ونلافاکسین هیدروکلراید، رهش طولانی

قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش باید در یک دوز منفرد همراه با غذا در صبح یا عصر تقریباً در همان زمان هر روز تجویز شود. هر قرص باید به طور کامل با مایع بلعیده شود و نباید تقسیم شود، خرد شود، جویده شود یا در آب قرار داده نشود. درمان اولیه (2.1) اندیکاسیون شروع دوز دوز افزایش حداکثر دوز اختلال افسردگی اساسی 75 میلی گرم در روز (در برخی بیماران 37.5 میلی گرم در روز برای 7-4 روز) افزایش 75 میلی گرم در روز در فواصل 4 روز یا بیشتر mg/day 225 mg/day 225 mg/day 225 mg/day 7 در اختلال اضطراب اجتماعی بالاتر. قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش باید به صورت تک دوز روزانه همراه با غذا مصرف شود هر روز صبح یا عصر در همان زمان. ( 2 ) قطع: تدریجی; در صورت لزوم فردی است. (2.4)

2.1 درمان اولیه اختلال افسردگی اساسی برای اکثر بیماران، دوز اولیه توصیه شده برای قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت 75 میلی گرم در روز است که در یک دوز تجویز می شود. در کارآزمایی‌های بالینی که اثربخشی کپسول‌های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید را در بیماران سرپایی نسبتاً افسرده نشان داد، دوز اولیه ونلافاکسین 75 میلی‌گرم در روز بود. برای برخی از بیماران، ممکن است مطلوب باشد که با 37.5 میلی گرم در روز به مدت 4 تا 7 روز شروع شود تا بیماران جدید قبل از افزایش به 75 میلی گرم در روز، خود را با دارو سازگار کنند. در حالی که رابطه بین دوز و پاسخ ضد افسردگی برای کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید به اندازه کافی بررسی نشده است، بیمارانی که به دوز اولیه 75 میلی گرم در روز پاسخ نمی دهند ممکن است از افزایش دوز تا حداکثر 225 میلی گرم در روز سود ببرند. افزایش دوز باید در صورت نیاز تا 75 میلی گرم در روز افزایش یابد و باید در فواصل کمتر از 4 روز انجام شود، زیرا سطح پلاسمایی ونلافاکسین و متابولیت های اصلی آن در اکثر بیماران در روز چهارم به دست می آید. دوزهای متوسط ​​حدود 140 تا 180 میلی گرم در روز بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. لازم به ذکر است که، در حالی که حداکثر دوز توصیه شده برای بیماران سرپایی متوسط ​​​​افسرده نیز 225 میلی گرم در روز برای قرص های ونلافاکسین هیدروکلراید رهش فوری است، بیماران بستری با افسردگی شدیدتر در یک مطالعه از برنامه توسعه آن محصول به دوز متوسط ​​350 میلی گرم در روز (محدوده 371 میلی گرم در روز) پاسخ دادند. اینکه آیا دوزهای بالاتر قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت برای بیماران مبتلا به افسردگی شدیدتر مورد نیاز است یا خیر، ناشناخته است. با این حال، تجربه با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول رهش طولانی مدت دوزهای بالاتر از 225 میلی گرم در روز بسیار محدود است. اختلال اضطراب اجتماعی (فوبی اجتماعی) دوز توصیه شده 75 میلی گرم در روز است که در یک دوز تجویز می شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بالاتر فواید اضافی را به همراه دارد وجود نداشت.

2.2 درمان نگهدارنده هیچ مدرکی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده وجود ندارد که نشان دهد بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی چه مدت باید با قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید درمان شوند. به طور کلی توافق بر این است که دوره های حاد اختلال افسردگی اساسی به چندین ماه یا بیشتر درمان دارویی پایدار فراتر از پاسخ به دوره حاد نیاز دارند. در یک مطالعه، که در آن بیمارانی که در طی 8 هفته درمان حاد با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید پاسخ می‌دادند، به‌طور تصادفی به دارونما یا به همان دوز کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید (75، 150، یا 225 میلی‌گرم در روز، در طول 26 هفته، در طول دوره درمان پایدار، در طول دوره درمان پایدار دریافت کردند). اثربخشی طولانی مدت نشان داده شد. دومین مطالعه طولانی‌مدت اثربخشی قرص‌های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید را در حفظ پاسخ در بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی عودکننده نشان داده است که در طی 26 هفته اولیه درمان پاسخ داده و بهبود یافته‌اند و سپس به‌طور تصادفی به دارونما یا ونلافاکسین هیدروکلراید از قرص‌های فوری به مدت 2 تا 5 تخصیص داده شده‌اند. هفته‌ها با همان دوز (100 تا 200 میلی‌گرم در روز، طبق برنامه روزانه) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بر اساس این داده‌های محدود، مشخص نیست که آیا دوز قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت مورد نیاز برای درمان نگهدارنده با دوز مورد نیاز برای دستیابی به پاسخ اولیه یکسان است یا خیر. بیماران باید به طور دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی مشخص شود.

2.3 درمان جمعیت ویژه زنان باردار در طول سه ماهه سوم، نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید طولانی مدت، سایر SNRI ها یا SSRI ها در اواخر سه ماهه سوم قرار گرفته اند، عوارضی ایجاد کرده اند که نیاز به بستری طولانی مدت در بیمارستان، حمایت تنفسی و استفاده از روش تغذیه با لوله دارند. هنگام درمان زنان باردار با قرص های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید در طول سه ماهه سوم، پزشک باید به دقت خطرات و مزایای بالقوه درمان را در نظر بگیرد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با توجه به کاهش کلیرانس و افزایش نیمه عمر حذف برای ونلافاکسین و O-desmethylvenlafaxine (ODV) که در بیماران مبتلا به سیروز کبدی و نارسایی کبدی خفیف و متوسط در مقایسه با افراد عادی مشاهده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص Clinical.3 و 3 مراجعه کنید. )] ، توصیه می شود که کل روزانه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، دوز 50 درصد کاهش می یابد. از آنجایی که بین بیماران مبتلا به سیروز، تنوع فردی زیادی در پاکسازی پوست وجود داشت، ممکن است لازم باشد دوز را حتی بیش از 50 درصد کاهش داد و ممکن است در برخی از بیماران شخصی سازی دوز مطلوب باشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی با توجه به کاهش کلیرانس ونلافاکسین و افزایش نیمه عمر حذف برای ونلافاکسین و ODV که در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR = 10 تا 70 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد عادی مشاهده می شود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید) و Pharmacology (8]7). ، توصیه می شود که دوز کل روزانه 25 درصد کاهش یابد تا 50 درصد در بیمارانی که تحت همودیالیز قرار می گیرند، توصیه می شود که دوز کل روزانه تا 50 درصد کاهش یابد. از آنجایی که بین بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنوع فردی زیادی در پاکسازی کلیوی وجود داشت، ممکن است در برخی از بیماران تعیین دوز فردی مطلوب باشد. بیماران مسن هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن صرفاً بر اساس سن توصیه نمی شود. با این حال، مانند هر دارویی برای درمان اختلال افسردگی اساسی یا اختلال اضطراب اجتماعی، در درمان سالمندان باید احتیاط کرد. هنگام تعیین دوز، باید دقت بیشتری در هنگام افزایش دوز انجام شود.

2.4 قطع مصرف قرص های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید علائم مرتبط با قطع کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید، سایر SNRI ها و SSRI ها گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. هنگام قطع درمان، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز، به جای قطع ناگهانی، در صورت امکان توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. پس از آن، پزشک ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد اما با سرعت تدریجی تر. در کارآزمایی‌های بالینی با کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید، با کاهش دوز روزانه 75 میلی‌گرم در فواصل 1 هفته‌ای، کاهش مخروطی به دست آمد. ممکن است شخصی سازی باریک شدن لازم باشد.

2.5 تعویض بیماران از قرص های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید بیماران افسرده ای که در حال حاضر تحت درمان با دوز درمانی با ونلافاکسین هیدروکلراید قرص های رهش فوری ونلافاکسین هستند، ممکن است به قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت (نزدیک ترین روز قرص) تغییر دهند. به عنوان مثال، 37.5 میلی گرم ونلافاکسین دو بار در روز تا 75 میلی گرم ونلافاکسین هیدروکلراید قرص های طولانی مدت یک بار در روز. با این حال، تنظیم دوز فردی ممکن است لازم باشد.

2.6 تعویض بیمار به یا از یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است، حداقل 14 روز بین قطع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید قرص Extended باید فاصله داشته باشد. برعکس، باید حداقل 7 روز پس از قطع قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت قبل از شروع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی است [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید] اجازه داده شود.

2.7 استفاده از قرص های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید با سایر MAOI ها، مانند لینزولید یا متیلن بلو، قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت را در بیمارانی که تحت درمان با لینزولید یا تزریق داخل وریدی متیلن بلو هستند، شروع نکنید، زیرا خطر ابتلا به سندروم سروتونین افزایش یافته است. در بیماری که به درمان فوری تری برای یک بیماری روانپزشکی نیاز دارد، مداخلات دیگر، از جمله بستری شدن در بیمارستان، باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. در برخی موارد، بیماری که قبلاً قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید را دریافت می‌کند ممکن است به درمان فوری با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی نیاز داشته باشد. اگر جایگزین های قابل قبولی برای درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در دسترس نباشد و مزایای بالقوه درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی بر خطر ابتلا به سندرم سروتونین در یک بیمار خاص غلبه کند، قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت باید فوراً متوقف شود، و می توان به صورت متیل ونزو به صورت وریدی مصرف کرد. اداره می شود. بیمار باید به مدت 7 روز یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از نظر علائم سندرم سروتونین تحت نظر باشد. ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی، درمان با قرص های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت از سر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خطر تجویز متیلن بلو از راه های غیر وریدی (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی) یا در دوزهای داخل وریدی بسیار کمتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم با قرص های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید نامشخص است. با این حال، پزشک باید از احتمال بروز علائم سندرم سروتونین با چنین استفاده ای آگاه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم سروتونین: سندرم سروتونین همراه با SSRI ها و SNRI ها، از جمله قرص های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، هم زمانی که به تنهایی مصرف می شود، اما به ویژه زمانی که با سایر عوامل سروتونرژیک تجویز می شود، گزارش شده است. در صورت بروز چنین علائمی، مصرف قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و عوامل سروتونرژیک را قطع کرده و درمان حمایتی را آغاز کنید. اگر مصرف همزمان قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری باشد، بیماران باید از خطر بالقوه افزایش سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز، آگاه شوند (5.2). خودکشی: از نظر بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی نظارت شود. (5.1) فشار خون بالا ممکن است رخ دهد. کنترل فشار خون توصیه می شود. (5.3) گلوکوم زاویه بسته: گلوکوم زاویه بسته در بیمارانی با زوایای باریک آناتومیکی درمان نشده و تحت درمان با داروهای ضد افسردگی رخ داده است. (5.4) قطع ناگهانی یا کاهش دوز: علائم قطع ممکن است رخ دهد (به طور کلی خود محدود شونده، علائم جدی ممکن است). کاهش دوز به تدریج توصیه می شود. (5.5) فعال شدن مانیا/هیپومانیا رخ داده است. (5.10) هیپوناترمی علامتی ممکن است رخ دهد. (5.11) تشنج گزارش شده است. در بیماران با سابقه تشنج با احتیاط مصرف شود. (5.12) خونریزی غیر طبیعی (شایع ترین اکیموز) گزارش شده است. (5.13) کلسترول سرم: ممکن است افزایش کلسترول مربوط به بالینی رخ دهد. اندازه گیری کلسترول باید در طول درمان طولانی مدت در نظر گرفته شود. (5.14) بیماری بینابینی ریه و پنومونی ائوزینوفیلیک گزارش شده است. (5.15) اختلال عملکرد جنسی: قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است علائم اختلال عملکرد جنسی را ایجاد کند. (5.18)

5.1 بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، خواه از داروهای ضد افسردگی استفاده کنند یا نه، و این خطر ممکن است تا زمان بهبودی قابل توجه ادامه یابد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و دیگران) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 تفاوت محدوده سنی دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما افزایش می یابد <18 14 مورد اضافی 18-24 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25-64. آزمایشات در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم اگر تصمیم به قطع درمان گرفته شده باشد، دارو باید با سرعتی که امکان پذیر است کاهش یابد، اما با توجه به این که قطع ناگهانی می تواند با علائم خاصی همراه باشد [به دوز و تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه های قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت باید برای کمترین مقدار قرص و مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. یک دوره افسردگی عمده ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است یا نه ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. لازم به ذکر است که قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است.

