Vericiguat

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2)

8.1 برنامه نظارت بر بارداری یک برنامه نظارت بر بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض VERQUVO قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید هرگونه مواجهه قبل از تولد با VERQUVO را با تماس با شماره 1-877-888-4231 یا در https://pregnancyreporting.verquvo-us.com گزارش دهند. خلاصه خطر بر اساس داده های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، VERQUVO ممکن است باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از VERQUVO در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی vericiguat به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی، با بیش از 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC کل) با حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 10 میلی‌گرم، منجر به ناهنجاری‌های قلب و عروق اصلی و همچنین افزایش تعداد سقط‌ها و تحلیل‌ها شد (به Animal مراجعه کنید). در یک مطالعه مسمومیت قبل و بعد از زایمان، وریسیگوات که به صورت خوراکی در طول بارداری از طریق شیردهی به موش ها داده شد، باعث مسمومیت مادر شد که منجر به کاهش وزن بدن توله سگ (≥10 برابر MRHD) و افزایش مرگ و میر نوزادان (24 برابر MRHD) در طول دوره پیش از شیر گرفتن شد (به داده های حیوانات مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌ها، vericiguat به صورت خوراکی به خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز از روز حاملگی (GD) 6 تا 20 با دوزهای 0.75، 2.5 یا 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. افزایش بروز نقص سپتوم بطنی قلب همراه با تنه شریانی کومونیس در ≥2.5 mg/kg/day مشاهده شد که ≥4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD است. سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و کاهش وزن بدن)، که ممکن است منجر به سقط جنین و تحلیل خودبه‌خودی دیرهنگام شود، ≥2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (≥4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) مشاهده شد. هیچ سمیت مادری یا سقط جنین/تجذب و هیچ ناهنجاری در قلب و عروق اصلی در خرگوش ها با قرار گرفتن در معرض تقریباً برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD وجود نداشت. در یک مطالعه مسمومیت رشدی قبل از تولد در موش‌ها، vericiguat به صورت خوراکی در طول دوره اندام‌زایی از GD 6 تا 17 در دوزهای 5، 15 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های باردار تجویز شد. هیچ سمیت رشدی تا بالاترین دوز (36 برابر قرار گرفتن در معرض انسان [AUC کل] در MRHD) مشاهده نشد. سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا) در ≥15 میلی گرم/کیلوگرم در روز (≥10 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) مشاهده شد. هیچ سمیت مادری در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) وجود نداشت. در یک مطالعه رشد پیش از تولد در موش‌ها، وریسیگوات به صورت خوراکی در دوزهای 7.5، 15 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از GD 6 تا روز 21 شیردهی تجویز شد. سمیت مادر (کاهش در مصرف غذا و افزایش وزن بدن) در تمام سطوح دوز ≥6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC کل) در MRHD مشاهده شد و منجر به کاهش وزن بدن توله سگ در ≥15 میلی گرم/کیلوگرم در روز (≥10 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) و مرگ و میر نوزادان 30 برابر MRHD/4 برابر MRHD/mgRk شد. [14C]-vericiguat به صورت خوراکی به موش های باردار با دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز شد. مواد مرتبط با Vericiguat در سراسر جفت با غلظت پلاسمایی جنین تقریباً 67٪ غلظت مادر در GD 19 منتقل شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود وریسیگوات در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. وریسیگوات در شیر موش های شیرده وجود دارد و به احتمال زیاد وریسیگوات یا متابولیت های آن در شیر انسان وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از VERQUVO، به زنان توصیه کنید در طول درمان با VERQUVO از شیر مادر خودداری کنند. داده [14C]-vericiguat به صورت داخل وریدی به موش های شیرده با دوز 1 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز شد. مواد مرتبط با Vericiguat با غلظت‌های تقریباً 12% غلظت پلاسمایی مادر در LD 8 به شیر دفع شد.

