ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، گرگرفتگی، گرمازایی)، علائم عصبی-عضلانی (مانند لرزش ریگی، ریژیلوشن، ریژیلوشن، ریژیلوشن، میل‌کسی) باشد. تشنج و علائم گوارشی (مانند حالت تهوع، استفراغ، اسهال). استفاده همزمان از کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی با MAOI منع مصرف دارد. علاوه بر این، در بیماران تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی، کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید را با رهش طولانی شروع نکنید. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه های دیگر (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) وجود نداشت. در صورت نیاز به شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمارانی که از کپسول‌های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید استفاده می‌کنند، قبل از شروع درمان با MAOI، کپسول‌های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید. همه بیمارانی را که از کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید استفاده می کنند از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر قرار دهید. در صورت بروز علائم فوق، درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید طولانی مدت و هر گونه عوامل سروتونرژیک همزمان را بلافاصله قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید. اگر مصرف همزمان کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین آگاه کنید و علائم را تحت نظر بگیرید.

5.3 افزایش فشار خون در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، افزایش‌های وابسته به دوز در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک، و همچنین موارد فشار خون بالا وجود داشت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. فشار خون را قبل از شروع درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و به طور منظم در طول درمان کنترل کنید. قبل از شروع درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول رهش طولانی، فشار خون از قبل موجود را کنترل کنید. در درمان بیماران مبتلا به فشار خون قبلی یا شرایط قلبی عروقی یا مغزی که ممکن است با افزایش فشار خون به خطر بیفتد، احتیاط کنید. افزایش مداوم فشار خون می تواند منجر به پیامدهای نامطلوب شود. مواردی از افزایش فشار خون که نیاز به درمان فوری دارند با استفاده از کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید گزارش شده است. برای بیمارانی که افزایش مداوم فشار خون را تجربه می کنند، کاهش دوز یا قطع درمان را در نظر بگیرید. در تمام مطالعات بالینی با ونلافاکسین هیدروکلراید، 1.4 درصد از بیماران در گروه‌های تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین، افزایش ≥15 میلی‌متر جیوه در فشار خون دیاستولیک (SDBP) ≥105 میلی‌متر جیوه را در مقایسه با 0.9 درصد در گروه‌های دارونما تجربه کردند. به طور مشابه، 1% از بیماران در گروه‌های تحت درمان با کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید، افزایش ≥20 میلی‌متر جیوه در فشار خون سیستولیک (SSBP) به پشت خوابیده با فشار خون ≥180 میلی‌متر جیوه را تجربه کردند، در مقایسه با 0.3 درصد از بیماران در گروه‌های دارونما (REACTIONSSE) درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید با فشار خون بالا همراه بود (تعریف شده به عنوان SDBP ≥90 میلی متر جیوه و ≥10 میلی متر جیوه بالاتر از سطح پایه برای سه ویزیت متوالی در حین درمان [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تعداد ناکافی از بیماران در مطالعات بالینی میانگین دوزهای متوسط ​​ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید طولانی رهش بیش از 300 میلی گرم در روز را در مطالعات بالینی دریافت کردند تا به طور کامل بروز افزایش مداوم فشار خون در این دوزهای بالاتر ارزیابی شود.

5.4 افزایش خطر خونریزی داروهایی که با مهار بازجذب سروتونین تداخل می‌کنند، از جمله کپسول‌های ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی، ممکن است خطر حوادث خونریزی را افزایش دهند، از اکیموز، هماتوم، اپیستاکسی، پتشی، و خون‌رسانی گوارشی یا خون‌رسانی دستگاه گوارش. مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAIDs)، وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد یا سایر داروهایی که بر عملکرد پلاکت‌ها تأثیر می‌گذارند ممکن است به این خطر بیفزاید. گزارش های موردی و مطالعات اپیدمیولوژیک (مورد-شاهدی و طراحی کوهورت) ارتباط بین استفاده از داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی گوارشی را نشان داده اند. بیماران را در مورد خطر خونریزی مرتبط با مصرف همزمان کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، آسپرین یا سایر داروهایی که بر انعقاد اثر می گذارند، آگاه کنید. برای بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند، هنگام شروع، تیتر کردن یا قطع کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، شاخص‌های انعقاد را به دقت کنترل کنید.

5.5 گلوکوم زاویه بسته اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید رخ می دهد، ممکن است باعث حمله زاویه بسته در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک شود که ایریدکتومی ثبت شده ندارد. در بیمارانی که زوایای آناتومیک باریک درمان نشده‌اند، از مصرف داروهای ضد افسردگی، از جمله کپسول‌های ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی خودداری کنید.

