ویگاباترین

تشنج جزئی مجتمع مقاوم به درمان بزرگسالان (17 سال و بالاتر): با 1000 میلی گرم در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع می شود. دوز کل روزانه را به صورت هفتگی با افزایش 500 میلی گرم در روز افزایش دهید، به دوز توصیه شده 3000 میلی گرم در روز (1500 میلی گرم دو بار در روز) (2.2) · کودکان (2 تا 16 سال): دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن است و به صورت دو دوز منقسم تجویز می شود (2.2). دوز ممکن است در فواصل هفتگی افزایش یابد، بسته به پاسخ (2.2) دوز بیماران با وزن بیش از 60 کیلوگرم طبق توصیه بزرگسالان (2.2) اسپاسم نوزادان

• با دوز روزانه 50 mg/kg (25 mg/kg دو بار در روز) شروع شود. دوز کل روزانه را هر 3 روز افزایش دهید، با افزایش mg/kg/day 25 تا mg/kg/day 50، تا حداکثر دوز روزانه mg/kg 150 (75 mg/kg دو بار در روز) (2.3) نارسایی کلیوی: تنظیم دوز توصیه می شود (2.4، 8.5، 8).

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز دوز از کمترین دوز و کوتاه ترین قرار گرفتن در معرض ویگاباترین برای محلول خوراکی مطابق با اهداف بالینی استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ویگاباترین برای رژیم دوز محلول خوراکی به نشانه، گروه سنی، وزن و شکل دوز (قرص یا محلول خوراکی) بستگی دارد [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه نیاز به تنظیم دوز دارند [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. نظارت بر غلظت پلاسمایی ویگاباترین برای بهینه سازی درمان مفید نیست. تجویز ویگاباترین برای محلول خوراکی به صورت خوراکی همراه یا بدون غذا تجویز می شود. ویگاباترین برای محلول خوراکی باید قبل از تجویز با آب مخلوط شود [دوز و نحوه مصرف (2.5) را ببینید]. یک دستگاه اندازه گیری کالیبره شده برای اندازه گیری و تحویل دقیق دوز تجویز شده توصیه می شود. یک قاشق چای خوری یا قاشق غذاخوری خانگی وسیله اندازه گیری مناسبی نیست. اگر تصمیم به قطع مصرف ویگاباترین برای محلول خوراکی گرفته شود، دوز باید به تدریج کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید.

2.2 تشنج جزئی مجتمع مقاوم به درمان بزرگسالان (بیماران 17 سال و بالاتر) درمان باید با 1000 میلی گرم در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع شود. کل دوز روزانه بسته به پاسخ ممکن است در فواصل هفتگی 500 میلی گرم افزایش یابد. دوز توصیه شده ویگاباترین برای محلول خوراکی در بزرگسالان 3000 میلی گرم در روز (1500 میلی گرم دو بار در روز) است. نشان داده نشده است که دوز 6000 میلی گرم در روز در مقایسه با دوز 3000 میلی گرم در روز فواید بیشتری ایجاد نمی کند و با افزایش بروز عوارض جانبی همراه است. در مطالعات بالینی کنترل‌شده در بزرگسالان مبتلا به تشنج‌های جزئی پیچیده، ویگاباترین با کاهش دوز روزانه 1000 میلی‌گرم در روز به صورت هفتگی تا قطع مصرف کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. کودکان (بیماران 2 تا 16 سال) دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن است و به صورت دو دوز منقسم، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، تجویز می شود. بسته به پاسخ، دوز ممکن است در فواصل هفتگی به کل دوز نگهدارنده روزانه افزایش یابد. بیماران اطفال با وزن بیش از 60 کیلوگرم باید طبق توصیه بزرگسالان دوز مصرف کنند. جدول 1. توصیه های دوز CPS برای بیماران اطفال با وزن 10 کیلوگرم تا 60 کیلوگرم †† وزن بدن [کیلوگرم] مجموع روزانه * دوز شروع [میلی گرم در روز] مجموع روزانه * دوز نگهدارنده † [میلی گرم در روز] 10 کیلوگرم تا 15 کیلوگرم، 350 میلی گرم 5 میلی گرم تا 2050 میلی گرم، 1050 میلی گرم 1300 میلی گرم بیشتر از 20 کیلوگرم تا 25 کیلوگرم 500 میلی گرم 1500 میلی گرم بیشتر از 25 کیلوگرم تا 60 کیلوگرم 500 میلی گرم 2000 میلی گرم *در دو دوز منقسم تجویز می شود †دوز نگهدارنده بر اساس 3000 میلی گرم در روز دوز معادل بزرگسالان †† بیماران با وزن بیش از 60 کیلوگرم باید طبق توصیه بزرگسالان دوز مصرف شوند در بیماران مبتلا به تشنج جزئی کمپلکس مقاوم، در صورتی که فواید بالینی قابل توجهی در طی 3 ماه از شروع درمان مشاهده نشد، ویگاباترین برای محلول خوراکی باید قطع شود. اگر بر اساس قضاوت بالینی تجویزکننده، شواهدی مبنی بر شکست درمان زودتر از 3 ماه آشکار شد، درمان باید در آن زمان قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه کنترل شده در کودکان مبتلا به تشنج جزئی پیچیده، ویگاباترین با کاهش یک سوم دوز روزانه هر هفته به مدت سه هفته کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.3 اسپاسم نوزادان دوز اولیه 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در دو دوز منقسم (25 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) است. دوز