8.3 تست بارداری بالقوه باروری در زنان و مردان قبل از شروع VERQUVO وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. پیشگیری از بارداری زنان VERQUVO ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت یک ماه پس از دوز نهایی از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VERQUVO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تنظیم دوز VERQUVO در بیماران سالمند مورد نیاز نیست. در VICTORIA، در مجموع 1596 (63%) بیمار تحت درمان با VERQUVO 65 سال و بالاتر و 783 (31%) بیمار تحت درمان با VERQUVO 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی VERQUVO بین بیماران 65 ساله و بالاتر در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز VERQUVO در بیمارانی با نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) ≥15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع که دیالیز نمی شوند توصیه نمی شود. VERQUVO در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع در شروع درمان یا دیالیز مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز VERQUVO در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(مانند Child-Pugh A یا B) توصیه نمی شود. VERQUVO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (به عنوان مثال، Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل Vericiguat یک محرک گوانیلات سیکلاز محلول (sGC)، آنزیم مهم در مسیر سیگنال دهی اکسید نیتریک (NO) است. هنگامی که NO به sGC متصل می شود، آنزیم سنتز گوانوزین مونوفسفات حلقوی درون سلولی (cGMP) را کاتالیز می کند، یک پیام رسان دوم که در تنظیم تون عروق، انقباض قلب و بازسازی قلب نقش دارد. نارسایی قلبی با اختلال در سنتز NO و کاهش فعالیت sGC همراه است که ممکن است به اختلال عملکرد میوکارد و عروق کمک کند. با تحریک مستقیم sGC، مستقل از NO و به صورت هم افزایی با NO، وریسیگوات سطوح cGMP داخل سلولی را افزایش می دهد و منجر به شل شدن عضلات صاف و اتساع عروق می شود.

12.2 فارماکودینامیک میانگین کاهش فشار خون سیستولیک در بیمارانی که VERQUVO دریافت کردند در مقایسه با دارونما تقریباً 1 تا 2 میلی متر جیوه بیشتر بود. VERQUVO کاهش وابسته به دوز را در NT-proBNP، نشانگر زیستی در نارسایی قلبی، در 12 هفته در مقایسه با دارونما نشان داد که به مراقبت استاندارد اضافه شد. کاهش تخمین زده شده از پایه NT-proBNP در هفته 32 در بیمارانی که VERQUVO دریافت کردند در مقایسه با دارونما بیشتر بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب در ارزیابی آزمایشگاهی وریسیگوات یا متابولیت N-گلوکورونید اصلی آن، شواهدی مبنی بر خطر پروآریتمی وجود نداشت. هیچ مهاری از کانال‌های یونی قلب (hERG، hNav1.5، یا hKvLQT1/mink) در مضرب‌های قابل‌توجهی از مقادیر Cmax غیرمحدود آنها در دوز هدف توصیه‌شده 10 میلی‌گرم مشاهده نشد. ارزیابی خطر یکپارچه داده های غیر بالینی و بالینی نشان می دهد که تجویز Vericiguat 10 میلی گرم با طولانی شدن QTc معنی دار از نظر بالینی مرتبط نیست. مطالعات تداخل دارویی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در زمان خونریزی یا تجمع پلاکتی مشاهده نشد که یک دوز 15 میلی گرمی وریسیگوات همزمان با 500 میلی گرم آسپرین استفاده شود. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در زمان پروترومبین یا فعالیت فاکتورهای II، VII و X هنگامی که دوزهای متعدد VERQUVO 10 میلی گرم یک بار در روز همزمان با یک دوز منفرد وارفارین 25 میلی گرم استفاده شد، مشاهده نشد. هنگامی که دوزهای متعدد VERQUVO 2.5 میلی گرم همزمان با ساکوبیتریل/والزارتان در افراد سالم استفاده شد، هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فشار خون نشسته (BP) مشاهده نشد. هنگامی که دوزهای متعدد VERQUVO 10 میلی گرم همزمان با نیترات های کوتاه اثر و طولانی مدت (اسپری نیتروگلیسیرین و 60 میلی گرم ایزوسورباید مونونیترات اصلاح شده ایزوسورباید [ISMN]) در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر استفاده شد، هیچ تفاوت بالینی معنی داری در BP نشسته مشاهده نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، مصرف همزمان با نیترات های کوتاه اثر به خوبی تحمل شد، اما تجربه محدودی در مورد نیترات های طولانی اثر وجود دارد. مصرف همزمان VERQUVO 10 میلی گرم با دوزهای منفرد سیلدنافیل (25، 50 یا 100 میلی گرم) با کاهش اضافی BP تا 5.4 میلی متر جیوه (BP سیستولیک/دیاستولیک، MAP) در مقایسه با تجویز VERQUVO به تنهایی همراه بود. تجربه محدودی در مورد استفاده همزمان از مهارکننده‌های VERQUVO و PDE-5 در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی وجود دارد.