5.6 فعال شدن مانیا یا هیپومانیا در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی، درمان یک دوره افسردگی با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید یا یک داروی ضد افسردگی دیگر ممکن است یک دوره مختلط/شیدایی را تسریع کند. شیدایی یا هیپومانیا در بیماران تحت درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات قبل از بازاریابی در MDD، SAD و PD گزارش شده است (جدول 2 را ببینید). قبل از شروع درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید، هرگونه سابقه شخصی یا خانوادگی اختلال دوقطبی، مانیا یا هیپومانیا را غربال کنید. جدول 2: بروز (%) مانیا یا هیپومانیا گزارش شده در بیماران تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت در مطالعات قبل از بازاریابی، نشانه کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دارونما MDD 0.3 0 GAD 0 0.2 0.2100 SAD 0.3 سندرم قطع علائم قطع مصرف به طور سیستماتیک در بیمارانی که ونلافاکسین مصرف می‌کنند، ارزیابی شده است. تجزیه و تحلیل مطالعات بالینی در GAD و بررسی گذشته نگر مطالعات در MDD و SAD. مشخص شده است که قطع ناگهانی یا کاهش دوز ونلافاکسین در دوزهای مختلف با ظهور علائم جدیدی همراه است که فراوانی آن با افزایش سطح دوز و طولانی‌تر شدن دوره درمان افزایش می‌یابد. علائم گزارش شده شامل بیقراری، بی اشتهایی، اضطراب، گیجی، اختلال در هماهنگی و تعادل، اسهال، سرگیجه، خشکی دهان، بدخلقی، فاسیکولاسیون، خستگی، علائم شبیه آنفولانزا، سردرد، هیپومانیا، بی خوابی، حالت تهوع، عصبی بودن، کابوس های عصبی مانند شوک الکتریکی، حسی خواب آلودگی، تعریق، لرزش، سرگیجه و استفراغ. گزارش‌های پس از بازاریابی از علائم جدی قطع مصرف وجود دارد که می‌تواند طولانی و شدید باشد. خودکشی کامل، افکار خودکشی، پرخاشگری و رفتار خشونت آمیز در بیماران در طول کاهش دوز کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، از جمله در طول قطع مصرف، مشاهده شده است. سایر گزارش‌های پس از فروش، تغییرات بصری (مانند تاری دید یا مشکل در تمرکز) و افزایش فشار خون پس از قطع یا کاهش دوز کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید را توصیف می‌کنند. در طول بازاریابی کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید، سایر SNRI‌ها و SSRI‌ها، گزارش‌هایی از عوارض جانبی پس از قطع این داروها، به ویژه در صورت ناگهانی رخ داده است، از جمله موارد زیر: تحریک‌پذیری، بی‌حالی، بی‌حسی احساسی، وزوز گوش و تشنج. هنگام قطع درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز، به جای قطع ناگهانی، توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. متعاقباً، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد، اما با سرعت تدریجی تر. در برخی از بیماران، ممکن است نیاز به قطع دارو در طی یک دوره چند ماهه باشد [به دوز و مصرف (2.10) مراجعه کنید].

5.8 تشنج مواردی از تشنج با درمان با ونلافاکسین گزارش شده است. کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش به طور سیستماتیک در بیماران مبتلا به اختلال تشنج ارزیابی نشده است. در بیماران مبتلا به اختلال تشنج، کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش باید با احتیاط تجویز شود.

5.9 هیپوناترمی هیپوناترمی می تواند در نتیجه درمان با SNRI ها، از جمله کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید رخ دهد. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. مواردی با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر گزارش شده است. بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتری برای ایجاد هیپوناترمی با SNRI باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند، یا کسانی که در غیر این صورت دچار کاهش حجم هستند، ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قطع کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش را در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار در نظر بگیرید و مداخلات پزشکی مناسب را انجام دهید. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. علائم و نشانه های مرتبط با موارد شدیدتر و/یا حاد شامل توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ است.

5.10 تغییرات وزن و قد در بیماران اطفال تغییرات وزن میانگین تغییر در وزن بدن و بروز کاهش وزن (درصد بیمارانی که 3.5 درصد یا بیشتر از دست دادند) در مطالعات کنترل شده با دارونما در کودکان در MDD، GAD، و SAD در جداول 3 و 4 نشان داده شده است. جدول 3: میانگین تغییر در وزن بدن (کیلوگرم) از ابتدای درمان در بیماران اطفال در مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما در مورد کپسول‌های با رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید (مدت زمان) ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت، مطالعات MDD، 4 هفته و محل انتشار -0.45 (n = 333) +0.77 (n = 333) SAD (16 هفته) -0.75 (n = 137) +0.76 (n = 148) aVenlafaxine کپسول های هیدروکلراید طولانی رهش برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. جدول 4: بروز (%) بیماران اطفال مبتلا به کاهش وزن (3.5٪ یا بیشتر) در مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما در مورد کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید یک کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش برای استفاده در بیماران پدیا تایید نشده است. b p < 0.001 در مقابل دارونما نشانه (مدت زمان) ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت کپسول دارونما MDD و GAD (4 مطالعه تلفیقی، 8 هفته) 18b (n = 333) 3.6 (n = 333) SAD (16 = 47 هفته) (16 هفته) از دست دادن به بیماران مبتلا به بی اشتهایی محدود نمی شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. خطرات مرتبط با استفاده طولانی‌مدت از کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید در یک مطالعه برچسب باز MDD روی کودکان و نوجوانانی که تا شش ماه کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی‌رهش دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. کودکان و نوجوانان شرکت‌کننده در این مطالعه، بر اساس داده‌های همسالان همسان با سن و جنس، کمتر از حد انتظار افزایش وزن داشتند. تفاوت بین افزایش وزن مشاهده شده و افزایش وزن مورد انتظار برای کودکان (کمتر از 12 سال) بیشتر از نوجوانان (بیش از 12 سال) بود. کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است [استفاده در جمعیت های خاص (8.4)]. تغییرات قد جدول 5 میانگین افزایش قد در بیماران اطفال را در مطالعات MDD، GAD و SAD کوتاه مدت، کنترل شده با دارونما نشان می دهد. تفاوت در افزایش قد در مطالعات GAD و MDD در بیماران کمتر از 12 سال قابل توجه بود. جدول 5: میانگین افزایش قد (سانتی متر) در بیماران اطفال در مطالعات کنترل شده با دارونما در مورد کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید یک کپسول طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. b p = 0.041 نشانه (مدت) ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت کپسول دارونما MDD (8 هفته) 0.8 (n = 146) 0.7 (n = 147) GAD (8 هفته) 0.3b (n = 122) 1 (n = 122) 1 (n = 122) 1 (3) 1 (n = 1 1 (تعداد = 112) در مطالعه شش ماهه، برچسب باز MDD، کودکان و نوجوانان بر اساس داده های همسالان همسان با سن و جنس، افزایش قد کمتر از حد انتظار داشتند. تفاوت بین نرخ رشد مشاهده شده و مورد انتظار برای کودکان (کمتر از 12 سال) بیشتر از نوجوانان (بیش از 12 سال) بود، به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید.

