ونلافاکسین هیدروکلراید

کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید باید در یک دوز واحد همراه با غذا در صبح یا عصر تقریباً در زمان معینی هر روز تجویز شود. هر کپسول باید به طور کامل با مایع بلعیده شود و نباید تقسیم شود، خرد شود، جویده شود یا در آب قرار داده شود، یا ممکن است با باز کردن دقیق کپسول و پاشیدن کل محتویات روی یک قاشق سس سیب مصرف شود. این مخلوط دارو/غذا باید بلافاصله بدون جویدن بلعیده شود و سپس با یک لیوان آب از بلع کامل گلوله ها اطمینان حاصل شود. درمان اولیه اختلال افسردگی اساسی برای اکثر بیماران، دوز اولیه توصیه شده برای کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش 75 میلی گرم در روز است که در یک دوز تجویز می شود. در کارآزمایی‌های بالینی که اثربخشی کپسول‌های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید را در بیماران سرپایی نسبتاً افسرده نشان داد، دوز اولیه ونلافاکسین 75 میلی‌گرم در روز بود. برای برخی از بیماران، ممکن است مطلوب باشد که با 37.5 میلی گرم در روز به مدت 4 تا 7 روز شروع شود تا بیماران جدید قبل از افزایش به 75 میلی گرم در روز، خود را با دارو سازگار کنند. در حالی که رابطه بین دوز و پاسخ ضد افسردگی برای کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید به اندازه کافی بررسی نشده است، بیمارانی که به دوز اولیه 75 میلی گرم در روز پاسخ نمی دهند ممکن است از افزایش دوز تا حداکثر 225 میلی گرم در روز سود ببرند. افزایش دوز باید در صورت نیاز تا 75 میلی گرم در روز افزایش یابد و باید در فواصل کمتر از 4 روز انجام شود، زیرا سطح پلاسمایی ونلافاکسین و متابولیت های اصلی آن در اکثر بیماران در روز چهارم به دست می آید. دوزهای متوسط ​​حدود 140 تا 180 میلی گرم در روز بود (به فارماکولوژی بالینی، کارآزمایی های بالینی مراجعه کنید). لازم به ذکر است که در حالی که حداکثر دوز توصیه شده برای بیماران سرپایی با افسردگی متوسط ​​نیز 225 میلی گرم در روز برای قرص ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری) است، بیماران بستری با افسردگی شدیدتر در یک مطالعه از برنامه توسعه آن محصول به دوز متوسط ​​350 میلی گرم در روز (محدوده 150 میلی گرم در روز) پاسخ دادند. اینکه آیا دوزهای بالاتر ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید طولانی رهش برای بیماران مبتلا به افسردگی شدیدتر مورد نیاز است یا خیر، ناشناخته است. با این حال، تجربه با دوزهای ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش کپسول بالاتر از 225 میلی گرم در روز بسیار محدود است (به موارد احتیاطی، عمومی، استفاده در بیماران مبتلا به بیماری همزمان مراجعه کنید). اختلال هراس توصیه می شود که از دوزهای اولیه 37.5 میلی گرم در روز از کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید به مدت 7 روز استفاده شود. در کارآزمایی‌های بالینی که اثربخشی کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید را در بیماران سرپایی مبتلا به اختلال هراس نشان می‌داد، دوزهای اولیه 5/37 میلی‌گرم در روز به مدت 7 روز با دوزهای 75 میلی‌گرم در روز و افزایش دوز هفتگی 75 میلی‌گرم در روز به حداکثر دوز 22 میلی‌گرم در روز دنبال شد. اگرچه یک رابطه دوز-پاسخ برای اثربخشی در بیماران مبتلا به اختلال پانیک در مطالعات با دوز ثابت مشخص نشده است، بیماران خاصی که به 75 میلی گرم در روز پاسخ نمی دهند ممکن است از افزایش دوز تا حداکثر 225 میلی گرم در روز سود ببرند. افزایش دوز باید در صورت نیاز تا 75 میلی گرم در روز افزایش یابد و باید در فواصل زمانی نه کمتر از 7 روز انجام شود (به موارد احتیاطی، استفاده در بیماران مبتلا به بیماری همزمان مراجعه کنید). تعویض بیماران از قرص ونلافاکسین هیدروکلراید بیماران افسرده ای که در حال حاضر تحت درمان با دوز درمانی با قرص ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری) هستند، ممکن است با نزدیکترین دوز معادل 3.7 میلی گرم فاکسین (میلی گرم 5/1 میلی گرم در روز) به کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش تبدیل شوند. دو بار در روز تا 75 میلی گرم ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت کپسول یک بار در روز با این حال، تنظیم دوز فردی ممکن است لازم باشد. تغییر یک بیمار به یا از یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است، حداقل 14 روز باید بین قطع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش فاصله باشد. برعکس، باید حداقل 7 روز پس از قطع کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش قبل از شروع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی است، مهلت داشته باشد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). استفاده از کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید با سایر MAOL ها، مانند لینزولید یا متیلن بلو، در بیمارانی که تحت درمان با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند، کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش را شروع نکنید زیرا خطر ابتلا به سندرم سروتونین افزایش می یابد. در بیماری که نیاز به درمان فوری تری برای یک بیماری روانپزشکی دارد، مداخلات دیگر، از جمله بستری شدن در بیمارستان، باید در نظر گرفته شود (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). در برخی موارد، بیماری که در حال حاضر تحت درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید قرار می گیرد، ممکن است نیاز به درمان فوری با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی داشته باشد. اگر جایگزین های قابل قبولی برای لینزولید یا درمان وریدی متیلن بلو در دسترس نباشد و مزایای بالقوه درمان لینزولید یا متیلن بلو وریدی بیش از خطرات سندرم سروتونین در یک بیمار خاص ارزیابی شود، کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش باید فوراً متوقف شوند و می توان در آبی ونزولی استفاده کرد. اداره می شود. بیمار باید به مدت 7 روز یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از نظر علائم سندرم سروتونین تحت نظر باشد. ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی، درمان با کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش از سر گرفته شود (به هشدارها مراجعه کنید). خطر تجویز متیلن بلو از طریق راه های غیر وریدی (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی) یا در دوزهای داخل وریدی بسیار کمتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید نامشخص است. با این وجود، پزشک باید از احتمال بروز علائم سندرم سروتونین با چنین استفاده ای آگاه باشد (به هشدارها مراجعه کنید). درمان جمعیتی ویژه زنان باردار در طول سه ماهه سوم نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، سایر SNRI ها یا SSRI ها قرار گرفته اند، دچار عوارضی شده اند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند (PRECAUTIONS). هنگام درمان زنان باردار با کپسول های طولانی مدت رهش ونلافاکسین هیدروکلراید، پزشک باید به دقت خطرات و مزایای درمان را در نظر بگیرد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با توجه به کاهش کلیرانس و افزایش نیمه عمر حذف برای ونلافاکسین و ODV که در بیماران مبتلا به سیروز کبدی و نارسایی کبدی خفیف و متوسط در مقایسه با افراد عادی مشاهده می شود (به داروسازی بالینی مراجعه کنید)، توصیه می شود که دوز روزانه به میزان 5 درصد کاهش یابد. نارسایی کبدی از آنجایی که تنوع فردی زیادی در پاکسازی بین افراد مبتلا به سیروز وجود داشت، ممکن است کاهش دوز حتی بیش از 50٪ ضروری باشد و ممکن است در برخی از بیماران شخصی سازی دوز مطلوب باشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی با توجه به کاهش کلیرانس ونلافاکسین و افزایش نیمه عمر حذف برای ونلافاکسین و ODV که در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشاهده شده است (GFR = 10 تا 70 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد عادی (به CLINICAL PHARMACOLOY مراجعه کنید)، مقدار توصیه شده روزانه به 25% کاهش می یابد. 50 درصد در بیمارانی که تحت همودیالیز قرار می گیرند، توصیه می شود که دوز کل روزانه 50٪ کاهش یابد. از آنجایی که بین بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنوع فردی زیادی در پاکسازی کلیوی وجود داشت، ممکن است در برخی از بیماران تعیین دوز فردی مطلوب باشد. بیماران مسن هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن صرفاً بر اساس سن توصیه نمی شود. با این حال، مانند هر دارویی برای درمان اختلال افسردگی اساسی یا اختلال هراس، در درمان افراد مسن باید احتیاط کرد. هنگام تعیین دوز، باید دقت بیشتری در هنگام افزایش دوز انجام شود. درمان نگهدارنده هیچ مدرکی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده وجود ندارد که نشان دهد بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی یا اختلال پانیک چه مدت باید با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید درمان شوند. به طور کلی توافق بر این است که دوره های حاد اختلال افسردگی اساسی به چندین ماه یا بیشتر درمان دارویی پایدار فراتر از پاسخ به دوره حاد نیاز دارند. در یک مطالعه، که در آن بیمارانی که در طی 8 هفته درمان حاد با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید پاسخ می‌دادند، به‌طور تصادفی به دارونما یا به همان دوز کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید اختصاص داده شدند (75، 150 یا 225 میلی‌گرم در روز، 26 هفته در طول فاز تثبیت‌کننده، qAM را دریافت کردند). اثربخشی طولانی مدت بود نشان داد. دومین مطالعه طولانی‌مدت اثربخشی قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید را در حفظ پاسخ در بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی راجعه نشان داده است که در طی 26 هفته اولیه درمان پاسخ داده و بهبود یافته‌اند و سپس به‌طور تصادفی به قرص‌های دارونما یا ونلافاکسین هیدروکلراید برای دوره‌های حداکثر تا 520 هفته (10 تا 520 دوز مشابه) اختصاص داده شده‌اند. میلی گرم در روز، در دو روز برنامه زمانی) (به فارماکولوژی بالینی، کارآزمایی های بالینی مراجعه کنید). بر اساس این داده‌های محدود، مشخص نیست که آیا دوز قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید/کپسول‌های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید مورد نیاز برای درمان نگهدارنده با دوز مورد نیاز برای رسیدن به پاسخ اولیه یکسان است یا خیر. بیماران باید به طور دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی مشخص شود. در یک مطالعه اختلال هراس که در آن بیمارانی که در طی 12 هفته درمان حاد با کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید پاسخ می دادند به طور تصادفی به دارونما یا به همان دوز کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید (75، 150، یا 225 میلی گرم تین فاکسینولر آز در روز)، اختصاص داده شدند. کپسول ها زمان قابل توجهی طولانی تری را تجربه کردند عود نسبت به بیمارانی که به صورت تصادفی به دارونما تقسیم شدند. نیاز به ادامه دارو در بیماران مبتلا به اختلال پانیک که با درمان با کپسول رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید بهبود می یابند باید به طور دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد. قطع مصرف کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید علائم مرتبط با قطع کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، سایر SNRI ها و SSRI ها گزارش شده است (به احتیاط ها مراجعه کنید). هنگام قطع درمان، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. پس از آن، پزشک ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد اما با سرعت تدریجی تر. در کارآزمایی‌های بالینی با کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید، با کاهش دوز روزانه 75 میلی‌گرم در فواصل 1 هفته‌ای، کاهش مخروطی به دست آمد. ممکن است شخصی سازی باریک شدن لازم باشد.

بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، خواه از داروهای ضد افسردگی استفاده کنند یا نه، و این خطر ممکن است تا زمانی که بهبودی قابل توجهی رخ ندهد، ادامه یابد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایرین) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری-اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول محدوده سنی تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما افزایش می یابد < 18 14 مورد اضافی 18 تا 24 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25 تا 64 1 مورد کمتر 65 مورد در موارد کمتری رخ می دهد. آزمایشات در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای تشدید افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم اگر تصمیم به قطع درمان گرفته شده باشد، باید دارو را با سرعتی که امکان پذیر است کاهش داد، اما با توجه به اینکه قطع ناگهانی دارو می‌تواند با علائم خاصی همراه باشد (به احتیاط‌ها و دوز و تجویز، قطع ونلافاکسین هیدروکلراید برای شرح کپسول‌های طولانی‌مدت رجوع کنید. ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش). خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه های کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش باید برای کمترین مقدار کپسول مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی یک دوره افسردگی اساسی ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است یا نه ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. لازم به ذکر است که کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است. سندرم سروتونین ایجاد یک سندرم سروتونین بالقوه تهدید کننده زندگی با SNRI ها و SSRI ها، از جمله کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، به تنهایی گزارش شده است، به ویژه با مصرف همزمان سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، ترایپتوفن، ترایپتیون، ترایپتیون، ترایپتونیوم، ترایپتونیوم، ترایپتیون، تریبتوتان، لیپتوپیتان، تریبتوتان، ترایپتونیوم، ترایپتیون، ترایپتونیوم، تریبتوتان، ترایپتونیوم، تریبتوتان و St. John's Wort) و با داروهایی که متابولیسم سروتونین را مختل می کنند (به ویژه، MAOIها، هم آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی و هم داروهای دیگر، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، گرگرفتگی، گرمازایی)، علائم عصبی-عضلانی (مانند لرزش، نارسایی ریژیکولینوس) تشنج و/یا علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). بیماران باید از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر باشند. استفاده همزمان از کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید با MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی طراحی شده اند، منع مصرف دارد. کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش نیز نباید در بیمارانی که تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند شروع شود. تمام گزارش‌های مربوط به متیلن بلو که اطلاعاتی در مورد مسیر تجویز ارائه می‌کردند شامل تجویز داخل وریدی در محدوده دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه‌های دیگر (مانند قرص‌های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) یا با دوزهای پایین‌تر وجود نداشت. ممکن است شرایطی وجود داشته باشد که شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمارانی که از کپسول‌های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید استفاده می‌کنند ضروری باشد. قبل از شروع درمان با MAOI، مصرف کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت باید قطع شود (به موارد منع مصرف و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). اگر مصرف همزمان کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش با سایر داروهای سروتونرژیک، از جمله تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، بوسپیرون، تریپتوفان و خارمریم از نظر بالینی ضروری است، بیماران باید در طول درمان بالقوه افزایش خطر ابتلا به سندروم را آگاه کنند. در صورت بروز حوادث فوق، درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید با کپسول های طولانی رهش و هر گونه عوامل سروتونرژیک همزمان باید فوراً قطع شود و درمان علامتی حمایتی باید آغاز شود. گلوکوم زاویه بسته: اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید رخ می دهد، ممکن است باعث حمله زاویه بسته شدن در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک شود که ایریدکتومی ثبت شده انجام نمی دهد. فشار خون پایدار درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش با فشار خون بالا همراه است (تعریف شده به عنوان فشار خون دیاستولیک به پشت خوابیده (SDBP) ≥ 90 میلی‌متر جیوه و ≥ 10 میلی‌متر جیوه بالاتر از سطح پایه برای 3 جلسه متوالی در طی 2 جلسه درمانی) یک تجزیه و تحلیل برای بیمارانی که در قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری) مطالعاتی داشتند که معیارهای فشار خون پایدار را برآورده می‌کردند، افزایش وابسته به دوز را در بروز فشار خون پایدار برای قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری) نشان داد (به خطا مراجعه کنید! مرجع پیوند معتبر نیست. ). تعداد ناکافی از بیماران میانگین دوزهای ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش بیش از 300 میلی گرم در روز را برای ارزیابی کامل بروز افزایش مداوم فشار خون در این دوزهای بالاتر دریافت کردند. جدول 1: تعداد (%) افزایش پایدار در SDBP در کپسول‌های ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت مطالعات قبل از بازاریابی بر اساس اندیکاسیون MDD (75 تا 375 میلی‌گرم در روز) اختلال هراس (75 تا 225 میلی‌گرم در روز) 19/705 (3) T2 = 9/973 اختلال فشاری بروز (%) افزایش پایدار در SDBP در قرص ونلافاکسین هیدروکلراید مطالعات انتشار فوری قرص ونلافاکسین هیدروکلراید میلی گرم در روز بروز < 100 3% > 100 تا 200 ≤ 5% > 200 تا 70% > 30% > 30 مطالعات اختلال افسردگی، 0.7٪ (5/705) از ونلافاکسین هیدروکلراید درمان شده با کپسول با رهش طولانی مدت درمان را به دلیل افزایش مصرف قطع کردند. فشار خون. در میان این بیماران، بیشتر افزایش فشار خون در محدوده متوسط ​​(12 تا 16 میلی متر جیوه، SDBP) بود. در مطالعات اختلال هراس قبل از بازاریابی تا 12 هفته، 0.5٪ (5/1001) از ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید طولانی مدت درمان شده با کپسول رهش، درمان را به دلیل فشار خون بالا قطع کردند. در این بیماران، افزایش فشار خون در محدوده متوسط ​​(7 تا 19 میلی متر جیوه، SDBP) بود. افزایش مداوم SDBP می تواند عواقب نامطلوبی داشته باشد. مواردی از افزایش فشار خون که نیاز به درمان فوری دارند در تجربه پس از فروش گزارش شده است. فشار خون از قبل موجود باید قبل از درمان با ونلافاکسین کنترل شود. توصیه می‌شود بیمارانی که کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت می‌کنند، نظارت منظم بر فشار خون داشته باشند. برای بیمارانی که در حین دریافت ونلافاکسین افزایش مداوم فشار خون را تجربه می کنند، باید دوز را کاهش یا قطع کرد. افزایش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در مطالعات پیش از بازاریابی کنترل شده با دارونما، تغییراتی در فشار خون متوسط ​​وجود داشت (جدول 4 را برای میانگین تغییرات فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت خوابیده ببینید). در اکثر نشانه‌ها، افزایش وابسته به دوز در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت خوابیده در بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید مشهود بود. جدول 3: میانگین تغییرات نهایی در زمان درمان از پایه در نتایج فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت (میلی‌متر جیوه) بر اساس اندیکاسیون، مدت مطالعه و دوز در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما کپسول‌های ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت میلی‌گرم در روز پلاسبو ≤ 750000 SDBP فشار خون دیاستولیک خوابیده به پشت SSBP SDBP SSBP SDBP اختلال افسردگی اساسی 8 تا 12 هفته -0.28 0.37 2.93 3.56 -1.08 -0.10 اختلال هراس 10 تا 12 هفته -1.15 - 0.97 -0.36 0.16 -1.29 -0.99 در تمام کارآزمایی‌های بالینی در MDD، 1.4٪ از بیماران در گروه‌های ونلافاکسین هیدروکلراید ≥ میلی‌مترترکلراید گسترش یافته a capture5-1 را تجربه کردند. افزایش جیوه در فشار خون دیاستولیک خوابیده به پشت با فشار خون ≥ 105 میلی متر جیوه در مقایسه با 0.9٪ از بیماران در گروه های دارونما. به طور مشابه، 1٪ از بیماران در گروه های تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید یک افزایش ≥ 20 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک به پشت خوابیده با فشار خون ≥ 180 میلی متر جیوه در مقایسه با 0.3٪ از بیماران در گروه های دارونما تجربه کردند.

قطع عمومی درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های رهش طولانی مدت علائم قطع به طور سیستماتیک در بیمارانی که ونلافاکسین مصرف می کنند مورد ارزیابی قرار گرفته است تا شامل بررسی های گذشته نگر از کارآزمایی ها در اختلال افسردگی اساسی باشد. مشخص شده است که قطع ناگهانی یا کاهش دوز ونلافاکسین در دوزهای مختلف با ظهور علائم جدیدی همراه است که فراوانی آن با افزایش سطح دوز و طولانی‌تر شدن دوره درمان افزایش می‌یابد. علائم گزارش شده شامل بیقراری، بی اشتهایی، اضطراب، گیجی، اختلال در هماهنگی و تعادل، اسهال، سرگیجه، خشکی دهان، بدخلقی، فاسیکولاسیون، خستگی، علائم شبیه آنفولانزا، سردرد، هیپومانیا، بی خوابی، حالت تهوع، عصبی بودن، کابوس های عصبی مانند شوک الکتریکی، حسی خواب آلودگی، تعریق، لرزش، سرگیجه و استفراغ. در طول بازاریابی کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، سایر SNRI ها (مهارکننده های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین)، و SSRI ها (مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین)، گزارش های خود به خودی از عوارض جانبی گزارش شده است که پس از قطع ناگهانی این داروها از جمله موارد زیر رخ می دهد: خلق ناخوشایند، تحریک پذیری، بی قراری، سرگیجه، اختلالات حسی (مانند پارستزی مانند احساس شوک الکتریکی)، اضطراب، گیجی، سردرد، بی حالی، بی ثباتی عاطفی، بی خوابی، هیپومانیا، وزوز گوش و تشنج. در حالی که این رویدادها به طور کلی خود محدود شونده هستند، گزارش هایی از علائم قطع جدی گزارش شده است. هنگام قطع درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. متعاقباً، پزشک ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد، اما با سرعت تدریجی تر (به دوز و مصرف مراجعه کنید). بی خوابی و عصبی بودن درمان فوری بی خوابی و عصبی بودن برای بیمارانی که با کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید درمان شده اند، بیشتر از دارونما در تجزیه و تحلیل های تلفیقی از مطالعات کوتاه مدت اختلال افسردگی اساسی و اختلال هراس گزارش شده است که در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 4: بروز بی خوابی و عصبی در کارآزمایی های اختلال افسردگی اساسی و اختلال پانیک کنترل شده با دارونما اختلال افسردگی اساسی اختلال پانیک ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش دارونما Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules =35n Placebo n = 1001 n = 662 بی خوابی 17% 11% 17% 9% عصبی 10% 5% 4% 6% بی خوابی و عصبی بودن هر کدام منجر به قطع دارو در 0.9٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول طولانی رهش در مطالعات اختلال افسردگی اساسی. در کارآزمایی‌های اختلال هراس، بی‌خوابی و عصبی بودن منجر به قطع دارو به ترتیب در 1% و 0.1% از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت تا 12 هفته شد. تغییرات در وزن بیماران بزرگسال کاهش 5٪ یا بیشتر از وزن بدن در 7٪ از ونلافاکسین هیدروکلراید تحت درمان با کپسول رهش طولانی و 2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های کوتاه مدت اختلال افسردگی اساسی کنترل شده با دارونما رخ داد. میزان قطع مصرف برای کاهش وزن مرتبط با کپسول‌های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی 0.1٪ بود. در کارآزمایی‌های اختلال هراس کنترل‌شده با دارونما، 3 درصد از ونلافاکسین هیدروکلراید تحت درمان با کپسول رهش طولانی‌مدت و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، 7 درصد یا بیشتر از وزن بدن خود را در طول 12 هفته درمان کاهش دادند. هیچ یک از بیمارانی که در مطالعات اختلال هراس، کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می کردند، برای کاهش وزن قطع نشدند. ایمنی و اثربخشی درمان با ونلافاکسین در ترکیب با عوامل کاهش وزن، از جمله فنترمین، ثابت نشده است. مصرف همزمان کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و عوامل کاهش وزن توصیه نمی شود. کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش برای کاهش وزن به تنهایی یا در ترکیب با سایر محصولات توصیه نمی شود. بیماران اطفال کاهش وزن در بیماران اطفال (6 تا 17 ساله) که کپسول هیدروکلراید ونلافاکسین طولانی رهش دریافت می کنند، مشاهده شده است. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از چهار کارآزمایی سرپایی دوسوکور، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، برای اختلال افسردگی اساسی (MDD)، بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید به طور متوسط ​​0.45 کیلوگرم (n = 333) از دست دادند، در حالی که میانگین 3 کیلوگرم از بیماران تحت درمان با دارونما (30 = 30) افزایش وزن داشتند. تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید نسبت به دارونما، کاهش وزن حداقل 3.5٪ را در مطالعه MDD تجربه کردند (18٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید، در مقابل 3.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، p <0.00، AUTIONS) اشتها). خطرات مرتبط با استفاده طولانی‌مدت از کپسول رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید در یک مطالعه برچسب باز MDD روی کودکان و نوجوانانی که تا شش ماه کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی‌رهش دریافت کرده‌اند، ارزیابی شد. کودکان و نوجوانان شرکت‌کننده در این مطالعه افزایش‌هایی در وزن داشتند که بر اساس داده‌های همسالان همسان با سن و جنس کمتر از حد انتظار بود. تفاوت بین افزایش وزن مشاهده شده و افزایش وزن مورد انتظار برای کودکان (کمتر از 12 سال) بیشتر از نوجوانان (بیش از 12 سال) بود. تغییرات در قد بیماران اطفال در طول هشت هفته مطالعات MDD کنترل شده با دارونما، بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید به طور متوسط ​​0.8 سانتی متر رشد کردند (n = 146)، در حالی که بیماران تحت درمان با دارونما به طور متوسط ​​0.7 سانتی متر (147 نفر) رشد کردند. در مطالعه شش ماهه، با برچسب باز MDD، کودکان و نوجوانان افزایش قد داشتند که بر اساس داده های همسالان همسان با سن و جنس کمتر از حد انتظار بود. تفاوت بین نرخ رشد مشاهده شده و نرخ رشد مورد انتظار برای کودکان (کمتر از 12 سال) بیشتر از نوجوانان (بیش از 12 سال) بود. تغییرات در اشتها بیماران بزرگسال بی اشتهایی اورژانسی درمان برای بیماران تحت درمان با کپسول با رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید (8٪) بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (4٪) در مجموعه مطالعات اختلال افسردگی اساسی کوتاه مدت، دوسوکور و کنترل شده با دارونما گزارش شده است. میزان قطع مصرف برای بی‌اشتهایی مرتبط با کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی 1.0 درصد بود. بی اشتهایی اورژانسی در درمان معمولاً برای بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید (8٪) نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما (3٪) در مجموعه مطالعات کوتاه مدت، دوسوکور، اختلال هراس کنترل شده با دارونما گزارش شده است. میزان قطع مصرف برای بی اشتهایی برای بیمارانی که کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید را تا 12 هفته در مطالعات اختلال هراس دریافت می کردند 0.4٪ بود. بیماران اطفال کاهش اشتها در بیماران اطفال دریافت کننده کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مشاهده شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما برای MDD، 10 درصد از بیماران 6 تا 17 ساله تحت درمان با کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید به مدت حداکثر هشت هفته و 3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، بی‌اشتهایی (کاهش اشتها) ناشی از درمان را گزارش کردند. هیچ یک از بیمارانی که کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می کردند، به دلیل بی اشتهایی یا کاهش وزن، مصرف دارو را قطع نکردند. فعال شدن مانیا/هیپومانیا در طول مطالعات پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی، مانیا یا هیپومانیا در 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید و بدون بیماران دارونما رخ داد. در مطالعات اختلال هراس قبل از بازاریابی، 0.1٪ از بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید و هیچ بیمار تحت درمان با دارونما، شیدایی یا هیپومانیا را تجربه نکردند. در تمام کارآزمایی‌های پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی با قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری)، شیدایی یا هیپومانیا در 0.5 درصد از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین در مقایسه با بیماران بدون دارونما رخ داد. شیدایی/هیپومانیا نیز در بخش کوچکی از بیماران مبتلا به اختلالات خلقی گزارش شده است که برای درمان اختلال افسردگی اساسی با داروهای دیگر به بازار عرضه شده بودند. همانند تمام داروهای موثر در درمان اختلال افسردگی اساسی، کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش باید در بیماران با سابقه مانیا با احتیاط مصرف شود. هیپوناترمی هیپوناترمی ممکن است در نتیجه درمان با SSRI ها و SNRI ها، از جمله کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش رخ دهد. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد که این هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. مواردی با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر گزارش شده است. بیماران مسن ممکن است با SSRI و SNRI در معرض خطر بیشتر ابتلا به هیپوناترمی باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت کاهش حجم دارند، ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند (به احتیاط‌ها، استفاده در دوران سالمندی مراجعه کنید). در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار باید قطع مصرف کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت مد نظر قرار گیرد و مداخلات پزشکی مناسب باید انجام شود. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. علائم و نشانه های مرتبط با موارد شدیدتر و/یا حاد شامل توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ است. تشنج در طول تجربه قبل از بازاریابی، هیچ تشنجی در بین 705 بیمار تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی عمده رخ نداد. در مطالعات اختلال هراس، 1 تشنج در بین 1001 بیمار تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت رخ داد. در تمام کارآزمایی‌های پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی با قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری)، تشنج در دوزهای مختلف در 0.3٪ (8/3082) از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین گزارش شد. کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید، مانند بسیاری از داروهای ضد افسردگی، در بیماران با سابقه تشنج باید با احتیاط مصرف شود و در هر بیماری که دچار تشنج می شود، مصرف آن باید قطع شود. SSRIها و SNRIهای خونریزی غیرطبیعی، از جمله کپسولهای ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، ممکن است خطر بروز وقایع خونریزی را افزایش دهند، از اکیموز، هماتوم، اپیستاکسی، پتشی، و خونریزی گوارشی تا خونریزی تهدید کننده زندگی. مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد یا سایر داروهایی که بر عملکرد پلاکت‌ها تأثیر می‌گذارند ممکن است به این خطر بیفزاید. گزارش های موردی و مطالعات اپیدمیولوژیک (مورد-شاهدی و طراحی کوهورت) ارتباط بین استفاده از داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی گوارشی را نشان داده اند. بیماران باید در مورد خطر خونریزی ناشی از مصرف همزمان کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید و NSAID ها، آسپرین یا سایر داروهایی که بر انعقاد اثر می گذارند، احتیاط کنند. افزایش کلسترول سرم افزایش بالینی مرتبط در کلسترول سرم در 5.3٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین و 0.0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما که حداقل 3 ماه در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما تحت درمان قرار گرفتند ثبت شد (به واکنش های نامطلوب، تغییرات آزمایشگاهی مراجعه کنید). اندازه گیری سطح کلسترول سرم باید در طول درمان طولانی مدت در نظر گرفته شود. بیماری بینابینی ریه و پنومونی ائوزینوفیل بیماری بینابینی ریه و ذات الریه ائوزینوفیلیک مرتبط با درمان با ونلافاکسین به ندرت گزارش شده است. احتمال این عوارض جانبی باید در بیماران تحت درمان با ونلافاکسین که با تنگی نفس پیشرونده، سرفه یا ناراحتی قفسه سینه مراجعه می کنند، در نظر گرفته شود. چنین بیمارانی باید تحت ارزیابی فوری پزشکی قرار گیرند و قطع درمان با ونلافاکسین باید در نظر گرفته شود. مصرف در بیماران مبتلا به بیماری همزمان تجربه قبل از بازاریابی با ونلافاکسین در بیماران مبتلا به بیماری سیستمیک همزمان محدود است. در تجویز کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید به بیماران مبتلا به بیماری ها یا شرایطی که می تواند بر پاسخ های همودینامیک یا متابولیسم تأثیر بگذارد، احتیاط توصیه می شود. ونلافاکسین در بیمارانی که سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری قلبی ناپایدار دارند مورد ارزیابی قرار نگرفته یا به میزان قابل توجهی استفاده نشده است. بیماران با این تشخیص ها به طور سیستماتیک از بسیاری از مطالعات بالینی در طول آزمایش قبل از بازاریابی ونلافاکسین حذف شدند. الکتروکاردیوگرام‌ها برای 275 بیمار که کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی‌رهش دریافت کردند و 220 بیمار که دارونما دریافت کردند در کارآزمایی‌های دوسوکور 8 تا 12 هفته‌ای در اختلال افسردگی اساسی و برای 661 بیمار که ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت کردند، سه بیمار پلاسبو دریافت کردند. تا 12 هفته کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در اختلال هراس. میانگین تغییر از پایه در فاصله QT تصحیح شده (QTc) برای بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما افزایش یافته است (افزایش 4.7 میلی ثانیه برای ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی برای کپسول های 1.9 پلاسبو و کاهش کپسول های پلاسبو). میانگین تغییر از پایه در فاصله QT c برای بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال هراس نسبت به بیماران تحت درمان با پلاسبو افزایش یافته است (افزایش 1.5 میلی ثانیه برای کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و کاهش 0.7 میلی ثانیه برای پلاسبو). در همین کارآزمایی‌ها، میانگین تغییر ضربان قلب از سطح پایه برای بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی به طور قابل‌توجهی بیشتر از دارونما بود (میانگین افزایش 4 ضربه در دقیقه برای کپسول‌های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی‌رهش و 1 ضربه در دقیقه). میانگین تغییر ضربان قلب از پایه در بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال هراس به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما بود (میانگین افزایش 3 ضربان در دقیقه برای کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و کاهش میانگین کمتر از 1 ضربه در دقیقه دارونما). در یک مطالعه با دوز انعطاف‌پذیر، با دوزهای قرص ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری) در محدوده 200 تا 375 میلی‌گرم در روز و میانگین دوز بیش از 300 میلی‌گرم در روز، بیماران تحت درمان با قرص ونلافاکسین هیدروکلراید میانگین افزایش ضربان قلب 8.5 ضربان در دقیقه در مقایسه با گروه 7/1 ضربه در دقیقه داشتند. از آنجایی که افزایش ضربان قلب مشاهده شد، در بیمارانی که شرایط پزشکی زمینه‌ای آنها ممکن است با افزایش ضربان قلب به خطر بیفتد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به پرکاری تیروئید، نارسایی قلبی یا انفارکتوس اخیر میوکارد) باید احتیاط کرد. ارزیابی الکتروکاردیوگرام‌ها برای 769 بیمار که قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری) را در کارآزمایی‌های 4 تا 6 هفته‌ای دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما دریافت کردند، نشان داد که بروز ناهنجاری‌های هدایت اورژانس کارآزمایی با دارونما تفاوتی ندارد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR = 10 تا 70 میلی لیتر در دقیقه) یا سیروز کبدی، ترخیص کالا از گمرک ونلافاکسین و متابولیت های فعال آن کاهش یافت و در نتیجه نیمه عمر حذف این مواد طولانی شد. ممکن است دوز کمتری لازم باشد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، مانند تمام داروهای موثر در درمان اختلال افسردگی اساسی، باید در چنین بیمارانی با احتیاط مصرف شود. اطلاعات برای بیماران تجویز کنندگان یا سایر متخصصان بهداشتی باید بیماران، خانواده و مراقبان آنها را در مورد مزایا و خطرات مرتبط با درمان با کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید آگاه کنند و باید آنها را در استفاده مناسب از آن راهنمایی کنند. راهنمای دارویی بیمار درباره «داروهای ضد افسردگی، افسردگی و سایر بیماری‌های روانی جدی، و افکار یا اقدامات خودکشی» برای کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید موجود است. تجویز کننده یا متخصص بهداشت باید به بیماران، خانواده و مراقبان آنها دستور دهد که راهنمای دارو را بخوانند و باید به آنها در درک محتوای آن کمک کند. باید به بیماران این فرصت داده شود تا در مورد محتوای راهنمای دارو بحث و گفتگو کنند و به سوالاتی که ممکن است داشته باشند پاسخ بگیرند. متن کامل راهنمای دارو در انتهای این سند تجدید چاپ شده است. بیماران باید در مورد مسائل زیر آگاه شوند و در صورت بروز این موارد در حین مصرف کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، به پزشک خود اطلاع دهند. بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی بیماران، خانواده‌ها و مراقبان آنها باید تشویق شوند تا نسبت به ظهور اضطراب، بی‌قراری، حملات پانیک، بی‌خوابی، تحریک‌پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (رفتار روانی حرکتی و سایر تغییرات غیرمعمول، هیپومانیا) هوشیار باشند. ایده پردازی، به ویژه در اوایل درمان ضد افسردگی و زمانی که دوز افزایش یا کاهش می یابد. باید به خانواده ها و مراقبان بیماران توصیه شود که به دنبال بروز چنین علائمی به صورت روزانه باشند، زیرا تغییرات ممکن است ناگهانی باشد. چنین علائمی باید به پزشک یا متخصص بهداشتی بیمار گزارش شود، به خصوص اگر شدید، ناگهانی و یا بخشی از علائم ارائه شده توسط بیمار نباشد. علائمی مانند اینها ممکن است با افزایش خطر تفکر و رفتار خودکشی همراه باشد و نشان دهنده نیاز به نظارت بسیار دقیق و احتمالاً تغییرات در دارو باشد. تداخل با عملکرد شناختی و حرکتی مطالعات بالینی برای بررسی اثرات ونلافاکسین بر عملکرد رفتاری افراد سالم انجام شد. نتایج هیچ اختلال بالینی قابل توجهی را در عملکرد روانی حرکتی، شناختی یا رفتار پیچیده نشان نداد. با این حال، از آنجایی که هر داروی روانگردان ممکن است قضاوت، تفکر، یا مهارت های حرکتی را مختل کند، بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله اتومبیل، هشدار داده شوند، تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با ونلافاکسین بر توانایی آنها برای شرکت در چنین فعالیت هایی تأثیر منفی نمی گذارد. مصرف همزمان دارو به بیماران توصیه می شود که در صورت مصرف یا برنامه ریزی برای مصرف هر گونه داروی نسخه ای یا بدون نسخه، از جمله داروهای گیاهی و مکمل های غذایی، به پزشک خود اطلاع دهند، زیرا احتمال تداخل وجود دارد. بیماران باید در مورد خطر ابتلا به سندرم سروتونین با مصرف همزمان کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و تریپتان ها، ترامادول، مکمل های تریپتوفان یا سایر عوامل سروتونرژیک احتیاط کنند (به موارد منع مصرف و هشدارها مراجعه کنید. داروهای فعال CNS، داروهای سروتونرژیک). به بیماران توصیه شود که مصرف کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش می تواند باعث اتساع خفیف مردمک شود که در افراد مستعد می تواند منجر به یک دوره گلوکوم با زاویه بسته شود. آب سیاه از قبل موجود تقریباً همیشه گلوکوم با زاویه باز است زیرا گلوکوم زاویه بسته در صورت تشخیص، می تواند به طور قطعی با ایریدکتومی درمان شود. آب سیاه زاویه باز یک عامل خطر برای گلوکوم زاویه بسته نیست. بیماران ممکن است بخواهند برای تعیین اینکه آیا مستعد ابتلا به بسته شدن زاویه هستند یا خیر، معاینه شوند و در صورت مستعد بودن، یک روش پیشگیرانه (به عنوان مثال، ایریدکتومی) انجام دهند. بیماران باید در مورد مصرف همزمان کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید و NSAIDها، آسپرین، وارفارین یا سایر داروهایی که بر انعقاد تأثیر می‌گذارند احتیاط کنند، زیرا استفاده ترکیبی از داروهای روان‌گردانی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و این عوامل با افزایش خطر خون‌ریزی ECTION AU در ارتباط است. الکل اگرچه نشان داده نشده است که ونلافاکسین باعث افزایش اختلال در مهارت های ذهنی و حرکتی ناشی از الکل می شود، باید به بیماران توصیه شود در حین مصرف ونلافاکسین از مصرف الکل خودداری کنند. واکنش‌های آلرژیک به بیماران توصیه می‌شود که در صورت بروز بثورات، کهیر یا پدیده‌های آلرژیک مرتبط، به پزشک خود اطلاع دهند. بارداری باید به بیماران توصیه شود که در صورت باردار شدن یا قصد باردار شدن در طول درمان به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران پرستاری توصیه می شود در صورتی که به نوزادی شیر می دهند به پزشک خود اطلاع دهند. تست های آزمایشگاهی هیچ آزمایش آزمایشگاهی خاصی توصیه نمی شود. تداخلات دارویی مانند همه داروها، امکان تداخل با مکانیسم های مختلف وجود دارد. الکل هنگامی که ونلافاکسین با دوز 150 میلی گرم در روز در 15 مرد سالم تجویز شد، یک دوز واحد اتانول (5/0 گرم بر کیلوگرم) تأثیری بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا O-desmethylvenlafaxine (ODV) نداشت. علاوه بر این، تجویز ونلافاکسین در یک رژیم پایدار اثرات روانی حرکتی و روان‌سنجی ناشی از اتانول را در همین افراد در زمانی که ونلافاکسین دریافت نمی‌کردند اغراق آمیز نبود. سایمتیدین مصرف همزمان سایمتیدین و ونلافاکسین در یک مطالعه حالت پایدار برای هر دو دارو منجر به مهار متابولیسم گذر اول ونلافاکسین در 18 فرد سالم شد. کلیرانس خوراکی ونلافاکسین حدود 43 درصد کاهش یافت و قرار گرفتن در معرض (AUC) و حداکثر غلظت (C max) دارو حدود 60 درصد افزایش یافت. با این حال، مصرف همزمان سایمتیدین هیچ اثر آشکاری بر فارماکوکینتیک ODV نداشت، که در مقدار بسیار بیشتری نسبت به ونلافاکسین در گردش خون وجود دارد. انتظار می رود که فعالیت دارویی کلی ونلافاکسین به علاوه ODV فقط اندکی افزایش یابد و برای اکثر بزرگسالان عادی نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، برای بیماران مبتلا به فشار خون از قبل موجود، و برای بیماران مسن یا بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد، تداخل مرتبط با مصرف همزمان ونلافاکسین و سایمتیدین شناخته شده نیست و به طور بالقوه می تواند بارزتر باشد. بنابراین با این گونه بیماران احتیاط می شود. دیازپام تحت شرایط پایدار برای ونلافاکسین که با 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، به نظر نمی رسد که یک دوز 10 میلی گرمی از دیازپام بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا ODV در 18 مرد سالم تأثیر بگذارد. ونلافاکسین همچنین هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک دیازپام یا متابولیت فعال آن، دسمتیل دیازپام، یا تأثیرات روانی حرکتی و روانسنجی ناشی از دیازپام نداشت. هالوپریدول ونلافاکسین که تحت شرایط پایدار با 150 میلی گرم در روز در 24 فرد سالم تجویز شد، کلیرانس کل دوز خوراکی (Cl/F) یک دوز 2 میلی گرمی هالوپریدول را تا 42 درصد کاهش داد که منجر به افزایش 70 درصدی در AUC هالوپریدول شد. علاوه بر این، هالوپریدول C max با تجویز همزمان با ونلافاکسین 88 درصد افزایش یافت، اما نیمه عمر حذف هالوپریدول (t 1/2) بدون تغییر بود. مکانیسم توضیح دهنده این یافته ناشناخته است. لیتیوم فارماکوکینتیک حالت پایدار ونلافاکسین که با 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، زمانی که یک دوز خوراکی 600 میلی گرمی لیتیوم به 12 مرد سالم تجویز شد، تحت تأثیر قرار نگرفت. ODV نیز تحت تأثیر قرار نگرفت. ونلافاکسین هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک لیتیوم نداشت (همچنین به داروهای CNS-Active Drugs، زیر مراجعه کنید). داروها با اتصال زیاد به پروتئین های پلاسما ونلافاکسین به پروتئین های پلاسما پیوند بالایی ندارد. بنابراین، تجویز کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش به بیمار که داروی دیگری مصرف می کند که به پروتئین متصل است، نباید باعث افزایش غلظت آزاد داروی دیگر شود. داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند NSAID ها، آسپرین و وارفارین) ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک طرح مورد-شاهدی و همگروهی که ارتباط بین استفاده از داروهای روانگردانی که با بازجذب سروتونین تداخل می‌کنند و وقوع خونریزی دستگاه گوارش فوقانی نشان داده‌اند نیز نشان داده‌اند که مصرف همزمان یک NSAID یا آسپرین ممکن است این خطر خونریزی را تشدید کند. اثرات ضد انعقادی تغییر یافته، از جمله افزایش خونریزی، هنگام تجویز همزمان SSRI و SNRI با وارفارین گزارش شده است. بیمارانی که تحت درمان با وارفارین قرار می‌گیرند، هنگام شروع یا قطع مصرف کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی باید به دقت تحت نظر باشند. داروهای مهارکننده ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 مهارکننده های CYP2D6 مطالعات in vitro و in vivo نشان می دهد که ونلافاکسین توسط CYP2D6 به متابولیت فعال خود، ODV، متابولیزه می شود، ایزوآنزیمی که مسئول پلی مورفیسم ژنتیکی است که در متابولیسم بسیاری از داروهای ضد افسردگی دیده می شود. بنابراین، پتانسیل تداخل دارویی بین داروهایی وجود دارد که متابولیسم ونلافاکسین با واسطه CYP2D6 را مهار می کنند، متابولیسم ونلافاکسین را به ODV کاهش می دهند و در نتیجه غلظت ونلافاکسین در پلاسما افزایش می یابد و غلظت متابولیت فعال کاهش می یابد. انتظار می‌رود مهارکننده‌های CYP2D6 مانند کینیدین این کار را انجام دهند، اما اثر مشابه آن چیزی است که در بیمارانی مشاهده می‌شود که از نظر ژنتیکی متابولیسم‌کننده ضعیف CYP2D6 هستند (به فارماکولوژی بالینی، متابولیسم و ​​دفع مراجعه کنید). بنابراین، هنگامی که ونلافاکسین با یک مهارکننده CYP2D6 تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. کتوکونازول یک مطالعه فارماکوکینتیک با کتوکونازول 100 میلی گرم روزانه. با یک دوز واحد 50 میلی گرم ونلافاکسین در متابولیزورهای گسترده (EM؛ n = 14) و 25 میلی گرم در متابولیزورهای ضعیف (PM؛ n = 6) CYP2D6 منجر به غلظت بالاتر پلاسمایی ونلافاکسین و O-desmethylvenlafaxine (ODV) در اکثر افراد تحت تجویز کتوکنازول شد. ونلافاکسین C max 26% در افراد EM و 48% در افراد PM افزایش یافت. مقادیر C max برای ODV به ترتیب 14% و 29% در افراد EM و PM افزایش یافت. AUC ونلافاکسین 21% در افراد EM و 70% در افراد PM افزایش یافت (محدوده در PMs -2% تا 206%)، و مقادیر AUC برای ODV به ترتیب در EM و PM (محدوده در PMs -38% تا 105%) به ترتیب 23% و 33% افزایش یافت. AUCهای ترکیبی ونلافاکسین و ODV به طور متوسط ​​تقریباً 23٪ در EMها و 53٪ در PMs افزایش یافت (محدوده در PMs -4٪ تا 134٪). استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP3A4 و ونلافاکسین ممکن است سطح ونلافاکسین و ODV را افزایش دهد. بنابراین، اگر درمان بیمار شامل یک مهارکننده CYP3A4 و ونلافاکسین همزمان باشد، احتیاط می شود. داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP2D6 مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ونلافاکسین یک مهارکننده نسبتا ضعیف CYP2D6 است. این یافته‌ها در یک مطالعه تداخل دارویی بالینی تأیید شده‌اند که اثر ونلافاکسین با فلوکستین را بر متابولیسم دکسترومتورفان به دکستروفان با واسطه CYP2D6 مقایسه می‌کند. ایمی پرامین - ونلافاکسین بر فارماکوکینتیک ایمی پرامین و 2-OH- ایمی پرامین تأثیری ندارد. با این حال، AUC، Cmax و Cmin دزیپرامین در حضور ونلافاکسین حدود 35 درصد افزایش یافت. AUC 2-OH-دزیپرامین حداقل 2.5 برابر (با ونلافاکسین 37.5 میلی گرم در هر 12 ساعت) و 4.5 برابر (با ونلافاکسین 75 میلی گرم در ساعت 12 ساعت) افزایش یافت. ایمی پرامین بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین و ODV تأثیری نداشت. اهمیت بالینی افزایش سطح 2-OH-دزیپرامین ناشناخته است. متوپرولول - تجویز همزمان ونلافاکسین (50 میلی گرم هر 8 ساعت به مدت 5 روز) و متوپرولول (100 میلی گرم هر 24 ساعت به مدت 5 روز) در 18 مرد سالم در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیک برای هر دو دارو منجر به افزایش غلظت پلاسمایی پلاسمایی متوپرولول بدون افزایش غلظت پلاسمایی متوپرولول به 40% فعال شد. متابولیت، α-هیدروکسی متوپرولول. متوپرولول پروفایل فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا متابولیت فعال آن O-desmethylvenlafaxine را تغییر نداد. به نظر می رسد که ونلافاکسین اثر کاهش دهنده فشار خون متوپرولول را در این مطالعه کاهش می دهد. ارتباط بالینی این یافته برای بیماران مبتلا به فشار خون ناشناخته است. در مصرف همزمان ونلافاکسین و متوپرولول باید احتیاط کرد. درمان ونلافاکسین با افزایش وابسته به دوز فشار خون در برخی بیماران همراه بوده است. توصیه می شود بیمارانی که کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت می کنند نظارت منظم بر فشار خون داشته باشند (به هشدارها مراجعه کنید). ریسپریدون - ونلافاکسین که تحت شرایط پایدار با دوز 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، متابولیسم ریسپریدون با واسطه CYP2D6 (تجویز شده به صورت تک دوز خوراکی 1 میلی گرم) به متابولیت فعال آن، 9-هیدروکسی ریسپریدون را اندکی مهار می کند که منجر به افزایش تقریبی AU32% در AU3 می شود. با این حال، تجویز همزمان ونلافاکسین به طور قابل توجهی مشخصات فارماکوکینتیک کل نیمه فعال (ریسپریدون به اضافه 9-هیدروکسی ریسپریدون) را تغییر نداد. CYP3A4 ونلافاکسین CYP3A4 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. این یافته در داخل بدن توسط مطالعات تداخل دارویی بالینی تایید شد که در آن ونلافاکسین متابولیسم چندین سوبسترای CYP3A4 از جمله آلپرازولام، دیازپام و ترفنادین را مهار نکرد. Indinavir - در یک مطالعه بر روی 9 داوطلب سالم، ونلافاکسین تحت شرایط پایدار با 150 میلی گرم در روز، منجر به کاهش 28٪ در AUC یک دوز خوراکی 800 میلی گرمی ایندیناویر و کاهش 36٪ در Cmax ایندیناویر شد. ایندیناویر تأثیری بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین و ODV نداشت. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. CYP1A2 ونلافاکسین CYP1A2 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. این یافته در داخل بدن توسط یک مطالعه تداخل دارویی بالینی تایید شد که در آن ونلافاکسین متابولیسم کافئین را که یک سوبسترای CYP1A2 است، مهار نکرد. CYP2C9 ونلافاکسین CYP2C9 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. در داخل بدن، ونلافاکسین 75 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت، فارماکوکینتیک یک دوز 500 میلی گرمی تولبوتامید یا تشکیل 4-هیدروکسی تولبوتامید با واسطه CYP2C9 را تغییر نداد. CYP2C19 ونلافاکسین متابولیسم دیازپام را که تا حدی توسط CYP2C19 متابولیزه می شود، مهار نکرد (به دیازپام در بالا مراجعه کنید). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز به موارد منع مصرف، هشدارها و دوز و …

قطع عمومی درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های رهش طولانی مدت علائم قطع به طور سیستماتیک در بیمارانی که ونلافاکسین مصرف می کنند مورد ارزیابی قرار گرفته است تا شامل بررسی های گذشته نگر از کارآزمایی ها در اختلال افسردگی اساسی باشد. مشخص شده است که قطع ناگهانی یا کاهش دوز ونلافاکسین در دوزهای مختلف با ظهور علائم جدیدی همراه است که فراوانی آن با افزایش سطح دوز و طولانی‌تر شدن دوره درمان افزایش می‌یابد. علائم گزارش شده شامل بیقراری، بی اشتهایی، اضطراب، گیجی، اختلال در هماهنگی و تعادل، اسهال، سرگیجه، خشکی دهان، بدخلقی، فاسیکولاسیون، خستگی، علائم شبیه آنفولانزا، سردرد، هیپومانیا، بی خوابی، حالت تهوع، عصبی بودن، کابوس های عصبی مانند شوک الکتریکی، حسی خواب آلودگی، تعریق، لرزش، سرگیجه و استفراغ. در طول بازاریابی کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، سایر SNRI ها (مهارکننده های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین)، و SSRI ها (مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین)، گزارش های خود به خودی از عوارض جانبی گزارش شده است که پس از قطع ناگهانی این داروها از جمله موارد زیر رخ می دهد: خلق ناخوشایند، تحریک پذیری، بی قراری، سرگیجه، اختلالات حسی (مانند پارستزی مانند احساس شوک الکتریکی)، اضطراب، گیجی، سردرد، بی حالی، بی ثباتی عاطفی، بی خوابی، هیپومانیا، وزوز گوش و تشنج. در حالی که این رویدادها به طور کلی خود محدود شونده هستند، گزارش هایی از علائم قطع جدی گزارش شده است. هنگام قطع درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. متعاقباً، پزشک ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد، اما با سرعت تدریجی تر (به دوز و مصرف مراجعه کنید). بی خوابی و عصبی بودن درمان فوری بی خوابی و عصبی بودن برای بیمارانی که با کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید درمان شده اند، بیشتر از دارونما در تجزیه و تحلیل های تلفیقی از مطالعات کوتاه مدت اختلال افسردگی اساسی و اختلال هراس گزارش شده است که در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 4: بروز بی خوابی و عصبی در کارآزمایی های اختلال افسردگی اساسی و اختلال پانیک کنترل شده با دارونما اختلال افسردگی اساسی اختلال پانیک ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش دارونما Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules =35n Placebo n = 1001 n = 662 بی خوابی 17% 11% 17% 9% عصبی 10% 5% 4% 6% بی خوابی و عصبی بودن هر کدام منجر به قطع دارو در 0.9٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول طولانی رهش در مطالعات اختلال افسردگی اساسی. در کارآزمایی‌های اختلال هراس، بی‌خوابی و عصبی بودن منجر به قطع دارو به ترتیب در 1% و 0.1% از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت تا 12 هفته شد. تغییرات در وزن بیماران بزرگسال کاهش 5٪ یا بیشتر از وزن بدن در 7٪ از ونلافاکسین هیدروکلراید تحت درمان با کپسول رهش طولانی و 2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های کوتاه مدت اختلال افسردگی اساسی کنترل شده با دارونما رخ داد. میزان قطع مصرف برای کاهش وزن مرتبط با کپسول‌های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی 0.1٪ بود. در کارآزمایی‌های اختلال هراس کنترل‌شده با دارونما، 3 درصد از ونلافاکسین هیدروکلراید تحت درمان با کپسول رهش طولانی‌مدت و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، 7 درصد یا بیشتر از وزن بدن خود را در طول 12 هفته درمان کاهش دادند. هیچ یک از بیمارانی که در مطالعات اختلال هراس، کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می کردند، برای کاهش وزن قطع نشدند. ایمنی و اثربخشی درمان با ونلافاکسین در ترکیب با عوامل کاهش وزن، از جمله فنترمین، ثابت نشده است. مصرف همزمان کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و عوامل کاهش وزن توصیه نمی شود. کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش برای کاهش وزن به تنهایی یا در ترکیب با سایر محصولات توصیه نمی شود. بیماران اطفال کاهش وزن در بیماران اطفال (6 تا 17 ساله) که کپسول هیدروکلراید ونلافاکسین طولانی رهش دریافت می کنند، مشاهده شده است. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از چهار کارآزمایی سرپایی دوسوکور، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، برای اختلال افسردگی اساسی (MDD)، بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید به طور متوسط ​​0.45 کیلوگرم (n = 333) از دست دادند، در حالی که میانگین 3 کیلوگرم از بیماران تحت درمان با دارونما (30 = 30) افزایش وزن داشتند. تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید نسبت به دارونما، کاهش وزن حداقل 3.5٪ را در مطالعه MDD تجربه کردند (18٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید، در مقابل 3.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، p <0.00، AUTIONS) اشتها). خطرات مرتبط با استفاده طولانی‌مدت از کپسول رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید در یک مطالعه برچسب باز MDD روی کودکان و نوجوانانی که تا شش ماه کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی‌رهش دریافت کرده‌اند، ارزیابی شد. کودکان و نوجوانان شرکت‌کننده در این مطالعه افزایش‌هایی در وزن داشتند که بر اساس داده‌های همسالان همسان با سن و جنس کمتر از حد انتظار بود. تفاوت بین افزایش وزن مشاهده شده و افزایش وزن مورد انتظار برای کودکان (کمتر از 12 سال) بیشتر از نوجوانان (بیش از 12 سال) بود. تغییرات در قد بیماران اطفال در طول هشت هفته مطالعات MDD کنترل شده با دارونما، بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید به طور متوسط ​​0.8 سانتی متر رشد کردند (n = 146)، در حالی که بیماران تحت درمان با دارونما به طور متوسط ​​0.7 سانتی متر (147 نفر) رشد کردند. در مطالعه شش ماهه، با برچسب باز MDD، کودکان و نوجوانان افزایش قد داشتند که بر اساس داده های همسالان همسان با سن و جنس کمتر از حد انتظار بود. تفاوت بین نرخ رشد مشاهده شده و نرخ رشد مورد انتظار برای کودکان (کمتر از 12 سال) بیشتر از نوجوانان (بیش از 12 سال) بود. تغییرات در اشتها بیماران بزرگسال بی اشتهایی اورژانسی درمان برای بیماران تحت درمان با کپسول با رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید (8٪) بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (4٪) در مجموعه مطالعات اختلال افسردگی اساسی کوتاه مدت، دوسوکور و کنترل شده با دارونما گزارش شده است. میزان قطع مصرف برای بی‌اشتهایی مرتبط با کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی 1.0 درصد بود. بی اشتهایی اورژانسی در درمان معمولاً برای بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید (8٪) نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما (3٪) در مجموعه مطالعات کوتاه مدت، دوسوکور، اختلال هراس کنترل شده با دارونما گزارش شده است. میزان قطع مصرف برای بی اشتهایی برای بیمارانی که کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید را تا 12 هفته در مطالعات اختلال هراس دریافت می کردند 0.4٪ بود. بیماران اطفال کاهش اشتها در بیماران اطفال دریافت کننده کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مشاهده شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما برای MDD، 10 درصد از بیماران 6 تا 17 ساله تحت درمان با کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید به مدت حداکثر هشت هفته و 3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، بی‌اشتهایی (کاهش اشتها) ناشی از درمان را گزارش کردند. هیچ یک از بیمارانی که کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می کردند، به دلیل بی اشتهایی یا کاهش وزن، مصرف دارو را قطع نکردند. فعال شدن مانیا/هیپومانیا در طول مطالعات پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی، مانیا یا هیپومانیا در 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید و بدون بیماران دارونما رخ داد. در مطالعات اختلال هراس قبل از بازاریابی، 0.1٪ از بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید و هیچ بیمار تحت درمان با دارونما، شیدایی یا هیپومانیا را تجربه نکردند. در تمام کارآزمایی‌های پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی با قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری)، شیدایی یا هیپومانیا در 0.5 درصد از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین در مقایسه با بیماران بدون دارونما رخ داد. شیدایی/هیپومانیا نیز در بخش کوچکی از بیماران مبتلا به اختلالات خلقی گزارش شده است که برای درمان اختلال افسردگی اساسی با داروهای دیگر به بازار عرضه شده بودند. همانند تمام داروهای موثر در درمان اختلال افسردگی اساسی، کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش باید در بیماران با سابقه مانیا با احتیاط مصرف شود. هیپوناترمی هیپوناترمی ممکن است در نتیجه درمان با SSRI ها و SNRI ها، از جمله کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش رخ دهد. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد که این هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. مواردی با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر گزارش شده است. بیماران مسن ممکن است با SSRI و SNRI در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به هیپوناترمی باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت کاهش حجم دارند، ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند (به احتیاط‌ها، استفاده در دوران سالمندی مراجعه کنید). در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار باید قطع مصرف کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت مد نظر قرار گیرد و مداخلات پزشکی مناسب باید انجام شود. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. علائم و نشانه های مرتبط با موارد شدیدتر و/یا حاد شامل توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ است. تشنج در طول تجربه قبل از بازاریابی، هیچ تشنجی در بین 705 بیمار تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی عمده رخ نداد. در مطالعات اختلال هراس، 1 تشنج در بین 1001 بیمار تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت رخ داد. در تمام کارآزمایی‌های پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی با قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری)، تشنج در دوزهای مختلف در 0.3٪ (8/3082) از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین گزارش شد. کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید، مانند بسیاری از داروهای ضد افسردگی، در بیماران با سابقه تشنج باید با احتیاط مصرف شود و در هر بیماری که دچار تشنج می شود، مصرف آن باید قطع شود. SSRIها و SNRIهای خونریزی غیرطبیعی، از جمله کپسولهای ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، ممکن است خطر بروز وقایع خونریزی را افزایش دهند، از اکیموز، هماتوم، اپیستاکسی، پتشی، و خونریزی گوارشی تا خونریزی تهدید کننده زندگی. مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد یا سایر داروهایی که بر عملکرد پلاکت‌ها تأثیر می‌گذارند ممکن است به این خطر بیفزاید. گزارش های موردی و مطالعات اپیدمیولوژیک (مورد-شاهدی و طراحی کوهورت) ارتباط بین استفاده از داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی گوارشی را نشان داده اند. بیماران باید در مورد خطر خونریزی ناشی از مصرف همزمان کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید و NSAID ها، آسپرین یا سایر داروهایی که بر انعقاد اثر می گذارند، احتیاط کنند. افزایش کلسترول سرم افزایش بالینی مرتبط در کلسترول سرم در 5.3٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین و 0.0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما که حداقل 3 ماه در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما تحت درمان قرار گرفتند ثبت شد (به واکنش های نامطلوب، تغییرات آزمایشگاهی مراجعه کنید). اندازه گیری سطح کلسترول سرم باید در طول درمان طولانی مدت در نظر گرفته شود. بیماری بینابینی ریه و پنومونی ائوزینوفیل بیماری بینابینی ریه و ذات الریه ائوزینوفیلیک مرتبط با درمان با ونلافاکسین به ندرت گزارش شده است. احتمال این عوارض جانبی باید در بیماران تحت درمان با ونلافاکسین که با تنگی نفس پیشرونده، سرفه یا ناراحتی قفسه سینه مراجعه می کنند، در نظر گرفته شود. چنین بیمارانی باید تحت ارزیابی فوری پزشکی قرار گیرند و قطع درمان با ونلافاکسین باید در نظر گرفته شود. مصرف در بیماران مبتلا به بیماری همزمان تجربه قبل از بازاریابی با ونلافاکسین در بیماران مبتلا به بیماری سیستمیک همزمان محدود است. در تجویز کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید به بیماران مبتلا به بیماری ها یا شرایطی که می تواند بر پاسخ های همودینامیک یا متابولیسم تأثیر بگذارد، احتیاط توصیه می شود. ونلافاکسین در بیمارانی که سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری قلبی ناپایدار دارند مورد ارزیابی قرار نگرفته یا به میزان قابل توجهی استفاده نشده است. بیماران با این تشخیص ها به طور سیستماتیک از بسیاری از مطالعات بالینی در طول آزمایش قبل از بازاریابی ونلافاکسین حذف شدند. الکتروکاردیوگرام‌ها برای 275 بیمار که کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی‌رهش دریافت کردند و 220 بیمار که دارونما دریافت کردند در کارآزمایی‌های دوسوکور 8 تا 12 هفته‌ای در اختلال افسردگی اساسی و برای 661 بیمار که ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت کردند، سه بیمار پلاسبو دریافت کردند. تا 12 هفته کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در اختلال هراس. میانگین تغییر از پایه در فاصله QT تصحیح شده (QTc) برای بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما افزایش یافته است (افزایش 4.7 میلی ثانیه برای ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی برای کپسول های 1.9 پلاسبو و کاهش کپسول های پلاسبو). میانگین تغییر از پایه در فاصله QT c برای بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال هراس نسبت به بیماران تحت درمان با پلاسبو افزایش یافته است (افزایش 1.5 میلی ثانیه برای کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و کاهش 0.7 میلی ثانیه برای پلاسبو). در همین کارآزمایی‌ها، میانگین تغییر ضربان قلب از سطح پایه برای بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی به طور قابل‌توجهی بیشتر از دارونما بود (میانگین افزایش 4 ضربه در دقیقه برای کپسول‌های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی‌رهش و 1 ضربه در دقیقه). میانگین تغییر ضربان قلب از پایه در بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال هراس به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما بود (میانگین افزایش 3 ضربان در دقیقه برای کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و کاهش میانگین کمتر از 1 ضربه در دقیقه دارونما). در یک مطالعه با دوز انعطاف‌پذیر، با دوزهای قرص ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری) در محدوده 200 تا 375 میلی‌گرم در روز و میانگین دوز بیش از 300 میلی‌گرم در روز، بیماران تحت درمان با قرص ونلافاکسین هیدروکلراید میانگین افزایش ضربان قلب 8.5 ضربان در دقیقه در مقایسه با گروه 7/1 ضربه در دقیقه داشتند. از آنجایی که افزایش ضربان قلب مشاهده شد، در بیمارانی که شرایط پزشکی زمینه‌ای آنها ممکن است با افزایش ضربان قلب به خطر بیفتد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به پرکاری تیروئید، نارسایی قلبی یا انفارکتوس اخیر میوکارد) باید احتیاط کرد. ارزیابی الکتروکاردیوگرام‌ها برای 769 بیمار که قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید (رهاسازی فوری) را در کارآزمایی‌های 4 تا 6 هفته‌ای دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما دریافت کردند، نشان داد که بروز ناهنجاری‌های هدایت اورژانس کارآزمایی با دارونما تفاوتی ندارد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR = 10 تا 70 میلی لیتر در دقیقه) یا سیروز کبدی، ترخیص کالا از گمرک ونلافاکسین و متابولیت های فعال آن کاهش یافت و در نتیجه نیمه عمر حذف این مواد طولانی شد. ممکن است دوز کمتری لازم باشد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، مانند تمام داروهای موثر در درمان اختلال افسردگی اساسی، باید در چنین بیمارانی با احتیاط مصرف شود.

مانند همه داروها، امکان تداخل با مکانیسم های مختلف وجود دارد. الکل هنگامی که ونلافاکسین با دوز 150 میلی گرم در روز در 15 مرد سالم تجویز شد، یک دوز واحد اتانول (5/0 گرم بر کیلوگرم) تأثیری بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا O-desmethylvenlafaxine (ODV) نداشت. علاوه بر این، تجویز ونلافاکسین در یک رژیم پایدار اثرات روانی حرکتی و روان‌سنجی ناشی از اتانول را در همین افراد در زمانی که ونلافاکسین دریافت نمی‌کردند اغراق آمیز نبود. سایمتیدین مصرف همزمان سایمتیدین و ونلافاکسین در یک مطالعه حالت پایدار برای هر دو دارو منجر به مهار متابولیسم گذر اول ونلافاکسین در 18 فرد سالم شد. کلیرانس خوراکی ونلافاکسین حدود 43 درصد کاهش یافت و قرار گرفتن در معرض (AUC) و حداکثر غلظت (C max) دارو حدود 60 درصد افزایش یافت. با این حال، مصرف همزمان سایمتیدین هیچ اثر آشکاری بر فارماکوکینتیک ODV نداشت، که در مقدار بسیار بیشتری نسبت به ونلافاکسین در گردش خون وجود دارد. انتظار می رود که فعالیت دارویی کلی ونلافاکسین به علاوه ODV فقط اندکی افزایش یابد و برای اکثر بزرگسالان عادی نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، برای بیماران مبتلا به فشار خون از قبل موجود، و برای بیماران مسن یا بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد، تداخل مرتبط با مصرف همزمان ونلافاکسین و سایمتیدین شناخته شده نیست و به طور بالقوه می تواند بارزتر باشد. بنابراین با این گونه بیماران احتیاط می شود. دیازپام تحت شرایط پایدار برای ونلافاکسین که با 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، به نظر نمی رسد که یک دوز 10 میلی گرمی از دیازپام بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا ODV در 18 مرد سالم تأثیر بگذارد. ونلافاکسین همچنین هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک دیازپام یا متابولیت فعال آن، دسمتیل دیازپام، یا تأثیرات روانی حرکتی و روانسنجی ناشی از دیازپام نداشت. هالوپریدول ونلافاکسین که تحت شرایط پایدار با 150 میلی گرم در روز در 24 فرد سالم تجویز شد، کلیرانس کل دوز خوراکی (Cl/F) یک دوز 2 میلی گرمی هالوپریدول را تا 42 درصد کاهش داد که منجر به افزایش 70 درصدی در AUC هالوپریدول شد. علاوه بر این، هالوپریدول C max با تجویز همزمان با ونلافاکسین 88 درصد افزایش یافت، اما نیمه عمر حذف هالوپریدول (t 1/2) بدون تغییر بود. مکانیسم توضیح دهنده این یافته ناشناخته است. لیتیوم فارماکوکینتیک حالت پایدار ونلافاکسین که با 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، زمانی که یک دوز خوراکی 600 میلی گرمی لیتیوم به 12 مرد سالم تجویز شد، تحت تأثیر قرار نگرفت. ODV نیز تحت تأثیر قرار نگرفت. ونلافاکسین هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک لیتیوم نداشت (همچنین به داروهای CNS-Active Drugs، زیر مراجعه کنید). داروها با اتصال زیاد به پروتئین های پلاسما ونلافاکسین به پروتئین های پلاسما پیوند بالایی ندارد. بنابراین، تجویز کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش به بیمار که داروی دیگری مصرف می کند که به پروتئین متصل است، نباید باعث افزایش غلظت آزاد داروی دیگر شود. داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند NSAID ها، آسپرین و وارفارین) ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک طرح مورد-شاهدی و همگروهی که ارتباط بین استفاده از داروهای روانگردانی که با بازجذب سروتونین تداخل می‌کنند و وقوع خونریزی دستگاه گوارش فوقانی نشان داده‌اند نیز نشان داده‌اند که مصرف همزمان یک NSAID یا آسپرین ممکن است این خطر خونریزی را تشدید کند. اثرات ضد انعقادی تغییر یافته، از جمله افزایش خونریزی، زمانی که SSRIs و SNRIs با وارفارین تجویز می شوند، گزارش شده است. بیمارانی که تحت درمان با وارفارین قرار می‌گیرند، هنگام شروع یا قطع مصرف کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی باید به دقت تحت نظر باشند. داروهای مهارکننده ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 مهارکننده های CYP2D6 مطالعات in vitro و in vivo نشان می دهد که ونلافاکسین توسط CYP2D6 به متابولیت فعال خود، ODV، متابولیزه می شود، ایزوآنزیمی که مسئول پلی مورفیسم ژنتیکی است که در متابولیسم بسیاری از داروهای ضد افسردگی دیده می شود. بنابراین، پتانسیل تداخل دارویی بین داروهایی وجود دارد که متابولیسم ونلافاکسین با واسطه CYP2D6 را مهار می کنند، متابولیسم ونلافاکسین را به ODV کاهش می دهند و در نتیجه غلظت ونلافاکسین در پلاسما افزایش می یابد و غلظت متابولیت فعال کاهش می یابد. انتظار می‌رود مهارکننده‌های CYP2D6 مانند کینیدین این کار را انجام دهند، اما اثر مشابه آن چیزی است که در بیمارانی مشاهده می‌شود که از نظر ژنتیکی متابولیسم‌کننده ضعیف CYP2D6 هستند (به فارماکولوژی بالینی، متابولیسم و ​​دفع مراجعه کنید). بنابراین، هنگامی که ونلافاکسین با یک مهارکننده CYP2D6 تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. کتوکونازول یک مطالعه فارماکوکینتیک با کتوکونازول 100 میلی گرم روزانه. با یک دوز واحد 50 میلی گرم ونلافاکسین در متابولیزورهای گسترده (EM؛ n = 14) و 25 میلی گرم در متابولیزورهای ضعیف (PM؛ n = 6) CYP2D6 منجر به غلظت بالاتر پلاسمایی ونلافاکسین و O-desmethylvenlafaxine (ODV) در اکثر افراد تحت تجویز کتوکنازول شد. ونلافاکسین C max 26% در افراد EM و 48% در افراد PM افزایش یافت. مقادیر C max برای ODV به ترتیب 14% و 29% در افراد EM و PM افزایش یافت. AUC ونلافاکسین 21% در افراد EM و 70% در افراد PM افزایش یافت (محدوده در PMs -2% تا 206%)، و مقادیر AUC برای ODV به ترتیب در EM و PM (محدوده در PMs -38% تا 105%) به ترتیب 23% و 33% افزایش یافت. AUCهای ترکیبی ونلافاکسین و ODV به طور متوسط ​​تقریباً 23٪ در EMها و 53٪ در PMs افزایش یافت (محدوده در PMs -4٪ تا 134٪). استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP3A4 و ونلافاکسین ممکن است سطح ونلافاکسین و ODV را افزایش دهد. بنابراین، اگر درمان بیمار شامل یک مهارکننده CYP3A4 و ونلافاکسین همزمان باشد، احتیاط می شود. داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP2D6 مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ونلافاکسین یک مهارکننده نسبتا ضعیف CYP2D6 است. این یافته‌ها در یک مطالعه تداخل دارویی بالینی تأیید شده‌اند که اثر ونلافاکسین با فلوکستین را بر متابولیسم دکسترومتورفان به دکستروفان با واسطه CYP2D6 مقایسه می‌کند. ایمی پرامین - ونلافاکسین بر فارماکوکینتیک ایمی پرامین و 2-OH- ایمی پرامین تأثیری ندارد. با این حال، AUC، Cmax و Cmin دزیپرامین در حضور ونلافاکسین حدود 35 درصد افزایش یافت. AUC 2-OH-دزیپرامین حداقل 2.5 برابر (با ونلافاکسین 37.5 میلی گرم در هر 12 ساعت) و 4.5 برابر (با ونلافاکسین 75 میلی گرم در ساعت 12 ساعت) افزایش یافت. ایمی پرامین بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین و ODV تأثیری نداشت. اهمیت بالینی افزایش سطح 2-OH-دزیپرامین ناشناخته است. متوپرولول - تجویز همزمان ونلافاکسین (50 میلی گرم هر 8 ساعت به مدت 5 روز) و متوپرولول (100 میلی گرم هر 24 ساعت به مدت 5 روز) در 18 مرد سالم در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیک برای هر دو دارو منجر به افزایش غلظت پلاسمایی پلاسمایی متوپرولول بدون افزایش غلظت پلاسمایی متوپرولول به 40% فعال شد. متابولیت، α-هیدروکسی متوپرولول. متوپرولول پروفایل فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا متابولیت فعال آن O-desmethylvenlafaxine را تغییر نداد. به نظر می رسد که ونلافاکسین اثر کاهش دهنده فشار خون متوپرولول را در این مطالعه کاهش می دهد. ارتباط بالینی این یافته برای بیماران مبتلا به فشار خون ناشناخته است. در مصرف همزمان ونلافاکسین و متوپرولول باید احتیاط کرد. درمان ونلافاکسین با افزایش وابسته به دوز فشار خون در برخی بیماران همراه بوده است. توصیه می شود بیمارانی که کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت می کنند نظارت منظم بر فشار خون داشته باشند (به هشدارها مراجعه کنید). ریسپریدون - ونلافاکسین که تحت شرایط پایدار با دوز 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، متابولیسم ریسپریدون با واسطه CYP2D6 (تجویز شده به صورت تک دوز خوراکی 1 میلی گرم) به متابولیت فعال آن، 9-هیدروکسی ریسپریدون را اندکی مهار می کند که منجر به افزایش تقریبی AU32% در AU3 می شود. با این حال، تجویز همزمان ونلافاکسین به طور قابل توجهی مشخصات فارماکوکینتیک کل نیمه فعال (ریسپریدون به اضافه 9-هیدروکسی ریسپریدون) را تغییر نداد. CYP3A4 ونلافاکسین CYP3A4 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. این یافته در داخل بدن توسط مطالعات تداخل دارویی بالینی تایید شد که در آن ونلافاکسین متابولیسم چندین سوبسترای CYP3A4 از جمله آلپرازولام، دیازپام و ترفنادین را مهار نکرد. Indinavir - در یک مطالعه بر روی 9 داوطلب سالم، ونلافاکسین تحت شرایط پایدار با 150 میلی گرم در روز، منجر به کاهش 28٪ در AUC یک دوز خوراکی 800 میلی گرمی ایندیناویر و کاهش 36٪ در Cmax ایندیناویر شد. ایندیناویر تأثیری بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین و ODV نداشت. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. CYP1A2 ونلافاکسین CYP1A2 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. این یافته در داخل بدن توسط یک مطالعه تداخل دارویی بالینی تایید شد که در آن ونلافاکسین متابولیسم کافئین را که یک سوبسترای CYP1A2 است، مهار نکرد. CYP2C9 ونلافاکسین CYP2C9 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. در داخل بدن، ونلافاکسین 75 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت، فارماکوکینتیک یک دوز 500 میلی گرمی تولبوتامید یا تشکیل 4-هیدروکسی تولبوتامید با واسطه CYP2C9 را تغییر نداد. CYP2C19 ونلافاکسین متابولیسم دیازپام را که تا حدی توسط CYP2C19 متابولیزه می شود، مهار نکرد (به دیازپام در بالا مراجعه کنید). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز به موارد منع مصرف، هشدارها و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید. داروهای فعال CNS خطر استفاده از ونلافاکسین در ترکیب با سایر داروهای فعال CNS به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است (به جز در مورد داروهای فعال CNS که در بالا ذکر شد). در نتیجه، در صورت نیاز به تجویز همزمان ونلافاکسین و چنین داروهایی احتیاط می شود (به موارد منع مصرف و هشدارها، سندرم سروتونین مراجعه کنید). داروهای سروتونرژیک به موارد منع مصرف، هشدارها و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید. تریپتان ها گزارش های نادری از سندرم سروتونین پس از بازاریابی با استفاده از SSRI و تریپتان گزارش شده است. اگر درمان همزمان کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش با تریپتان از نظر بالینی ضروری باشد، مشاهده دقیق بیمار به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز توصیه می شود (به هشدارها، سندرم سروتونین مراجعه کنید). تداخلات دارو و آزمایش آزمایشگاهی تست های غربالگری تست ایمنی ادرار مثبت کاذب برای فن سیکلیدین (PCP) و آمفتامین در بیمارانی که ونلافاکسین مصرف می کنند گزارش شده است. این به دلیل عدم اختصاصی بودن تست های غربالگری است. ممکن است تا چند روز پس از قطع درمان با ونلافاکسین، نتایج آزمایش مثبت کاذب قابل انتظار باشد. آزمایشات تاییدی، مانند کروماتوگرافی گازی/ طیف سنجی جرمی، ونلافاکسین را از PCP و آمفتامین متمایز می کند. درمان با تشنج الکتریکی هیچ داده بالینی وجود ندارد که مزایای درمان الکتروشوک همراه با درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید را اثبات کند. گزارش‌های تداخل دارویی خود به خودی پس از بازاریابی به واکنش‌های نامطلوب، گزارش‌های پس از بازاریابی مراجعه کنید.

The information included in the Adverse Findings Observed in Short-Term, Placebo-Controlled Studies With Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules subsection is based on data from a pool of three 8 and 12 week controlled clinical trials in major depressive disorder (includes two U.S. trials and one European trial), and on data up to 12 weeks from a pool of four controlled clinical trials in panic disorder. Information on additional adverse events associated with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules in the entire development program for the formulation and with venlafaxine hydrochloride tablets (immediate release) is included in the Other Adverse Events Observed During the Premarketing Evaluation of Venlafaxine Hydrochloride Tablets and Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules subsection (see also WARNINGS and PRECAUTIONS ). Adverse Findings Observed in Short-Term, Placebo-Controlled Studies With Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules Adverse Events Associated With Discontinuation of Treatment Approximately 11% of the 357 patients who received venlafaxine hydrochloride extended-release capsules in placebo-controlled clinical trials for major depressive disorder discontinued treatment due to an adverse experience, compared with 6% of the 285 placebo-treated patients in those studies. Approximately 7% of the 1,001 patients who received venlafaxine hydrochloride extended-release capsules in placebo-controlled clinical trials for panic disorder discontinued treatment due to an adverse experience, compared with 6% of the 662 placebo-treated patients in those studies. The most common events leading to discontinuation and considered to be drug-related (i.e., leading to discontinuation in at least 1% of the venlafaxine hydrochloride extended-release capsule-treated patients at a rate at least twice that of placebo) are shown in Table 6 . Table 5: Common Adverse Events Leading to Discontinuation of Treatment in Placebo-Controlled Trials Two of the major depressive disorder studies were flexible dose and one was fixed dose. Two of the panic disorder studies were flexible dose and two were fixed dose. Percentage of Patients Discontinuing Due to Adverse Event Adverse Event Major Depressive Disorder Indication In U.S. placebo-controlled trials for major depressive disorder, the following were also common events leading to discontinuation and were considered to be drug-related for venlafaxine hydrochloride extended-release capsule-treated patients (% venlafaxine hydrochloride extended-release capsules [n = 192], % Placebo [n = 202]): hypertension (1%, < 1%); diarrhea (1%, 0%); paresthesia (1%, 0%); tremor (1%, 0%); abnormal vision, mostly blurred vision (1%, 0%); and abnormal, mostly delayed, ejaculation (1%, 0%). Panic Disorder Indication Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules Placebo Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules Placebo n = 357 n = 285 n = 1001 n = 662 Body as a Whole Asthenia -- -- 1% 0% Headache -- -- -- -- Digestive System Nausea 4% < 1% 2% < 1% Anorexia 1% < 1% -- -- Dry Mouth 1% 0% -- -- Vomiting -- -- -- -- Nervous System Dizziness 2% 1% -- -- Insomnia 1% < 1% 1% < 1% Somnolence 2% < 1% -- -- Nervousness -- -- -- -- Tremor -- -- -- -- Skin Sweating -- -- -- -- Urogenital System Impotence Incidence is based on the number of men (venlafaxine hydrochloride extended-release capsules = 454, placebo = 357). -- -- -- -- Adverse Events Occurring at an Incidence of 2% or More Among Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsule-Treated Patients Tables 7 and 10 enumerate the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse events that occurred during acute therapy of major depressive disorder (up to 12 weeks; dose range of 75 to 225 mg/day), and of panic disorder (up to 12 weeks; dose range of 37.5 to 225 mg/day), respectively, in 2% or more of patients treated with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules where the incidence in patients treated with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules was greater than the incidence for the respective placebo-treated patients. The table shows the percentage of patients in each group who had at least one episode of an event at some time during their treatment. Reported adverse events were classified using a standard COSTART-based Dictionary terminology. The prescriber should be aware that these figures cannot be used to predict the incidence of side effects in the course of usual medical practice where patient characteristics and other factors differ from those which prevailed in the clinical trials. Similarly, the cited frequencies cannot be compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses and investigators. The cited figures, however, do provide the prescribing physician with some basis for estimating the relative contribution of drug and nondrug factors to the side effect incidence rate in the population studied. Commonly Observed Adverse Events From Tables 7 and 10 Major Depressive Disorder Note in particular the following adverse events that occurred in at least 5% of the venlafaxine hydrochloride extended-release capsule patients and at a rate at least twice that of the placebo group for all placebo-controlled trials for the major depressive disorder indication ( Table 7 ): Abnormal ejaculation, gastrointestinal complaints (nausea, dry mouth, and anorexia), CNS complaints (dizziness, somnolence, and abnormal dreams), and sweating. In the two U.S. placebo-controlled trials, the following additional events occurred in at least 5% of venlafaxine hydrochloride extended-release capsule-treated patients (n = 192) and at a rate at least twice that of the placebo group: Abnormalities of sexual function (impotence in men, anorgasmia in women, and libido decreased), gastrointestinal complaints (constipation and flatulence), CNS complaints (insomnia, nervousness, and tremor), problems of special senses (abnormal vision), cardiovascular effects (hypertension and vasodilatation), and yawning. Panic Disorder Note in particular the following adverse events that occurred in at least 5% of the venlafaxine hydrochloride extended-release capsule patients and at a rate at least twice that of the placebo group for 4 placebo-controlled trials for the panic disorder indication ( Table 10 ): gastrointestinal complaints (anorexia, constipation, dry mouth), CNS complaints (somnolence, tremor), abnormalities of sexual function (abnormal ejaculation), and sweating. Table 6: Treatment-Emergent Adverse Event Incidence in Short-Term Placebo-Controlled Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsule Clinical Trials in Patients With Major Depressive Disorder Incidence, rounded to the nearest %, for events reported by at least 2% of patients treated with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules, except the following events which had an incidence equal to or less than placebo: abdominal pain, accidental injury, anxiety, back pain, bronchitis, diarrhea, dysmenorrhea, dyspepsia, flu syndrome, headache, infection, pain, palpitation, rhinitis, and sinusitis. < 1% indicates an incidence greater than zero but less than 1%. Body System % Reporting Event Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules Placebo Preferred Term (n = 357) (n = 285) Body as a Whole Asthenia 8% 7% Cardiovascular System Vasodilatation Mostly “hot flashes.” 4% 2% Hypertension 4% 1% Digestive System Nausea 31% 12% Constipation 8% 5% Anorexia 8% 4% Vomiting 4% 2% Flatulence 4% 3% Metabolic/Nutritional Weight Loss 3% 0% Nervous System Dizziness 20% 9% Somnolence 17% 8% Insomnia 17% 11% Dry Mouth 12% 6% Nervousness 10% 5% Abnormal Dreams Mostly “vivid dreams,” “nightmares,” and “increased dreaming.” 7% 2% Tremor 5% 2% Depression 3% < 1% Paresthesia 3% 1% Libido Decreased 3% < 1% Agitation 3% 1% Respiratory System Pharyngitis 7% 6% Yawn 3% 0% Skin Sweating 14% 3% Special Senses Abnormal Vision Mostly “blurred vision” and “difficulty focusing eyes.” 4% < 1% Urogenital System Abnormal Ejaculation (male) Mostly “delayed ejaculation.” , Incidence is based on the number of male patients. 16% < 1% Impotence 4% < 1% Anorgasmia (female) Mostly “delayed orgasm” or “anorgasmia.” , Incidence is based on the number of female patients. 3% < 1% Table 7: Treatment-Emergent Adverse Event Incidence in Short-Term Placebo-Controlled Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsule Clinical Trials in Panic Disorder Patients Adverse events for which the venlafaxine hydrochloride extended-release capsules reporting rate was less than or equal to the placebo rate are not included. These events are: abdominal pain, abnormal vision, accidental injury, anxiety, back pain, diarrhea, dysmenorrhea, dyspepsia, flu syndrome, headache, infection, nervousness, pain, paresthesia, pharyngitis, rash, rhinitis, and vomiting. < 1% means greater than zero but less than 1%. % Reporting Event Body System Preferred Term Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules (n = 1001) Placebo (n = 662) Body as a Whole Asthenia 10% 8% Cardiovascular System Hypertension 4% 3% Vasodilatation Mostly “hot flushes.” 3% 2% Digestive System Nausea 21% 14% Dry Mouth 12% 6% Constipation 9% 3% Anorexia Mostly “decreased appetite” and “loss of appetite.” 8% 3% Nervous System Insomnia 17% 9% Somnolence 12% 6% Dizziness 11% 10% Tremor 5% 2% Libido Decreased 4% 2% Skin Sweating 10% 2% Urogenital System Abnormal Ejaculation Includes “delayed or retarded ejaculation” and “anorgasmia.” , Percentage based on the number of males (venlafaxine hydrochloride extended-release capsules = 335, placebo = 238). 8% < 1% Impotence 4% < 1% Orgasmic Dysfunction Includes “anorgasmia” and “delayed orgasm.” , Percentage based on the number of females (venlafaxine hydrochloride extended-release capsules = 666, placebo = 424). 