وراپامیل هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ممکن است نارسایی احتقانی قلب یا ادم ریوی ایجاد شود (5.1) ممکن است فشار خون بالا/سرگیجه رخ دهد (5.2) افزایش ترانس آمینازها رخ داده است. نظارت بر عملکرد کبد (5.3) فیبریلاسیون بطنی در بیماران مبتلا به فلاتر دهلیزی یا فیبریلاسیون دهلیزی و یک دستگاه بای پس جانبی رخ داده است (5.4). افت فشار خون، بلوک AV درجه دوم، ایست سینوسی و مرگ در بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک رخ داده است (5.6)

5.1 نارسایی قلبی وراپامیل دارای اثر اینوتروپیک منفی است که در اکثر بیماران با خواص کاهش پس بار (کاهش مقاومت عروقی سیستمیک) بدون اختلال خالص در عملکرد بطنی جبران می شود. در تجربه بالینی قبلی با 4954 بیمار عمدتاً با وراپامیل رهش فوری، 87 نفر (8/1%) دچار نارسایی احتقانی قلب یا ادم ریوی شدند. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید بطن چپ (به عنوان مثال، کسر جهشی کمتر از 30٪ یا علائم متوسط ​​تا شدید نارسایی قلبی) و در بیماران با هر درجه ای از اختلال عملکرد بطنی در صورت دریافت مسدودکننده بتا آدرنرژیک [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید] از وراپامیل خودداری کنید. قبل از شروع درمان با وراپامیل، در صورت امکان، بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطنی خفیف‌تر را با دوزهای بهینه دیژیتال و/یا دیورتیک‌ها کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید.

5.2 هیپوتانسیون گاهی اوقات، اثر فارماکولوژیک وراپامیل ممکن است باعث کاهش فشار خون کمتر از حد طبیعی شود که ممکن است منجر به سرگیجه یا افت فشار خون علامتی شود. در بیماران مبتلا به فشار خون، کاهش فشار خون کمتر از حد طبیعی غیرعادی است. بروز افت فشار خون مشاهده شده در 4954 بیمار ثبت‌نام شده در کارآزمایی‌های بالینی سایر فرمول‌های وراپامیل 2.5 درصد بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی وراپامیل هیدروکلراید کپسول های رهش طولانی مدت (PM)، 1.7٪ از بیماران دچار افت فشار خون قابل توجهی شدند. تست تیلت میز (60 درجه) قادر به ایجاد افت فشار خون ارتواستاتیک نبود.

5.3 افزایش آنزیم های کبدی افزایش ترانس آمینازها با و بدون افزایش همزمان آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین گزارش شده است. چنین افزایش‌هایی گاهی گذرا بوده و ممکن است حتی در صورت ادامه درمان با وراپامیل ناپدید شوند. چندین مورد آسیب سلولی کبدی مربوط به وراپامیل با چالش مجدد به اثبات رسیده است. نیمی از این افراد دارای علائم بالینی (بی‌حالی، تب، و/یا درد ربع فوقانی راست) علاوه بر افزایش SGOT، SGPT و آلکالین فسفاتاز بودند. بنابراین نظارت دوره ای بر عملکرد کبد در بیمارانی که وراپامیل دریافت می کنند محتاطانه است.

5.4 دستگاه بای پس جانبی (Wolff-Parkinson-White یا Lown-Ganong-Levine) برخی از بیماران مبتلا به فلوتر دهلیزی مزمن و/یا مزمن یا فیبریلاسیون دهلیزی و یک مسیر جانبی AV همراه، افزایش رسانایی متضاد در سراسر مسیر جانبی را ایجاد کرده‌اند که با عبور از پاسخ دریچه‌ای پیشرویکولار یا گره وریدی AV بسیار کمک می‌کند. فیبریلاسیون پس از دریافت داخل وریدی وراپامیل (یا دیژیتالیس). اگرچه خطر وقوع این اتفاق با وراپامیل خوراکی ثابت نشده است، چنین بیمارانی که وراپامیل خوراکی دریافت می کنند ممکن است در معرض خطر باشند و استفاده از آن در این بیماران منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. درمان معمولاً DC-cardioversion است. پس از وراپامیل خوراکی از کاردیوورژن به طور ایمن و موثر استفاده شده است.

5.5 بلوک دهلیزی-بطنی اثر وراپامیل بر هدایت AV و گره SA ممکن است منجر به بلوک AV درجه یک بدون علامت و برادی کاردی گذرا شود که گاهی با ریتم های گریز گرهی همراه است. طولانی شدن فاصله PR با غلظت پلاسمایی وراپامیل، به ویژه در مرحله تیتراسیون اولیه درمان، مرتبط است. با این حال، درجات بالاتر بلوک AV به ندرت (0.8٪) در کارآزمایی‌های بالینی قبلی وراپامیل مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بلوک درجه اول مشخص یا توسعه پیشرونده به بلوک AV درجه دوم یا سوم مستلزم کاهش دوز یا در موارد نادر، قطع وراپامیل و انجام درمان مناسب بسته به وضعیت بالینی است.

5.6 بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک در 120 بیمار مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک، تنگی زیر آئورت هیپرتروفیک ایدیوپاتیک (IHSS) (بیشتر آنها مقاوم به پروپرانولول یا عدم تحمل پروپرانولول) که درمان با وراپامیل را با دوزهای تا 720 میلی گرم در روز دریافت کردند، عوارض جانبی مختلفی مشاهده شد. سه بیمار در اثر ادم ریوی جان باختند. همه آنها انسداد شدید خروجی بطن چپ و سابقه اختلال عملکرد بطن چپ داشتند. هشت بیمار دیگر ادم ریوی و/یا افت فشار خون شدید داشتند. فشار گوه مویرگی ریوی به طور غیر طبیعی بالا (بیش از 20 میلی متر جیوه) و انسداد مشخص خروجی بطن چپ در اکثر این بیماران وجود داشت. تجویز همزمان کینیدین [به تداخلات دارویی (7.10) مراجعه کنید] قبل از افت فشار خون شدید در 3 بیمار از 8 بیمار (2 نفر از آنها دچار ادم ریوی شدند). برادی کاردی سینوسی در 11 درصد از بیماران، بلوک AV درجه دوم در 4 درصد و ایست سینوسی در 2 درصد رخ داده است [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. لازم به ذکر است که این گروه از بیماران یک بیماری جدی با میزان مرگ و میر بالا داشتند. اکثر عوارض جانبی به خوبی به کاهش دوز واکنش نشان دادند و فقط به ندرت مجبور شد وراپامیل قطع شود.