بعدی را می توان با افزایش mg/kg/day 25 تا mg/kg/day 50 هر 3 روز، تا حداکثر mg/kg/day 150 در 2 دوز منقسم (75 mg/kg دو بار در روز) افزایش داد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)]. جدول 2 حجم محلول دوز 50 میلی گرم در میلی لیتر را ارائه می دهد که باید به صورت دوزهای جداگانه در نوزادان با وزن های مختلف تجویز شود. جدول 2. وزن جدول دوز نوزاد [کیلوگرم] دوز شروع 50 میلی گرم/کیلوگرم/روز حداکثر دوز 150 میلی گرم/کیلوگرم در روز 3 1.5 میلی لیتر دو بار در روز 4.5 میلی لیتر دو بار در روز 4 2 میلی لیتر دو بار در روز 6 میلی لیتر دو بار در روز 5 2.5 میلی لیتر دو بار در روز 7.5 میلی لیتر دو بار در روز 79 میلی لیتر 2 بار در روز 5 میلی لیتر 10.5 میلی لیتر دو بار در روز 8 4 میلی لیتر دو بار در روز 12 میلی لیتر دو بار در روز 9 4.5 میلی لیتر دو بار در روز 13.5 میلی لیتر دو بار در روز 10 5 میلی لیتر دو بار در روز 15 میلی لیتر دو بار در روز 11 5.5 میلی لیتر دو بار در روز 16.5 میلی لیتر دو بار در روز 12 6 میلی لیتر دو بار در روز 18 میلی لیتر دو بار در روز 13 6.5 میلی لیتر دو بار در روز 19.5 میلی لیتر دو بار در روز 14 7 میلی لیتر دو بار در روز 21 میلی لیتر دو بار در روز 15 7.5 میلی لیتر دو بار در روز 22.5 میلی لیتر دو بار در روز 22.5 میلی لیتر دو بار در روز 16 24 میلی لیتر دو بار در روز در بیماران اسپاسم دو بار در روز 8 میلی لیتر. اگر فواید بالینی قابل توجهی در طی 2 تا 4 هفته مشاهده نشد، ویگاباترین برای محلول خوراکی باید قطع شود. اگر بر اساس قضاوت بالینی تجویزکننده، شواهدی مبنی بر شکست درمان زودتر از 2 تا 4 هفته آشکار شد، درمان باید در آن زمان قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به اسپاسم نوزادی، ویگاباترین با کاهش دوز روزانه به میزان mg/kg 25 به mg/kg 50 هر 3 تا 4 روز کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.4 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ویگاباترین عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود. نوزادان اطلاعاتی در مورد نحوه تنظیم دوز در نوزادان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست. بیماران بزرگسال و اطفال 2 سال و بالاتر نارسایی خفیف کلیوی (CLcr > 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه): دوز باید 25 درصد کاهش یابد اختلال کلیوی متوسط ​​(CLcr > 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه): دوز باید تا 50٪ کاهش یابد نارسایی شدید کلیوی (CLcr> 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه): دوز باید به میزان 75٪ کاهش یابد CLcr در میلی لیتر در دقیقه ممکن است از کراتینین سرم (mg/dL) با استفاده از فرمول های زیر تخمین زده شود: بیماران 2 تا < 12 سال (mL 3KM/1 = 3KM/CL) Ht) / ارتفاع Scr (Ht) به سانتی متر؛ کراتینین سرم (Scr) بر حسب mg/dL K (ثابت تناسب): کودک دختر (کمتر از 12 سال): K=0.55; کودک مذکر (کمتر از 12 سال): K=0.70 بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال یا بیشتر: CLcr (mL/min) = [140 - سن (سال)] × وزن (کیلوگرم) / [72 × کراتینین سرم (mg/dL)] (× 0.85 برای بیماران زن) به طور واضح اثر این دو مورد مطالعه نشده است. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.5 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز ویگاباترین برای محلول خوراکی اگر از ویگاباترین برای محلول خوراکی استفاده می شود، پزشکان باید راهنمای دارو و دستورالعمل های مخلوط کردن و دادن ویگاباترین برای محلول خوراکی را با بیمار یا مراقب(ها) بررسی کرده و در مورد آن بحث کنند. پزشکان باید تأیید کنند که بیماران یا مراقبین (های) نحوه مخلوط کردن پودر ویگاباترین با آب و تجویز دوز صحیح روزانه را می دانند. تمام محتویات هر بسته 500 میلی گرمی را در یک فنجان تمیز خالی کنید و در 10 میلی لیتر آب سرد یا دمای اتاق در هر بسته حل کنید. محلول به دست آمده را با استفاده از سرنگ خوراکی 3 یا 10 میلی لیتری که داروخانه ارائه می دهد، تجویز کنید [به نحوه تهیه/ذخیره سازی و نگهداری (16.1) مراجعه کنید]. غلظت محلول نهایی 50 میلی گرم در میلی لیتر است. جدول 3 زیر توضیح می دهد که برای تهیه هر دوز به چند بسته و چند میلی لیتر (میلی لیتر) آب نیاز است. غلظت پس از بازسازی 50 میلی گرم در میلی لیتر است. جدول 3. تعداد ویگاباترین برای بسته‌های محلول خوراکی و میلی‌لیتر آب مورد نیاز برای هر دوز جداگانه. 1001 تا 1500 3 بسته 30 میلی لیتری محلول به دست آمده را در صورت شفاف نبودن (یا بدون ذرات) دور بریزید و بی رنگ هر دوز انفرادی باید بلافاصله تهیه و استفاده شود. پس از تجویز دوز صحیح، هر قسمت استفاده نشده از محلول را دور بریزید.