2% < 1% Vital Sign Changes Venlafaxine hydrochloride extended-release capsules treatment for up to 12 weeks in premarketing placebo-controlled major depressive disorder trials was associated with a mean final on-therapy increase in pulse rate of approximately 2 beats per minute, compared with 1 beat per minute for placebo. Venlafaxine hydrochloride extended-release capsules treatment for up to 12 weeks in premarketing placebo-controlled panic disorder trials was associated with a mean final on-therapy increase in pulse rate of approximately 1 beat per minute, compared with a decrease of less than 1 beat per minute for placebo (see WARNINGS , Sustained Hypertension and Elevations in Systolic and Diastolic Blood Pressure for effects on blood pressure). In a flexible-dose study, with venlafaxine hydrochloride tablet (immediate release) doses in the range of 200 to 375 mg/day and mean dose greater than 300 mg/day, the mean pulse was increased by about 2 beats per minute compared with a decrease of about 1 beat per minute for placebo. Laboratory Changes Serum Cholesterol Venlafaxine hydrochloride extended-release capsules treatment for up to 12 weeks in premarketing placebo-controlled trials for major depressive disorder was associated with a mean final on-therapy increase in serum cholesterol concentration of approximately 1.5 mg/dL compared with a mean final decrease of 7.4 mg/dL for placebo. Venlafaxine hydrochloride extended-release capsules treatment for up to 12 weeks in premarketing placebo-controlled panic disorder trials was associated with mean final on-therapy increases in serum cholesterol concentration of approximately 5.8 mg/dL compared with a mean final decrease of 3.7 mg/dL for placebo. Patients treated with venlafaxine hydrochloride tablets (immediate-release) for at least 3 months in placebo-controlled 12 month extension trials had a mean final on-therapy increase in total cholesterol of 9.1 mg/dL compared with a decrease of 7.1 mg/dL among placebo-treated patients. This increase was duration dependent over the study period and tended to be greater with higher doses. Clinically relevant increases in serum cholesterol, defined as 1) a final on-therapy increase in serum cholesterol ≥ 50 mg/dL from baseline and to a value ≥ 261 mg/dL, or 2) an average on-therapy increase in serum cholesterol ≥ 50 mg/dL from baseline and to a value ≥ 261 mg/dL, were recorded in 5.3% of venlafaxine-treated patients and 0.0% of placebo-treated patients (see PRECAUTIONS , General , Serum Cholesterol Elevation ). Serum Triglycerides Venlafaxine hydrochloride extended-release capsules treatment for up to 12 weeks in pooled premarketing Panic Disorder trials was associated with a mean final on-therapy increase in fasting serum triglyceride concentration of approximately 5.9 mg/dL, compared with a mean final increase of 0.9 mg/dL for placebo. Venlafaxine hydrochloride extended-release capsules treatment for up to 6 months in a premarketing Panic Disorder trial was associated with a mean final on-therapy increase in fasting serum triglyceride concentration of approximately 9.3 mg/dL, compared with a mean final on-therapy decrease of 0.3 mg/dL for placebo. ECG Changes In a flexible-dose study, with venlafaxine hydrochloride tablet (immediate release) doses in the range of 200 to 375 mg/day and mean dose greater than 300 mg/day, the mean change in heart rate was 8.5 beats per minute compared with 1.7 beats per minute for placebo. (See PRECAUTIONS , Use in Patients With Concomitant Illness .) Other Adverse Events Observed During the Premarketing Evaluation of Venlafaxine Hydrochloride Tablets and Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Capsules During their premarketing assessment, multiple doses of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules were administered to 705 patients in Phase 3 major depressive disorder studies and venlafaxine hydrochloride tablets were administered to 96 patients. During its premarketing assessment, multiple doses of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules were also administered to 1314 patients in Phase 3 panic disorder studies. In addition, in premarketing assessment of venlafaxine hydrochloride tablets, multiple doses were administered to 2897 patients in Phase 2 to Phase 3 studies for major depressive disorder. The conditions and duration of exposure to venlafaxine in both development programs varied greatly, and included (in overlapping categories) open and double-blind studies, uncontrolled and controlled studies, inpatient (venlafaxine hydrochloride tablets only) and outpatient studies, fixed-dose, and titration studies. Untoward events associated with this exposure were recorded by clinical investigators using terminology of their own choosing. Consequently, it is not possible to provide a meaningful estimate of the proportion of individuals experiencing adverse events without first grouping similar types of untoward events into a smaller number of standardized event categories. In the tabulations that follow, reported adverse events were classified using a standard COSTART-based Dictionary terminology. The frequencies presented, therefore, represent the proportion of the 7212 patients exposed to multiple doses of either formulation of venlafaxine who experienced an event of the type cited on at least one occasion while receiving venlafaxine. All reported events are included except those already listed in Tables 7 and 10 and those events for which a drug cause was remote. If the COSTART term for an event was so general as to be uninformative, it was replaced with a more informative term. It is important to emphasize that, although the events reported occurred during treatment with venlafaxine, they were not necessarily caused by it. Events are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency using the following definitions: frequent adverse events are defined as those occurring on one or more occasions in at least 1/100 patients; infrequent adverse events are those occurring in 1/100 to 1/1000 patients; rare events are those occurring in fewer than 1/1000 patients. Body as a whole - Frequent: chest pain substernal, chills, fever, neck pain; Infrequent: face edema, intentional injury, malaise, moniliasis, neck rigidity, pelvic pain, photosensitivity reaction, suicide attempt, withdrawal syndrome; Rare: appendicitis, bacteremia, carcinoma, cellulitis, granuloma. Cardiovascular system - Frequent: migraine, tachycardia; Infrequent: angina pectoris, arrhythmia, bradycardia, extrasystoles, hypotension, peripheral vascular disorder (mainly cold feet and/or cold hands), postural hypotension, syncope; Rare: aortic aneurysm, arteritis, first-degree atrioventricular block, bigeminy, bundle branch block, capillary fragility, cerebral ischemia, coronary artery disease, congestive heart failure, heart arrest, hematoma, cardiovascular disorder (mitral valve and circulatory disturbance), mucocutaneous hemorrhage, myocardial infarct, pallor, sinus arrhythmia, thrombophlebitis. Digestive system - Frequent: increased appetite; Infrequent: bruxism, colitis, dysphagia, tongue edema, eructation, esophagitis, gastritis, gastroenteritis, gastrointestinal ulcer, gingivitis, glossitis, rectal hemorrhage, hemorrhoids, melena, oral moniliasis, stomatitis, mouth ulceration; Rare: abdominal distension, biliary pain, cheilitis, cholecystitis, cholelithiasis, esophageal spasms, duodenitis, hematemesis, gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal hemorrhage, gum hemorrhage, hepatitis, ileitis, jaundice, intestinal obstruction, liver tenderness, parotitis, periodontitis, proctitis, rectal disorder, salivary gland enlargement, increased salivation, soft stools, tongue discoloration. Endocrine system - Rare: galactorrhoea, goiter, hyperthyroidism, hypothyroidism, thyroid nodule, thyroiditis. Hemic and lymphatic system - Frequent: ecchymosis; Infrequent: anemia, leukocytosis, leukopenia, lymphadenopathy, thrombocythemia; Rare: basophilia, bleeding time increased, cyanosis, eosinophilia, lymphocytosis, multiple myeloma, purpura, thrombocytopenia. Metabolic and nutritional - Frequent: edema, weight gain; Infrequent: alkaline phosphatase increased, dehydration, hypercholesteremia, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypokalemia, SGOT (AST) increased, SGPT (ALT) increased, thirst; Rare: alcohol intolerance, bilirubinemia, BUN increased, creatinine increased, diabetes mellitus, glycosuria, gout, healing abnormal, hemochromatosis, hypercalcinuria, hyperkalemia, hyperphosphatemia, hyperuricemia, hypocholesteremia, hypoglycemia, hyponatremia, hypophosphatemia, hypoproteinemia, uremia. Musculoskeletal system - Infrequent: arthritis, arthrosis, bone spurs, bursitis, leg cramps, myasthenia, tenosynovitis; Rare: bone pain, pathological fracture, muscle cramp, muscle spasms, musculoskeletal stiffness, myopathy, osteoporosis, osteosclerosis, plantar fasciitis, rheumatoid arthritis, tendon rupture. Nervous system - Frequent: amnesia, confusion, depersonalization, hypesthesia, thinking abnormal, trismus, vertigo; Infrequent: akathisia, apathy, ataxia, circumoral paresthesia, CNS stimulation, emotional lability, euphoria, hallucinations, hostility, hyperesthesia, hyperkinesia, hypotonia, incoordination, libido increased, manic reaction, myoclonus, neuralgia, neuropathy, psychosis, seizure, abnormal speech, stupor, suicidal ideation; Rare: abnormal/changed behavior, adjustment disorder, akinesia, alcohol abuse, aphasia, bradykinesia, buccoglossal syndrome, cerebrovascular accident, feeling drunk, loss of consciousness, delusions, dementia, dystonia, energy increased, facial paralysis, abnormal gait, Guillain-Barre syndrome, homicidal ideation, hyperchlorhydria, hypokinesia, hysteria, impulse control difficulties, motion sickness, neuritis, nystagmus, paranoid reaction, paresis, psychotic depression, reflexes decreased, reflexes increased, torticollis. Respiratory system - Frequent: cough increased, dyspnea; Infrequent: asthma, chest congestion, epistaxis, hyperventilation, laryngismus, laryngitis, pneumonia, voice alteration; Rare: atelectasis, hemoptysis, hypoventilation, hypoxia, larynx edema, pleurisy, pulmonary embolus, sleep apnea. Skin and appendages - Frequent: pruritus; Infrequent: acne, alopecia, contact dermatitis, dry skin, eczema, maculopapular rash, psoriasis, urticaria; Rare: brittle nails, erythema nodosum, exfoliative dermatitis, lichenoid dermatitis, hair discoloration, skin discoloration, furunculosis, hirsutism, leukoderma, miliaria, petechial rash, pruritic rash, pustular rash, vesiculobullous rash, seborrhea, skin atrophy, skin hypertrophy, skin striae, sweating decreased. Special senses - Frequent: abnormality of accommodation, mydriasis, taste perversion; Infrequent: conjunctivitis, diplopia, dry eyes, eye pain, otitis media, parosmia, photophobia, taste loss; Rare: blepharitis, cataract, chromatopsia, conjunctival edema, corneal lesion, deafness, exophthalmos, eye hemorrhage, angle-closure glaucoma, retinal hemorrhage, subconjunctival hemorrhage, hyperacusis, keratitis, labyrinthitis, miosis, papilledema, decreased pupillary reflex, otitis externa, scleritis, uveitis, visual field defect. Urogenital system - Frequent: albuminuria, urination impaired; Infrequent: amenorrhea, * cystitis, dysuria, hematuria, kidney calculus, kidney pain, leukorrhea, * menorrhagia, * metrorrhagia, * nocturia, breast pain, polyuria, pyuria, prostatic disorder (prostatitis, enlarged prostate, and prostate irritability), * urinary incontinence, urinary retention, urinary urgency, vaginal hemorrhage, * vaginitis * ; Rare: abortion, * anuria, breast discharge, breast engorgement, balanitis, * breast enlargement, endometriosis, * female lactation, * fibrocystic breast, calcium crystalluria, cervicitis, * orchitis, * ovarian cyst, * bladder pain, prolonged erection, * gynecomastia (male), * hypomenorrhea, * kidney function abnormal, mastitis, menopause, * pyelonephritis, oliguria, salpingitis, * urolithiasis, uterine hemorrhage, * uterine spasm, * vaginal dryness. * * Based on the number of men and women as appropriate. Postmarketing Reports Adverse Events Voluntary reports of other adverse events temporally associated with the use of venlafaxine that have been received since market introduction and that may have no causal relationship with the use of venlafaxine include the following: agranulocytosis, anaphylaxis, angioedema, aplastic anemia, catatonia, congenital anomalies, impaired coordination and balance, CPK increased, deep vein thrombophlebitis, delirium, EKG abnormalities such as QT prolongation; cardiac arrhythmias including atrial fibrillation, supraventricular tachycardia, ventricular extrasystoles, and rare reports of ventricular fibrillation and ventricular tachycardia, including torsade de pointes; toxic epidermal necrolysis/Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme, extrapyramidal symptoms (including dyskinesia and tardive dyskinesia), angle-closure glaucoma, hemorrhage (including eye and gastrointestinal bleeding), hepatic events (including GGT elevation; abnormalities of unspecified liver function tests; liver damage, necrosis, or failure; and fatty liver), interstitial lung disease, involuntary movements, LDH increased, neutropenia, night sweats, pancreatitis, pancytopenia, panic, prolactin increased, renal failure, rhabdomyolysis, shock-like electrical sensations or tinnitus (in some cases, subsequent to the discontinuation of venlafaxine or tapering of dose), and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (usually in the elderly). Drug Interactions There have been reports of elevated clozapine levels that were temporally associated with adverse events, including seizures, following the addition of venlafaxine. There have been reports of increases in prothrombin time, partial thromboplastin time, or INR when venlafaxine was given to patients receiving warfarin therapy.