مهارکننده‌های CYP3A4 باعث افزایش سطح وراپامیل می‌شوند (7.1) القاکننده‌های CYP3A4 سطح وراپامیل را کاهش می‌دهند (7.1) اگر سیمواستاتین با وراپامیل تجویز می‌شود، از دوزهای بیش از 10 میلی‌گرم در روز سیمواستاتین تجاوز نکنید (7.2) اگر وراپادمینیر با دوواستاتین بزرگ تجاوز نکنید. روزانه 40 میلی گرم لوواستاتین (7.2) آب گریپ فروت ممکن است سطح وراپامیل را به میزان قابل توجهی افزایش دهد. 7.3) مسدود کننده های بتا: گزارش برادی کاردی بیش از حد و بلوک AV، از جمله بلوک کامل قلب. نظارت دقیق (7.4) سطح دیگوکسین می تواند 50 تا 75 درصد افزایش یابد. کاهش دوز دیگوکسین (7.5) حذف الکل مهار می شود که منجر به افزایش سطح اتانول می شود (7.6)

7.1 مهارکننده ها و محرک های CYP3A4 مطالعات متابولیک آزمایشگاهی نشان می دهد که وراپامیل توسط سیتوکروم P450، CYP3A4، CYP1A2 و CYP2C متابولیزه می شود. تداخلات بالینی قابل توجهی با مهارکننده های CYP3A4 (به عنوان مثال اریترومایسین، ریتوناویر) گزارش شده است که باعث افزایش سطح پلاسمایی وراپامیل می شود. افت فشار خون، برادی آریتمی و اسیدوز لاکتیک در بیمارانی که همزمان تلیترومایسین، یک آنتی بیوتیک در کلاس کتولید آنتی بیوتیک ها دریافت می کنند، مشاهده شده است. القاء کننده های CYP3A4 (مانند ریفامپین) باعث کاهش سطح پلاسمایی وراپامیل شده اند. ایوابرادین مصرف همزمان وراپامیل قرار گرفتن در معرض ایوابرادین را افزایش می دهد و ممکن است برادی کاردی و اختلالات هدایتی را تشدید کند. از مصرف همزمان ایوابرادین و وراپامیل خودداری کنید.

7.2 مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA استفاده از مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA که سوبستراهای CYP3A4 هستند در ترکیب با وراپامیل با گزارش‌های میوپاتی/رابدومیولیز همراه بوده است. مصرف همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم وراپامیل با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین 2.5 برابر بیشتر از سیمواستاتین به تنهایی شد. دوز سیمواستاتین را در بیماران وراپامیل به 10 میلی گرم در روز محدود کنید. دوز روزانه لوواستاتین را به 40 میلی گرم محدود کنید. ممکن است دوزهای شروع و نگهداری کمتر سایر سوبستراهای CYP3A4 (مانند آتورواستاتین) مورد نیاز باشد زیرا وراپامیل ممکن است غلظت پلاسمایی این داروها را افزایش دهد.

7.3 آب گریپ فروت آب گریپ فروت ممکن است به طور قابل توجهی غلظت وراپامیل را افزایش دهد. آب گریپ فروت داده شده به 9 داوطلب سالم AUC 0-12 S- و R-وراپامیل را به ترتیب 36 و 28 درصد افزایش داد. Cmax حالت پایدار و Cmin S-وراپامیل به ترتیب با آب گریپ فروت 57% و 16.7% نسبت به شاهد افزایش یافت. به طور مشابه، Cmax و Cmin R-verapamil به ترتیب 40٪ و 13٪ افزایش یافت. آب گریپ فروت بر نیمه عمر تاثیری نداشت و همچنین تغییر قابل توجهی در نسبت AUC 0-12 R/S نسبت به شاهد مشاهده نشد. آب گریپ فروت تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک نوروراپامیل ایجاد نکرد. انتظار نمی رود که این افزایش غلظت وراپامیل در پلاسما هیچ پیامد بالینی داشته باشد.

7.4 بلوکرهای بتا درمان همزمان با بلوکرهای بتا آدرنرژیک و وراپامیل ممکن است منجر به اثرات منفی افزایشی بر ضربان قلب، هدایت دهلیزی و/یا انقباض قلب شود. ترکیب وراپامیل با رهش طولانی و داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، گزارش هایی از برادی کاردی بیش از حد و بلوک AV، از جمله بلوک کامل قلب، زمانی که این ترکیب برای درمان فشار خون بالا استفاده شده است، وجود دارد. برای بیماران مبتلا به فشار خون، خطر درمان ترکیبی ممکن است بیشتر از مزایای بالقوه باشد. این ترکیب باید فقط با احتیاط و نظارت دقیق استفاده شود. برادی کاردی بدون علامت (36 ضربه در دقیقه) با یک ضربان ساز دهلیزی سرگردان در یک بیمار که همزمان تیمولول (یک مسدود کننده بتا آدرنرژیک) قطره چشمی و وراپامیل خوراکی دریافت کرده است، مشاهده شده است. کاهش کلیرانس متوپرولول و پروپرانولول در صورت تجویز همزمان هر دو دارو با وراپامیل مشاهده شده است. هنگامی که وراپامیل و آتنولول با هم تجویز می شدند، اثر متغیری مشاهده شد.

7.5 دیژیتالیس زمانی که وراپامیل و دیگوکسین با هم تجویز می شوند، دوز دیگوکسین را کاهش دهید. در طول درمان، سطح دیگوکسین را به صورت دوره ای کنترل کنید. درمان مزمن وراپامیل می تواند سطح دیگوکسین سرم را 50 تا 75 درصد در هفته اول درمان افزایش دهد و این می تواند منجر به سمیت دیژیتالیس شود. در بیماران مبتلا به سیروز کبدی، تأثیر وراپامیل بر فارماکوکینتیک دیگوکسین افزایش می یابد. وراپامیل ممکن است کلیرانس کل بدن و کلیرانس خارج کلیوی دیژیتوکسین را به ترتیب 27% و 29% کاهش دهد. در صورت مشکوک بودن به سمیت دیگوکسین، درمان با دیگوکسین را تعلیق یا قطع کنید. در کارآزمایی‌های بالینی قبلی با سایر فرمول‌های وراپامیل مربوط به کنترل پاسخ بطنی در بیمارانی که دیگوکسین مصرف می‌کردند که فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر دهلیزی داشتند، نرخ بطنی کمتر از 50 در دقیقه در حالت استراحت در 15٪ بیماران و افت فشار خون بدون علامت در 5٪ از بیماران رخ داد.