5.11 تغییرات اشتها در بیماران اطفال کاهش اشتها (به عنوان بی اشتهایی گزارش شده) بیشتر در بیماران تحت درمان با کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما در ارزیابی قبل از بازاریابی ونلافاکسین هیدروکلراید قابل انتشار (AD, TMDD capsules-release) مشاهده شد. 6). کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 6: بروز (%) کاهش اشتها و میزان قطع مصرف مرتبط (%) در بیماران اطفال در مطالعات کنترل شده با دارونما در مورد کپسول های طولانی مدت رهش ونلافاکسین هیدروکلراید a نرخ قطع برای کاهش وزن برای بیمارانی که ونلافاکسین هیدروکلراید اکستند شده یا پلاسبوکسین اکستند شده یا ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت می کردند 0.7% بود. b ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. اندیکاسیون (مدت زمان) ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش بروز قطع دارونما بروز قطع MDD و GAD (تجمیع شده، 8 هفته) 10 0 3 - SAD (16 هفته) 22 0.7 3 0 5.12 Distitaniase E. بیماری بینابینی ریه و پنومونی ائوزینوفیلیک مرتبط با درمان با ونلافاکسین به ندرت گزارش شده است. در بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین که با تنگی نفس پیشرونده، سرفه یا ناراحتی قفسه سینه مراجعه می کنند، باید احتمال بروز این حوادث را در نظر گرفت. چنین بیمارانی باید تحت ارزیابی فوری پزشکی قرار گیرند و قطع مصرف ونلافاکسین هیدروکلراید با کپسول های طولانی رهش باید در نظر گرفته شود.

5.13 اختلال عملکرد جنسی استفاده از SNRI ها، از جمله کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، ممکن است باعث علائم اختلال عملکرد جنسی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مرد، استفاده از SNRI ممکن است منجر به تاخیر یا نارسایی انزال، کاهش میل جنسی و اختلال نعوظ شود. در بیماران زن، استفاده از SNRI ممکن است منجر به کاهش میل جنسی و تاخیر یا عدم ارگاسم شود. برای تجویز کنندگان مهم است که قبل از شروع مصرف کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش در مورد عملکرد جنسی پرس و جو کنند و به طور خاص در مورد تغییرات در عملکرد جنسی در طول درمان پرس و جو کنند، زیرا عملکرد جنسی ممکن است خود به خود گزارش نشود. هنگام ارزیابی تغییرات در عملکرد جنسی، گرفتن شرح حال دقیق (از جمله زمان شروع علائم) مهم است زیرا علائم جنسی ممکن است دلایل دیگری از جمله اختلال روانی زمینه ای داشته باشند. در مورد استراتژی های مدیریتی بالقوه برای حمایت از بیماران در تصمیم گیری آگاهانه در مورد درمان بحث کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و بزرگسالان جوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) توجه کنید] فشار خون بالا (5.3)] افزایش خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] گلوکوم بسته زاویه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] فعال سازی مانیا/هیپومانیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] سندرم قطع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] هیپوناترمی تغییرات قد در بیماران اطفال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]] تغییرات اشتها در بیماران کودکان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] ریه بینابینی بیماری و پنومونی ائوزینوفیلیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] اختلال عملکرد جنسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] 6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجا که آزمایش‌های بالینی را نمی‌توان تحت سرعت واکنش‌های بالینی به طور گسترده در شرایط متفاوت با دارو مقایسه کرد. نرخ در مطالعات بالینی یک داروی دیگر است و ممکن است منعکس کننده آن نباشد نرخ های مشاهده شده در عمل بالینی شایع ترین واکنش های جانبی شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در پایگاه داده مطالعات بالینی در کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش بیماران تحت درمان در بیماران MDD، GAD، SAD و PD (بروز ≥5٪ و حداقل دو برابر میزان دارونما) عبارت بودند از: حالت تهوع (30%)، خواب آلودگی (15.3%)، خشکی دهان (14.8%)، تعریق (11.4%)، انزال غیرطبیعی (9.9%)، بی اشتهایی (9.8%)، یبوست (9.3%)، ناتوانی جنسی (5.3%) و کاهش میل جنسی (5.1%). واکنش‌های نامطلوب به‌عنوان دلایلی برای قطع درمان گزارش‌شده در میان مطالعات کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما برای همه نشانه‌ها، 12 درصد از 3558 بیمار که کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید (37.5 تا 225 میلی‌گرم) را دریافت کردند، در مقایسه با تجربه معکوس 4 درصدی درمان، در مقایسه با درمان قبلی 2197 بیمار تحت درمان با دارونما در آن مطالعات. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که منجر به قطع مصرف در بیش از 1% از بیماران تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی‌مدت در مطالعات کوتاه‌مدت (تا 12 هفته) در تمام اندیکاسیون‌ها می‌شود، در جدول 7 نشان داده شده است. جدول 7: بروز (%) بیمارانی که واکنش‌های نامطلوب را گزارش کرده‌اند که منجر به قطع مصرف در مطالعات بالینی کنترل‌شده با دارونما (تا 12 هفته) سردرد 1.5 0.8 دستگاه گوارش تهوع 4.3 0.4 سیستم عصبی سرگیجه 2.2 0.8 بی خوابی 2.1 0.6 خواب آلودگی 1.7 0.3 پوست و ضمائم 1.5 0.6 تعریق 1 0.2 عوارض جانبی متداول در مطالعات کنترل شده با دارونما تعداد بیمارانی که در طول ارزیابی قبل از بازاریابی برای هر اندیکاسیون تایید شده دوزهای متعدد کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می کنند در جدول 8 نشان داده شده است. شرایط و مدت قرار گرفتن در معرض ونلافاکسین در همه برنامه‌های توسعه بسیار متفاوت بود و شامل (در دسته‌های همپوشانی) مطالعات باز و دوسوکور، مطالعات کنترل‌نشده و کنترل‌شده، مطالعات بستری (فقط