Pharmacodynamics The mechanism of the antidepressant action of venlafaxine in humans is believed to be associated with its potentiation of neurotransmitter activity in the CNS. Preclinical studies have shown that venlafaxine and its active metabolite, O-desmethylvenlafaxine (ODV), are potent inhibitors of neuronal serotonin and norepinephrine reuptake and weak inhibitors of dopamine reuptake. Venlafaxine and ODV have no significant affinity for muscarinic cholinergic, H 1 -histaminergic, or α 1 -adrenergic receptors in vitro . Pharmacologic activity at these receptors is hypothesized to be associated with the various anticholinergic, sedative, and cardiovascular effects seen with other psychotropic drugs. Venlafaxine and ODV do not possess monoamine oxidase (MAO) inhibitory activity. Pharmacokinetics Steady-state concentrations of venlafaxine and ODV in plasma are attained within 3 days of oral multiple dose therapy. Venlafaxine and ODV exhibited linear kinetics over the dose range of 75 to 450 mg/day. Mean ± SD steady-state plasma clearance of venlafaxine and ODV is 1.3 ± 0.6 and 0.4 ± 0.2 L/h/kg, respectively; apparent elimination half-life is 5 ± 2 and 11 ± 2 hours, respectively; and apparent (steady-state) volume of distribution is 7.5 ± 3.7 and 5.7 ± 1.8 L/kg, respectively. Venlafaxine and ODV are minimally bound at therapeutic concentrations to plasma proteins (27% and 30%, respectively). Absorption Venlafaxine is well absorbed and extensively metabolized in the liver. O-desmethylvenlafaxine (ODV) is the only major active metabolite. On the basis of mass balance studies, at least 92% of a single oral dose of venlafaxine is absorbed. The absolute bioavailability of venlafaxine is about 45%. Administration of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules (150 mg q24 hours) generally resulted in lower C max (150 ng/mL for venlafaxine and 260 ng/mL for ODV) and later T max (5.5 hours for venlafaxine and 9 hours for ODV) than for venlafaxine hydrochloride tablets (immediate release) [C max 's for immediate release 75 mg q12 hours were 225 ng/mL for venlafaxine and 290 ng/mL for ODV; T max 's were 2 hours for venlafaxine and 3 hours for ODV]. When equal daily doses of venlafaxine were administered as either an immediate release tablet or the extended-release capsule, the exposure to both venlafaxine and ODV was similar for the two treatments, and the fluctuation in plasma concentrations was slightly lower with the venlafaxine hydrochloride extended-release capsule. Venlafaxine hydrochloride extended-release capsules, therefore, provide a slower rate of absorption, but the same extent of absorption compared with the immediate release tablet. Food did not affect the bioavailability of venlafaxine or its active metabolite, ODV. Time of administration (AM vs PM) did not affect the pharmacokinetics of venlafaxine and ODV from the 75 mg venlafaxine hydrochloride extended-release capsule. Metabolism and Excretion Following absorption, venlafaxine undergoes extensive presystemic metabolism in the liver, primarily to ODV, but also to N-desmethylvenlafaxine, N,O-didesmethylvenlafaxine, and other minor metabolites. In vitro studies indicate that the formation of ODV is catalyzed by CYP2D6; this has been confirmed in a clinical study showing that patients with low CYP2D6 levels ("poor metabolizers") had increased levels of venlafaxine and reduced levels of ODV compared to people with normal CYP2D6 ("extensive metabolizers"). The differences between the CYP2D6 poor and extensive metabolizers, however, are not expected to be clinically important because the sum of venlafaxine and ODV is similar in the two groups and venlafaxine and ODV are pharmacologically approximately equiactive and equipotent. Approximately 87% of a venlafaxine dose is recovered in the urine within 48 hours as unchanged venlafaxine (5%), unconjugated ODV (29%), conjugated ODV (26%), or other minor inactive metabolites (27%). Renal elimination of venlafaxine and its metabolites is thus the primary route of excretion. Special Populations Age and Gender A population pharmacokinetic analysis of 404 venlafaxine-treated patients from two studies involving both b.i.d. and t.i.d. regimens showed that dose-normalized trough plasma levels of either venlafaxine or ODV were unaltered by age or gender differences. Dosage adjustment based on the age or gender of a patient is generally not necessary (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Extensive/Poor Metabolizers Plasma concentrations of venlafaxine were higher in CYP2D6 poor metabolizers than extensive metabolizers. Because the total exposure (AUC) of venlafaxine and ODV was similar in poor and extensive metabolizer groups, however, there is no need for different venlafaxine dosing regimens for these two groups. Liver Disease In 9 subjects with hepatic cirrhosis, the pharmacokinetic disposition of both venlafaxine and ODV was significantly altered after oral administration of venlafaxine. Venlafaxine elimination half-life was prolonged by about 30%, and clearance decreased by about 50% in cirrhotic subjects compared to normal subjects. ODV elimination half-life was prolonged by about 60%, and clearance decreased by about 30% in cirrhotic subjects compared to normal subjects. A large degree of intersubject variability was noted. Three patients with more severe cirrhosis had a more substantial decrease in venlafaxine clearance (about 90%) compared to normal subjects. In a second study, venlafaxine was administered orally and intravenously in normal (n = 21) subjects, and in Child-Pugh A (n = 8) and Child-Pugh B (n = 11) subjects (mildly and moderately impaired, respectively). Venlafaxine oral bioavailability was increased 2 to 3 fold, oral elimination half-life was approximately twice as long and oral clearance was reduced by more than half, compared to normal subjects. In hepatically impaired subjects, ODV oral elimination half-life was prolonged by about 40%, while oral clearance for ODV was similar to that for normal subjects. A large degree of intersubject variability was noted. Dosage adjustment is necessary in these hepatically impaired patients (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Renal Disease In a renal impairment study, venlafaxine elimination half-life after oral administration was prolonged by about 50% and clearance was reduced by about 24% in renally impaired patients (GFR = 10 to 70 mL/min), compared to normal subjects. In dialysis patients, venlafaxine elimination half-life was prolonged by about 180% and clearance was reduced by about 57% compared to normal subjects. Similarly, ODV elimination half-life was prolonged by about 40% although clearance was unchanged in patients with renal impairment (GFR = 10 to 70 mL/min) compared to normal subjects. In dialysis patients, ODV elimination half-life was prolonged by about 142% and clearance was reduced by about 56% compared to normal subjects. A large degree of intersubject variability was noted. Dosage adjustment is necessary in these patients (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Clinical Trials Major Depressive Disorder The efficacy of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules as a treatment for major depressive disorder was established in two placebo-controlled, short-term, flexible-dose studies in adult outpatients meeting DSM-III-R or DSM-IV criteria for major depressive disorder. A 12 week study utilizing venlafaxine hydrochloride extended-release capsule doses in a range 75 to 150 mg/day (mean dose for completers was 136 mg/day) and an 8 week study utilizing venlafaxine hydrochloride extended-release capsule doses in a range 75 to 225 mg/day (mean dose for completers was 177 mg/day) both demonstrated superiority of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules over placebo on the HAM-D total score, HAM-D Depressed Mood Item, the MADRS total score, the Clinical Global Impressions (CGI) Severity of Illness item, and the CGI Global Improvement item. In both studies, venlafaxine hydrochloride extended-release capsules were also significantly better than placebo for certain factors of the HAM-D, including the anxiety/somatization factor, the cognitive disturbance factor, and the retardation factor, as well as for the psychic anxiety score. A 4 week study of inpatients meeting DSM-III-R criteria for major depressive disorder with melancholia utilizing venlafaxine hydrochloride tablets (immediate release) in a range of 150 to 375 mg/day (t.i.d. schedule) demonstrated superiority of venlafaxine hydrochloride tablets over placebo. The mean dose in completers was 350 mg/day. Examination of gender subsets of the population studied did not reveal any differential responsiveness on the basis of gender. In one longer-term study, adult outpatients meeting DSM-IV criteria for major depressive disorder who had responded during an 8 week open trial on venlafaxine hydrochloride extended-release capsules (75, 150, or 225 mg, qAM) were randomized to continuation of their same venlafaxine hydrochloride extended-release capsule dose or to placebo, for up to 26 weeks of observation for relapse. Response during the open phase was defined as a CGI Severity of Illness item score of ≤ 3 and a HAM-D-21 total score of ≤ 10 at the day 56 evaluation. Relapse during the double-blind phase was defined as follows: (1) a reappearance of major depressive disorder as defined by DSM-IV criteria and a CGI Severity of Illness item score of ≥ 4 (moderately ill), (2) 2 consecutive CGI Severity of Illness item scores of ≥ 4, or (3) a final CGI Severity of Illness item score of ≥ 4 for any patient who withdrew from the study for any reason. Patients receiving continued venlafaxine hydrochloride extended-release capsule treatment experienced significantly lower relapse rates over the subsequent 26 weeks compared with those receiving placebo. In a second longer-term trial, adult outpatients meeting DSM-III-R criteria for major depressive disorder, recurrent type, who had responded (HAM-D-21 total score ≤ 12 at the day 56 evaluation) and continued to be improved [defined as the following criteria being met for days 56 through 180: (1) no HAM-D-21 total score ≥ 20; (2) no more than 2 HAM-D-21 total scores > 10, and (3) no single CGI Severity of Illness item score ≥ 4 (moderately ill)] during an initial 26 weeks of treatment on venlafaxine hydrochloride tablets (immediate release) [100 to 200 mg/day, on a b.i.d. schedule] were randomized to continuation of their same venlafaxine hydrochloride tablet dose or to placebo. The follow-up period to observe patients for relapse, defined as a CGI Severity of Illness item score ≥ 4, was for up to 52 weeks. Patients receiving continued venlafaxine hydrochloride tablet treatment experienced significantly lower relapse rates over the subsequent 52 weeks compared with those receiving placebo. Panic Disorder The efficacy of venlafaxine hydrochloride extended-release capsules as a treatment for panic disorder was established in two double-blind, 12 week, multicenter, placebo-controlled studies in adult outpatients meeting DSM-IV criteria for panic disorder, with or without agoraphobia. Patients received fixed doses of 75 or 150 mg/day in one study and 75 or 225 mg/day in the other study. Efficacy was assessed on the basis of outcomes in three variables: (1) percentage of patients free of full-symptom panic attacks on the Panic and Anticipatory Anxiety Scale (PAAS); (2) mean change from baseline to endpoint on the Panic Disorder Severity Scale (PDSS) total score; and (3) percentage of patients rated as responders (much improved or very much improved) on the Clinical Global Impressions (CGI) Improvement scale. In these two trials, venlafaxine hydrochloride extended-release capsules were significantly more effective than placebo in all three variables. In the two 12 week studies described above, one evaluating venlafaxine hydrochloride extended-release capsules dose of 75 and 150 mg/day and the other evaluating venlafaxine hydrochloride extended-release capsules dose of 75 and 225 mg/day, efficacy was established for each dose. A dose-response relationship for effectiveness in patients with panic disorder was not clearly established in fixed-dose studies. Examination of subsets of the population studied did not reveal any differential responsiveness on the basis of gender. There was insufficient information to determine the effect of age or race on outcome in these studies. In a longer-term study, adult outpatients meeting DSM-IV criteria for panic disorder who had responded during a 12 week open phase with venlafaxine hydrochloride extended-release capsules (75 to 225 mg/day) were randomly assigned to continue the same venlafaxine hydrochloride extended-release capsules dose (75, 150, or 225 mg) or switch to placebo for observation for relapse under double-blind conditions. Response during the open phase was defined as ≤ 1 full-symptom panic attack per week during the last 2 weeks of the open phase and a CGI Improvement score of 1 (very much improved) or 2 (much improved). Relapse during the double-blind phase was defined as having 2 or more full-symptom panic attacks per week for 2 consecutive weeks or having discontinued due to loss of effectiveness as determined by the investigators during the study. Randomized patients were in response status for a mean time of 34 days prior to being randomized. In the randomized phase following the 12 week open-label period, patients receiving continued venlafaxine hydrochloride extended-release capsules experienced a significantly longer time to relapse.