2.2 تشنج جزئی مجتمع مقاوم به درمان بزرگسالان (بیماران 17 سال و بالاتر) درمان باید با 1000 میلی گرم در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع شود. کل دوز روزانه بسته به پاسخ ممکن است در فواصل هفتگی 500 میلی گرم افزایش یابد. دوز توصیه شده ویگاباترین برای محلول خوراکی در بزرگسالان 3000 میلی گرم در روز (1500 میلی گرم دو بار در روز) است. نشان داده نشده است که دوز 6000 میلی گرم در روز در مقایسه با دوز 3000 میلی گرم در روز فواید بیشتری ایجاد نمی کند و با افزایش بروز عوارض جانبی همراه است. در مطالعات بالینی کنترل‌شده در بزرگسالان مبتلا به تشنج‌های جزئی پیچیده، ویگاباترین با کاهش دوز روزانه 1000 میلی‌گرم در روز به صورت هفتگی تا قطع مصرف کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. کودکان (بیماران 2 تا 16 سال) دوز توصیه شده بر اساس وزن بدن است و به صورت دو دوز منقسم، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، تجویز می شود. بسته به پاسخ، دوز ممکن است در فواصل هفتگی به کل دوز نگهدارنده روزانه افزایش یابد. بیماران اطفال با وزن بیش از 60 کیلوگرم باید طبق توصیه بزرگسالان دوز مصرف کنند. جدول 1. توصیه های دوز CPS برای بیماران اطفال با وزن 10 کیلوگرم تا 60 کیلوگرم †† وزن بدن [کیلوگرم] مجموع روزانه * دوز شروع [میلی گرم در روز] مجموع روزانه * دوز نگهدارنده † [میلی گرم در روز] 10 کیلوگرم تا 15 کیلوگرم، 350 میلی گرم 5 میلی گرم تا 2050 میلی گرم، 1050 میلی گرم 1300 میلی گرم بیشتر از 20 کیلوگرم تا 25 کیلوگرم 500 میلی گرم 1500 میلی گرم بیشتر از 25 کیلوگرم تا 60 کیلوگرم 500 میلی گرم 2000 میلی گرم *در دو دوز منقسم تجویز می شود †دوز نگهدارنده بر اساس 3000 میلی گرم در روز دوز معادل بزرگسالان †† بیماران با وزن بیش از 60 کیلوگرم باید طبق توصیه بزرگسالان دوز مصرف شوند در بیماران مبتلا به تشنج جزئی کمپلکس مقاوم، در صورتی که فواید بالینی قابل توجهی در طی 3 ماه از شروع درمان مشاهده نشد، ویگاباترین برای محلول خوراکی باید قطع شود. اگر بر اساس قضاوت بالینی تجویزکننده، شواهدی مبنی بر شکست درمان زودتر از 3 ماه آشکار شد، درمان باید در آن زمان قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه کنترل شده در کودکان مبتلا به تشنج جزئی پیچیده، ویگاباترین با کاهش یک سوم دوز روزانه هر هفته به مدت سه هفته کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.3 اسپاسم نوزادان دوز اولیه 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در دو دوز منقسم (25 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) است. دوز بعدی را می توان با افزایش mg/kg/day 25 تا mg/kg/day 50 هر 3 روز، تا حداکثر mg/kg/day 150 در 2 دوز منقسم (75 mg/kg دو بار در روز) افزایش داد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)]. جدول 2 حجم محلول دوز 50 میلی گرم در میلی لیتر را ارائه می دهد که باید به صورت دوزهای جداگانه در نوزادان با وزن های مختلف تجویز شود. جدول 2. وزن جدول دوز نوزاد [کیلوگرم] دوز شروع 50 میلی گرم/کیلوگرم/روز حداکثر دوز 150 میلی گرم/کیلوگرم در روز 3 1.5 میلی لیتر دو بار در روز 4.5 میلی لیتر دو بار در روز 4 2 میلی لیتر دو بار در روز 6 میلی لیتر دو بار در روز 5 2.5 میلی لیتر دو بار در روز 7.5 میلی لیتر دو بار در روز 79 میلی لیتر 2 بار در روز 5 میلی لیتر 10.5 میلی لیتر دو بار در روز 8 4 میلی لیتر دو بار در روز 12 میلی لیتر دو بار در روز 9 4.5 میلی لیتر دو بار در روز 13.5 میلی لیتر دو بار در روز 10 5 میلی لیتر دو بار در روز 15 میلی لیتر دو بار در روز 11 5.5 میلی لیتر دو بار در روز 16.5 میلی لیتر دو بار در روز 12 6 میلی لیتر دو بار در روز 18 میلی لیتر دو بار در روز 13 6.5 میلی لیتر دو بار در روز 19.5 میلی لیتر دو بار در روز 14 7 میلی لیتر دو بار در روز 21 میلی لیتر دو بار در روز 15 7.5 میلی لیتر دو بار در روز 22.5 میلی لیتر دو بار در روز 22.5 میلی لیتر دو بار در روز 16 24 