ونلافاکسین هیدروکلراید) و سرپایی، مطالعات دوز ثابت و تیتراسیون بود. جدول 8: بیمارانی که در مطالعات بالینی قبل از بازاریابی کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت می‌کنند، نشانه‌های ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول‌های طولانی‌رهش MDD 705a GAD 1,381 SAD 819 PD 1,314 بر روی 2897 بیمار در مطالعات MDD انجام شد. بروز عوارض جانبی رایج (آنهایی که در ≥2% از بیماران تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت (357 بیمار MDD، 1381 بیمار GAD، 819 بیمار SAD و 1001 بیمار PD) و بیشتر از بیماران تحت درمان با کپسول هیدروکلراید طولانی مدت در بیماران تحت درمان با پلاسبوکسین هیدروکلراید بالینی کوتاه مدت، کنترل شده با دارونما، با دوز ثابت و انعطاف پذیر مطالعات (دوز 37.5 تا 225 میلی گرم در روز) در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9: عوارض جانبی رایج: درصد بیمارانی که واکنش‌های نامطلوب را گزارش می‌کنند (≥2% و > دارونما) در مطالعات کنترل‌شده با دارونما (طول مدت حداکثر 12 هفته) در تمام نشانه‌ها واکنش نامطلوب سیستم بدن ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت کپسول n = 3.558 2، 2197 = کل دارونما، 2،197. 7.8 سیستم قلبی عروقی فشار خون 3.4 2.6 تپش قلب 2.2 2 اتساع عروق 3.7 1.9 دستگاه گوارش بی اشتهایی 9.8 2.6 یبوست 9.3 3.4 اسهال 7.7 7.2 خشکی دهان 14.8 5.3 تهوع 30 11.8 استفراغ 4.3 2.7 سیستم عصبی رویاهای غیر طبیعی 2.9 1.4 سرگیجه 9.715 کاهش میل جنسی 5.1 1.6 عصبی 7.1 5 پارستزی 2.4 1.4 خواب آلودگی 15.3 7.5 لرزش 4.7 1.6 دستگاه تنفسی خمیازه 3.7 0.2 پوست و ضمائم عرق کردن (از جمله تعریق شبانه 4.9) بینایی 4.2 1.6 دستگاه ادراری تناسلی انزال غیر طبیعی/ارگاسم (مردان) a 9.9 0.5 آنورگاسمی (مردان) a 3.6 0.1 آنورگاسمی (زنان) b 2 0.2 ناتوانی جنسی (مردان) a 5.3 1 a درصدها بر اساس تعداد هیدرو سولونازلورآزهای افزایش یافته 1,440 دارونما، n = 923) b درصد بر اساس تعداد زنان (ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش کپسول، n = 2118; دارونما، 1274 = n) سایر عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی بدن به طور کلی - واکنش حساسیت به نور، لرز سیستم قلبی عروقی - افت فشار خون وضعیتی، سنکوپ، افت فشار خون، تاکی کاردی سیستم گوارش - خونریزی گوارشی [به هشدارها و PREC. سیستم همیک/لنفاوی - اکیموز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] متابولیک/تغذیه - هیپرکلسترولمی، افزایش وزن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]، کاهش وزن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] سیستم عصبی - تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]، واکنش های احتیاطی مانیک (5.6)]، بی قراری، گیجی، آکاتیزیا، توهم، هیپرتونی، میوکلونوس، مسخ شخصیت، بی تفاوتی پوست و زائده ها - کهیر، خارش، بثورات پوستی، آلوپسی حواس خاص – میدریاز، اختلال در محل اقامت، وزوز گوش، انحراف چشایی دستگاه ادراری تناسلی – احتباس ادرار، اختلال در دفع ادرار، بی اختیاری ادرار، افزایش تکرر ادرار، اختلالات قاعدگی همراه با افزایش خونریزی یا افزایش خونریزی نامنظم (مانند منوراژی منوراژی، غشای مخاطی، غشای مخاطی و غشایی) مطالعات، افزایش داشته است در فشار خون متوسط ​​(جدول 10 را ببینید). در اکثر نشانه‌ها، افزایش وابسته به دوز در میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت خوابیده در بیماران تحت درمان با کپسول‌های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید مشهود بود. در تمام مطالعات بالینی در MDD، GAD، SAD و PD، 1.4٪ از بیماران در گروه های کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید افزایش SDBP ≥15 میلی متر جیوه همراه با فشار خون ≥105 میلی متر جیوه را تجربه کردند، در مقایسه با 0.9٪ از بیماران در گروه های دارونما. به طور مشابه، 1٪ از بیماران در گروه های کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید افزایش SSBP ≥20 میلی متر جیوه با فشار خون ≥180 میلی متر جیوه را تجربه کردند، در مقایسه با 0.3٪ از بیماران در گروه های دارونما. جدول 10: میانگین تغییرات نهایی در زمان درمان از پایه در فشار خون سیستولیک (SSBP) و دیاستولیک (SDBP) (میلی‌متر جیوه) در مطالعات کنترل‌شده با دارونما نشانه (مدت) ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت کپسول دارونما 75 میلی‌گرم BSSB در روز SDBP SSBP SDBP MDD (8 تا 12 هفته) -0.28 0.37 2.93 3.56 -1.08 -0.1 GAD (8 هفته) -0.28 0.02 2.4 1.68 -1.26 -0.92 (6 ماه) 1.27 -0.69 2.06 1.28 -1.29 -0.74 SAD (12 هفته) -0.29 -1.26 1.18 1.34 -1.96 -1.22 (6 ماه) -0.98 -0.49 2.51 1.96 -1.84 -1.96 -1.84 -0.65 - 0.65 هفته درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید 0.36 - 0.16 - 1.29 - 0.36 با فشار خون پایدار همراه بود (تعریف شده به عنوان فشار خون دیاستولیک خوابیده به پشت [SDBP] ≥90 میلی متر جیوه و ≥10 میلی متر جیوه بالاتر از سطح پایه برای سه بار متوالی ویزیت های حین درمان (جدول 11 را ببینید). تعداد ناکافی از بیماران در مطالعات بالینی میانگین دوزهای متوسط ​​ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید طولانی رهش بیش از 300 میلی گرم در روز را در مطالعات بالینی دریافت کردند تا به طور کامل بروز افزایش مداوم فشار خون در این دوزهای بالاتر ارزیابی شود. جدول 11: افزایش پایدار در SDBP در کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش مطالعات قبل از بازاریابی نشانه محدوده دوز (میلی گرم در روز) بروز (%) MDD 75 تا 375a 19/705 (3) GAD 37.5 تا 225 AD 5.5 5.5 تا 225. 