5.2 سندرم سروتونین مهارکننده های بازجذب سروتونین- نوراپی نفرین (SNRIs)، از جمله قرص های ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی، می توانند سندرم سروتونین را که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است، تسریع کنند. این خطر با مصرف همزمان سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، تریپتوفان، مپریدین، متادون، بوسپیرون، آمفتامین ها و خارمریم) و داروهایی که متابولیسم مصرف کننده سروتونین را مختل می کنند افزایش می یابد. (4) ، تداخلات دارویی (7.1) ]. سندرم سروتونین نیز زمانی رخ می دهد که این داروها به تنهایی استفاده شوند. علائم و نشانه‌های سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت ذهنی (مانند بی‌قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی‌ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، گرمازایی)، علائم عصبی عضلانی (مانند تشنج، لرزش، میل‌کسی)، بی‌ثباتی خودکار باشد. تشنج و علائم گوارشی (مانند حالت تهوع، استفراغ، اسهال). مصرف همزمان قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش با MAOI منع مصرف دارد. علاوه بر این، در بیمارانی که تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند، قرص ونلافاکسین هیدروکلراید را با رهش طولانی شروع نکنید. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه های دیگر (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) وجود نداشت. در صورت نیاز به شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمارانی که قرص‌های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید مصرف می‌کنند، قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش را قبل از شروع درمان با MAOI قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. تمام بیمارانی که از قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت استفاده می کنند را از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر بگیرید. در صورت بروز علائم فوق، بلافاصله درمان با قرص های ونلافاکسین هیدروکلراید و هر گونه عوامل سروتونرژیک همزمان را قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید. اگر مصرف همزمان قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین آگاه کنید و علائم را کنترل کنید.

5.3 پرفشاری خون پایدار درمان کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی با فشار خون بالا همراه است (تعریف شده به عنوان فشار خون دیاستولیک به پشت خوابیده (SDBP) ≥90 میلی متر جیوه و ≥10 میلی متر جیوه بالاتر از سطح پایه برای 3 بار ویزیت متوالی) 2. یک تجزیه و تحلیل برای بیماران در مطالعات قرص رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید که معیارهای فشار خون پایدار را برآورده می کند، افزایش وابسته به دوز را در بروز فشار خون پایدار برای ونلافاکسین هیدروکلراید رهش فوری نشان داد (جدول 3 را ببینید). تعداد ناکافی از بیماران میانگین دوزهای ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش بیش از 300 میلی گرم در روز را برای ارزیابی کامل بروز افزایش مداوم فشار خون در این دوزهای بالاتر دریافت کردند. جدول 2: تعداد (%) افزایش پایدار در SDBP در مطالعات پیش بازاریابی کپسول هیدروکلراید ونلافاکسین با رهش تمدید شده بر اساس اندیکاسیون اختلال افسردگی اساسی (75-375 میلی گرم در روز) سایر کارآزمایی های بالینی (75-225 میلی گرم در روز) 19/705 (3) T71 (3/05). بروز (%) افزایش پایدار در SDBP در ونلافاکسین هیدروکلراید مطالعات قرص رهش فوری ونلافاکسین میلی گرم در روز بروز <100 3% > 100 تا 200 ≤ 5% > 200 تا ≤300 7% > 300 اختلال در فشار، 13% (5/705) از بیماران تحت درمان با کپسول با رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید درمان را به دلیل فشار خون بالا قطع کردند. در میان این بیماران، بیشتر افزایش فشار خون در یک محدوده متوسط ​​(12 تا 16 میلی متر جیوه، SDBP) بود. در سایر مطالعات بالینی، 0.6٪ (5/771) از بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید درمان را به دلیل فشار خون بالا قطع کردند. در این بیماران، افزایش فشار خون متوسط ​​بود (1 تا 24 میلی متر جیوه، SDBP). افزایش مداوم SDBP می تواند عواقب نامطلوبی داشته باشد. مواردی از افزایش فشار خون که نیاز به درمان فوری دارند در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. فشار خون از قبل موجود باید قبل از درمان با ونلافاکسین کنترل شود. توصیه می شود بیمارانی که قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می کنند، نظارت منظم بر فشار خون داشته باشند. برای بیمارانی که در حین دریافت ونلافاکسین افزایش مداوم فشار خون را تجربه می کنند، باید دوز را کاهش یا قطع کرد. افزایش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در مطالعات پیش از بازاریابی کنترل شده با دارونما، تغییراتی در فشار خون متوسط ​​وجود داشت (جدول 4 را برای میانگین تغییر فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت خوابیده ببینید). در اکثر نشانه‌ها، افزایش وابسته به دوز در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت خوابیده در بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید مشهود بود. جدول 4: میانگین تغییرات نهایی در هنگام درمان از پایه در نتایج فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت (میلی‌متر جیوه) بر اساس اندیکاسیون، مدت مطالعه و دوز در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت mg/day دارونما ≤75BSDBSD7 2 SSBP SDBP اختلال افسردگی اساسی 8-12 هفته -0.28 0.37 2.93 3.56 -1.08 -0.10 دیگر کارآزمایی های بالینی 12 هفته -0.29 -1.26 1.18 1.34 -1.96 -1.22 1 فشار خون سیستولیک به پشت خوابیده 2 فشار خون دیاستولیک خوابیده به پشت در تمام کارآزمایی های بالینی، 1.4٪ از بیماران در گروه های تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید افزایش فشار خون ≥15 میلی متر به بالا در جیوه را تجربه کردند. ≥105 میلی‌متر جیوه در مقایسه با 0.9 درصد بیماران در گروه‌های دارونما. به طور مشابه، 1٪ از بیماران در گروه های تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید یک افزایش ≥20 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک به پشت خوابیده با فشار خون ≥180 میلی متر جیوه در مقایسه با 0.3٪ از بیماران در گروه های دارونما تجربه کردند.

5.4 گلوکوم بسته زاویه گلوکوم: اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله ونلافاکسین رخ می دهد، ممکن است در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک که ایریدکتومی ثبت شده انجام نمی دهد، حمله زاویه بسته را ایجاد کند.

5.5 قطع درمان با قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش علائم قطع به طور سیستماتیک در بیمارانی که ونلافاکسین مصرف می کنند مورد ارزیابی قرار گرفته است تا شامل تحلیل های آینده نگر کارآزمایی های بالینی و بررسی های گذشته نگر از کارآزمایی ها در اختلال افسردگی اساسی و اختلال اضطراب اجتماعی باشد. مشخص شده است که قطع ناگهانی یا کاهش دوز ونلافاکسین در دوزهای مختلف با ظهور علائم جدیدی همراه است که فراوانی آن با افزایش سطح دوز و طولانی‌تر شدن دوره درمان افزایش می‌یابد. علائم گزارش شده عبارتند از بیقراری، بی اشتهایی، اضطراب، گیجی، اختلال در هماهنگی و تعادل، اسهال، سرگیجه، خشکی دهان، بدخلقی، فاسیکولاسیون، خستگی، سردرد، هیپومانیا، بی خوابی، تهوع، عصبی بودن، کابوس، اختلالات حسی، شوک الکتریکی تعریق، لرزش، سرگیجه و استفراغ. در طول بازاریابی کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، سایر SNRI ها (مهارکننده های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین) و SSRI ها (مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین)، گزارش های خود به خودی از عوارض جانبی گزارش شده است که پس از قطع ناگهانی این داروها به ویژه موارد زیر رخ می دهد: خلق و خوی ناخوشایند، تحریک پذیری، بی قراری، سرگیجه، اختلالات حسی (مانند پارستزی هایی مانند احساس شوک الکتریکی)، اضطراب، گیجی، سردرد، بی حالی، ناتوانی عاطفی، بی خوابی، هیپومانیا، وزوز گوش و تشنج. در حالی که این واکنش ها به طور کلی خود محدود شونده هستند، گزارش هایی از علائم قطع جدی گزارش شده است. هنگام قطع درمان با قرص های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. متعاقباً، پزشک ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد، اما با سرعت تدریجی تر [به دوز و تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.6 بی خوابی و عصبی بودن درمان فوری بی خوابی و عصبی بودن در بیماران تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت بیشتر از دارونما در تجزیه و تحلیل های تلفیقی از اختلال افسردگی اساسی کوتاه مدت و سایر مطالعات بالینی گزارش شده است، همانطور که در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: بروز بی خوابی و عصبی در اختلال افسردگی اساسی کنترل شده با دارونما و سایر کارآزمایی ها اختلال افسردگی اساسی سایر کارآزمایی ها ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های طولانی رهش دارونما ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش کپسول =3575 دارونما علامت =357 n=695 بی خوابی 17% 11% 24% 8% عصبی 10% 5% 10% 5% بی خوابی و عصبی بودن هر کدام منجر به دارو قطع مصرف در 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش در مطالعات اختلال افسردگی اساسی. در سایر کارآزمایی‌های بالینی، بی‌خوابی و عصبی بودن منجر به قطع دارو به ترتیب در 2% و 1% از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت تا 12 هفته شد.

5.7 تغییرات در وزن بیماران بزرگسال: کاهش 5 درصد یا بیشتر از وزن بدن در 7 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های کوتاه مدت اختلال افسردگی اساسی با کنترل دارونما رخ داد. میزان قطع مصرف برای کاهش وزن مرتبط با کپسول‌های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی 0.1٪ بود. در سایر کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو، 4 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید و 1 درصد از بیماران تحت درمان با پلاسبو، 7 درصد یا بیشتر از وزن بدن خود را در طول حداکثر 6 ماه از درمان کاهش دادند. هیچ یک از بیمارانی که در مطالعات دیگر کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می‌کردند، برای کاهش وزن قطع نشد. ایمنی و اثربخشی درمان با ونلافاکسین در ترکیب با عوامل کاهش وزن، از جمله فنترمین، ثابت نشده است. مصرف همزمان قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت و عوامل کاهش وزن توصیه نمی شود. قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت برای کاهش وزن به تنهایی یا همراه با سایر محصولات توصیه نمی شود. بیماران اطفال: کاهش وزن در بیماران اطفال (6 تا 17 ساله) که کپسول هیدروکلراید ونلافاکسین طولانی رهش دریافت می کنند، مشاهده شده است. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از چهار کارآزمایی سرپایی هشت هفته‌ای، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، با دوز انعطاف‌پذیر برای اختلال افسردگی اساسی (MDD) و یک اختلال دیگر، بیماران تحت درمان با کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید به طور متوسط ​​0.45 کیلوگرم (تعداد = 333) از دست دادند، در حالی که 7 کیلوگرم (330 = 7 بیمار) دارونما دریافت کردند. تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین نسبت به دارونما، کاهش وزن حداقل 3.5٪ را در مطالعات تجربه کردند (18٪ از بیماران تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش در مقابل 3.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما؛ P<0.001). در یک مطالعه 16 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و دوز انعطاف پذیر سرپایی برای اختلال دیگری، بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید به طور متوسط ​​0.75 کیلوگرم وزن کم کردند (137=n)، در حالی که بیماران تحت درمان با دارونما به طور متوسط ​​0.78 کیلوگرم وزن اضافه کردند (14=n). تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید نسبت به دارونما، کاهش وزن حداقل 3.5٪ را در این مطالعه تجربه کردند (47٪ از بیماران تحت درمان با کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در مقابل 14٪ از بیماران تحت درمان با دارونما؛ P<0.001). کاهش وزن به بیماران مبتلا به بی اشتهایی اورژانسی در درمان محدود نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. خطرات مرتبط با استفاده طولانی‌مدت از کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید در یک مطالعه برچسب باز MDD روی کودکان و نوجوانانی که تا شش ماه کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی‌رهش دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. کودکان و نوجوانان شرکت‌کننده در این مطالعه افزایش‌هایی در وزن داشتند که بر اساس داده‌های همسالان همسان با سن و جنس کمتر از حد انتظار بود. تفاوت بین افزایش وزن مشاهده شده و افزایش وزن مورد انتظار برای کودکان (کمتر از 12 سال) بیشتر از نوجوانان (بیش از 12 سال) بود.

5.8 تغییرات در قد بیماران اطفال: طی یک مطالعه هشت هفته ای غیر MDD کنترل شده با دارونما، بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید (سنین 6 تا 17 سال) به طور متوسط ​​0.3 سانتی متر (122=n) رشد کردند، در حالی که بیماران تحت درمان با دارونما به طور متوسط ​​رشد کردند. p=0.041. این تفاوت در افزایش قد در بیماران کمتر از دوازده سال بیشتر قابل توجه بود. در طول هشت هفته مطالعات MDD کنترل شده با دارونما، بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید به طور متوسط ​​0.8 سانتی متر رشد کردند (n = 146)، در حالی که بیماران تحت درمان با دارونما به طور متوسط ​​0.7 سانتی متر (n = 147) رشد کردند. در طول یک مطالعه غیر MDD 16 هفته ای، کنترل شده با دارونما، هر دو بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید (109=n) و بیماران تحت درمان با پلاسبو (112=n) هر کدام به طور متوسط ​​1.0 سانتی متر رشد کردند. در مطالعه شش ماهه، با برچسب باز MDD، کودکان و نوجوانان افزایش قد داشتند که بر اساس داده های همسالان همسان با سن و جنس کمتر از حد انتظار بود. تفاوت بین نرخ رشد مشاهده شده و نرخ رشد مورد انتظار برای کودکان (کمتر از 12 سال) بیشتر از نوجوانان (بیش از 12 سال) بود.