12.3 فارماکوکینتیک Vericiguat میانگین حالت پایدار (ضریب تغییرات %) C max 350 میکروگرم در لیتر (29%) و AUC 6680 میکروگرم است.

• h/L (33.9%) پس از تجویز VERQUVO 10 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی. فارماکوکینتیک Vericiguat به روشی کمی کمتر از دوز متناسب افزایش می یابد. Vericiguat تا 155-171٪ در پلاسما تجمع می یابد و پس از تقریباً 6 روز به حالت پایدار می رسد. جذب فراهمی زیستی مطلق وریسیگوات در صورت مصرف با غذا 93 درصد است. هنگامی که VERQUVO به صورت خوراکی به عنوان یک قرص کامل یا به عنوان یک قرص له شده در آب تجویز شد، نتایج قابل مقایسه بود. تأثیر تجویز غذای VERQUVO 10 میلی‌گرم با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری، T max را از حدود 1 ساعت (ناشتا) به حدود 4 ساعت (تغذیه) افزایش می‌دهد، تنوع PK را کاهش می‌دهد و AUC vericiguat را تا 44 درصد و C max را 41 درصد در مقایسه با مصرف در حالت ناشتا افزایش می‌دهد. هنگامی که VERQUVO با یک وعده غذایی کم چرب و کم کالری در مقایسه با تجویز با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری مقایسه شد، نتایج مشابهی به دست آمد. توزیع متوسط ​​حجم توزیع حالت پایدار Vericiguat در افراد سالم تقریباً 44 لیتر است. اتصال پروتئین (عمدتاً به آلبومین سرم) وریسیگوات حدود 98٪ است. دفع نیمه عمر وریسیگوات در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی 30 ساعت است. پاکسازی در افراد سالم 1.6 لیتر در ساعت است. متابولیسم Vericiguat عمدتاً توسط UGT1A9 و به میزان کمتری توسط UGT1A1 تحت گلوکورونیداسیون قرار می گیرد تا یک متابولیت غیرفعال N-گلوکورونید را تشکیل دهد. متابولیسم با واسطه CYP یک مسیر پاکسازی جزئی (<5٪) است. دفع پس از تجویز خوراکی وریسیگوات نشاندار شده با رادیواکتیو به افراد سالم، تقریباً 53 درصد از دوز از طریق ادرار (عمدتاً به صورت متابولیت غیرفعال) و 45 درصد از طریق مدفوع (عمدتاً به عنوان داروی بدون تغییر) دفع می‌شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید بدون نیاز به دیالیز، میانگین مواجهه (AUC) وریسیگوات به ترتیب 5، 13 و 20 درصد در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. این تفاوت در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. فارماکوکینتیک وریسیگوات در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع در شروع درمان یا دیالیز مطالعه نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. در یک مطالعه اختصاصی فارماکولوژی بالینی، شرکت‌کنندگان سالم با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید، به ترتیب 8، 73 و 143 درصد، میانگین قرار گرفتن در معرض وریسیگوات (AUC غیر محدود نرمال شده برای وزن بدن) پس از یک دوز واحد در مقایسه با افراد سالم داشتند. اختلاف آشکار اثر نارسایی کلیوی بر مواجهه با وریسگوات بین مطالعه اختصاصی فارماکولوژی بالینی و تجزیه و تحلیل در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی ممکن است به تفاوت در طراحی و اندازه مطالعه نسبت داده شود. نارسایی کبدی هیچ افزایش مرتبط بالینی در مواجهه (AUC غیر محدود نرمال شده برای وزن بدن) برای افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(Child Pugh A-B) مشاهده نشد. میانگین مواجهه با وریسیگوات در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد به ترتیب 21% و 47% بیشتر بود. فارماکوکینتیک وریسیگوات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (به عنوان مثال، Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک vericiguat بر اساس سن، جنس، نژاد/قومیت (سیاه پوست، سفید، آسیایی، اسپانیایی تبار، لاتین)، وزن بدن، یا پایه NT-proBNP مشاهده نشد. اثرات جمعیت های خاص بر فارماکوکینتیک وریسیگوات در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: فارماکوکینتیک Vericiguat در جمعیت های خاص مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک Vericiguat Vericiguat در حالت خنثی کمتر از pH اسیدی حل می شود. قبل و همزمان با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند، مانند مهارکننده های پمپ پروتون یا آنتی اسیدها، قرار گرفتن در معرض وریسیگوات (AUC) را تا حدود 30٪ پس از تجویز ناشتا کاهش می دهد. با این حال، درمان همزمان با داروهایی که PH معده را افزایش می‌دهند، بر قرار گرفتن در معرض وریسیگوات در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی زمانی که ورسیگوات طبق دستور همراه غذا مصرف می‌شد، تأثیری نداشت. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وریسیگوات با تجویز همزمان مفنامیک اسید (مهارکننده UGT1A9)، کتوکونازول (مهارکننده چند مسیری CYP و انتقال دهنده)، ریفامپین (القاءکننده)، دیگوکسین (سوبسترای P-gp)، وارفارین، آسپرین، آسپرین، یا ترکیبی از سوژه سالم سیلد سارالد مشاهده نشد. با مصرف همزمان آتازاناویر (مهارکننده UGT1A1) هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وریسیگوات پیش بینی نشد. اثرات Vericiguat بر فارماکوکینتیک سایر داروها هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک میدازولام (سوبسترای CYP3A)، دیگوکسین (سوبسترای P-gp)، وارفارین، سیلدنافیل یا ترکیب ساکوبیتریل (از جمله متابولیت LBQ657 سالم)/والادسار مشاهده نشد. موضوعات مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): vericiguat یک مهارکننده CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، یا 2D6، 3A4 نیست و القاکننده CYP1A2، 2B6، یا 3A4 نیست. آنزیم های اوریدین دی فسفات (UDP) - گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): وریسیگوات مهارکننده UGT1A1، 1A4، 1A6، 1A9، 2B4، یا 2B7 نیست. سیستم های حمل و نقل: Vericiguat سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است اما سوبسترای ناقل کاتیون آلی (OCT1) یا پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1 و OATP1B3) نیست. Vericiguat یک مهارکننده P-gp، BCRP، BSEP، OATP1B1/1B3، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، MATE1، یا MATE2K نیست. شکل 1

میانگین حالت پایدار Vericiguat (ضریب تغییرات %) C max 350 mcg/L (29%) و AUC 6680 mcg است.

• h/L (33.9%) پس از تجویز VERQUVO 10 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی. فارماکوکینتیک Vericiguat به روشی کمی کمتر از دوز متناسب افزایش می یابد. Vericiguat تا 155-171٪ در پلاسما تجمع می یابد و پس از تقریباً 6 روز به حالت پایدار می رسد. جذب فراهمی زیستی مطلق وریسیگوات در صورت مصرف با غذا 93 درصد است. هنگامی که VERQUVO به صورت خوراکی به عنوان یک قرص کامل یا به عنوان یک قرص له شده در آب تجویز شد، نتایج قابل مقایسه بود. تأثیر تجویز غذای VERQUVO 10 میلی‌گرم با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری، T max را از حدود 1 ساعت (ناشتا) به حدود 4 ساعت (تغذیه) افزایش می‌دهد، تنوع PK را کاهش می‌دهد و AUC vericiguat را تا 44 درصد و C max را 41 درصد در مقایسه با مصرف در حالت ناشتا افزایش می‌دهد. هنگامی که VERQUVO با یک وعده غذایی کم چرب و کم کالری در مقایسه با تجویز با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری مقایسه شد، نتایج مشابهی به دست آمد. توزیع متوسط ​​حجم توزیع حالت پایدار Vericiguat در افراد سالم تقریباً 44 لیتر است. اتصال پروتئین (عمدتاً به آلبومین سرم) وریسیگوات حدود 98٪ است. دفع نیمه عمر وریسیگوات در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی 30 ساعت است. پاکسازی در افراد سالم 1.6 لیتر در ساعت است. متابولیسم Vericiguat عمدتاً توسط UGT1A9 و به میزان کمتری توسط UGT1A1 تحت گلوکورونیداسیون قرار می گیرد تا یک متابولیت غیرفعال N-گلوکورونید را تشکیل دهد. متابولیسم با واسطه CYP یک مسیر پاکسازی جزئی (<5٪) است. دفع پس از تجویز خوراکی وریسیگوات نشاندار شده با رادیواکتیو به افراد سالم، تقریباً 53 درصد از دوز از طریق ادرار (عمدتاً به صورت متابولیت غیرفعال) و 45 درصد از طریق مدفوع (عمدتاً به عنوان داروی بدون تغییر) دفع می‌شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید بدون نیاز به دیالیز، میانگین مواجهه (AUC) وریسیگوات به ترتیب 5، 13 و 20 درصد در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. این تفاوت در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. فارماکوکینتیک وریسیگوات در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع در شروع درمان یا دیالیز مطالعه نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. در یک مطالعه اختصاصی فارماکولوژی بالینی، شرکت‌کنندگان سالم با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید، به ترتیب 8، 73 و 143 درصد، میانگین قرار گرفتن در معرض وریسیگوات (AUC غیر محدود نرمال شده برای وزن بدن) پس از یک دوز واحد در مقایسه با افراد سالم داشتند. اختلاف آشکار اثر نارسایی کلیوی بر مواجهه با وریسگوات بین مطالعه اختصاصی فارماکولوژی بالینی و تجزیه و تحلیل در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی ممکن است به تفاوت در طراحی و اندازه مطالعه نسبت داده شود. نارسایی کبدی هیچ افزایش مرتبط بالینی در مواجهه (AUC غیر محدود نرمال شده برای وزن بدن) برای افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(Child Pugh A-B) مشاهده نشد. میانگین مواجهه با وریسیگوات در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد به ترتیب 21% و 47% بیشتر بود. فارماکوکینتیک وریسیگوات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (به عنوان مثال، Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک vericiguat بر اساس سن، جنس، نژاد/قومیت (سیاه پوست، سفید، آسیایی، اسپانیایی تبار، لاتین)، وزن بدن، یا پایه NT-proBNP مشاهده نشد. اثرات جمعیت های خاص بر فارماکوکینتیک وریسیگوات در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: فارماکوکینتیک Vericiguat در جمعیت های خاص مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک Vericiguat Vericiguat در حالت خنثی کمتر از pH اسیدی حل می شود. قبل و همزمان با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند، مانند مهارکننده های پمپ پروتون یا آنتی اسیدها، قرار گرفتن در معرض وریسیگوات (AUC) را تا حدود 30٪ پس از تجویز ناشتا کاهش می دهد. با این حال، درمان همزمان با داروهایی که PH معده را افزایش می‌دهند، بر قرار گرفتن در معرض وریسیگوات در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی زمانی که ورسیگوات طبق دستور همراه غذا مصرف می‌شد، تأثیری نداشت. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وریسیگوات با تجویز همزمان مفنامیک اسید (مهارکننده UGT1A9)، کتوکونازول (مهارکننده چند مسیری CYP و انتقال دهنده)، ریفامپین (القاءکننده)، دیگوکسین (سوبسترای P-gp)، وارفارین، آسپرین، آسپرین، یا ترکیبی از سوژه سالم سیلد سارالد مشاهده نشد. با مصرف همزمان آتازاناویر (مهارکننده UGT1A1) هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وریسیگوات پیش بینی نشد. اثرات Vericiguat بر فارماکوکینتیک سایر داروها هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک میدازولام (سوبسترای CYP3A)، دیگوکسین (سوبسترای P-gp)، وارفارین، سیلدنافیل یا ترکیب ساکوبیتریل (از جمله متابولیت LBQ657 سالم)/والادسار مشاهده نشد. موضوعات مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): vericiguat یک مهارکننده CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، یا 2D6، 3A4 نیست و القاکننده CYP1A2، 2B6، یا 3A4 نیست. آنزیم های اوریدین دی فسفات (UDP) - گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): وریسیگوات مهارکننده UGT1A1، 1A4، 1A6، 1A9، 2B4، یا 2B7 نیست. سیستم های حمل و نقل: Vericiguat سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است اما سوبسترای ناقل کاتیون آلی (OCT1) یا پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1 و OATP1B3) نیست. Vericiguat یک مهارکننده P-gp، BCRP، BSEP، OATP1B1/1B3، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، MATE1، یا MATE2K نیست. شکل 1