5/771 (0.6) PD 75 تا 225 9/973 (0.9) حداکثر دوز توصیه شده برای کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش 225 میلی گرم یک بار در روز است. کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید با افزایش میانگین ضربان نبض در مقایسه با دارونما در مطالعات کنترل شده با دارونما (جدول 12 را ببینید) همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید]. جدول 12: میانگین تقریبی افزایش نهایی نبض در حین درمان (ضربان در دقیقه) در کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت قبل از بازاریابی مطالعات کنترل شده با دارونما (تا 12 هفته طول مدت) اندیکاسیون (مدت زمان) ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید 12 هفته کپسول 1 GAD (8 هفته) 2 <1 SAD (12 هفته) 3 1 PD (12 هفته) 1 <1 تغییرات آزمایشگاهی کلسترول سرم ونلافاکسین کپسول های هیدروکلراید با رهش طولانی با میانگین افزایش نهایی در غلظت کلسترول سرم در مقایسه با میانگین کاهش نهایی دارونما در مطالعات بالینی MDD، GAD، SAD و PD قبل از بازاریابی همراه بود (جدول 13). جدول 13: میانگین تغییرات نهایی در حین درمان در غلظت کلسترول (mg/dL) در کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت مطالعات پیش از بازاریابی نشانه (مدت) ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش کپسول دارونما MDD (18 -7 هفته) +1 AD (12 هفته) +1. +2.3 -4.9 -7.7 SAD (12 هفته) (6 ماه) +7.9 +5.6 -2.9 -4.2 PD (12 هفته) 5.8 -3.7 ونلافاکسین هیدروکلراید درمان با کپسول با رهش طولانی تا 12 هفته در کارآزمایی‌های کنترل شده با دارونما برای اختلال افسردگی اساسی با میانگین افزایش نهایی در حین درمان در غلظت کلسترول سرم تقریباً 1.5 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در مقایسه با میانگین کاهش نهایی 7.4 میلی‌گرم در دسی لیتر برای دارونما همراه بود. درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید تا 8 هفته و تا 6 ماه در کارآزمایی های GAD کنترل شده با دارونما قبل از بازاریابی با میانگین افزایش نهایی کلسترول سرم به ترتیب حدود 1 میلی گرم در دسی لیتر و 3/2 میلی گرم در دسی لیتر همراه بود، در حالی که آزمودنی های پلاسبو نهایی 7 و 9 میلی گرم در دسی لیتر، 7 میلی گرم در دسی لیتر را افزایش دادند. mg/dL به ترتیب. درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید تا 12 هفته و تا 6 ماه در کارآزمایی‌های اختلال اضطراب اجتماعی کنترل‌شده با دارونما با افزایش میانگین نهایی در حین درمان در غلظت کلسترول سرم تقریباً 7.9 میلی‌گرم در دسی‌لیتر و 5.6 میلی‌گرم در دسی‌لیتر و 5.6 میلی‌گرم در دسی‌لیتر به ترتیب در مقایسه با 29/29 کاهش یافته بود. mg/dL به ترتیب برای دارونما. درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید تا 12 هفته در کارآزمایی‌های اختلال هراس کنترل‌شده با دارونما، با افزایش میانگین نهایی در حین درمان در غلظت کلسترول سرم تقریباً 5.8 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در مقایسه با کاهش متوسط ​​نهایی 3.7 میلی‌گرم در دسی‌لیتر برای دارونما همراه بود. بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری) حداقل به مدت 3 ماه در کارآزمایی های طولانی مدت 12 ماهه تحت کنترل با دارونما، میانگین افزایش کلسترول تام در حین درمان نهایی 9.1 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با کاهش 7.1 میلی گرم در دسی لیتر در بین بیماران تحت درمان با دارونما داشتند. این افزایش در طول دوره مطالعه وابسته به مدت زمان بود و با دوزهای بالاتر بیشتر بود. افزایش مرتبط بالینی در کلسترول سرم، تعریف شده به عنوان 1) افزایش نهایی در حین درمان در کلسترول سرم ≥50 میلی گرم در دسی لیتر از پایه و به مقدار ≥261 میلی گرم در دسی لیتر، یا 2) افزایش متوسط در حین درمان در کلسترول سرم ≥50 میلی گرم در دسی لیتر از پایه و 6 میلی گرم در دسی لیتر در 5.3٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین و 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما ثبت شده است. تری گلیسیریدهای سرم کپسولهای ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی با میانگین افزایش نهایی در حین درمان در تری گلیسیریدهای سرم ناشتا در مقایسه با دارونما در مطالعات بالینی SAD و PD تا 12 هفته (اطلاعات تلفیقی) و مدت 6 ماه (جدول 14) همراه بود. جدول 14: میانگین افزایش نهایی در حین درمان در غلظت تری گلیسیرید (mg/dL) در کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش تمدید شده مطالعات قبل از بازاریابی نشانه (مدت) ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش کپسول پلاسبو SAD (120.8 ماه) SAD (120.8 هفته) .18. PD (12 هفته) 5.9 0.9 PD (6 ماه) 9.3 0.3 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر بوده است در حین استفاده پس از تایید کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش شناسایی شد. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به طور کلی - آنافیلاکسی، آنژیوادم سیستم قلبی عروقی - طولانی شدن QT، فیبریلاسیون بطنی، تاکی کاردی بطنی (شامل تورساد د پوینتس)، تاکوتسوبو کاردیومیوپاتی سیستم گوارش - پانکراتیت سیستم همیک/لنفاوی - خونریزی غشای مخاطی و تشخیص (5.4)]، دیسکرازی خون (از جمله آگرانولوسیتوز، آنمی آپلاستیک، نوتروپنی و پان سیتوپنی)، زمان خونریزی طولانی، ترومبوسیتوپنی متابولیک/تغذیه ای - هیپوناترمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]، سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) [به هشدارها و احتیاط ها و اقدامات احتیاطی، احتیاطات، احتیاطات، احتیاطات، عملکرد کبد مراجعه کنید] افزایش پرولاکتین عضلانی - اسکلتی - رابدومیولیز سیستم عصبی - سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.2)]، سندرم سروتونرژیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]، هذیان، واکنش های خارج هرمی (شامل دیستونی و دیسکینزی)، اختلال در هماهنگی و تعادل، دیسکینزی دیررس سیستم تنفسی - اختلالات بین ریوی، اختلالات تنفسی، اختلالات تنفسی هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] پوست و زائده - سندرم استیونز-جانسون، اپیدرم سمی نکرولیز، اریتم مولتی فرم حواس خاص - گلوکوم بسته زاویه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی از جمله کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند تا بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد افسردگی به شماره 1-844-405-6185 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregnancyregistry/antidepressants/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد مصرف ونلافاکسین در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب جنین را شناسایی نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای با ونلافاکسین، افزایش خطر بالقوه پره اکلامپسی را هنگام استفاده در اواسط تا اواخر بارداری شناسایی کرده‌اند. قرار گرفتن در معرض SNRI در نزدیکی زایمان ممکن است خطر خونریزی پس از زایمان را افزایش دهد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). خطرات مرتبط با افسردگی درمان نشده در بارداری و سازگاری ضعیف نوزادان در نوزادان با قرار گرفتن در معرض SNRI ها، از جمله کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، شواهدی مبنی بر ناهنجاری یا سمیت جنینی پس از تجویز ونلافاکسین در طول اندام زایی در دوزهای تا 2.5 برابر (موش) یا 4 برابر (خرگوش) حداکثر دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس mg/m2 وجود نداشت. مرگ و میر پس از تولد و کاهش وزن توله سگ به دنبال تجویز ونلافاکسین به موش های باردار در طول بارداری و شیردهی با 2.5 برابر (mg/m2) حداکثر دوز روزانه انسان مشاهده شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنانی که داروهای ضدافسردگی را در دوران بارداری قطع می‌کنند، نسبت به زنانی که داروهای ضد افسردگی را ادامه می‌دهند، بیشتر احتمال دارد عود افسردگی اساسی را تجربه کنند. این یافته از یک مطالعه آینده نگر و طولی است که بر روی 201 زن باردار با سابقه افسردگی اساسی که اتیمیک بودند و در ابتدای بارداری داروهای ضد افسردگی مصرف می کردند، بررسی شد. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده را در نظر بگیرید. عوارض جانبی مادر قرار گرفتن در معرض ونلافاکسین در اواسط تا اواخر بارداری ممکن است خطر ابتلا به پره اکلامپسی را افزایش دهد و قرار گرفتن در معرض SNRI در نزدیکی زایمان ممکن است خطر خونریزی پس از زایمان را افزایش دهد. عوارض جانبی جنین/نوزادان نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض SNRI قرار می گیرند، عوارضی را ایجاد می کنند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند. چنین عوارضی می تواند بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپرتونی، هایپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این یافته ها با اثر سمی مستقیم SNRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. لازم به ذکر است که در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. نوزادانی را که در سه ماهه سوم بارداری در معرض کپسول های طولانی مدت رهش ونلافاکسین هیدروکلراید قرار گرفته اند از نظر سندرم قطع دارو تحت نظر قرار دهید (به داده ها مراجعه کنید). Data Human Data مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد زنان باردار در معرض ونلافاکسین، افزایش خطر نقص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب رشدی را اثبات نکرده است. محدودیت‌های روش‌شناختی ممکن است هم در شناسایی یافته‌های واقعی ناکام باشند و هم یافته‌هایی را که درست نیستند، شناسایی کنند. مطالعات همگروهی گذشته نگر بر اساس داده های ادعایی ارتباط بین مصرف ونلافاکسین و پره اکلامپسی را در مقایسه با زنان افسرده ای که در دوران بارداری داروی ضد افسردگی مصرف نکرده اند، نشان داده است. یک مطالعه که قرار گرفتن در معرض ونلافاکسین را در سه ماهه دوم یا نیمه اول سه ماهه سوم و پره اکلامپسی ارزیابی کرد، در مقایسه با زنان افسرده بدون مواجهه خطر بیشتری را نشان داد (تنظیم [adj] RR 1.57، 95% فاصله اطمینان [CI] 1.29 تا 1.91). پره اکلامپسی در دوزهای ونلافاکسین برابر یا بیشتر از 75 میلی گرم در روز و مدت درمان بیش از 30 روز مشاهده شد. مطالعه دیگری که قرار گرفتن در معرض ونلافاکسین را در هفته های 10 تا 20 بارداری و پره اکلامپسی ارزیابی کرد، افزایش خطر را در دوزهای مساوی یا بیشتر از 150 میلی گرم در روز نشان داد. داده‌های موجود با طبقه‌بندی نادرست پیامدهای احتمالی و مخدوش‌کننده‌های احتمالی به دلیل شدت افسردگی و سایر عوامل مخدوش‌کننده محدود شده‌اند. مطالعات کوهورت گذشته‌نگر بر اساس داده‌های ادعایی ارتباط بین مصرف ونلافاکسین در نزدیکی زمان زایمان یا از طریق زایمان و خونریزی پس از زایمان را پیشنهاد کرده‌اند. یک مطالعه افزایش خطر خونریزی پس از زایمان را در هنگام قرار گرفتن در معرض ونلافاکسین از طریق زایمان در مقایسه با زنان افسرده بدون مواجهه نشان داد (Rr 2.24 [95% فاصله اطمینان (CI): 1.69 تا 2.97]). خطر افزایشی در زنانی که در اوایل بارداری در معرض ونلافاکسین قرار گرفتند، وجود نداشت. محدودیت های این مطالعه شامل موارد مخدوش کننده احتمالی ناشی از شدت افسردگی و سایر عوامل مخدوش کننده است. مطالعه دیگری افزایش خطر خونریزی پس از زایمان را در زمانی که قرار گرفتن در معرض SNRI حداقل به مدت 15 روز در ماه آخر بارداری یا از طریق زایمان رخ داد، در مقایسه با زنانی که در معرض آن قرار نگرفته بودند، نشان داد (RR 1.64 تا 1.76). نتایج این مطالعه ممکن است با اثرات افسردگی مخدوش شود. داده های حیوانی ونلافاکسین باعث ایجاد ناهنجاری در فرزندان موش یا خرگوش نشد که دوزهای تا 2.5 برابر (رت) یا 4 برابر (خرگوش) حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2 داده شد. با این حال، در موش ها، کاهش وزن توله سگ، افزایش نوزادان مرده و افزایش مرگ و میر توله ها در طول 5 روز