میلی لیتر دو بار در روز در بیماران اسپاسم دو بار در روز 8 میلی لیتر. اگر فواید بالینی قابل توجهی در طی 2 تا 4 هفته مشاهده نشد، ویگاباترین برای محلول خوراکی باید قطع شود. اگر بر اساس قضاوت بالینی تجویزکننده، شواهدی مبنی بر شکست درمان زودتر از 2 تا 4 هفته آشکار شد، درمان باید در آن زمان قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به اسپاسم نوزادی، ویگاباترین با کاهش دوز روزانه به میزان mg/kg 25 به mg/kg 50 هر 3 تا 4 روز کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.4 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ویگاباترین عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود. نوزادان اطلاعاتی در مورد نحوه تنظیم دوز در نوزادان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست. بیماران بزرگسال و اطفال 2 سال و بالاتر نارسایی خفیف کلیوی (CLcr > 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه): دوز باید 25 درصد کاهش یابد اختلال کلیوی متوسط ​​(CLcr > 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه): دوز باید تا 50٪ کاهش یابد نارسایی شدید کلیوی (CLcr> 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه): دوز باید به میزان 75٪ کاهش یابد CLcr در میلی لیتر در دقیقه ممکن است از کراتینین سرم (mg/dL) با استفاده از فرمول های زیر تخمین زده شود: بیماران 2 تا < 12 سال (mL 3KM/1 = 3KM/CL) Ht) / ارتفاع Scr (Ht) به سانتی متر؛ کراتینین سرم (Scr) بر حسب mg/dL K (ثابت تناسب): کودک دختر (کمتر از 12 سال): K=0.55; کودک مذکر (کمتر از 12 سال): K=0.70 بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال یا بیشتر: CLcr (mL/min) = [140 - سن (سال)] × وزن (کیلوگرم) / [72 × کراتینین سرم (mg/dL)] (× 0.85 برای بیماران زن) به طور واضح اثر این دو مورد مطالعه نشده است. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.5 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز ویگاباترین برای محلول خوراکی اگر از ویگاباترین برای محلول خوراکی استفاده می شود، پزشکان باید راهنمای دارو و دستورالعمل های مخلوط کردن و دادن ویگاباترین برای محلول خوراکی را با بیمار یا مراقب(ها) بررسی کرده و در مورد آن بحث کنند. پزشکان باید تأیید کنند که بیماران یا مراقبین (های) نحوه مخلوط کردن پودر ویگاباترین با آب و تجویز دوز صحیح روزانه را می دانند. تمام محتویات هر بسته 500 میلی گرمی را در یک فنجان تمیز خالی کنید و در 10 میلی لیتر آب سرد یا دمای اتاق در هر بسته حل کنید. محلول به دست آمده را با استفاده از سرنگ خوراکی 3 یا 10 میلی لیتری که داروخانه ارائه می دهد، تجویز کنید [به نحوه تهیه/ذخیره سازی و نگهداری (16.1) مراجعه کنید]. غلظت محلول نهایی 50 میلی گرم در میلی لیتر است. جدول 3 زیر توضیح می دهد که برای تهیه هر دوز به چند بسته و چند میلی لیتر (میلی لیتر) آب نیاز است. غلظت پس از بازسازی 50 میلی گرم در میلی لیتر است. جدول 3. تعداد ویگاباترین برای بسته‌های محلول خوراکی و میلی‌لیتر آب مورد نیاز برای هر دوز جداگانه. 1001 تا 1500 3 بسته 30 میلی لیتری محلول به دست آمده را در صورت شفاف نبودن (یا بدون ذرات) دور بریزید و بی رنگ هر دوز انفرادی باید بلافاصله تهیه و استفاده شود. پس از تجویز دوز صحیح، هر قسمت استفاده نشده از محلول را دور بریزید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تغییرات غیرطبیعی سیگنال MRI و ادم داخل میلینی در برخی از نوزادان مبتلا به اسپاسم نوزادی گزارش شده است که ویگاباترین دریافت می‌کنند (5.3، 5.4). برای جلوگیری از تشنج قطع مصرف (5.6) کم خونی: مانیتور کردن علائم کم خونی (5.7) خواب آلودگی و خستگی: به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد ویگاباترین به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند (5.8)