5.9 تغییرات در اشتها در بیماران بزرگسال: بی اشتهایی فوری در درمان بیمارانی که با کپسول های رهش طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید (8٪) درمان شده اند، بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (4٪) در مجموعه مطالعات کوتاه مدت، دوسوکور و کنترل شده با دارونما گزارش شده است. میزان قطع مصرف برای بی‌اشتهایی مرتبط با کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی 1.0 درصد بود. بی اشتهایی اورژانسی در درمان معمولاً برای بیمارانی که با کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید (20%) درمان می شدند، نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما (2%) در مجموعه مطالعات کوتاه مدت، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، اختلال اضطراب اجتماعی گزارش شد. میزان قطع مصرف برای بی اشتهایی برای بیمارانی که کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید را تا 12 هفته در مطالعات اختلال اضطراب اجتماعی دریافت می کردند 0.4٪ بود. بیماران اطفال: کاهش اشتها در بیماران اطفال دریافت کننده کپسول های رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید مشاهده شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در مورد MDD و یک اختلال دیگر، 10 درصد از بیماران 6 تا 17 ساله تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت تا هشت هفته و 3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، بی‌اشتهایی (کاهش اشتها) را گزارش کردند. هیچ یک از بیمارانی که کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می کردند، به دلیل بی اشتهایی یا کاهش وزن، مصرف دارو را قطع نکردند. در یک کارآزمایی غیر MDD کنترل شده با دارونما، 22 درصد و 3 درصد از بیماران 8 تا 17 ساله که به ترتیب تا 16 هفته با ونلافاکسین هیدروکلراید و دارونما تحت درمان قرار گرفتند، بی اشتهایی (کاهش اشتها) را گزارش کردند. نرخ قطع برای بی اشتهایی برای بیمارانی که ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول رهش طولانی مدت و دارونما دریافت می کردند به ترتیب 0.7% و 0.0% بود. نرخ قطع مصرف برای کاهش وزن برای بیمارانی که ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول رهش طولانی مدت یا دارونما دریافت می کردند 0.7٪ بود.

5.10 فعال شدن مانیا/هیپومانیا در طول مطالعات پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی، مانیا یا هیپومانیا در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید و 0.0٪ بیماران دارونما رخ داد. در مطالعات پیش از بازاریابی اختلال اضطراب اجتماعی، هیچ بیمار تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول رهش طولانی مدت و هیچ بیمار تحت درمان با دارونما، شیدایی یا هیپومانیا را تجربه نکرد. در تمام کارآزمایی‌های پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی با قرص‌های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید، مانیا یا هیپومانیا در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین در مقایسه با 0٪ از بیماران دارونما رخ داد. شیدایی/هیپومانیا نیز در بخش کوچکی از بیماران مبتلا به اختلالات خلقی گزارش شده است که برای درمان اختلال افسردگی اساسی با داروهای دیگر به بازار عرضه شده بودند. همانند تمام داروهای موثر در درمان اختلال افسردگی اساسی، قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت باید در بیماران با سابقه شیدایی با احتیاط مصرف شود.

5.11 هیپوناترمی هیپوناترمی ممکن است در نتیجه درمان با SSRI ها و SNRI ها، از جمله قرص های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید رخ دهد. در بسیاری از موارد، این هیپوناترمی به نظر می رسد نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار (SIADH) باشد. مواردی با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر گزارش شده است. بیماران مسن ممکن است با SSRI و SNRI در معرض خطر بیشتر ابتلا به هیپوناترمی باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت کاهش حجم دارند ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. قطع مصرف قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش باید در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار در نظر گرفته شود و مداخلات پزشکی مناسب باید انجام شود. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. علائم و نشانه های مرتبط با موارد شدیدتر و/یا حاد شامل توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ است.

5.12 تشنج در طول تجربه قبل از بازاریابی، هیچ تشنجی در بین 705 بیمار تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش در مطالعات اختلال افسردگی اساسی یا در بین 277 بیمار تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش در مطالعات اختلال اضطراب اجتماعی رخ نداد. در تمام کارآزمایی‌های پیش از بازاریابی اختلال افسردگی اساسی با قرص‌های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید، تشنج در دوزهای مختلف در 0.3٪ (8/3082) از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین گزارش شد. قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، مانند بسیاری از داروهای ضد افسردگی، در بیماران با سابقه تشنج باید با احتیاط مصرف شود و در هر بیماری که دچار تشنج می شود، باید مصرف آن قطع شود.

5.13 افزایش خطر خونریزی SSRI ها و SNRI ها، از جمله قرص های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، ممکن است خطر بروز حوادث خونریزی را افزایش دهد. مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد ممکن است به این خطر بیافزاید. گزارش های موردی و مطالعات اپیدمیولوژیک (مورد-شاهدی و طراحی کوهورت) ارتباط بین استفاده از داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی گوارشی را نشان داده اند. بر اساس داده‌های مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده، قرار گرفتن در معرض SNRI، به‌ویژه در ماه قبل از زایمان، با افزایش کمتر از 2 برابری خطر خونریزی پس از زایمان همراه بوده است [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. وقایع خونریزی مربوط به استفاده از SSRI و SNRI از اکیموز، هماتوم، اپیستاکسی و پتشی تا خونریزی های تهدید کننده زندگی متغیر است. بیماران باید در مورد افزایش خطر خونریزی ناشی از مصرف همزمان قرص های انعقادی ونلافاکسین هیدروکلراید و NSAID ها، آسپرین یا سایر داروهایی که بر انعقاد اثر می گذارند، احتیاط کنند.

5.14 افزایش کلسترول سرم افزایش های مرتبط بالینی در کلسترول سرم در 5.3٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین و 0.0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما که حداقل 3 ماه در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما تحت درمان قرار گرفتند، ثبت شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اندازه گیری سطح کلسترول سرم باید در طول درمان طولانی مدت در نظر گرفته شود.

5.15 بیماری بینابینی ریه و پنومونی ائوزینوفیلیک بیماری بینابینی ریه و ذات الریه ائوزینوفیلیک مرتبط با درمان با ونلافاکسین به ندرت گزارش شده است. احتمال بروز این عوارض جانبی باید در بیماران تحت درمان با ونلافاکسین که با تنگی نفس پیشرونده، سرفه یا ناراحتی قفسه سینه مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. چنین بیمارانی باید تحت ارزیابی فوری پزشکی قرار گیرند و قطع درمان با ونلافاکسین باید در نظر گرفته شود.

5.16 استفاده در بیماران مبتلا به بیماری قلبی تجربه قبل از بازاریابی ونلافاکسین در بیماران مبتلا به بیماری سیستمیک همزمان محدود است. احتیاط در تجویز قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش به بیماران مبتلا به بیماری ها یا شرایطی که می تواند بر پاسخ های همودینامیک تأثیر بگذارد، توصیه می شود. ونلافاکسین در بیمارانی که سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری قلبی ناپایدار دارند مورد ارزیابی قرار نگرفته یا به میزان قابل توجهی استفاده نشده است. بیماران با این تشخیص ها به طور سیستماتیک از بسیاری از مطالعات بالینی در طول آزمایش قبل از بازاریابی ونلافاکسین حذف شدند. الکتروکاردیوگرام‌ها برای 275 بیمار که کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت کردند و 220 بیمار که دارونما دریافت کردند در کارآزمایی‌های 8 تا 12 هفته‌ای دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای 195 بیمار که ونلافاکسین هیدروکلراید اکستند و کپسول هیدروکلراید 28 دریافت کردند. 12 هفته دو سو کور، کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در اختلال اضطراب اجتماعی. میانگین تغییر از پایه در فاصله QT تصحیح شده (QTc) برای بیماران تحت درمان با کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما افزایش یافته است (افزایش 4.7 میلی ثانیه برای ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت رهش 1.9 کپسول و کاهش مقدار). میانگین تغییر QTc از پایه برای بیماران …

MAOIs: مصرف همزمان منع مصرف دارد. (4) 14 روز قبل از شروع ونلافاکسین و 7 روز پس از قطع ونلافاکسین از مصرف MAOI اجتناب کنید. (5.2) سایمتیدین: احتیاط در بیماران مبتلا به فشار خون از قبل موجود، در بیماران مسن و بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی. (7.2) هالوپریدول: افزایش AUC و C max هالوپریدول. (7.4) کتوکونازول: افزایش ونلافاکسین و O-desmethylvenlafaxine AUC و C max. هنگام استفاده از ونلافاکسین با موادی که هم CYP2D6 و هم CYP3A4 را مهار می کنند، احتیاط کنید. (7.7) متوپرولول: احتمالاً با وجود افزایش سطح پلاسمایی متوپرولول، اثر کاهش فشار خون را کاهش می دهد. در مصرف همزمان ونلافاکسین و متوپرولول باید احتیاط کرد. (7.8) داروهای فعال CNS: هنگام استفاده از ونلافاکسین با چنین داروهایی احتیاط کنید. (7.10) داروهای سروتونرژیک (مانند تریپتان ها، SSRI ها، سایر SNRI ها، لینزولید، لیتیوم، ترامادول، یا خار مریم): بالقوه برای سندرم سروتونین. مشاهده دقیق بیمار توصیه می شود. (7.10) مکمل های تریپتوفان: مصرف همزمان توصیه نمی شود. (7.10)

7.1 الکل یک دوز واحد اتانول (0.5 گرم بر کیلوگرم) هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا O-desmethylvenlafaxine (ODV) نداشت وقتی ونلافاکسین با 150 میلی گرم در روز در 15 مرد سالم تجویز شد. علاوه بر این، تجویز ونلافاکسین در یک رژیم پایدار اثرات روانی حرکتی و روان‌سنجی ناشی از اتانول را در همین افراد در زمانی که ونلافاکسین دریافت نمی‌کردند اغراق آمیز نبود.

7.2 سایمتیدین تجویز همزمان سایمتیدین و ونلافاکسین در یک مطالعه حالت پایدار برای هر دو دارو منجر به مهار متابولیسم گذر اول ونلافاکسین در 18 فرد سالم شد. کلیرانس خوراکی ونلافاکسین حدود 43 درصد کاهش یافت و قرار گرفتن در معرض (AUC) و حداکثر غلظت (C max) دارو حدود 60 درصد افزایش یافت. با این حال، مصرف همزمان سایمتیدین هیچ اثر آشکاری بر فارماکوکینتیک ODV نداشت، که در مقدار بسیار بیشتری نسبت به ونلافاکسین در گردش خون وجود دارد. انتظار می رود که فعالیت دارویی کلی ونلافاکسین به علاوه ODV فقط اندکی افزایش یابد و برای اکثر بزرگسالان عادی نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، برای بیماران مبتلا به فشار خون از قبل موجود، و برای بیماران مسن یا بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی، تداخل مرتبط با مصرف همزمان ونلافاکسین و سایمتیدین شناخته شده نیست و به طور بالقوه می تواند بارزتر باشد. بنابراین با این گونه بیماران احتیاط می شود.

7.3 دیازپام تحت شرایط ثابت برای ونلافاکسین که با 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، به نظر نمی رسد که یک دوز 10 میلی گرمی از دیازپام بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا ODV در 18 مرد سالم تأثیر بگذارد. ونلافاکسین همچنین هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک دیازپام یا متابولیت فعال آن، دسمتیل دیازپام، یا تأثیرات روانی حرکتی و روانسنجی ناشی از دیازپام نداشت.

7.4 هالوپریدول ونلافاکسین که تحت شرایط پایدار با 150 میلی گرم در روز در 24 فرد سالم تجویز شد، کلیرانس کل دوز خوراکی (Cl/F) یک دوز 2 میلی گرمی هالوپریدول را تا 42 درصد کاهش داد که منجر به افزایش 70 درصدی در AUC هالوپریدول شد. علاوه بر این، هالوپریدول C max با تجویز همزمان با ونلافاکسین 88 درصد افزایش یافت، اما نیمه عمر حذف هالوپریدول (t 1/2) بدون تغییر بود. مکانیسم توضیح دهنده این یافته ناشناخته است.

7.5 لیتیوم فارماکوکینتیک حالت پایدار ونلافاکسین که با 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، هنگامی که یک دوز خوراکی 600 میلی گرمی لیتیوم به 12 مرد سالم تجویز شد، تحت تأثیر قرار نگرفت. ODV نیز تحت تأثیر قرار نگرفت. ونلافاکسین هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک لیتیوم نداشت (همچنین به داروهای CNS-Active Drugs، زیر مراجعه کنید).

7.6 داروها با اتصال زیاد به پروتئین های پلاسما ونلافاکسین به پروتئین های پلاسما پیوند بالایی ندارد. بنابراین، تجویز قرص هیدروکلراید ونلافاکسین با رهش طولانی مدت به بیماری که داروی دیگری مصرف می کند که به پروتئین متصل است، نباید باعث افزایش غلظت آزاد داروی دیگر شود.

7.7 داروهایی که ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 را مهار می کنند مهارکننده های CYP2D6: مطالعات in vitro و in vivo نشان می دهد که ونلافاکسین توسط CYP2D6 به متابولیت فعال خود، ODV، متابولیزه می شود، ایزوآنزیمی که مسئول پلی مورفیسم ژنتیکی است که در متابولیسم ضد پرس بسیاری از آنها دیده می شود. بنابراین، پتانسیل تداخل دارویی بین داروهایی وجود دارد که متابولیسم ونلافاکسین با واسطه CYP2D6 را مهار می کنند، متابولیسم ونلافاکسین را به ODV کاهش می دهند و در نتیجه غلظت ونلافاکسین در پلاسما افزایش می یابد و غلظت متابولیت فعال کاهش می یابد. انتظار می‌رود مهارکننده‌های CYP2D6 مانند کینیدین این کار را انجام دهند، اما اثر مشابه آن چیزی است که در بیمارانی مشاهده می‌شود که از نظر ژنتیکی متابولیزکننده‌های ضعیف CYP2D6 هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بنابراین، هنگامی که ونلافاکسین با یک مهارکننده CYP2D6 تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. کتوکونازول: یک مطالعه فارماکوکینتیک با کتوکونازول 100 میلی گرم روزانه. با یک دوز واحد ونلافاکسین 50 میلی‌گرم در متابولیزورهای گسترده (EM؛ 14=n) و 25 میلی‌گرم در متابولیزورهای ضعیف (PM؛ n=6) CYP2D6 منجر به غلظت‌های بالاتر پلاسمایی ونلافاکسین و O-desmethylvenlafaxine (ODV) در بیشتر افراد پس از تجویز کتوکنازول شد. ونلافاکسین C max 26% در افراد EM و 48% در افراد PM افزایش یافت. مقادیر C max برای ODV به ترتیب 14% و 29% در افراد EM و PM افزایش یافت. AUC ونلافاکسین 21٪ در افراد EM و 70٪ در افراد PM افزایش یافت (محدوده در افراد PM: -2٪ تا 206٪)، و مقادیر AUC برای ODV در EM و PM (محدوده در افراد PM به ترتیب: - 38٪ تا 105٪) 23٪ و 33٪ افزایش یافت. AUC ترکیبی ونلافاکسین و ODV به طور متوسط ​​تقریباً 23٪ در افراد EM و 53٪ در افراد PM افزایش یافت (محدوده در افراد PM: 4٪ تا 134٪). استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP3A4 و ونلافاکسین ممکن است سطح ونلافاکسین و ODV را افزایش دهد. بنابراین، اگر درمان بیمار شامل یک مهارکننده CYP3A4 و ونلافاکسین همزمان باشد، احتیاط می‌شود.

7.8 داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP2D6 مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ونلافاکسین یک مهار کننده نسبتا ضعیف CYP2D6 است. این یافته‌ها در یک مطالعه تداخل دارویی بالینی تأیید شده‌اند که اثر ونلافاکسین با فلوکستین را بر متابولیسم دکسترومتورفان به دکستروفان با واسطه CYP2D6 مقایسه می‌کند. ایمی پرامین - ونلافاکسین بر فارماکوکینتیک ایمی پرامین و 2-OH- ایمی پرامین تأثیری ندارد. با این حال، AUC، Cmax و Cmin دزیپرامین در حضور ونلافاکسین حدود 35 درصد افزایش یافت. AUC های 2-OH-دزیپرامین حداقل 2.5 برابر (با ونلافاکسین 37.5 میلی گرم در هر 12 ساعت) و 4.5 برابر (با ونلافاکسین 75 میلی گرم در هر 12 ساعت) افزایش یافت. ایمی پرامین بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین و ODV تأثیری نداشت. اهمیت بالینی افزایش سطح 2-OH-دزیپرامین ناشناخته است. متوپرولول - تجویز همزمان ونلافاکسین (50 میلی گرم هر 8 ساعت به مدت 5 روز) و متوپرولول (100 میلی گرم هر 24 ساعت به مدت 5 روز) در 18 مرد سالم در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیک برای هر دو دارو منجر به افزایش غلظت پلاسمایی پلاسمایی پلاسمایی پلاسمای متوپرولول-4 بدون افزایش غلظت 0% پلاسمای متوپرولول 30 فعال آن در پلاسما شد. متابولیت، α-هیدروکسی متوپرولول. متوپرولول پروفایل فارماکوکینتیک ونلافاکسین یا متابولیت فعال آن O-desmethylvenlafaxine را تغییر نداد. به نظر می رسد که ونلافاکسین اثر کاهش دهنده فشار خون متوپرولول را در این مطالعه کاهش می دهد. ارتباط بالینی این یافته برای بیماران مبتلا به فشار خون ناشناخته است. در مصرف همزمان ونلافاکسین و متوپرولول باید احتیاط کرد. درمان ونلافاکسین با افزایش وابسته به دوز فشار خون در برخی بیماران همراه بوده است. توصیه می‌شود که بیمارانی که قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت می‌کنند، نظارت منظم بر فشار خون داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. ریسپریدون - ونلافاکسین که تحت شرایط پایدار با دوز 150 میلی گرم در روز تجویز می شود، متابولیسم ریسپریدون با واسطه CYP2D6 (تجویز شده به صورت تک دوز خوراکی 1 میلی گرم) به متابولیت فعال آن، 9-هیدروکسی ریسپریدون را اندکی مهار می کند که منجر به افزایش تقریبی AU32% در AU3 می شود. با این حال، تجویز همزمان ونلافاکسین به طور قابل توجهی مشخصات فارماکوکینتیک کل نیمه فعال (ریسپریدون به اضافه 9-هیدروکسی ریسپریدون) را تغییر نداد. CYP3A4 ونلافاکسین CYP3A4 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. این یافته در داخل بدن توسط مطالعات تداخل دارویی بالینی تایید شد که در آن ونلافاکسین متابولیسم چندین سوبسترای CYP3A4 از جمله آلپرازولام، دیازپام و ترفنادین را مهار نکرد. Indinavir - در یک مطالعه بر روی 9 داوطلب سالم، ونلافاکسین تحت شرایط پایدار با 150 میلی گرم در روز، منجر به کاهش 28٪ در AUC یک دوز خوراکی 800 میلی گرمی ایندیناویر و کاهش 36٪ در Cmax ایندیناویر شد. ایندیناویر تأثیری بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین و ODV نداشت. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. CYP1A2 ونلافاکسین CYP1A2 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. این یافته در داخل بدن توسط یک مطالعه تداخل دارویی بالینی تایید شد که در آن ونلافاکسین متابولیسم کافئین را که یک سوبسترای CYP1A2 است، مهار نکرد. CYP2C9 ونلافاکسین CYP2C9 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. در داخل بدن، ونلافاکسین 75 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت، فارماکوکینتیک یک دوز 500 میلی گرمی تولبوتامید یا تشکیل 4-هیدروکسی تولبوتامید با واسطه CYP2C9 را تغییر نداد. CYP2C19 ونلافاکسین متابولیسم دیازپام را که تا حدی توسط CYP2C19 متابولیزه می شود، مهار نکرد (به دیازپام در بالا مراجعه کنید).

7.9 مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) [دوز و نحوه تجویز (2.6 و 2.7)، موارد منع مصرف (4.1)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) را ببینید. داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای، مواد افیونی، لیتیوم، بوسپیرون، آمفتامین‌ها، تریپتوفان و سنت. John’s Wort) همراه با قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش خطر ابتلا به سندرم سروتونین را افزایش می دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. در صورت بروز سندرم سروتونین، قطع قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش و/یا داروهای سروتونرژیک همزمان را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

7.11 داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند NSAID ها، آسپرین و وارفارین) ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک طرح مورد-شاهدی و کوهورت که ارتباط بین استفاده از داروهای روانگردانی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی دستگاه گوارش فوقانی را نشان داده است. این مطالعات همچنین نشان داده است که استفاده همزمان از NSAID یا آسپرین ممکن است این خطر خونریزی را تشدید کند. اثرات ضد انعقادی تغییر یافته، از جمله افزایش خونریزی، هنگام تجویز همزمان SSRI و SNRI با وارفارین گزارش شده است. بیمارانی که تحت درمان با وارفارین قرار می گیرند، باید به دقت تحت نظر باشند، زمانی که قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش شروع یا قطع می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید].

7.12 درمان با تشنج الکتریکی هیچ داده بالینی وجود ندارد که مزایای درمان تشنج الکتریکی همراه با درمان قرص های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید را اثبات کند.

7.13 گزارش‌های تداخل دارویی خود به خودی پس از بازاریابی گزارش‌هایی مبنی بر افزایش سطح کلوزاپین گزارش شده است که به طور موقت با عوارض جانبی، از جمله تشنج، به دنبال افزودن ونلافاکسین همراه بوده است. گزارش‌هایی مبنی بر افزایش زمان پروترومبین، زمان ترومبوپلاستین جزئی یا INR هنگام تجویز ونلافاکسین به بیمارانی که درمان با وارفارین دریافت می‌کنند، گزارش شده است.

7.14 تداخلات دارو و آزمایش آزمایشگاهی تست های غربالگری ایمونواسی ادرار مثبت کاذب برای فن سیکلیدین (PCP) و آمفتامین در بیمارانی که ونلافاکسین مصرف می کنند گزارش شده است. این به دلیل عدم اختصاصی بودن تست های غربالگری است. ممکن است تا چند روز پس از قطع درمان با ونلافاکسین، نتایج آزمایش مثبت کاذب قابل انتظار باشد. آزمایشات تاییدی، مانند کروماتوگرافی گازی/ طیف سنجی جرمی، ونلافاکسین را از PCP و آمفتامین متمایز می کند.