اول شیردهی، زمانی که دوز در دوران بارداری شروع شد و تا زمان از شیر گرفتن ادامه یافت، مشاهده شد. علت این مرگ و میرها مشخص نیست. این اثرات در 2.5 برابر (mg/m2) حداکثر دوز روزانه انسان رخ داد. دوز بدون اثر برای مرگ و میر توله سگ موش 0.25 برابر دوز انسان بر اساس mg/m2 بود. هنگامی که دسوونلافاکسین سوکسینات، متابولیت اصلی ونلافاکسین، به ترتیب در دوزهای حداکثر 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی به موش های باردار و خرگوش ها در طول دوره اندام زایی تجویز شد، هیچ ناهنجاری جنینی مشاهده نشد. این دوزها با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) 19 برابر (موش) و 0.5 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض AUC در دوز 100 میلی گرم در روز برای انسان بالغ همراه بود. با این حال، وزن جنین کاهش یافت و استخوان‌سازی اسکلتی در موش‌ها در ارتباط با سمیت مادر در بالاترین دوز، با قرار گرفتن در معرض AUC در دوز بدون اثر که 4.5 برابر قرار گرفتن در معرض AUC در دوز 100 میلی‌گرم در روز در انسان بالغ است، به تأخیر افتاد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده ها از متون منتشر شده وجود ونلافاکسین و متابولیت فعال آن را در شیر انسان گزارش می دهند و در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند واکنش های جانبی نشان نداده اند (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات ونلافاکسین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از کپسول‌های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها در یک مطالعه شیردهی بر روی 11 زن شیرده (به طور میانگین 20.1 ماه پس از زایمان) که میانگین دوز روزانه 194.3 میلی گرم ونلافاکسین مصرف می کردند و در یک مطالعه شیردهی که روی 6 زن شیرده انجام شد که دوز روزانه 225 میلی گرم تا 300 میلی گرم ونلافاکسین ماه پس از زایمان مصرف می کردند. میانگین دوز نسبی تخمین زده شده برای نوزاد بر اساس مجموع 1/8 درصد و 4/6 درصد بود ونلافاکسین و متابولیت اصلی آن، دسوونلافاکسین. هیچ واکنش نامطلوبی در نوزادان مشاهده نشد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در بیماران اطفال ثابت نشده است. دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در 766 بیمار کودک مبتلا به MDD و دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما بر روی 793 بیمار کودک مبتلا به GAD با کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید انجام شده است و داده ها برای حمایت از استفاده در بیماران اطفال کافی نبودند. در مطالعات انجام شده در کودکان 6 تا 17 ساله، افزایش فشار خون و کلسترول در بیماران اطفال از نظر بالینی مرتبط بود و مشابه موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. عوارض جانبی زیر نیز در بیماران اطفال مشاهده شد: درد شکمی، بی قراری، سوء هاضمه، اکیموز، اپیستاکسی و میالژی. اگرچه هیچ مطالعه ای برای ارزیابی اولیه تاثیر کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش بر رشد، رشد و بلوغ کودکان و نوجوانان طراحی نشده است، مطالعات انجام شده نشان می دهد که کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است بر وزن و قد تأثیر منفی بگذارد. کاهش اشتها و کاهش وزن در مطالعات کنترل شده با دارونما در کودکان 6 تا 17 ساله مشاهده شد. در مطالعات بالینی کودکان، واکنش نامطلوب، افکار خودکشی، مشاهده شد. داروهای ضد افسردگی خطر افکار و رفتارهای خودکشی را در بیماران اطفال افزایش می‌دهند [به هشدارهای جعبه‌ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.5 Geriatric Use The percentage of patients in clinical studies for venlafaxine hydrochloride extended-release capsules for MDD, GAD, SAD, and PD who were 65 years of age or older are shown in Table 16. Table 16: Percentage (and Number of Patients Studied) of Patients 65 Years of Age and Older by Indicationa a In addition, in the premarketing assessment of venlafaxine hydrochloride (immediate release), 12% (357/2,897) of patients were ≥ 65 years of age. Indication Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules MDD 4 (14/357) GAD 6 (77/1,381) SAD 1 (10/819) PD 2 (16/1,001) No overall differences in effectiveness or safety were observed between geriatric patients and younger patients, and other reported clinical experience generally has not identified differences in response between the elderly and younger patients. However, greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. SSRIs and SNRIs, including venlafaxine hydrochloride extended-release capsules, have been associated with cases of clinically significant hyponatremia in elderly patients, who may be at greater risk for this adverse event [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.9)]. The pharmacokinetics of venlafaxine and ODV are not substantially altered in the elderly [see CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)] (see Figure 1). No dose adjustment is recommended for the elderly on the basis of age alone, although other clinical circumstances, some of which may be more common in the elderly, such as renal or hepatic impairment, may warrant a dose reduction [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.8, 2.9)].

8.6 Hepatic Impairment Dosage adjustment is recommended in patients with mild (Child-Pugh Class A), moderate (Child-Pugh Class B), or severe (Child-Pugh Class C) hepatic impairment or hepatic cirrhosis [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.8) and CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)].