5.1 از دست دادن دائمی بینایی ویگاباترین می تواند باعث از دست دادن دائمی بینایی شود. به دلیل این خطر و زمانی که ویگاباترین اثربخش باشد، یک مزیت علامتی قابل مشاهده ارائه می دهد. پاسخ بیمار و ادامه نیاز به درمان باید به صورت دوره ای ارزیابی شود. بر اساس مطالعات بزرگسالان، 30 درصد یا بیشتر از بیماران می‌توانند با انقباض میدان بینایی متحدالمرکز دو طرفه از شدت خفیف تا شدید مبتلا شوند. موارد شدید ممکن است با دید تونلی تا 10 درجه تثبیت بینایی مشخص شود که می تواند منجر به ناتوانی شود. در برخی موارد، ویگاباترین همچنین می تواند به شبکیه مرکزی آسیب برساند و ممکن است حدت بینایی را کاهش دهد. بعید است که علائم از دست دادن بینایی ناشی از ویگاباترین توسط بیماران یا مراقبان قبل از اینکه از دست دادن بینایی شدید باشد تشخیص داده شود. از دست دادن بینایی با شدت خفیف تر، در حالی که اغلب توسط بیمار یا مراقب تشخیص داده نمی شود، همچنان می تواند بر عملکرد تأثیر منفی بگذارد. از آنجایی که ارزیابی بینایی در نوزادان و کودکان ممکن است دشوار باشد، فراوانی و میزان کاهش بینایی در این بیماران مشخص نیست. به همین دلیل، درک خطر در درجه اول بر اساس تجربه بزرگسالان است. این احتمال که از دست دادن بینایی ناشی از ویگاباترین ممکن است شایع‌تر، شدیدتر یا عواقب عملکردی شدیدتر در نوزادان و کودکان نسبت به بزرگسالان باشد را نمی‌توان رد کرد. شروع از دست دادن بینایی از ویگاباترین غیرقابل پیش بینی است و می تواند در عرض چند هفته پس از شروع درمان یا زودتر، یا در هر زمانی پس از شروع درمان، حتی پس از ماه ها یا سال ها رخ دهد. خطر از دست دادن بینایی با افزایش دوز و قرار گرفتن در معرض تجمعی افزایش می‌یابد، اما هیچ دوز یا مواجهه‌ای وجود ندارد که بدون خطر از دست دادن بینایی باشد. در بیماران مبتلا به تشنج های جزئی کمپلکس مقاوم، در صورتی که فواید بالینی قابل توجهی در طی 3 ماه پس از شروع درمان مشاهده نشد، ویگاباترین باید قطع شود. اگر بر اساس قضاوت بالینی تجویزکننده، شواهد شکست درمان زودتر از 3 ماه آشکار شد، درمان باید در آن زمان قطع شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به اسپاسم نوزادی، در صورتی که فواید بالینی قابل توجهی در طی 2 تا 4 هفته مشاهده نشد، ویگاباترین باید قطع شود. اگر طبق قضاوت بالینی تجویزکننده، شواهد شکست درمان زودتر از 2 تا 4 هفته آشکار شد، درمان باید در آن زمان قطع شود [به دوز و تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ویگاباترین نباید در بیماران مبتلا به سایر انواع از دست دادن بینایی غیرقابل برگشت یا در معرض خطر بالا استفاده شود، مگر اینکه مزایای درمان به وضوح بر خطرات آن بیشتر باشد. اثر متقابل انواع دیگر آسیب های بینایی برگشت ناپذیر با آسیب بینایی ناشی از ویگاباترین به خوبی مشخص نشده است، اما احتمالاً نامطلوب است. ویگاباترین نباید با سایر داروهای مرتبط با عوارض جانبی جدی چشمی مانند رتینوپاتی یا گلوکوم استفاده شود، مگر اینکه فواید آن به وضوح بیشتر از خطرات باشد. نظارت بر بینایی نظارت بر بینایی توسط یک متخصص چشم پزشکی با تخصص در تفسیر میدان بینایی و توانایی انجام افتالموسکوپی غیرمستقیم گشاد شده شبکیه توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که آزمایش بینایی در نوزادان دشوار است، از دست دادن بینایی ممکن است تا زمانی که شدید نباشد تشخیص داده نمی شود. برای بیمارانی که ویگاباترین دریافت می کنند، ارزیابی بینایی در ابتدا (حداکثر 4 هفته پس از شروع ویگاباترین)، حداقل هر 3 ماه در حین درمان، و حدود 3 تا 6 ماه پس از قطع درمان توصیه می شود. رویکرد تشخیصی باید برای بیمار و وضعیت بالینی فردی باشد. در بزرگسالان و بیماران اطفال مشارکتی، پریمتری ترجیحاً با آزمایش میدان بینایی آستانه خودکار توصیه می شود. آزمایش‌های اضافی ممکن است شامل الکتروفیزیولوژی (مانند الکترورتینوگرافی [ERG])، تصویربرداری از شبکیه (مانند توموگرافی انسجام نوری [OCT]) و/یا سایر روش‌های مناسب برای بیمار باشد. در بیمارانی که نمی توانند آزمایش شوند، درمان ممکن است طبق قضاوت بالینی و با مشاوره مناسب بیمار ادامه یابد. به دلیل تنوع، نتایج مانیتورینگ چشمی باید با احتیاط تفسیر شود و اگر نتایج غیرطبیعی یا غیرقابل تفسیر باشد، ارزیابی مجدد توصیه می‌شود. ارزیابی مکرر در چند هفته اول درمان برای تعیین اینکه آیا و تا چه میزان می توان نتایج قابل تکرار به دست آورد و برای هدایت انتخاب نظارت مداوم مناسب برای بیمار توصیه می شود. شروع و پیشرفت کاهش بینایی از ویگاباترین غیرقابل پیش بینی است و ممکن است بین ارزیابی ها به سرعت رخ دهد یا بدتر شود. پس از تشخیص، از دست دادن بینایی ناشی از ویگاباترین قابل برگشت نیست. انتظار می رود که حتی با نظارت مکرر، برخی از بیماران ویگاباترین دچار از دست دادن شدید بینایی شوند. اگر از دست دادن بینایی مستند شده باشد، قطع دارو، متعادل کردن سود و خطر را در نظر بگیرید. این امکان وجود دارد که با وجود قطع مصرف ویگاباترین، از دست دادن بینایی بدتر شود.

5.2 برنامه Vigabatrin REMS Vigabatrin تنها از طریق یک برنامه توزیع محدود به نام برنامه Vigabatrin REMS در دسترس است، زیرا خطر از دست دادن دائمی بینایی وجود دارد. الزامات قابل توجه برنامه Vigabatrin REMS شامل موارد زیر است: تجویزکنندگان باید با ثبت نام در این برنامه، موافقت با مشاوره بیماران در مورد خطر از دست دادن بینایی و نیاز به نظارت دوره ای بینایی، و گزارش هر رویدادی که حاکی از از دست دادن بینایی باشد به برنامه Vigabatrin REMS تأیید شده باشند. بیماران باید در برنامه ثبت نام کنند. داروخانه ها باید دارای گواهینامه باشند و فقط باید به بیمارانی که مجاز به دریافت ویگاباترین برای محلول خوراکی هستند، مصرف کنند. اطلاعات بیشتر در www.vigabatrinREMS.com موجود است یا با شماره 1-866-244-8175 تماس بگیرید.

5.3 ناهنجاری‌های تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) در نوزادان تغییرات غیرطبیعی سیگنال MRI که با افزایش سیگنال T2 و انتشار محدود در یک الگوی متقارن شامل تالاموس، عقده‌های بازال، ساقه مغز و مخچه مشخص می‌شود، در برخی از نوزادان تحت درمان با ویگاباترین مشاهده شده است. در یک مطالعه اپیدمیولوژیک گذشته نگر در نوزادان مبتلا به اسپاسم نوزادی (N=205)، شیوع تغییرات MRI در بیماران تحت درمان با ویگاباترین 22 درصد در مقابل بیماران تحت درمان با سایر درمان ها 4 درصد بود. در این مطالعه، در تجربه پس از بازاریابی، و در گزارش های ادبیات منتشر شده، این تغییرات به طور کلی با قطع درمان برطرف شد. در تعداد کمی از بیماران، ضایعه با وجود ادامه استفاده برطرف شد. گزارش شده است که برخی از نوزادان ناهنجاری های حرکتی همزمان را نشان می دهند، اما هیچ رابطه علّی ایجاد نشده است و پتانسیل عواقب بالینی طولانی مدت به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. سمیت عصبی (هیستوپاتولوژی مغز و ناهنجاری‌های عصبی رفتاری) در موش‌هایی که در اواخر بارداری و دوره‌های رشد نوزادی و نوجوانی در معرض ویگاباترین قرار گرفتند، و تغییرات هیستوپاتولوژیک مغز در سگ‌هایی که در دوره نوجوانی در معرض ویگاباترین قرار گرفتند مشاهده شد. ارتباط بین این یافته‌ها و یافته‌های غیرطبیعی MRI در نوزادان تحت درمان با ویگاباترین برای اسپاسم نوزاد ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید. الگوی خاص تغییرات سیگنال مشاهده شده در بیماران 6 ساله و کمتر در بیماران اطفال و بزرگسالان مسن تر تحت درمان با ویگاباترین مشاهده نشد. در یک مرور کورکورانه تصاویر MRI به‌دست‌آمده در آزمایش‌های بالینی آینده‌نگر در بیماران مبتلا به تشنج‌های جزئی پیچیده مقاوم به درمان (CPS) 3 سال و بالاتر (N=656)، هیچ تفاوتی در توزیع آناتومیک یا شیوع تغییرات سیگنال MRI بین بیماران تحت درمان با ویگاباترین و بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده نشد. در شرایط پس از بازاریابی، تغییرات MRI در بیماران 6 ساله و کمتر تحت درمان برای CPS مقاوم به درمان نیز گزارش شده است. برای بزرگسالانی که تحت درمان با ویگاباترین هستند، نظارت معمول MRI غیرضروری است زیرا شواهدی وجود ندارد که ویگاباترین باعث تغییرات MRI در این جمعیت شود.