اختلال افسردگی اساسی - عوارض جانبی در مطالعات کوتاه مدت که در حداقل 5 درصد از بیماران دریافت کننده کپسول ونلافاکسین طولانی مدت و با نرخ حداقل دو برابر گروه دارونما رخ داد، انزال غیرطبیعی، شکایات گوارشی (تهوع، خشکی دهان، و بی اشتهایی)، ناراحتی CNS، شکایت و خواب آلودگی عرق کردن ( 6 ) اختلال اضطراب اجتماعی - عوارض جانبی در مطالعات کوتاه مدت که در حداقل 5 درصد از بیماران دریافت کننده کپسول ونلافاکسین با رهش طولانی مدت و با نرخ حداقل دو برابر گروه دارونما رخ داده است، بی اشتهایی، شکایات گوارشی (بی اشتهایی، خشکی دهان، تهوع)، بی اشتهایی، تهوع، ناراحتی عصبی، اختلالات عصبی خواب آلودگی، سرگیجه)، ناهنجاری های عملکرد جنسی (انزال غیرطبیعی، اختلال ارگاسم، ناتوانی جنسی)، خمیازه کشیدن، تعریق و دید غیر طبیعی. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Edenbridge Pharmaceuticals، LLC به شماره 1-877-381-3336 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 منابع داده تجربی مطالعات بالینی اطلاعات موجود در بخش فرعی «یافته‌های نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید» بر اساس داده‌های حاصل از مجموعه‌ای از سه کارآزمایی بالینی کنترل‌شده بالینی 8 و 12 هفته‌ای است. کارآزمایی‌ها و یک کارآزمایی اروپایی)، و بر روی داده‌های تا 12 هفته از مجموعه‌ای از دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده در اختلال اضطراب اجتماعی. اطلاعات مربوط به عوارض جانبی اضافی مرتبط با ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید طولانی رهش در کل برنامه توسعه برای فرمولاسیون و با قرص‌های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید در بخش فرعی «سایر واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در طول ارزیابی قبل از بازاریابی ونلافاکسین ونلافاکسین هیدروکلورهیدروکلور» گنجانده شده است. کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت هیدروکلراید [همچنین به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجا که آزمایش‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. یافته‌های نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما با کپسول‌های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی‌مدت واکنش‌های نامطلوب مرتبط با قطع درمان اختلال افسردگی اساسی: تقریباً 11٪ از 357 بیمار که در آزمایشات بالینی کنترل شده با دارونما برای اختلال افسردگی اساسی کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش دریافت کرده بودند به دلیل یک واکنش جانبی درمان را متوقف کردند، در مقایسه با 6٪ از 285 بیمار تحت درمان با دارونما در آن مطالعات. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارو شد، حالت تهوع، سرگیجه و خواب آلودگی بود. اختلال اضطراب اجتماعی: تقریباً 17٪ از 277 بیمار که کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش را در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما برای اختلال اضطراب اجتماعی دریافت کردند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، در مقایسه با 5٪ از 274 بیمار تحت درمان با دارونما در آن مطالعات. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارو شد، تهوع، بی خوابی، ناتوانی جنسی، سردرد، سرگیجه و خواب آلودگی بود. واکنش‌های نامطلوب با بروز 5 درصد یا بیشتر اختلال افسردگی اساسی: به طور خاص به واکنش‌های جانبی زیر که در حداقل 5 درصد از بیمارانی که کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت می‌کردند و با سرعتی حداقل دو برابر گروه دارونما برای همه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما برای نشانه‌های اختلال افسردگی اساسی رخ داد، توجه کنید (جدول 6 را ببینید): انزال غیر طبیعی، شکایات گوارشی (تهوع، خشکی دهان و بی اشتهایی)، شکایات CNS (سرگیجه، خواب آلودگی و رویاهای غیر طبیعی) و تعریق. در دو ایالات متحده در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، واکنش‌های اضافی زیر در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید (192=n) و با سرعت حداقل دو برابر گروه دارونما رخ داد: اختلالات عملکرد جنسی (ناتوانی جنسی در مردان، آنورگاسمی در زنان و کاهش میل جنسی)، شکایات گوارشی (یبوست و نفخ شکم)، شکایات CNS (بی خوابی، عصبی بودن و لرزش)، مشکلات حواس خاص (بینایی غیرطبیعی)، اثرات قلبی عروقی (فشار خون و اتساع عروق) و خمیازه. اختلال اضطراب اجتماعی: به طور خاص به واکنش‌های جانبی زیر که در حداقل 5 درصد از بیمارانی که کپسول‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید دریافت می‌کردند و با سرعت حداقل دو برابر گروه دارونما برای 2 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما برای نشانه‌های اختلال اضطراب اجتماعی روی داد (جدول 7 را ببینید): آستنی، شکایات گوارشی (بی اشتهایی، یبوست، خشکی دهان، حالت تهوع)، شکایات CNS (سرگیجه، بی خوابی، کاهش میل جنسی، عصبی بودن، خواب آلودگی)، اختلالات عملکرد جنسی (انزال غیرطبیعی، ناتوانی جنسی، کاهش میل جنسی، اختلال در بینایی ارگاسم، اختلال در بینایی، اختلال در بینایی). عوارض جانبی که با بروز 2% یا بیشتر در میان بیماران تحت درمان با کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی مدت رخ می دهد، جداول 6 و 7 بروز واکنش های جانبی را که در طول درمان حاد اختلال افسردگی اساسی رخ داده اند، از 5 میلی گرم / تا 22 هفته (تا 27 هفته تا 2 دوز) برمی شمارند. اختلال اضطراب اجتماعی (تا 12 هفته؛ محدوده دوز 75 تا 225 میلی گرم در روز) به ترتیب در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول طولانی رهش که در آن بروز در بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول طولانی رهش بیشتر از بروز برای بیماران مربوطه تحت درمان با دارونما بود. جدول درصد بیمارانی را در هر گروه نشان می دهد که حداقل یک دوره واکنش را در دوره ای از درمان خود داشته اند. عوارض جانبی گزارش شده با استفاده از اصطلاحات فرهنگ لغت مبتنی بر COSTART طبقه بندی شدند. تجویز کننده باید توجه داشته باشد که این ارقام را نمی توان برای پیش بینی بروز واکنش های نامطلوب در دوره معمول پزشکی استفاده کرد، جایی که ویژگی های بیمار و سایر عوامل با مواردی که در کارآزمایی های بالینی غالب بودند متفاوت است. به طور مشابه، فرکانس‌های ذکر شده را نمی‌توان با ارقام به‌دست‌آمده از سایر تحقیقات بالینی که شامل درمان‌ها، کاربردها و محققین مختلف است، مقایسه کرد. با این حال، ارقام ذکر شده، مبنایی را برای تخمین سهم نسبی عوامل دارویی و غیردارویی در میزان بروز عوارض جانبی در جمعیت مورد مطالعه، به پزشک تجویز کننده ارائه می دهد. جدول 6: درمان - بروز واکنش نامطلوب اضطراری در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما با کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی 1.2 % گزارش واکنش بدن سیستم اصطلاح ترجیحی Venlafaxine Hydrochloride (3) دارونما (n = 285) بدن به طور کلی آستنی 8% 7% اتساع عروق سیستم قلبی عروقی 3 فشار خون بالا 4% 4% 2% 1% سیستم گوارشی تهوع یبوست بی اشتهایی استفراغ نفخ 31% 8% 8% 4% 4% 12% 5% 4% 2% 3% کاهش وزن متابولیک/تغذیه ای 3% 0% ضعف سیستم عصبی عصبی بودن رویاهای غیر طبیعی 4 رعشه افسردگی پارستزی میل جنسی کاهش بیقراری 20% 17% 17% 12% 10% 7% 5% 3% 3% 3% 3% 9% 8% 11% 6% 5% 2% 2% <1% سیستم پیری 1% فارنژیت خمیازه 7% 3% 6% 0% تعریق پوست 14% 3% حواس خاص دید غیر طبیعی 5 4% <1% سیستم ادراری تناسلی انزال غیرطبیعی (مرد) 6,7 ناتوانی جنسی 7 آنورگاسمی (زنان) 8,9 16% 4% 4% کمتر از 1% <1% نزدیکترین <1% ٪، برای واکنش های گزارش شده توسط حداقل 2٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول های رهش طولانی، به جز برای واکنش هایی که بروز داشته اند. برابر یا کمتر از دارونما. 2 <1٪ نشان دهنده بروز بیشتر از صفر اما کمتر از 1٪ است. 3 عمدتاً «گرگرفتگی». 4 عمدتاً "رویاهای واضح"، "کابوس" و "رویاهای فزاینده". 5 عمدتاً "تاری دید" و "مشکل در تمرکز چشم". 6 عمدتا "تأخیر در انزال". 7 بروز بر اساس تعداد بیماران مرد است. 8 عمدتاً "ارگاسم تاخیری" یا "آنورگاسمی". 9 بروز بر اساس تعداد بیماران زن است. جدول 7: درمان - بروز واکنش نامطلوب اضطراری در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما با کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت هیدروکلراید ونلافاکسین در بیماران مبتلا به اختلال اضطراب اجتماعی 1،2 سیستم بدن درصد واکنش گزارش‌دهنده واکنش ترجیحی مدت‌زمان Venlafaxine Hydrochloride (Capsul-Releaseed=27) (n=274) بدن به طور کلی سردرد 34% 33% استنی 17% 8% سندرم آنفولانزا 6% 5% تصادفی آسیب 5% 3% درد شکم 4% 3% فشار خون سیستم قلبی عروقی 5% 4% اتساع عروق3 3% 1% تپش قلب دستگاه گوارش 3% 1% تهوع 29% 9% بی اشتهایی 4 20% 1% یبوست 8% 4% استفراغ 8% 26% دیار نعوظ 2% 0% کاهش وزن متابولیک/تغذیه ای 4% 0% بی خوابی سیستم عصبی 23% 7% خشکی دهان 17% 4% سرگیجه 16% 8% خواب آلودگی 16% 8% عصبی 11% 3% کاهش میل جنسی اضطراب 5% 3% بی قراری 4% 1% لرزش 4% <1% رویاهای غیر طبیعی 5 4% <1% پارستزی 3% <1% پرش 2% 0% سیستم تنفسی خمیازه 5% <1% سینوزیت 2% 1% تعریق پوست 13% 2% اوررمال 6% حواس خاص انزال7,8 16% 1% ناتوانی جنسی 8 10% 1% اختلال ارگاسمیک 9,10 8% 0% 1 عوارض جانبی کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش نرخ گزارش کمتر یا مساوی با نرخ دارونما در نظر گرفته نشده است. 2 <1٪ به معنای بزرگتر از صفر اما کمتر از 1٪ است. 3 عمدتاً «گرگرفتگی». 4 عمدتاً "کاهش اشتها" و "از دست دادن اشتها". 5 عمدتاً "رویاهای واضح"، "کابوس" و "رویاهای فزاینده". 6 عمدتاً «تاری دید». 7 شامل "تأخیر انزال" و "آنورگاسمی" است. 8 درصد بر اساس تعداد مردان (ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول رهش طولانی = 158، دارونما = 153). 9 شامل "ارگاسم غیر طبیعی" و "آنورگاسمی" می شود. 10 درصد بر اساس تعداد ماده (ونلافاکسین هیدروکلراید کپسول رهش طولانی = 119، دارونما = 121). تغییرات علائم حیاتی درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید با کپسول رهش طولانی مدت تا 12 هفته در کارآزمایی‌های اختلال افسردگی اساسی کنترل‌شده با دارونما با افزایش میانگین نهایی در حین درمان در نرخ نبض تقریباً 2 ضربه در دقیقه در مقایسه با 1 ضربه در دقیقه برای دارونما همراه بود. درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت تا 12 هفته در کارآزمایی‌های اختلال اضطراب اجتماعی کنترل‌شده با دارونما با میانگین افزایش نبض نهایی در حین درمان حدوداً 4 ضربه در دقیقه، در مقایسه با افزایش 1 ضربان در دقیقه (اثرات قبل از خون برای دارونما و 3 داروی دارونما) همراه بود. فشار]. در یک مطالعه با دوز انعطاف‌پذیر در MDD، با دوزهای قرص‌های آزادسازی فوری ونلافاکسین هیدروکلراید در محدوده 200 تا 375 میلی‌گرم در روز و میانگین دوز بیشتر از 300 میلی‌گرم در روز، میانگین نبض حدود 2 ضربه در دقیقه در مقایسه با کاهش حدود 1 بیت در دقیقه افزایش یافت. 5.16) برای تأثیرات بر ضربان قلب]. تغییرات آزمایشگاهی کلسترول سرم ونلافاکسین هیدروکلراید درمان با کپسول های رهش طولانی مدت تا 12 هفته در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما برای اختلال افسردگی اساسی با میانگین افزایش نهایی در حین درمان در غلظت کلسترول سرم تقریباً 1.5 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با میانگین کاهش 7 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با میانگین کاهش 7 میلی گرم در لیتر دارونما همراه بود. درمان با کپسول رهش طولانی ونلافاکسین هیدروکلراید تا 12 هفته در سایر کارآزمایی‌های کنترل شده با دارونما قبل از بازاریابی، با افزایش میانگین نهایی در حین درمان در غلظت کلسترول سرم تقریباً 7.9 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در مقایسه با کاهش میانگین نهایی 2.9 میلی‌گرم در دسی‌لیتر برای دارونما همراه بود. بیماران تحت درمان با قرص‌های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید به مدت حداقل 3 ماه در کارآزمایی‌های طولانی مدت 12 ماهه با دارونما، میانگین افزایش کلسترول تام نهایی در حین درمان 9.1 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در مقایسه با کاهش 7.1 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در بین بیماران تحت درمان با دارونما داشتند. این افزایش در طول دوره مطالعه وابسته به مدت زمان بود و با دوزهای بالاتر بیشتر بود. افزایش مرتبط بالینی در کلسترول سرم، تعریف شده به عنوان 1) افزایش نهایی در حین درمان در کلسترول سرم ≥50 میلی گرم در دسی لیتر از پایه و به مقدار ≥261 میلی گرم در دسی لیتر، یا 2) افزایش متوسط در حین درمان در کلسترول سرم ≥50 میلی گرم در دسی لیتر از پایه و 6 میلی گرم در دسی لیتر در 5.3٪ از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین و 0.0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما ثبت شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. 5.14)]. تری گلیسیریدهای سرم ونلافاکسین هیدروکلراید درمان با کپسول های رهش طولانی مدت تا 12 هفته در کارآزمایی های تلفیقی قبل از بازاریابی با افزایش میانگین نهایی در حین درمان در غلظت تری گلیسیرید سرم ناشتا تقریباً 8.2 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با میانگین افزایش نهایی نهایی 0.4 میلی گرم در دسی لیتر برای دارونما همراه بود. تغییرات ECG در یک مطالعه MDD با دوز انعطاف‌پذیر با دوزهای قرص آزادسازی فوری ونلافاکسین هیدروکلراید در محدوده 200 تا 375 میلی‌گرم در روز و میانگین دوز بیش از 300 میلی‌گرم در روز، میانگین تغییر در ضربان قلب 8.5 ضربه در دقیقه بود (در مقایسه با 1 بار در دقیقه. 5.16)]. سایر واکنش های نامطلوب مشاهده شده در طول ارزیابی قبل از بازاریابی قرص های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید و کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید. در طی ارزیابی قبل از بازاریابی، دوزهای متعدد کپسول رهش طولانی ونلافاکسین به 705 بیمار در مطالعات اختلال افسردگی اساسی فاز 3 و قرص های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید به 96 بیمار تجویز شد. در طول ارزیابی قبل از بازاریابی، دوزهای متعدد کپسول ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت نیز به 3514 بیمار در سایر مطالعات فاز 3 تجویز شد. علاوه بر این، در ارزیابی قبل از بازاریابی قرص‌های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید، دوزهای متعدد برای 2897 بیمار در مطالعات فاز 2 تا 3 برای اختلال افسردگی اساسی تجویز شد. شرایط و مدت قرار گرفتن در معرض ونلافاکسین در هر دو برنامه توسعه بسیار متفاوت بود و شامل (در دسته های همپوشانی) مطالعات باز و دوسوکور، مطالعات کنترل نشده و کنترل شده، بستری (فقط قرص های ونلافاکسین هیدروکلراید آزاد کننده فوری) و مطالعات سرپایی، مطالعات دوز ثابت و تیتراسیون بود. واکنش‌های نامطلوب مرتبط با این مواجهه توسط محققان بالینی با استفاده از اصطلاحات انتخابی خود ثبت شد. در نتیجه، نمی‌توان تخمین معناداری از نسبت افرادی که واکنش‌های نامطلوب را تجربه می‌کنند، بدون گروه‌بندی انواع مشابه از رویدادهای نامطلوب در تعداد کمتری از دسته‌های واکنش استاندارد شده، ارائه کرد. در جدول‌های بعدی، واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده با استفاده از اصطلاحات استاندارد دیکشنری مبتنی بر COSTART طبقه‌بندی شدند. بنابراین، فرکانس‌های ارائه‌شده، نشان‌دهنده نسبت 7212 بیمار در معرض دوزهای متعدد از هر یک از فرمول‌های ونلافاکسین است که واکنشی از نوع ذکر شده را حداقل در یک مورد در حین دریافت ونلافاکسین تجربه کرده‌اند. همه واکنش‌های گزارش‌شده شامل آن‌هایی هستند که قبلاً در جداول 6 و 7 فهرست شده‌اند و آن واکنش‌هایی که علت دارویی برای آنها از راه دور بوده است. اگر عبارت COSTART برای یک واکنش آنقدر عمومی بود که غیر اطلاعاتی باشد، با یک عبارت آموزنده تر جایگزین می شد. مهم است که تأکید شود، اگرچه واکنش های گزارش شده در طول درمان با ونلافاکسین رخ داده است، اما لزوماً ناشی از آن نبوده است. واکنش‌ها بر اساس سیستم بدن دسته‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر به ترتیب کاهش دفعات فهرست‌بندی می‌شوند: واکنش‌های نامطلوب مکرر به عنوان واکنش‌هایی تعریف می‌شوند که در یک یا چند مورد در حداقل 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. واکنش های نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. بدن به طور کلی - مکرر: درد قفسه سینه، لرز، تب، درد گردن. به ندرت: ادم صورت، آسیب عمدی، ضعف، مونیلیازیس، سفتی گردن، درد لگن، واکنش حساسیت به نور، اقدام به خودکشی، سندرم ترک. نادر: آپاندیسیت، باکتریمی، سلولیت، گرانولوما. سیستم قلبی عروقی - مکرر: میگرن، تاکی کاردی؛ به ندرت: آنژین صدری، برادی کاردی، اکستراسیستول، افت فشار خون، اختلال عروق محیطی (عمدتا سردی پاها و/یا دست های سرد)، افت فشار خون وضعیتی، سنکوپ. نادر: آنوریسم آئورت، آرتریت، بلوک دهلیزی درجه یک، دوگانگی، بلوک شاخه ای، شکنندگی مویرگ ها، ایسکمی مغزی، بیماری عروق کرونر، نارسایی احتقانی قلب، ایست قلبی، هماتوم، اختلال قلبی عروقی (دریچه میترال و اختلال در گردش خون، انسداد مخاطی، نارسایی مخاطی، هماتوما). آریتمی سینوسی، ترومبوفلبیت. دستگاه گوارش - مکرر: افزایش اشتها؛ به ندرت: دندان قروچه، کولیت، دیسفاژی، ادم زبان، نعوظ، ازوفاژیت، گاستریت، گاستروانتریت، زخم معده و روده، التهاب لثه، گلوسیت، خونریزی رکتوم، هموروئید، ملنا، مونیلیازیس دهانی،، نادر: اتساع شکم، درد صفراوی، کیلیت، کوله سیستیت، سنگ کلیه، اسپاسم مری، اثنی عشر، هماتمزیس، بیماری ریفلاکس معده، خونریزی گوارشی، خونریزی لثه، هپاتیت، ایلیت، زردی، پریودیت، التهاب روده پروکتیت، بزرگ شدن غدد بزاقی، افزایش ترشح بزاق، مدفوع نرم، تغییر رنگ زبان. سیستم غدد درون ریز - نادر: گالاکتوره، گواتر، پرکاری تیروئید، کم کاری تیروئید، ندول تیروئید، تیروئیدیت. سیستم همیک و لنفاوی - مکرر: اکیموز. به ندرت: کم خونی، لکوسیتوز، لکوپنی، لنفادنوپاتی، ترومبوسیتمی. نادر: بازوفیلی، افزایش زمان خونریزی، سیانوز، ائوزینوفیلی، لنفوسیتوز، مولتیپل میلوم، پورپورا، ترومبوسیتوپنی. متابولیک و تغذیه - مکرر: ادم، افزایش وزن. به ندرت: افزایش آلکالین فسفاتاز، کم آبی، کلستروم خون، هیپرگلیسمی، هیپرلیپیدمی، هیپوکالمی، افزایش SGOT (AST)، افزایش SGPT (ALT)، تشنگی. نادر: عدم تحمل الکل، بیلی روبینمی، افزایش BUN، افزایش کراتینین، دیابت شیرین، گلیکوزوری، نقرس، بهبود غیرطبیعی، هموکروماتوز، هیپرکلسینوری، هیپرکالمی، هیپرفسفاتمی، هیپراوریسمی، هیپوکلسترمی، هیپوگلیسمی، هیپوناترمی، هیپو فسفاتمی، هیپوپروتئینمی، سیستم اسکلتی عضلانی - به ندرت: آرتریت، آرتروز، خار استخوان، بورسیت، گرفتگی عضلات پا، میاستنی، تنوسینوویت؛ نادر: شکستگی پاتولوژیک، گرفتگی عضلانی، اسپاسم عضلانی، سفتی اسکلتی عضلانی، میوپاتی، پوکی استخوان، استئواسکلروز، فاسیای کف پا، آرتریت روماتوئید، پارگی تاندون. سیستم عصبی - مکرر: فراموشی، گیجی، مسخ شخصیت، هیپستزی، تریسموس، سرگیجه. نادر: آکاتیزیا، بی تفاوتی، آتاکسی، پارستزی محیطی، تحریک CNS، ناتوانی هیجانی، سرخوشی، توهم، خصومت، افزایش هوشیاری، هیپرکینزی، هیپوتونی، ناهماهنگی، افزایش میل جنسی، واکنش مانیک، میوکلونوس، نورالژی، نوروپاتی، روان پریشی، تشنج، بی حسی، نادر: آکینزی، سوء مصرف الکل، آفازی، برادی‌کینزی، سندرم بوکوگلوسال، تصادف عروق مغزی، احساس مستی، از دست دادن هوشیاری، هذیان، زوال عقل، دیستونی، افزایش انرژی، فلج صورت، راه رفتن غیرطبیعی، سندرم گیلن باره، افکار قاتل، هیپوکلریهیدرولزی، کنترل مشکل، هیپوکلریهیدرولزی بیماری، نوریت، نیستاگموس، واکنش پارانوئید، فلج، افسردگی روان پریشی، رفلکس ها کاهش یافت، رفلکس ها افزایش یافت، تورتیکولی. سیستم تنفسی - مکرر: افزایش سرفه، تنگی نفس. به ندرت: آسم، احتقان قفسه سینه، اپیستاکسی، هیپرونتیلاسیون، لارنژیسموس، لارنژیت، پنومونی. نادر: آتلکتازی، هموپتیزی، هیپوونتیلاسیون، هیپوکسی، ادم حنجره، پلوریت، آمبولی ریه، آپنه خواب. پوست و زائده ها - مکرر: خارش. به ندرت: آکنه، آلوپسی، درماتیت تماسی، پوست خشک، اگزما، بثورات ماکولوپاپولار، پسوریازیس، کهیر. نادر: ناخن های شکننده، اریتم ندوزوم، درماتیت لایه بردار، درماتیت لیکنوئید، فورونکولوز، هیرسوتیسم، لکودرما، میلیاریا، بثورات پتشیال، بثورات خارش دار، بثورات پوستی، بثورات وزیکولوبولوز، سبوره، آتروفی پوست، کاهش هیپرتروفی پوستی، پوست. حواس خاص - مکرر: ناهنجاری محل اقامت، میدریازیس، انحراف چشایی. به ندرت: ورم ملتحمه، دوبینی، خشکی چشم، اوتیت میانی، پاروسمی، فتوفوبیا، کاهش چشایی. نادر: بلفاریت، آب مروارید، کروماتوپسی، ادم ملتحمه، ضایعه قرنیه، ناشنوایی، اگزوفتالموس، خونریزی چشم، گلوکوم با زاویه بسته، خونریزی شبکیه، خونریزی زیر ملتحمه، هیپراکوزیس، کراتیت، لابیرنتیت، کاهش پاپیلکس، پاپیلکس، کاهش میوزیس، خارجی، اسکلریت، یووئیت، نقص میدان بینایی. دستگاه ادراری تناسلی - مکرر: آلبومینوری، اختلال در ادرار. به ندرت: آمنوره، * سیستیت، سوزش ادرار، هماچوری، سنگ کلیه، درد کلیه، لکوره، * منوراژی، * متروراژی، * شب ادراری، درد سینه، پلی اوری، پیوری، اختلال پروستات (پروستاتیت، بزرگ شدن پروستات، تحریک مجدد ادرار، ادرار ادراری، ادرار) فوریت ادرار، خونریزی واژن، * واژینیت*؛ نادر: سقط، آنوری، ترشح سینه، بزرگ شدن سینه، بالانیت، بزرگ شدن سینه، اندومتریوز، شیردهی زنان، سینه فیبروکیستیک، کریستالوری کلسیم، سرویکسیت، ارکیت، کیست تخمدان، درد مثانه، نعوظ طولانی مدت، هیپوهوماستی، هیپوماستی، هیپوهوماستی یائسگی، پیلونفریت، اولیگوری، سالپنژیت، سنگ کلیه، خونریزی رحمی، اسپاسم رحم، واژینال خشکی.* * بر اساس تعداد مردان و زنان به تناسب.