7.6 الکل وراپامیل به طور قابل توجهی از حذف اتانول جلوگیری می کند که منجر به افزایش غلظت اتانول خون می شود که ممکن است اثرات مسموم کننده الکل را طولانی کند.

7.7 کلونیدین برادی کاردی سینوسی منجر به بستری شدن در بیمارستان و قرار دادن ضربان ساز در ارتباط با استفاده از کلونیدین همزمان با وراپامیل گزارش شده است. ضربان قلب را در بیمارانی که همزمان وراپامیل و کلونیدین دریافت می کنند، کنترل کنید.

7.8 تلیترومایسین افت فشار خون و برادی آریتمی در بیمارانی که همزمان تلیترومایسین، آنتی بیوتیکی در کلاس آنتی بیوتیک های کتولید دریافت می کنند، مشاهده شده است.

7.9 عوامل ضد نئوپلاستیک وراپامیل می تواند سطح دوکسوروبیسین را افزایش دهد. جذب وراپامیل را می توان با رژیم های دارویی سیتوتوکسیک سیکلوفسفامید، انکوین، پروکاربازین، پردنیزون (COPP) و ویندزین، آدریامایسین، سیس پلاتین (VAC) کاهش داد. مصرف همزمان R وراپامیل می تواند کلیرانس پاکلیتاکسل را کاهش دهد.

7.10 کینیدین در تعداد کمی از بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک، مصرف همزمان وراپامیل و کینیدین منجر به کاهش قابل توجه فشار خون شد. تا زمان به دست آوردن اطلاعات بیشتر، از درمان ترکیبی وراپامیل و کینیدین در بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک خودداری کنید. اثرات الکتروفیزیولوژیکی کینیدین و وراپامیل بر هدایت AV در 8 بیمار مورد مطالعه قرار گرفت. وراپامیل به طور قابل توجهی اثرات کینیدین بر هدایت AV را خنثی کرد. گزارشی از افزایش سطح کینیدین در طول درمان با وراپامیل گزارش شده است.

7.11 آسپرین در چند مورد گزارش شده، مصرف همزمان وراپامیل با آسپرین منجر به افزایش زمان خونریزی بیشتر از مشاهده شده با آسپرین به تنهایی شده است.

7.12 داروهای ضد فشار خون وراپامیل تجویز همزمان با داروهای ضد فشار خون خوراکی (مانند گشادکننده عروق، مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین، دیورتیک‌ها، مسدودکننده‌های بتا) معمولاً اثر افزایشی بر کاهش فشار خون خواهد داشت. بیمارانی را که این ترکیبات را دریافت می کنند به طور مناسب تحت نظر بگیرید. استفاده همزمان از داروهایی که عملکرد آلفا آدرنرژیک را کاهش می دهند با وراپامیل ممکن است منجر به کاهش فشار خون شود که در برخی بیماران بیش از حد است. چنین اثری در یک مطالعه پس از تجویز همزمان وراپامیل و پرازوسین مشاهده شد.

7.13 دیسوپیرامید تا زمانی که اطلاعاتی در مورد تداخلات احتمالی بین وراپامیل و دیزوپیرامید به دست نیامده است، دیسوپیرامید را در 48 ساعت قبل یا 24 ساعت پس از تجویز وراپامیل تجویز نکنید.

7.14 Flecainide یک مطالعه بر روی داوطلبان سالم نشان داد که تجویز همزمان فلکائینید و وراپامیل ممکن است اثرات افزایشی بر انقباض میوکارد، هدایت AV و رپلاریزاسیون داشته باشد. درمان همزمان با فلکائینید و وراپامیل ممکن است منجر به اثر اینوتروپیک منفی افزایشی و طولانی شدن هدایت دهلیزی شود.

7.15 درمان با کاربامازپین وراپامیل ممکن است غلظت کاربامازپین را در طول درمان ترکیبی افزایش دهد. این ممکن است عوارض جانبی کاربامازپین مانند دوبینی، سردرد، آتاکسی یا سرگیجه ایجاد کند.

7.16 سیکلوسپورین درمان با وراپامیل ممکن است سطح سرمی سیکلوسپورین را افزایش دهد.

7.17 لیتیوم افزایش حساسیت به اثرات لیتیوم (سمیت عصبی) در طول درمان همزمان وراپامیل-لیتیوم بدون تغییر یا افزایش سطح لیتیوم سرم گزارش شده است. با این حال، افزودن وراپامیل همچنین منجر به کاهش سطح لیتیوم سرم در بیمارانی که لیتیوم خوراکی پایدار مزمن دریافت می‌کنند، شده است. بیمارانی که هر دو دارو را دریافت می کنند باید به دقت تحت نظر باشند.

7.18 داروهای بیهوشی استنشاقی آزمایشات حیوانی نشان داده است که داروهای بیهوشی استنشاقی با کاهش حرکت یون های کلسیم به داخل، فعالیت قلبی عروقی را کاهش می دهند. هنگام استفاده همزمان، داروهای بی حس کننده استنشاقی و آنتاگونیست های کلسیم، مانند وراپامیل، به آرامی تیتر می شوند تا از افسردگی بیش از حد قلبی عروقی جلوگیری شود.

7.19 عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی داده های بالینی و مطالعات حیوانی نشان می دهد که وراپامیل ممکن است فعالیت عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی (مانند کورار و دپلاریز کننده) را تقویت کند. در صورت استفاده همزمان از داروها ممکن است لازم باشد دوز وراپامیل و/یا دوز عامل مسدود کننده عصبی عضلانی کاهش یابد.

7.20 فنوباربیتال درمان با فنوباربیتال ممکن است کلیرانس وراپامیل را افزایش دهد.

7.21 درمان ریفامپین با ریفامپین ممکن است به طور قابل توجهی فراهمی زیستی وراپامیل خوراکی را کاهش دهد.

7.22 تئوفیلین وراپامیل ممکن است کلیرانس را مهار کرده و سطح پلاسمایی تئوفیلین را افزایش دهد.

7.23 سایمتیدین تعامل بین سایمتیدین و وراپامیل تجویز شده مزمن مورد مطالعه قرار نگرفته است. نتایج متغیری در مورد ترخیص کالا از گمرک در مطالعات حاد داوطلبان سالم به دست آمده است. ترخیص کالا از گمرک وراپامیل یا کاهش یافته یا بدون تغییر بود.