5.4 سمیت عصبی ادم داخل میلینیک (IME) در معاینه پس از مرگ نوزادانی که برای اسپاسم نوزادان با ویگاباترین درمان می شوند، گزارش شده است. تغییرات غیرطبیعی سیگنال MRI که با افزایش سیگنال T2 و انتشار محدود در یک الگوی متقارن شامل تالاموس، عقده های قاعده ای، ساقه مغز و مخچه مشخص می شود نیز در برخی از نوزادان تحت درمان برای IS با ویگاباترین مشاهده شده است. مطالعات مربوط به اثرات ویگاباترین بر MRI و پتانسیل های برانگیخته (EP) در بیماران مبتلا به صرع بالغ هیچ ناهنجاری واضحی را نشان نداده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکوئلاسیون که با تجمع مایع و جداسازی لایه‌های خارجی میلین مشخص می‌شود، در دستگاه‌های ماده سفید مغز در موش‌های صحرایی بالغ و نوجوان و موش‌های بالغ، سگ‌ها و احتمالاً میمون‌ها پس از تجویز ویگاباترین مشاهده شده است. این ضایعه که به آن ادم داخل میلینیک (IME) گفته می شود، در حیوانات با دوزهایی در محدوده درمانی انسان مشاهده شد. دوز بی اثری در جوندگان یا سگ ها ایجاد نشد. در موش و سگ، واکوئلاسیون پس از قطع درمان با ویگاباترین برگشت پذیر بود، اما در موش، تغییرات پاتولوژیک متشکل از آکسون های متورم یا تحلیل رفته، کانی سازی و گلیوز در نواحی مغزی که قبلاً واکوئلاسیون در آنها مشاهده شده بود، مشاهده شد. واکوئلاسیون در حیوانات بالغ با تغییرات در MRI و تغییرات در EP بینایی و حسی تنی در ارتباط بود. تجویز ویگاباترین به موش‌ها در طول دوره‌های رشد نوزادی و نوجوانی باعث ایجاد تغییرات واکوئولی در ماده خاکستری مغز (شامل تالاموس، مغز میانی، هسته‌های عمیق مخچه، جسم سیاه، هیپوکامپ و جلو مغز) شد که از IME مشاهده‌شده در ویگاباترین حیوانات بالغ متمایز است. کاهش میلین و شواهد آسیب الیگودندروسیت یافته های اضافی در مغز موش های تحت درمان با ویگاباترین بود. افزایش آپوپتوز در برخی از نواحی مغز به دنبال قرار گرفتن در معرض ویگاباترین در اوایل دوره پس از زایمان مشاهده شد. ناهنجاری های عصبی-رفتاری طولانی مدت (تشنج، اختلال عصبی حرکتی، نقص یادگیری) نیز به دنبال درمان با ویگاباترین موش های جوان مشاهده شد. تجویز ویگاباترین به سگ های جوان باعث ایجاد تغییرات واکوئلی در ماده خاکستری مغز (شامل هسته های سپتوم، هیپوکامپ، هیپوتالاموس، تالاموس، مخچه و گلوبوس پالیدوس) شد. اثرات عصبی رفتاری ویگاباترین در سگ نوجوان ارزیابی نشد. این اثرات در حیوانات جوان در دوزهای کمتر از دوزهای ایجاد کننده سمیت عصبی در حیوانات بالغ رخ می دهد و با سطوح ویگاباترین پلاسما به طور قابل ملاحظه ای کمتر از آنچه از نظر بالینی در نوزادان و کودکان به دست می آید، مرتبط است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.1، 8.4)]. در یک مطالعه منتشر شده، ویگاباترین (200، 400 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با تزریق داخل صفاقی در روزهای 5 تا 7 پس از تولد، باعث تخریب آپوپتوز در مغز موش‌های جوان شد. تجویز ویگاباترین به موش‌های ماده در دوران بارداری و شیردهی در دوزهای کمتر از حدی که از نظر بالینی به‌صورت مخروط هیپوکامپ استفاده می‌شد. فرزندان

5.5 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله ویگاباترین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیمارانی که به صورت تصادفی به یکی از AEDها انتخاب شده بودند، تقریباً دو برابر خطر (ریسک نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان (CI: 1.2، 2.7)) در مقایسه با بیمارانی که به خودکشی فکر می کردند یا خودکشی می کردند، داشتند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 530 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 4 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 4. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادهای دارویی در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها به ازای هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هرکسی که قصد تجویز ویگاباترین یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید از لزوم هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار، رفتار یا افکار خودکشی در مورد آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود.