6.2 تجارب پس از بازاریابی گزارش های داوطلبانه سایر واکنش های نامطلوب مرتبط با مصرف ونلافاکسین از زمان معرفی به بازار دریافت شده است. از آنجایی که این واکنش ها از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این گزارش ها شامل واکنش های زیر است: آگرانولوسیتوز، آنافیلاکسی، آنوسمی، آنمی آپلاستیک، کاتاتونی، ناهنجاری های مادرزادی، اختلال در هماهنگی و تعادل، افزایش CPK، ترومبوفلبیت ورید عمقی، هذیان، کاردیومیوپاتی تاکوتسوبو، اختلالات EKG مانند طولانی شدن QT؛ آریتمی های قلبی از جمله فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی فوق بطنی، اکستراسیستول بطنی، و گزارش های نادر فیبریلاسیون بطنی و تاکی کاردی بطنی، از جمله تورساد د پوینت. نکرولیز سمی اپیدرمی/سندرم استیونز-جانسون، اریتم مولتی فرم، علائم خارج هرمی (شامل دیسکینزی و دیسکینزی دیررس)، گلوکوم با زاویه بسته، خونریزی (شامل خونریزی چشم و گوارشی)، هیپوسمی، واکنش‌های اکلوژن کبدی. آزمایشات عملکرد کبدی نامشخص، آسیب کبدی، نکروز یا نارسایی؛ و کبد چرب)، بیماری ریه بینابینی، حرکات غیرارادی، افزایش LDH، واکنش‌های شبه سندرم بدخیم نورولپتیک (شامل یک مورد از یک کودک 10 ساله که احتمالا متیل فنیدات مصرف می‌کرد، تحت درمان و بهبودی قرار گرفته بود)، نوتروپنی، تعریق شبانه، پانکراتیت، افزایش پانسیتوپنی، نارسایی پانسیتوپنی، دوباره رابدومیولیز، سندرم سروتونین، شوک مانند احساس یا وزوز گوش (در برخی موارد، به دنبال قطع ونلافاکسین یا کاهش دوز)، و سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار (معمولا در افراد مسن).

بارداری: در دوران بارداری فقط در صورت نیاز مصرف شود. نوزادانی که در سه ماهه سوم در معرض ونلافاکسین قرار گرفته اند، دچار عوارضی شده اند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند. مزایا و خطرات مصرف ونلافاکسین در سه ماهه سوم باید به دقت در نظر گرفته شود. (2.3؛ 8.1) پرستاری: بالقوه برای عوارض جانبی جدی در نوزاد. با توجه به اهمیت دارو برای مادر، شیردهی یا مصرف دارو را قطع کنید. (8.3) استفاده در کودکان: برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. هنگام در نظر گرفتن استفاده در یک کودک یا نوجوان، خطرات بالقوه را با نیاز بالینی متعادل کنید. (8.4) نارسایی کبدی: کاهش کل دوز روزانه به میزان 50% در بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​توصیه می شود. در بیماران مبتلا به سیروز، کاهش بیشتر ممکن است لازم باشد و ممکن است فرد تجویز دوز مطلوب باشد. (2.3 ؛ 8.6) نارسایی کلیوی: کاهش دوز روزانه 25-50٪ توصیه می شود. ممکن است شخصی سازی دوز ضروری باشد. (2.3؛ 8.7) همودیالیز: کاهش دوز روزانه تا 50٪. ( 2.3 ؛ 8.7 )

8.1 بارداری بر اساس داده های مطالعات مشاهده ای منتشر شده، قرار گرفتن در معرض SNRI ها، به ویژه در ماه قبل از زایمان، با افزایش کمتر از 2 برابری در خطر خونریزی پس از زایمان همراه بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. اثرات تراتوژنیک ونلافاکسین باعث ایجاد ناهنجاری در فرزندان موش‌ها یا خرگوش‌ها نمی‌شود. با این حال، در موش ها، کاهش وزن توله سگ، افزایش نوزادان مرده و افزایش مرگ و میر توله ها در طول 5 روز اول شیردهی، زمانی که دوز در دوران بارداری شروع شد و تا زمان از شیر گرفتن ادامه یافت، مشاهده شد. علت این مرگ و میرها مشخص نیست. این اثرات در 2.5 برابر (mg/m2) حداکثر دوز روزانه انسان رخ داد. دوز بدون اثر برای مرگ و میر توله سگ موش 0.25 برابر دوز انسان بر اساس mg/m2 بود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود. اثرات غیر تراتوژنیک نوزادانی که در معرض کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید، سایر SNRI‌ها (مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین) یا SSRI (مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین)، اواخر سه ماهه سوم بارداری، حمایت مجدد از بیمارستان و عوارض طولانی‌مدت در بیمارستان هستند. تغذیه چنین عوارضی می تواند بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپرتونی، هیپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این ویژگی ها با اثر سمی مستقیم SSRI ها و SNRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. لازم به ذکر است که در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هنگام درمان یک زن باردار با قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش در طول سه ماهه سوم، پزشک باید به دقت خطرات و مزایای بالقوه درمان را در نظر بگیرد. عوارض جانبی مادر قرار گرفتن در معرض قرص های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در اواسط تا اواخر بارداری ممکن است خطر پره اکلامپسی را افزایش دهد و قرار گرفتن در معرض قرص های طولانی مدت رهش ونلافاکسین هیدروکلراید در ماه قبل از زایمان ممکن است با افزایش خطر خونریزی پس از زایمان همراه باشد (5.

8.2 زایمان و زایمان اثر ونلافاکسین بر زایمان و زایمان در انسان ناشناخته است.