7.24 نیترات وراپامیل به طور همزمان با نیترات های کوتاه اثر و طولانی اثر بدون هیچ گونه تداخل دارویی نامطلوب داده شده است. مشخصات فارماکولوژیک هر دو دارو و تجربه بالینی نشان دهنده تداخلات مفید است.

7.25 هدف پستانداران مهارکننده های راپامایسین (mTOR) در مطالعه ای روی 25 داوطلب سالم با تجویز همزمان وراپامیل با سیرولیموس، سیرولیموس خون کامل Cmax و AUC به ترتیب 130 و 120 درصد افزایش یافت. پلاسما S(-) وراپامیل Cmax و AUC هر دو 50 درصد افزایش یافتند. مصرف همزمان وراپامیل با اورولیموس در 16 داوطلب سالم Cmax و AUC اورولیموس را به ترتیب 130% و 250% افزایش داد. با استفاده همزمان از مهارکننده‌های mTOR (مانند سیرولیموس، تمسیرولیموس و اورولیموس) و وراپامیل، کاهش دوز مناسب هر دو دارو را در نظر بگیرید.

شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ≥ 3% و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما) سردرد، عفونت، یبوست، سندرم آنفولانزا، ادم محیطی، سرگیجه، فارنژیت و سینوزیت (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک در Pharmaceutical, Contacts, Wilhelm. 1-877-495-6856 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. با این حال، اطلاعات واکنش‌های جانبی از آزمایش‌های بالینی، مبنایی را برای شناسایی عوارض جانبی که به نظر می‌رسد مرتبط با مصرف دارو هستند و نرخ‌های تقریبی را فراهم می‌کند. هنگامی که درمان با وراپامیل با افزایش دوز در دوز منفرد و کل روزانه توصیه شده شروع می شود، واکنش های جانبی جدی غیرمعمول است. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3، 5.4، 5.5) را برای بحث در مورد نارسایی قلبی، افت فشار خون، افزایش آنزیم های کبدی، بلوک AV و پاسخ سریع بطنی ببینید. ایلئوس غیرانسدادی و فلج برگشت پذیر (در صورت قطع وراپامیل) به ندرت در ارتباط با مصرف وراپامیل گزارش شده است. واکنش‌های زیر (جدول 1) به مصرف خوراکی کپسول‌های رهش طولانی‌مدت هیدروکلراید وراپامیل (PM) با نرخ‌های 2.0 درصد یا بیشتر یا با نرخ‌های پایین‌تر رخ داده است، اما به نظر می‌رسد در آزمایش‌های بالینی فشار خون بالا مرتبط با دارو باشد. جدول 1. عوارض جانبی رخ داده در ≥ 2٪ از بیماران وراپامیل هیدروکلراید هیدروکلراید طولانی مدت (PM) در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما همه دوزهای مطالعه شده N = 297٪ دارونما N = 116٪ همه دوزهای مطالعه شده N = 297٪ 111% دارونما Heda1. سوء هاضمه 2.7 1.7 عفونت 12.1 عفونت، عمدتاً عفونت تنفسی فوقانی (URI) و غیر مرتبط با داروی مورد مطالعه. یبوست معمولاً خفیف بود و به راحتی قابل کنترل بود. در دوز معمول یک بار در روز 200 میلی گرم، بروز یبوست مشاهده شده 3.9٪ بود.

6.9 رینیت 2.7 2.6 یبوست 8.8 0.9 اسهال 2.4 1.7 سندرم آنفولانزا 3.7 2.6 درد 2.4 1.7 ادم محیطی 3.7 0.9 ادم 1.7 0.0 سرگیجه 0.970 سرگیجه 0.970. 3.0 2.6 آسیب تصادفی 1.5 0.0 سینوزیت 3.0 2.6 در تجربه قبلی با سایر فرمولاسیون های وراپامیل (N=4,954) واکنش های زیر (جدول 2) با نرخ های بیشتر از 1.0 درصد یا کمتر رخ داده است. اما در کارآزمایی‌های بالینی روی 4954 بیمار به وضوح مربوط به دارو بود. جدول 2. عوارض جانبی بیش از 1% (یا میزان کمتر و مشخصاً مرتبط با دارو) بیماران با فرمولاسیون های دیگر وراپامیل یبوست 7.3% خستگی 1.7% سرگیجه 3.3% برادی کاردی (HR<50/min) 1.4% تهوع 2.7% راش 1.2% راش 1.2% AV 1.2% انسداد هیپوتانسیون 3 درجه) 1.2% سردرد 2.2% بلوک AV (2 درجه و 3 درجه) 0.8% ادم 1.9% گرگرفتگی 0.6% CHF/ادم ریوی 1.8% در آزمایشات بالینی مربوط به کنترل از پاسخ بطنی در بیمارانی که دیگوکسین مصرف می کردند و فیبریلاسیون دهلیزی یا فلاتر دهلیزی داشتند، سرعت بطنی کمتر از 50 در دقیقه در حالت استراحت در 15٪ بیماران و افت فشار خون بدون علامت در 5٪ از بیماران رخ داد.

6.2 کارآزمایی‌های باز / تجربه پس از بازاریابی واکنش‌های زیر که با وراپامیل خوراکی در 2.0٪ یا کمتر از بیماران گزارش شده است، تحت شرایطی رخ داده است (کارآزمایی‌های وراپامیل باز، تجربه پس از بازاریابی [واکنش‌های اضافه شده از زمان تایید اولیه وراپامیل هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت در ایالات متحده) که در آن کپسول‌هایی با 19 PM مشخص شده است. رابطه علّی نامشخص است. آنها لیست شده اند تا پزشک را از یک رابطه احتمالی آگاه کنند: قلبی عروقی: آنژین صدری، تجزیه دهلیزی، ECG غیر طبیعی*، درد قفسه سینه، لنگش، فشار خون بالا*، انفارکتوس میوکارد، تپش قلب، پورپورا (واسکولیت)، سنکوپ. دستگاه گوارش: اسهال، خشکی دهان، افزایش آنزیم های کبدی* [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]، ناراحتی گوارشی، هیپرپلازی لثه. همیک و لنفاوی: اکیموز یا کبودی. سیستم عصبی: حوادث عروقی مغز، گیجی، اختلالات تعادل، علائم خارج هرمی، بی خوابی، گرفتگی عضلات، پارستزی، علائم روان پریشی، لرزش، خواب آلودگی. تنفسی: تنگی نفس. پوست: آرترالژی و بثورات، اگزانتما، ریزش مو، هیپرکراتوز، ماکول، تعریق، کهیر، سندرم استیونز-جانسون، اریتم مولتی فرم. حواس خاص: تاری دید، وزوز گوش. دستگاه ادراری تناسلی: ژنیکوماستی، گالاکتوره/هایپرپرولاکتینمی، ناتوانی جنسی، افزایش ادرار، قاعدگی لکه دار. سایر موارد: تشدید آلرژی، آستنی*.