8.7 Renal Impairment Dosage adjustment is recommended in patients with mild (CLcr= 60 to 89 mL/min), moderate (CLcr= 30 to ­59 mL/min), or severe (CLcr < 30 mL/min) renal impairment, and in patients undergoing hemodialysis [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.9) and CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)].

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action of venlafaxine in the treatment of MDD, GAD, SAD, and PD is unclear, but is thought to be related to the potentiation of serotonin and norepinephrine in the central nervous system, through inhibition of their reuptake.

12.2 Pharmacodynamics In-vitro studies have demonstrated that venlafaxine and its active metabolite, O-desmethylvenlafaxine (ODV), are potent and selective inhibitors of neuronal serotonin and norepinephrine reuptake and weak inhibitors of dopamine reuptake. Venlafaxine and ODV have no significant affinity for muscarinic-cholinergic, H1-histaminergic, or α1-adrenergic receptors in vitro. Pharmacologic activity at these receptors is hypothesized to be associated with the various anticholinergic, sedative, and cardiovascular effects seen with other psychotropic drugs. Venlafaxine and ODV do not possess monoamine oxidase (MAO) inhibitory activity. Cardiac Electrophysiology The effect of venlafaxine on the QT interval was evaluated in a randomized, double-blind, placebo- and positive-controlled three-period crossover thorough QT study in 54 healthy adult subjects. No significant QT prolongation effect of venlafaxine at 450 mg (2 times the maximum recommended dosage) was detected.

12.3 Pharmacokinetics Venlafaxine and ODV steady-state concentrations are reached within 3 days. Venlafaxine and ODV exhibited linear kinetics over the dosage range of 75 to 450 mg per day (0.33 to 2 times the maximum recommended dosage). Time of administration (AM versus PM) did not affect the pharmacokinetics of venlafaxine and ODV from the 75 mg venlafaxine hydrochloride extended-release capsule. Absorption Venlafaxine is well absorbed. On the basis of mass balance studies, at least 92% of a single oral dose of venlafaxine is absorbed. The absolute bioavailability of venlafaxine is approximately 45%. Administration of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules (150 mg once daily) generally resulted in lower Cmax and later Tmax values than for venlafaxine hydrochloride administered twice daily (Table 17). When equal daily doses of venlafaxine were administered as either an immediate-release tablet or the extended-release capsule, the exposure to both venlafaxine and ODV was similar for the two treatments, and the fluctuation in plasma concentrations was slightly lower with the venlafaxine hydrochloride extended-release capsule. Therefore, venlafaxine hydrochloride extended-release capsules provides a slower rate of absorption, but the same extent of absorption compared with the immediate-release tablet. Table 17: Comparison of Cmax and Tmax Values for Venlafaxine and ODV Following Oral Administration of Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules and Venlafaxine Hydrochloride (Immediate Release) Venlafaxine ODV Cmax (ng/mL) Tmax (h) Cmax (ng/mL) Tmax (h) Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules (150 mg once daily) 150 5.5 260 9 Venlafaxine Hydrochloride (75 mg twice daily) 225 2 290 3 Effect of Food Food did not affect the bioavailability of venlafaxine or its active metabolite, ODV. Distribution Venlafaxine is 27% and ODV is 30% bound to plasma proteins. The apparent volume of distribution at steady-state is 7.5 ± 3.7 L/kg for venlafaxine and 5.7 ± 1.8 L/kg for ODV. Elimination Mean ± SD plasma apparent clearance at steady-state is 1.3 ± 0.6 L/h/kg for venlafaxine and 0.4 ± 0.2 L/h/kg for ODV. The apparent elimination half-life is 5 ± 2 hours for venlafaxine and 11 ± 2 hours for ODV. Metabolism Following absorption, venlafaxine undergoes extensive presystemic metabolism in the liver, primarily to ODV, but also to N-desmethylvenlafaxine, N,O-didesmethylvenlafaxine, and other minor metabolites. In vitro studies indicate that the formation of ODV is catalyzed by CYP2D6; this has been confirmed in a clinical study showing that patients with low CYP2D6 levels (poor metabolizers) had increased levels of venlafaxine and reduced levels of ODV compared to people with normal CYP2D6 levels (extensive metabolizers) (see Figure 1). Excretion Approximately 87% of a venlafaxine dose is recovered in the urine within 48 hours as unchanged venlafaxine (5%), unconjugated ODV (29%), conjugated ODV (26%), or other minor inactive metabolites (27%). Specific Populations The effect of intrinsic patient factors on the pharmacokinetics of venlafaxine and its active metabolite ODV is presented in Figure 1. Figure 1: Pharmacokinetics of Venlafaxine and Active Metabolite O-desmethylvenlafaxine (ODV) in Special Populations [figure] ODV=O-desmethylvenlafaxine; AUC=area under the curve; Cmax=peak plasma concentrations. * Similar effect is expected with strong CYP2D6 inhibitors Drug Interaction Studies Clinical Studies Effect of Other Drugs on Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules and active metabolite ODV The effects of other drugs on the exposure of venlafaxine and ODV are summarized in Figure 2. Figure 2: Effect of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Venlafaxine and Active Metabolite O-desmethylvenlafaxine (ODV) [figure] ODV=O-desmethylvenlafaxine; AUC=area under the curve; Cmax=peak plasma concentrations; EM’s=extensive metabolizers; PM’s=poor metabolizers. Effect of Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules on Other Drugs The effects of Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules on the exposure of other drugs are summarized in Figure 3. Figure 3: Effect of Venlafaxine on the Pharmacokinetics Interacting Drugs and their Active Metabolites [figure] AUC=area under the curve; Cmax=peak plasma concentrations; OH=hydroxyl. * Data for 2-OH desipramine were not plotted to enhance clarity; the fold change and 90% CI for Cmax and AUC of 2-­OH desipramine were 6.6 (5.5, 7.9) and 4.4 (3.8, 5.0), respectively. Note: *Administration of venlafaxine in a stable regimen did not exaggerate the psychomotor and psychometric effects induced by ethanol in these same subjects when they were not receiving venlafaxine.