8.3 مادران شیرده گزارش شده است که ونلافاکسین و ODV در شیر انسان ترشح می شوند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان ثابت نشده است [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما روی 766 بیمار کودک مبتلا به MDD و دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در مورد اختلال دیگری در 793 بیمار اطفال با کپسول های طولانی رهش ونلافاکسین هیدروکلراید انجام شده است و داده ها برای حمایت از ادعای استفاده در بیماران اطفال کافی نبودند. هرکسی که قصد استفاده از قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت را در کودک یا نوجوان دارد، باید خطرات احتمالی را با نیاز بالینی متعادل کند. اگرچه هیچ مطالعه‌ای برای ارزیابی اولیه تأثیر کپسول‌های طولانی‌رهش ونلافاکسین هیدروکلراید بر رشد، رشد و بلوغ کودکان و نوجوانان طراحی نشده است، مطالعات انجام‌شده نشان می‌دهد که قرص‌های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است بر وزن و قد تأثیر منفی بگذارد. )] . در صورتی که تصمیم به درمان یک بیمار کودک با قرص های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید گرفته شود، نظارت منظم بر وزن و قد در طول درمان توصیه می شود، به ویژه اگر قرار است طولانی مدت ادامه یابد. ایمنی درمان قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید برای بیماران اطفال به طور سیستماتیک برای درمان مزمن بیش از شش ماه ارزیابی نشده است. در مطالعات انجام شده در بیماران اطفال (سنین 6-17)، وقوع افزایش فشار خون و کلسترول که از نظر بالینی مرتبط در بیماران اطفال در نظر گرفته می شود مشابه موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال بود. در نتیجه، اقدامات احتیاطی برای بزرگسالان در مورد بیماران اطفال اعمال می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 و 5.14) مراجعه کنید].

8.5 مصرف سالمندان تقریباً 4% (14/357) و 2% (6/277) از بیماران تحت درمان با ونلافاکسین هیدروکلراید با کپسول های رهش طولانی مدت در کارآزمایی های اختلال افسردگی اساسی و اختلال اضطراب اجتماعی کنترل شده با دارونما، به ترتیب سن یا بالای 65 سال داشتند. از 2897 بیمار تحت درمان با قرص های رهش فوری ونلافاکسین هیدروکلراید در مطالعات اختلال افسردگی اساسی مرحله قبل از بازاریابی، 12 درصد (357) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین بیماران سالمند و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده معمولاً تفاوت‌هایی را در پاسخ بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. با این حال، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. SSRI ها و SNRI ها، از جمله کپسول های ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، با موارد هیپوناترمی قابل توجه بالینی در بیماران مسن همراه بوده است که ممکن است در معرض خطر بیشتری برای این واکنش جانبی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک ونلافاکسین و ODV به طور اساسی در افراد مسن تغییر نمی کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ تنظیم دوز برای سالمندان تنها بر اساس سن توصیه نمی شود، اگرچه سایر شرایط بالینی، که برخی از آنها ممکن است در افراد مسن شایع تر باشد، مانند نارسایی کلیوی یا کبدی، ممکن است کاهش دوز را تضمین کند [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به سیروز کبدی، ترخیص کالا از گمرک ونلافاکسین و متابولیت فعال آن (ODV) کاهش یافت و در نتیجه نیمه عمر حذف این مواد طولانی شد. درجه زیادی از تنوع بین موضوعی مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ممکن است دوز کمتر و فردی کردن دوز لازم باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، مانند تمام داروهای موثر در درمان اختلال افسردگی اساسی، باید در چنین بیمارانی با احتیاط مصرف شود.

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کلیه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR = 10 تا 70 میلی لیتر در دقیقه)، ترخیص کالا از گمرک ونلافاکسین و متابولیت های فعال آن کاهش یافت، بنابراین نیمه عمر حذف این مواد طولانی شد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود که دوز کل روزانه 25 تا 50 درصد کاهش یابد. از آنجایی که بین بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنوع فردی زیادی در پاکسازی کلیوی وجود داشت، ممکن است در برخی از بیماران تعیین دوز فردی مطلوب باشد. در بیمارانی که تحت همودیالیز قرار می گیرند، توصیه می شود که دوز کل روزانه تا 50% کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.3)]. قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، مانند تمام داروهای موثر در درمان اختلال افسردگی اساسی، باید در چنین بیمارانی با احتیاط مصرف شود.

12.1 مکانیسم اثر اعتقاد بر این است که مکانیسم اثر ضد افسردگی ونلافاکسین در انسان با تقویت فعالیت انتقال دهنده های عصبی در CNS مرتبط است. مطالعات پیش بالینی نشان داده است که ونلافاکسین و متابولیت فعال آن، O-desmethylvenlafaxine (ODV)، مهارکننده های قوی بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین عصبی و مهارکننده های ضعیف بازجذب دوپامین هستند.

12.2 فارماکودینامیک ونلافاکسین و متابولیت فعال آن، O-desmethylvenlafaxine (ODV) هیچ تمایل قابل توجهی برای گیرنده های کولینرژیک موسکارینی، H1-هیستامینرژیک، یا α1-آدرنرژیک در شرایط آزمایشگاهی ندارند. فرض بر این است که فعالیت فارماکولوژیک در این گیرنده ها با اثرات آنتی کولینرژیک، آرام بخش و قلبی عروقی مختلف که با سایر داروهای روانگردان دیده می شود مرتبط است. ونلافاکسین و ODV دارای فعالیت مهاری مونوآمین اکسیداز (MAO) نیستند.

12.3 فارماکوکینتیک غلظت حالت پایدار ونلافاکسین و O-desmethylvenlafaxine (ODV) در پلاسما ظرف 3 روز پس از درمان با دوزهای متعدد خوراکی حاصل می شود. ونلافاکسین و ODV سینتیک خطی را در محدوده دوز 75 تا 450 میلی گرم در روز نشان دادند. میانگین نیمه عمر حذف ظاهری ونلافاکسین و ODV پس از تجویز 75 میلی گرم ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید در شرایط تغذیه به ترتیب 2/3±7/10 ساعت و 0/3±5/12 ساعت بود. ونلافاکسین و ODV در غلظت های درمانی حداقل به پروتئین های پلاسما متصل می شوند (به ترتیب 27% و 30%). جذب و توزیع ونلافاکسین به خوبی جذب شده و به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود. ODV تنها متابولیت فعال اصلی است. بر اساس مطالعات تعادل جرم، حداقل 92٪ از یک دوز خوراکی ونلافاکسین جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق ونلافاکسین حدود 45 درصد است. تجویز قرص 75 میلی گرم ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت در شرایط تغذیه منجر به میانگین ± SD ونلافاکسین C max 26.9 ± 13.4 نانوگرم بر میلی لیتر و AUC 1536.3 ± 496.8 ng · ساعت / میلی لیتر شد. T max 2.3 ± 6.3 ساعت بود. میانگین ODV ± SD C max، AUC، Tmax پس از تجویز 75 میلی گرم قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت تحت شرایط تغذیه 97.9 ± 29.4 نانوگرم در میلی لیتر، 2926.0 ± 746.1 ng·1 ng / 1 ساعت در میلی لیتر، به ترتیب ng·hr/mL 6، ± 746.1 ساعت بود. تجویز کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید (150 میلی گرم در هر 24 ساعت) به طور کلی منجر به کاهش Cmax (150 نانوگرم در میلی لیتر برای ونلافاکسین و 260 نانوگرم در میلی لیتر برای ODV) و T max دیرتر (5.5 ساعت برای ونلافاکسین و 9 ساعت برای ونلافاکسین و 9 ساعت برای ونلافاکسین برای قرص ODV) شد. برای آزادسازی فوری 75 میلی گرم در هر 12 ساعت 225 نانوگرم در میلی لیتر برای ونلافاکسین و 290 نانوگرم در میلی لیتر برای ODV بود. T max برای ونلافاکسین 2 ساعت و برای ODV 3 ساعت بود. هنگامی که دوزهای مساوی روزانه ونلافاکسین به عنوان یک قرص رهش فوری یا فرم ونلافاکسین با رهش طولانی تجویز می شد، قرار گرفتن در معرض هر دو ونلافاکسین و ODV برای دو درمان مشابه خواهد بود. بنابراین، قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، سرعت جذب کمتری دارد، اما میزان جذب مشابهی در مقایسه با قرص رهش فوری دارد. غذا بر پارامترهای فارماکوکینتیک AUC، C max و T max ونلافاکسین یا متابولیت فعال آن، ODV، پس از تجویز قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید تأثیری نداشت. زمان مصرف (AM در مقابل PM) بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین و ODV تأثیر نمی گذارد. دوزهای مساوی از قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید زمانی که تحت شرایط تغذیه تجویز می‌شوند معادل زیستی کپسول‌های Effexor XR® هستند. متابولیسم و ​​دفع پس از جذب، ونلافاکسین تحت متابولیسم پیش سیستمیک گسترده ای در کبد، عمدتاً به ODV، اما همچنین به N-desmethylvenlafaxine، N,O-didesmethylvenlafaxine، و سایر متابولیت های جزئی می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که تشکیل ODV توسط CYP2D6 کاتالیز می شود. این در یک مطالعه بالینی تأیید شده است که نشان می‌دهد بیماران با سطوح پایین CYP2D6 ("متابولیزورهای ضعیف") در مقایسه با افراد با CYP2D6 طبیعی ("متابولیزورهای گسترده") سطوح ونلافاکسین افزایش یافته و سطوح ODV کاهش یافته است. با این حال، انتظار نمی رود که تفاوت بین متابولیزورهای ضعیف و گسترده CYP2D6 از نظر بالینی مهم باشد زیرا مجموع ونلافاکسین و ODV در دو گروه مشابه است و ونلافاکسین و ODV از نظر دارویی تقریباً یکسان و برابر هستند. تقریباً 87٪ از دوز ونلافاکسین در ادرار در عرض 48 ساعت به صورت ونلافاکسین تغییر نیافته (5٪)، ODV غیر کونژوگه (29٪)، ODV کونژوگه (26٪)، یا سایر متابولیت های غیرفعال جزئی (27٪) در ادرار بازیابی می شود. بنابراین حذف کلیوی ونلافاکسین و متابولیت های آن راه اصلی دفع است. سن و جنسیت جمعیت ویژه: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 404 بیمار تحت درمان با ونلافاکسین از دو مطالعه شامل هر دو b.i.d. و t.i.d. رژیم‌ها نشان دادند که سطوح پایین‌تر پلاسمایی ونلافاکسین یا ODV با دوز نرمال‌شده با تفاوت‌های سنی یا جنسیتی تغییری نکرده است. تنظیم دوز بر اساس سن یا جنسیت بیمار معمولاً ضروری نیست [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. متابولایزرهای گسترده/ضعیف: غلظت پلاسمایی ونلافاکسین در متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 نسبت به متابولیسم های گسترده بیشتر بود. از آنجایی که قرار گرفتن در معرض کل (AUC) ونلافاکسین و ODV در گروه های متابولیزه کننده ضعیف و گسترده مشابه بود، اما نیازی به رژیم های دوز متفاوت ونلافاکسین برای این دو گروه وجود ندارد. بیماری کبد: در 9 فرد مبتلا به سیروز کبدی، وضعیت فارماکوکینتیک هر دو ونلافاکسین و ODV به طور قابل توجهی پس از تجویز خوراکی ونلافاکسین تغییر کرد. نیمه عمر حذف ونلافاکسین حدود 30 درصد طولانی شد و کلیرانس در افراد مبتلا به سیروز در مقایسه با افراد عادی حدود 50 درصد کاهش یافت. نیمه عمر حذف ODV حدود 60٪ طولانی شد و کلیرانس در افراد مبتلا به سیروز در مقایسه با افراد عادی حدود 30٪ کاهش یافت. درجه زیادی از تنوع بین موضوعی مشاهده شد. سه بیمار مبتلا به سیروز شدیدتر کاهش قابل توجهی در کلیرانس ونلافاکسین (حدود 90٪) در مقایسه با افراد عادی داشتند. در مطالعه دوم، ونلافاکسین به صورت خوراکی و داخل وریدی در افراد عادی (21 نفر) و در افراد Child-Pugh A (n = 8) و Child-Pugh B (n = 11) (به ترتیب دارای اختلال خفیف و متوسط) تجویز شد. فراهمی زیستی خوراکی ونلافاکسین 2 تا 3 برابر افزایش یافت، نیمه عمر دفع خوراکی تقریباً دو برابر بیشتر بود و کلیرانس خوراکی در مقایسه با افراد عادی بیش از نصف کاهش یافت. در افراد مبتلا به نارسایی کبدی، نیمه عمر حذف خوراکی ODV حدود 40٪ طولانی شد، در حالی که کلیرانس خوراکی برای ODV مشابه افراد عادی بود. درجه زیادی از تنوع بین موضوعی مشاهده شد. تنظیم دوز در این بیماران نارسایی کبدی ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماری کلیوی: در یک مطالعه نارسایی کلیوی، نیمه عمر حذف ونلافاکسین پس از مصرف خوراکی حدود 50 درصد طولانی شد و کلیرانس در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی حدود 24 درصد کاهش یافت (GFR=10 تا 70 میلی لیتر در دقیقه)، در مقایسه با افراد عادی. در بیماران دیالیزی، نیمه عمر حذف ونلافاکسین در حدود 180 درصد افزایش یافت و کلیرانس در مقایسه با افراد عادی حدود 57 درصد کاهش یافت. به طور مشابه، نیمه عمر حذف ODV حدود 40٪ طولانی شد، اگرچه کلیرانس در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR = 10 تا 70 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد عادی بدون تغییر بود. در بیماران دیالیزی، نیمه عمر حذف ODV حدود 142٪ طولانی شد و کلیرانس در مقایسه با افراد عادی حدود 56٪ کاهش یافت. درجه زیادی از تنوع بین موضوعی مشاهده شد. تنظیم دوز در این بیماران ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