6.3 درمان عوارض جانبی حاد قلبی عروقی فراوانی عوارض جانبی قلبی عروقی که نیاز به درمان دارند نادر است. از این رو، تجربه با درمان آنها محدود است. هر گاه افت فشار خون شدید یا بلوک کامل AV به دنبال تجویز خوراکی وراپامیل رخ داد، اقدامات اورژانسی مناسب را بلافاصله اعمال کنید. به عنوان مثال، نوراپی نفرین بی تارتارات، آتروپین سولفات، ایزوپروترنول HCl (همه در دوزهای معمول) یا گلوکونات کلسیم (محلول 10٪) به صورت داخل وریدی تجویز می شود. در بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک، از عوامل آلفا آدرنرژیک (فنیل افرین HCl، متارامینول بی تارترات یا متوکسامین HCl) برای حفظ فشار خون و ایزوپروترنول و اجتناب از نوراپی نفرین استفاده کنید. در صورت نیاز به حمایت بیشتر، عوامل اینوتروپیک (دوپامین HCl یا دوبوتامین HCl) ممکن است تجویز شود. درمان و دوز واقعی بستگی به شدت وضعیت بالینی و قضاوت و تجربه پزشک معالج دارد.

12.1 مکانیسم اثر وراپامیل یک مهارکننده هجوم یون کلسیم (مسدود کننده کانال کلسیم نوع L یا آنتاگونیست کانال کلسیم) است. وراپامیل اثرات فارماکولوژیک خود را با مهار انتخابی هجوم کلسیم یونی غشایی به عضله صاف شریانی و همچنین در سلول های رسانا و انقباضی میوکارد بدون تغییر غلظت کلسیم سرم اعمال می کند. اتصال وراپامیل وابسته به ولتاژ است و با کاهش پتانسیل غشای عضله صاف عروق، میل ترکیبی افزایش می یابد. علاوه بر این، اتصال وراپامیل وابسته به فرکانس است و میل ظاهری با افزایش فرکانس محرک دپلاریزان افزایش می یابد. کانال کلسیم نوع L یک ساختار الیگومری است که از پنج زیرواحد فرضی به نام‌های آلفا-1، آلفا-2، بتا، تاو و اپسیلون تشکیل شده است. شواهد بیوشیمیایی به مکان‌های اتصال جداگانه برای 1،4-دی هیدروپیریدین‌ها، فنیل آلکیل آمین‌ها و بنزوتیازپین‌ها اشاره می‌کنند (همه در زیر واحد آلفا-1 قرار دارند). اگرچه آنها مکانیسم عملکرد مشابهی دارند، مسدود کننده های کانال کلسیم نشان دهنده سه دسته ناهمگن از داروها با نسبت های انتخابی عروقی-قلبی متفاوت هستند.

12.2 فشار خون ضروری فارماکودینامیک: وراپامیل اثر ضد فشار خون خود را با ترکیبی از اثرات عروقی و قلبی ایجاد می کند. به عنوان یک گشادکننده عروق با انتخاب پذیری برای بخش شریانی عروق محیطی عمل می کند. در نتیجه مقاومت عروقی سیستمیک کاهش می یابد و معمولاً بدون هیپوتانسیون ارتواستاتیک یا تاکی کاردی رفلکس می باشد. برادی کاردی (نرخ کمتر از 50 ضربه در دقیقه) غیر معمول است. در طول تمرین ایزومتریک یا پویا، وراپامیل عملکرد سیستولیک قلب را در بیماران با عملکرد بطنی طبیعی تغییر نمی دهد. وراپامیل سطح کلسیم سرم را تغییر نمی دهد. با این حال، یک گزارش نشان داده است که سطوح کلسیم بالاتر از محدوده طبیعی ممکن است اثر درمانی وراپامیل را تغییر دهد. وراپامیل به طور منظم مقاومت سیستمیک کل (پس بار) را که قلب در برابر آن هم در حالت استراحت و هم در سطح مشخصی از ورزش کار می‌کند، با گشاد کردن شریان‌های محیطی کاهش می‌دهد. اثرات الکتروفیزیولوژیک: فعالیت الکتریکی از طریق گره AV به میزان قابل توجهی به هجوم غشایی کلسیم خارج سلولی از طریق کانال نوع L (آهسته) بستگی دارد. وراپامیل با کاهش هجوم کلسیم، دوره نسوز موثر در گره AV را طولانی می کند و هدایت AV را به روشی مرتبط با سرعت کاهش می دهد. ریتم طبیعی سینوسی معمولاً تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد، اما در بیماران مبتلا به سندرم سینوسی بیمار، وراپامیل ممکن است با تولید تکانه‌های سینوسی تداخل داشته باشد و ممکن است باعث توقف سینوسی یا بلوک سینوسی شود. بلوک دهلیزی می تواند در بیماران بدون نقص هدایت از قبل وجود داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. وراپامیل پتانسیل عمل طبیعی دهلیزی یا زمان هدایت داخل بطنی را تغییر نمی دهد، اما دامنه، سرعت دپلاریزاسیون و هدایت را در فیبرهای دهلیزی افسرده کاهش می دهد. وراپامیل ممکن است دوره نسوز موثر مجرای بای پس جانبی را کوتاه کند. تسریع سرعت بطنی و/یا فیبریلاسیون بطنی در بیماران مبتلا به فلوتر دهلیزی یا فیبریلاسیون دهلیزی و یک مسیر جانبی AV به دنبال تجویز وراپامیل گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. وراپامیل دارای اثر بی حسی موضعی است که 1.6 برابر پروکائین بر اساس هم مولار است. مشخص نیست که آیا این عمل در دوزهای مورد استفاده در انسان مهم است یا خیر. همودینامیک: وراپامیل پس بار و انقباض میوکارد را کاهش می دهد. در اکثر بیماران، از جمله آنهایی که بیماری قلبی ارگانیک دارند، اثر اینوتروپیک منفی وراپامیل با کاهش پس بار مقابله می شود و شاخص قلبی بدون تغییر باقی می ماند. در طول ورزش ایزومتریک یا پویا، وراپامیل عملکرد سیستولیک قلب را در بیماران با عملکرد بطنی طبیعی تغییر نمی دهد. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید بطن چپ (به عنوان مثال، فشار گوه ریوی بالاتر از 20 میلی متر جیوه یا کسر جهشی کمتر از 30٪)، یا در بیمارانی که از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک یا سایر داروهای ضد افسردگی استفاده می کنند، ممکن است بدتر شدن عملکرد بطن رخ دهد [4 را ببینید تداخلات دارویی]. عملکرد ریوی: وراپامیل باعث انقباض برونش نمی شود و در نتیجه عملکرد تهویه را مختل نمی کند. نشان داده شده است که وراپامیل یک اثر خنثی یا شل کننده بر روی عضلات صاف برونش دارد.

12.3 فارماکوکینتیک وراپامیل به عنوان یک مخلوط راسمیک از انانتیومرهای R و S تجویز می شود. غلظت سیستمیک انانتیومرهای R و S، و همچنین فراهمی زیستی کلی، به مسیر تجویز و سرعت و میزان رهاسازی از اشکال دارویی بستگی دارد. پس از تجویز خوراکی، تبدیل بیولوژیکی انتخابی سریع در طی اولین عبور وراپامیل از گردش خون پورتال وجود دارد. جذب: در یک مطالعه روی 5 نفر با وراپامیل خوراکی رهش فوری، فراهمی زیستی سیستمیک برای انانتیومر R از 33 تا 65 درصد و برای انانتیومر S از 13 تا 34 درصد بود. پس از تجویز خوراکی یک فرمول فورا آزاد کننده هر 8 ساعت در 24 نفر، در دسترس بودن سیستمیک نسبی انانتیومر S در مقایسه با انانتیومر R تقریباً 13٪ پس از تجویز یک روزه و تقریباً 18٪ پس از تجویز تا حالت ماندگار بود. درجه انتخاب‌پذیری متابولیسم برای کپسول‌های وراپامیل هیدروکلراید با رهش طولانی (PM) مشابه با فرمول آزادکننده فوری بود. انانتیومرهای R و S دارای سطوح متفاوتی از فعالیت فارماکولوژیک هستند. در مطالعات انجام شده بر روی حیوانات و انسان، انانتیومر S 8 تا 20 برابر فعالیت انانتیومر R در کاهش رسانایی AV دارد. در مطالعات حیوانی، انانتیومر S به ترتیب 15 تا 50 برابر فعالیت انانتیومر R در کاهش انقباض میوکارد در عضله پاپیلار سگ جدا شده با خون پرفیوژن و دو برابر در کاهش مقاومت محیطی اثر دارد. در آماده سازی نوار دیواره جدا شده از 5 بیمار، انانتیومر S 8 برابر قوی تر از R در کاهش انقباض میوکارد بود. داده‌های مطالعه افزایش دوز نشان می‌دهد که غلظت وراپامیل به‌طور نامتناسب با دوز افزایش می‌یابد که با حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) یا مناطق زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان (AUC) اندازه‌گیری می‌شود. مصرف یک وعده غذایی پرچرب درست قبل از دوز در صبح هیچ تاثیری بر میزان جذب نداشت و تاثیر متوسطی بر سرعت جذب کپسول‌های وراپامیل هیدروکلراید طولانی‌رهش (PM) نداشت. میزان جذب تحت تأثیر این قرار نگرفت که داوطلبان دو ساعت پس از دوز در شب به پشت خوابیده بودند یا به مدت چهار ساعت پس از دوز صبح به پشت خوابیده نبودند. تجویز کپسول وراپامیل هیدروکلراید با رهش طولانی مدت (PM) در صبح باعث افزایش میزان جذب وراپامیل و/یا کاهش متابولیسم به نوروراپامیل شد. هنگامی که محتویات کپسول وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش (PM) با پاشیدن روی یک قاشق غذاخوری سس سیب تجویز شد، سرعت و میزان جذب وراپامیل زمانی که به عنوان یک کپسول دست نخورده تجویز می شد معادل زیستی با همان دوز بود. نتایج مشابهی با نوروراپامیل مشاهده شد. توزیع: اگرچه برخی شواهد دال بر عدم خطی بودن دوز برای کپسول‌های وراپامیل هیدروکلراید با رهش طولانی (PM) مشاهده شد، اما این غیرخطی بودن مختص انانتیومر بود و انانتیومر R بیشترین درجه غیرخطی را نشان داد. جدول 3. خصوصیات فارماکوکینتیکی انانتیومرهای وراپامیل پس از تجویز دوزهای فزاینده وراپامیل هیدروکلراید کپسول های رهش طولانی مدت (PM) ISOMER 200 300 400 نسبت دوز 1 1.5 2 Cmax نسبی R 1 1.581 Relative S1.1.48l S. AUC R 1 1.67 2.34 S 1 1.35 2.20 وراپامیل راسمیک از کپسول های رهش طولانی وراپامیل هیدروکلراید (PM) به دنبال انتشار منتشر می شود. انحلال تدریجی پلیمر محلول در آب سرعت انحلال پلیمر محلول در آب باعث ایجاد یک دوره تاخیر در انتشار دارو به مدت تقریباً 4-5 ساعت می شود. فاز آزادسازی دارو طولانی می شود و حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) تقریباً 11 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. غلظت‌های پایین تقریباً 4 ساعت پس از مصرف دارو هنگام خواب بیمار رخ می‌دهد. فارماکوکینتیک حالت پایدار