غلظت حالت پایدار ونلافاکسین و O-desmethylvenlafaxine (ODV) در پلاسما ظرف 3 روز پس از درمان با دوزهای متعدد خوراکی حاصل می شود. ونلافاکسین و ODV سینتیک خطی را در محدوده دوز 75 تا 450 میلی گرم در روز نشان دادند. میانگین نیمه عمر حذف ظاهری ونلافاکسین و ODV پس از تجویز 75 میلی گرم ونلافاکسین هیدروکلراید هیدروکلراید در شرایط تغذیه به ترتیب 2/3±7/10 ساعت و 0/3±5/12 ساعت بود. ونلافاکسین و ODV در غلظت های درمانی حداقل به پروتئین های پلاسما متصل می شوند (به ترتیب 27% و 30%). جذب و توزیع ونلافاکسین به خوبی جذب شده و به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود. ODV تنها متابولیت فعال اصلی است. بر اساس مطالعات تعادل جرم، حداقل 92٪ از یک دوز خوراکی ونلافاکسین جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق ونلافاکسین حدود 45 درصد است. تجویز قرص 75 میلی گرم ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت در شرایط تغذیه منجر به میانگین ± SD ونلافاکسین C max 26.9 ± 13.4 نانوگرم بر میلی لیتر و AUC 1536.3 ± 496.8 ng · ساعت / میلی لیتر شد. T max 2.3 ± 6.3 ساعت بود. میانگین ODV ± SD C max، AUC، Tmax پس از تجویز 75 میلی گرم قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت تحت شرایط تغذیه 97.9 ± 29.4 نانوگرم در میلی لیتر، 2926.0 ± 746.1 ng·1 ng / 1 ساعت در میلی لیتر، به ترتیب ng·hr/mL 6، ± 746.1 ساعت بود. تجویز کپسول های رهش طولانی مدت ونلافاکسین هیدروکلراید (150 میلی گرم در هر 24 ساعت) به طور کلی منجر به کاهش Cmax (150 نانوگرم در میلی لیتر برای ونلافاکسین و 260 نانوگرم در میلی لیتر برای ODV) و T max دیرتر (5.5 ساعت برای ونلافاکسین و 9 ساعت برای ونلافاکسین و 9 ساعت برای ونلافاکسین برای قرص ODV) شد. برای آزادسازی فوری 75 میلی گرم در هر 12 ساعت 225 نانوگرم در میلی لیتر برای ونلافاکسین و 290 نانوگرم در میلی لیتر برای ODV بود. T max برای ونلافاکسین 2 ساعت و برای ODV 3 ساعت بود. هنگامی که دوزهای مساوی روزانه ونلافاکسین به عنوان یک قرص رهش فوری یا فرم ونلافاکسین با رهش طولانی تجویز می شد، قرار گرفتن در معرض هر دو ونلافاکسین و ODV برای دو درمان مشابه خواهد بود. بنابراین، قرص ونلافاکسین هیدروکلراید طولانی رهش، سرعت جذب کمتری دارد، اما میزان جذب مشابهی در مقایسه با قرص رهش فوری دارد. غذا بر پارامترهای فارماکوکینتیک AUC، C max و T max ونلافاکسین یا متابولیت فعال آن، ODV، پس از تجویز قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید تأثیری نداشت. زمان مصرف (AM در مقابل PM) بر فارماکوکینتیک ونلافاکسین و ODV تأثیر نمی گذارد. دوزهای مساوی از قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید زمانی که تحت شرایط تغذیه تجویز می‌شوند معادل زیستی کپسول‌های Effexor XR® هستند. متابولیسم و ​​دفع پس از جذب، ونلافاکسین تحت متابولیسم پیش سیستمیک گسترده ای در کبد، عمدتاً به ODV، اما همچنین به N-desmethylvenlafaxine، N,O-didesmethylvenlafaxine، و سایر متابولیت های جزئی می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که تشکیل ODV توسط CYP2D6 کاتالیز می شود. این در یک مطالعه بالینی تأیید شده است که نشان می‌دهد بیماران با سطوح پایین CYP2D6 ("متابولیزورهای ضعیف") در مقایسه با افراد با CYP2D6 طبیعی ("متابولیزورهای گسترده") سطوح ونلافاکسین افزایش یافته و سطوح ODV کاهش یافته است. با این حال، انتظار نمی رود که تفاوت بین متابولیزورهای ضعیف و گسترده CYP2D6 از نظر بالینی مهم باشد زیرا مجموع ونلافاکسین و ODV در دو گروه مشابه است و ونلافاکسین و ODV از نظر دارویی تقریباً یکسان و برابر هستند. تقریباً 87٪ از دوز ونلافاکسین در ادرار در عرض 48 ساعت به صورت ونلافاکسین تغییر نیافته (5٪)، ODV غیر کونژوگه (29٪)، ODV کونژوگه (26٪)، یا سایر متابولیت های غیرفعال جزئی (27٪) در ادرار بازیابی می شود. بنابراین حذف کلیوی ونلافاکسین و متابولیت های آن راه اصلی دفع است. سن و جنسیت جمعیت ویژه: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 404 بیمار تحت درمان با ونلافاکسین از دو مطالعه شامل هر دو b.i.d. و t.i.d. رژیم‌ها نشان دادند که سطوح پایین‌تر پلاسمایی ونلافاکسین یا ODV با دوز نرمال‌شده با تفاوت‌های سنی یا جنسیتی تغییری نکرده است. تنظیم دوز بر اساس سن یا جنسیت بیمار معمولاً ضروری نیست [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. متابولایزرهای گسترده/ضعیف: غلظت پلاسمایی ونلافاکسین در متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 نسبت به متابولیسم های گسترده بیشتر بود. از آنجایی که قرار گرفتن در معرض کل (AUC) ونلافاکسین و ODV در گروه های متابولیزه کننده ضعیف و گسترده مشابه بود، اما نیازی به رژیم های دوز متفاوت ونلافاکسین برای این دو گروه وجود ندارد. بیماری کبد: در 9 فرد مبتلا به سیروز کبدی، وضعیت فارماکوکینتیک هر دو ونلافاکسین و ODV به طور قابل توجهی پس از تجویز خوراکی ونلافاکسین تغییر کرد. نیمه عمر حذف ونلافاکسین حدود 30 درصد طولانی شد و کلیرانس در افراد مبتلا به سیروز در مقایسه با افراد عادی حدود 50 درصد کاهش یافت. نیمه عمر حذف ODV حدود 60٪ طولانی شد و کلیرانس در افراد مبتلا به سیروز در مقایسه با افراد عادی حدود 30٪ کاهش یافت. درجه زیادی از تنوع بین موضوعی مشاهده شد. سه بیمار مبتلا به سیروز شدیدتر کاهش قابل توجهی در کلیرانس ونلافاکسین (حدود 90٪) در مقایسه با افراد عادی داشتند. در مطالعه دوم، ونلافاکسین به صورت خوراکی و داخل وریدی در افراد عادی (21 نفر) و در افراد Child-Pugh A (n = 8) و Child-Pugh B (n = 11) (به ترتیب دارای اختلال خفیف و متوسط) تجویز شد. فراهمی زیستی خوراکی ونلافاکسین 2 تا 3 برابر افزایش یافت، نیمه عمر دفع خوراکی تقریباً دو برابر بیشتر بود و کلیرانس خوراکی در مقایسه با افراد عادی بیش از نصف کاهش یافت. در افراد مبتلا به نارسایی کبدی، نیمه عمر حذف خوراکی ODV حدود 40٪ طولانی شد، در حالی که کلیرانس خوراکی برای ODV مشابه افراد عادی بود. درجه زیادی از تنوع بین موضوعی مشاهده شد. تنظیم دوز در این بیماران نارسایی کبدی ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماری کلیوی: در یک مطالعه نارسایی کلیوی، نیمه عمر حذف ونلافاکسین پس از مصرف خوراکی حدود 50 درصد طولانی شد و کلیرانس در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی حدود 24 درصد کاهش یافت (GFR=10 تا 70 میلی لیتر در دقیقه)، در مقایسه با افراد عادی. در بیماران دیالیزی، نیمه عمر حذف ونلافاکسین در حدود 180 درصد افزایش یافت و کلیرانس در مقایسه با افراد عادی حدود 57 درصد کاهش یافت. به طور مشابه، نیمه عمر حذف ODV حدود 40٪ طولانی شد، اگرچه کلیرانس در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR = 10 تا 70 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد عادی بدون تغییر بود. در بیماران دیالیزی، نیمه عمر حذف ODV حدود 142٪ طولانی شد و کلیرانس در مقایسه با افراد عادی حدود 56٪ کاهش یافت. درجه زیادی از تنوع بین موضوعی مشاهده شد. تنظیم دوز در این بیماران ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. تجویزکنندگان یا سایر متخصصان بهداشت باید بیماران، خانواده‌ها و مراقبانشان را در مورد مزایا و خطرات مرتبط با درمان با قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید آگاه کنند و باید در مورد استفاده مناسب آن‌ها را راهنمایی کنند. راهنمای دارویی بیمار درباره «داروهای ضد افسردگی، افسردگی و سایر بیماری‌های روانی جدی، و افکار یا اقدامات خودکشی» برای قرص‌های رهش طولانی‌مدت ونلافاکسین هیدروکلراید موجود است. تجویز کننده یا متخصص بهداشت باید به بیماران، خانواده و مراقبان آنها دستور دهد که راهنمای دارو را بخوانند و باید به آنها در درک محتوای آن کمک کند. باید به بیماران این فرصت داده شود تا در مورد محتوای راهنمای دارو بحث و گفتگو کنند و به سوالاتی که ممکن است داشته باشند پاسخ بگیرند. متن کامل راهنمای دارو در انتهای این سند تجدید چاپ شده است. بیماران باید در مورد مسائل زیر آگاه شوند و از آنها خواسته شود که در صورت بروز این موارد در حین مصرف قرص ونلافاکسین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت، به پزشک خود اطلاع دهند.

17.1 Clinical Worsening and Suicide Risk Patients, their families, and their caregivers should be encouraged to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Families and caregivers of patients should be advised to look for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient's prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication.

17.2 Interference with Cognitive and Motor Performance Clinical studies were performed to examine the effects of venlafaxine on behavioral performance of healthy individuals. The results revealed no clinically significant impairment of psychomotor, cognitive, or complex behavior performance. However, since any psychoactive drug may impair judgment, thinking, or motor skills, patients should be cautioned about operating hazardous machinery, including automobiles, until they are reasonably certain that venlafaxine therapy does not adversely affect their ability to engage in such activities.

17.3 Concomitant Medication Patients should be advised to inform their physicians if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter drugs, including herbal preparations and nutritional supplements, since there is a potential for interactions. Patients should be cautioned about the risk of serotonin syndrome with the concomitant use of venlafaxine hydrochloride extended-release tablets and triptans, tricyclic antidepressants, opioids, lithium, amphetamines, tryptophan, buspirone, and St. John’s Wort supplements or other serotonergic agents [ see Warnings and Precautions (5.2) and Drug Interactions (7.10) ] . Patients should be cautioned about the concomitant use of venlafaxine hydrochloride extended-release tablets and NSAIDs, aspirin, warfarin, or other drugs that affect coagulation since combined use of psychotropic drugs that interfere with serotonin reuptake and these agents has been associated with an increased risk of bleeding [ see Warnings and Precautions (5.13) and Drug Interactions (7.11) ] .

17.4 Alcohol Although venlafaxine has not been shown to increase the impairment of mental and motor skills caused by alcohol, patients should be advised to avoid alcohol while taking venlafaxine.

17.5 Allergic Reactions Patients should be advised to notify their physician if they develop a rash, hives, or a related allergic phenomenon.

17.6 Pregnancy Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with venlafaxine hydrochloride extended-release tablets. Advise patients that venlafaxine hydrochloride extended-release tablets use during mid to late pregnancy may lead to an increased risk for preeclampsia and may increase the risk for neonatal complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to venlafaxine hydrochloride extended-release tablets during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] .

17.7 Nursing Patients should be advised to notify their physician if they are breast-feeding an infant.

17.8 گلوکوم زاویه بسته به بیماران باید توصیه شود که مصرف ونلافاکسین می تواند باعث اتساع خفیف مردمک شود که در افراد مستعد می تواند منجر به یک دوره گلوکوم زاویه بسته شود. آب سیاه از قبل موجود تقریباً همیشه گلوکوم با زاویه باز است زیرا گلوکوم زاویه بسته در صورت تشخیص، می‌تواند به طور قطعی با ایریدکتومی درمان شود. آب سیاه زاویه باز یک عامل خطر برای گلوکوم زاویه بسته نیست. بیماران ممکن است بخواهند برای تعیین اینکه آیا مستعد ابتلا به بسته شدن زاویه هستند معاینه شوند و در صورت مستعد بودن، یک روش پیشگیرانه (به عنوان مثال، ایریدکتومی) انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

17.9 Sexual Dysfunction Advise patient that use of Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Tablets may cause symptoms of sexual dysfunction in both male and female patients. Inform patients that they should discuss any changes in sexual function and potential management strategies with their healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.18 )] . Manufactured by: Dexcel Pharma Technologies Ltd. 10 Hakidma St., Yokneam 2069200, Israel Distributed by: Edenbridge Pharmaceuticals, LLC. Parsippany, NJ 07054 All Product/Brand names are the trademarks of their respective owners.