در داوطلبان سالم تعیین شد. غلظت حالت پایدار در روز 5 مصرف به دست می آید. در داوطلبان سالم، پس از تجویز کپسول وراپامیل هیدروکلراید با رهش طولانی مدت (PM) (200 میلی گرم در روز)، فارماکوکینتیک حالت پایدار انانتیومرهای R و S وراپامیل به شرح زیر است: میانگین C max ایزومر R 77.16 نانوگرم بر میلی‌لیتر در میلی‌لیتر است. AUC (0-24h) ایزومر R 1037ng∙h/ml و 195ng∙h/ml برای ایزومر S بود. به طور کلی، فراهمی زیستی وراپامیل در افراد مسن تر (بیش از 65 سال) بیشتر و نیمه عمر طولانی تر است. وزن بدون چربی بدن نیز بر فارماکوکینتیک آن تأثیر معکوس دارد. مشاهده تفاوت جنسیتی در کارآزمایی‌های بالینی وراپامیل هیدروکلراید کپسول‌های با رهش طولانی (PM) به دلیل حجم نمونه کوچک ممکن نبود. با این حال، داده های متناقضی در ادبیات وجود دارد که نشان می دهد کلیرانس وراپامیل با افزایش سن در زنان به میزان بیشتری نسبت به مردان کاهش می یابد. متابولیسم و ​​دفع: وراپامیل خوراکی تحت متابولیسم گسترده ای در کبد قرار می گیرد. وراپامیل توسط O-demethylation (25٪) و N-dealkylation (40٪) متابولیزه می شود و در معرض متابولیسم کبدی پیش سیستمیک با حذف تا 80٪ از دوز است. متابولیسم توسط سیتوکروم P450 کبدی انجام می شود و مطالعات حیوانی نشان داده است که مونواکسیژناز ایزوآنزیم خاص خانواده P450 است. سیزده متابولیت در ادرار شناسایی شده است. انانتیومرهای نوروراپامیل می توانند به غلظت پلاسمایی حالت پایدار تقریباً برابر با غلظت انانتیومرهای داروی اصلی برسند. برای کپسول‌های رهش طولانی‌مدت وراپامیل هیدروکلراید (PM)، انانتیومر نوروراپامیل R به غلظت پلاسمایی حالت پایدار مشابه انانتیومر وراپامیل R رسید، اما غلظت انانتیومر نوروراپامیل S تقریباً دو برابر غلظت انانتیومر وراپامیل S بود. به نظر می رسد فعالیت قلبی عروقی نوروراپامیل تقریباً 20٪ از وراپامیل باشد. تقریباً 70٪ از دوز تجویز شده به صورت متابولیت در ادرار و 16٪ یا بیشتر از طریق مدفوع در عرض 5 روز دفع می شود. حدود 3 تا 4 درصد به صورت داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. R وراپامیل 94٪ به آلبومین پلاسما متصل می شود، در حالی که S وراپامیل 88٪ متصل می شود. علاوه بر این، R وراپامیل 92٪ و S وراپامیل 86٪ به گلیکوپروتئین آلفا-1 اسید متصل می شوند. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، متابولیسم وراپامیل با رهش فوری به تأخیر می افتد و به دلیل متابولیسم گسترده کبدی، نیمه عمر حذف آن تا 14 تا 16 ساعت طولانی می شود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)). علاوه بر این، در این بیماران اثر عبور اول کاهش یافته و وراپامیل زیستی بیشتری دارد. مقادیر کلیرانس وراپامیل نشان می دهد که بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ممکن است به غلظت های پلاسمایی وراپامیل درمانی با یک سوم دوز خوراکی روزانه مورد نیاز برای بیماران با عملکرد طبیعی کبد دست یابند. پس از چهار هفته دوز خوراکی وراپامیل رهش فوری (120 میلی گرم در روز)، سطوح وراپامیل و نوروراپامیل در مایع مغزی نخاعی با ضریب تقسیم تخمینی 0.06 برای وراپامیل و 0.04 برای نوروراپامیل مشاهده شد. استفاده در سالمندان: فارماکوکینتیک وراپامیل GITS پس از 5 شب متوالی دوز 180 میلی گرمی در 30 فرد جوان سالم (43-19 سال) در مقابل 30 فرد مسن سالم (65-80 سال) مرد و زن مورد مطالعه قرار گرفت. افراد مسن‌تر دارای میانگین Cmax، Cmin و AUC (0-24 ساعت) وراپامیل در مقایسه با افراد جوان‌تر بودند. افراد مسن‌تر دارای میانگین AUC بودند که تقریباً 1.7-2.0 برابر بیشتر از افراد جوان‌تر و همچنین میانگین T½ وراپامیل طولانی‌تر (تقریباً 20 ساعت در مقابل 13 ساعت) بود.

وراپامیل به عنوان یک مخلوط راسمیک از انانتیومرهای R و S تجویز می شود. غلظت سیستمیک انانتیومرهای R و S، و همچنین فراهمی زیستی کلی، به مسیر تجویز و سرعت و میزان رهاسازی از اشکال دارویی بستگی دارد. پس از تجویز خوراکی، تبدیل بیولوژیکی انتخابی سریع در طی اولین عبور وراپامیل از گردش خون پورتال وجود دارد. جذب: در یک مطالعه روی 5 نفر با وراپامیل خوراکی رهش فوری، فراهمی زیستی سیستمیک برای انانتیومر R از 33 تا 65 درصد و برای انانتیومر S از 13 تا 34 درصد بود. پس از تجویز خوراکی یک فرمول فورا آزاد کننده هر 8 ساعت در 24 نفر، در دسترس بودن سیستمیک نسبی انانتیومر S در مقایسه با انانتیومر R تقریباً 13٪ پس از تجویز یک روزه و تقریباً 18٪ پس از تجویز تا حالت ماندگار بود. درجه انتخاب‌پذیری متابولیسم برای کپسول‌های وراپامیل هیدروکلراید با رهش طولانی (PM) مشابه با فرمول آزادکننده فوری بود. انانتیومرهای R و S دارای سطوح متفاوتی از فعالیت فارماکولوژیک هستند. در مطالعات انجام شده بر روی حیوانات و انسان، انانتیومر S 8 تا 20 برابر فعالیت انانتیومر R در کاهش رسانایی AV دارد. در مطالعات حیوانی، انانتیومر S به ترتیب 15 تا 50 برابر فعالیت انانتیومر R در کاهش انقباض میوکارد در عضله پاپیلار سگ جدا شده با خون پرفیوژن و دو برابر در کاهش مقاومت محیطی اثر دارد. در آماده سازی نوار دیواره جدا شده از 5 بیمار، انانتیومر S 8 برابر قوی تر از R در کاهش انقباض میوکارد بود. داده‌های مطالعه افزایش دوز نشان می‌دهد که غلظت وراپامیل به‌طور نامتناسب با دوز افزایش می‌یابد که با حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) یا مناطق زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان (AUC) اندازه‌گیری می‌شود. مصرف یک وعده غذایی پرچرب درست قبل از دوز در صبح هیچ تاثیری بر میزان جذب نداشت و تاثیر متوسطی بر سرعت جذب کپسول‌های وراپامیل هیدروکلراید طولانی‌رهش (PM) نداشت. میزان جذب تحت تأثیر این قرار نگرفت که داوطلبان دو ساعت پس از دوز در شب به پشت خوابیده بودند یا به مدت چهار ساعت پس از دوز صبح به پشت خوابیده نبودند. تجویز کپسول وراپامیل هیدروکلراید با رهش طولانی مدت (PM) در صبح باعث افزایش میزان جذب وراپامیل و/یا کاهش متابولیسم به نوروراپامیل شد. هنگامی که محتویات کپسول وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش (PM) با پاشیدن روی یک قاشق غذاخوری سس سیب تجویز شد، سرعت و میزان جذب وراپامیل زمانی که به عنوان یک کپسول دست نخورده تجویز می شد معادل زیستی با همان دوز بود. نتایج مشابهی با نوروراپامیل مشاهده شد. توزیع: اگرچه برخی شواهد دال بر عدم خطی بودن دوز برای کپسول‌های وراپامیل هیدروکلراید با رهش طولانی (PM) مشاهده شد، اما این غیرخطی بودن مختص انانتیومر بود و انانتیومر R بیشترین درجه غیرخطی را نشان داد. جدول 3. خصوصیات فارماکوکینتیکی انانتیومرهای وراپامیل پس از تجویز دوزهای فزاینده وراپامیل هیدروکلراید کپسول های رهش طولانی مدت (PM) ISOMER 200 300 400 نسبت دوز 1 1.5 2 Cmax نسبی R 1 1.581 Relative S1.1.48l S. AUC R 1 1.67 2.34 S 1 1.35 2.20 وراپامیل راسمیک از کپسول های رهش طولانی وراپامیل هیدروکلراید (PM) به دنبال انتشار منتشر می شود. انحلال تدریجی پلیمر محلول در آب سرعت انحلال پلیمر محلول در آب باعث ایجاد یک دوره تاخیر در انتشار دارو به مدت تقریباً 4-5 ساعت می شود. فاز آزادسازی دارو طولانی می شود و حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) تقریباً 11 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. غلظت‌های پایین تقریباً 4 ساعت پس از مصرف دارو هنگام خواب بیمار رخ می‌دهد. فارماکوکینتیک حالت پایدار در داوطلبان سالم تعیین شد. غلظت حالت پایدار در روز 5 مصرف به دست می آید. در داوطلبان سالم، پس از تجویز کپسول وراپامیل هیدروکلراید با رهش طولانی مدت (PM) (200 میلی گرم در روز)، فارماکوکینتیک حالت پایدار انانتیومرهای R و S وراپامیل به شرح زیر است: میانگین C max ایزومر R 77.16 نانوگرم بر میلی‌لیتر در میلی‌لیتر است. AUC (0-24h) ایزومر R 1037ng∙h/ml و 195ng∙h/ml برای ایزومر S بود. به طور کلی، فراهمی زیستی وراپامیل در افراد مسن تر (بیش از 65 سال) بیشتر و نیمه عمر طولانی تر است. وزن بدون چربی بدن نیز بر فارماکوکینتیک آن تأثیر معکوس دارد. مشاهده تفاوت جنسیتی در کارآزمایی‌های بالینی وراپامیل هیدروکلراید کپسول‌های با رهش طولانی (PM) به دلیل حجم نمونه کوچک ممکن نبود. با این حال، داده های متناقضی در ادبیات وجود دارد که نشان می دهد کلیرانس وراپامیل با افزایش سن در زنان به میزان بیشتری نسبت به مردان کاهش می یابد. متابولیسم و ​​دفع: وراپامیل خوراکی تحت متابولیسم گسترده ای در کبد قرار می گیرد. وراپامیل توسط O-demethylation (25٪) و N-dealkylation (40٪) متابولیزه می شود و در معرض متابولیسم کبدی پیش سیستمیک با حذف تا 80٪ از دوز است. متابولیسم توسط سیتوکروم P450 کبدی انجام می شود و مطالعات حیوانی نشان داده است که مونواکسیژناز ایزوآنزیم خاص خانواده P450 است. سیزده متابولیت در ادرار شناسایی شده است. انانتیومرهای نوروراپامیل می توانند به غلظت پلاسمایی حالت پایدار تقریباً برابر با غلظت انانتیومرهای داروی اصلی برسند. برای کپسول‌های رهش طولانی‌مدت وراپامیل هیدروکلراید (PM)، انانتیومر نوروراپامیل R به غلظت پلاسمایی حالت پایدار مشابه انانتیومر وراپامیل R رسید، اما غلظت انانتیومر نوروراپامیل S تقریباً دو برابر غلظت انانتیومر وراپامیل S بود. به نظر می رسد فعالیت قلبی عروقی نوروراپامیل تقریباً 20٪ از وراپامیل باشد. تقریباً 70٪ از دوز تجویز شده به صورت متابولیت در ادرار و 16٪ یا بیشتر از طریق مدفوع در عرض 5 روز دفع می شود. حدود 3 تا 4 درصد به صورت داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. R وراپامیل 94٪ به آلبومین پلاسما متصل می شود، در حالی که S وراپامیل 88٪ متصل می شود. علاوه بر این، R وراپامیل 92٪ و S وراپامیل 86٪ به گلیکوپروتئین آلفا-1 اسید متصل می شوند. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، متابولیسم وراپامیل با رهش فوری به تأخیر می افتد و به دلیل متابولیسم گسترده کبدی، نیمه عمر حذف آن تا 14 تا 16 ساعت طولانی می شود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)). علاوه بر این، در این بیماران اثر عبور اول کاهش یافته و وراپامیل زیستی بیشتری دارد. مقادیر کلیرانس وراپامیل نشان می دهد که بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ممکن است به غلظت های پلاسمایی وراپامیل درمانی با یک سوم دوز خوراکی روزانه مورد نیاز برای بیماران با عملکرد طبیعی کبد دست یابند. پس از چهار هفته دوز خوراکی وراپامیل رهش فوری (120 میلی گرم در روز)، سطوح وراپامیل و نوروراپامیل در مایع مغزی نخاعی با ضریب تقسیم تخمینی 0.06 برای وراپامیل و 0.04 برای نوروراپامیل مشاهده شد. استفاده در سالمندان: فارماکوکینتیک وراپامیل GITS پس از 5 شب متوالی دوز 180 میلی گرمی در 30 فرد جوان سالم (43-19 سال) در مقابل 30 فرد مسن سالم (65-80 سال) مرد و زن مورد مطالعه قرار گرفت. افراد مسن‌تر دارای میانگین Cmax، Cmin و AUC (0-24 ساعت) وراپامیل در مقایسه با افراد جوان‌تر بودند. افراد مسن‌تر دارای میانگین AUC بودند که تقریباً 1.7-2.0 برابر بیشتر از افراد جوان‌تر و همچنین میانگین T½ وراپامیل طولانی‌تر (تقریباً 20 ساعت در مقابل 13 ساعت) بود.