5.6 ترک داروهای ضد صرع (AEDs) مانند سایر AEDها، ویگاباترین نیز باید به تدریج قطع شود. با این حال، اگر به دلیل یک عارضه جانبی جدی به ترک نیاز باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت. به بیماران و مراقبین باید گفته شود که به طور ناگهانی درمان با ویگاباترین را قطع نکنند. در مطالعات بالینی کنترل‌شده در بزرگسالان مبتلا به تشنج‌های جزئی پیچیده، ویگاباترین با کاهش دوز روزانه 1000 میلی‌گرم در روز به صورت هفتگی تا قطع مصرف کاهش یافت. در یک مطالعه کنترل شده در کودکان مبتلا به تشنج جزئی پیچیده، ویگاباترین با کاهش دوز روزانه به میزان یک سوم هر هفته به مدت سه هفته کاهش یافت. در یک مطالعه بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به اسپاسم نوزادی، ویگاباترین با کاهش دوز روزانه به میزان 25 تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 تا 4 روز کاهش یافت.

5.7 کم خونی در کارآزمایی های کنترل شده آمریکای شمالی در بزرگسالان، 6 درصد از بیماران (280/16) دریافت کننده ویگاباترین و 2 درصد از بیماران (188/3) دریافت کننده دارونما دارای عوارض جانبی کم خونی و/یا معیارهایی برای تغییرات هماتولوژی بالقوه مهم بالینی شامل هموگلوبین، هماتوکریت و/یا شاخص های RBC بودند. در سراسر ایالات متحده در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، میانگین کاهش هموگلوبین به ترتیب حدود 3 و 0 درصد در بیماران تحت درمان با ویگاباترین و دارونما و کاهش میانگین هماتوکریت حدود 1 درصد در بیماران تحت درمان با ویگاباترین در مقایسه با میانگین افزایش حدود 1 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده و برچسب باز صرع در بزرگسالان و بیماران اطفال، 3 بیمار ویگاباترین (0.06٪، 3/4855) به دلیل کم خونی مصرف خود را قطع کردند و 2 بیمار ویگاباترین کاهش غیرقابل توضیحی در هموگلوبین به کمتر از 8 گرم در دسی لیتر و/یا هماتوکریت زیر 24٪ تجربه کردند.

5.8 خواب آلودگی و خستگی ویگاباترین باعث خواب آلودگی و خستگی می شود. باید به بیماران توصیه شود تا زمانی که با اثرات ویگاباترین بر توانایی خود در انجام چنین فعالیت‌هایی آشنا نشوند، رانندگی نکنند یا ماشین‌های پیچیده دیگر را کار نکنند. داده های تلفیقی از دو کارآزمایی کنترل شده با ویگاباترین در بزرگسالان نشان داد که 24٪ (54/222) از بیماران ویگاباترین در مقایسه با 10٪ (14/135) از بیماران دارونما، خواب آلودگی را تجربه کردند. در همان مطالعات، 28 درصد از بیماران ویگاباترین در مقایسه با 15 درصد (20/135) از بیماران پلاسبو، خستگی را تجربه کردند. تقریباً 1٪ از بیماران ویگاباترین از آزمایشات بالینی به دلیل خواب آلودگی و تقریباً 1٪ به دلیل خستگی آنها را قطع کردند. داده های تلفیقی از سه کارآزمایی کنترل شده با ویگاباترین در بیماران اطفال نشان داد که 6% (165/10) از بیماران ویگاباترین در مقایسه با 5% (104/5) از بیماران دارونما، خواب آلودگی را تجربه کردند. در همان مطالعات، 10% (17/165) از بیماران ویگاباترین در مقایسه با 7% (7/104) از بیماران دارونما، خستگی را تجربه کردند. هیچ بیمار ویگاباترین به دلیل خواب آلودگی یا خستگی کارآزمایی بالینی را قطع نکرد.

5.9 نوروپاتی محیطی ویگاباترین باعث علائم نوروپاتی محیطی در بزرگسالان می شود. کارآزمایی‌های بالینی کودکان برای ارزیابی علائم نوروپاتی محیطی طراحی نشده‌اند، اما بروز علائم مشاهده شده بر اساس داده‌های جمع‌آوری‌شده از مطالعات کنترل‌شده اطفال برای بیماران کودکانی که ویگاباترین و دارونما مصرف می‌کنند مشابه به نظر می‌رسد. در مجموعه ای از مطالعات صرع کنترل شده و کنترل نشده در آمریکای شمالی، 4.2٪ (19/457) از بیماران ویگاباترین علائم و/یا علائم نوروپاتی محیطی را نشان دادند. در زیرمجموعه کارآزمایی‌های صرع کنترل‌شده با پلاسبو در آمریکای شمالی، 1.4٪ (4/280) از بیماران تحت درمان با ویگاباترین و هیچ (0/188) بیمار دارونما علائم و/یا علائم نوروپاتی محیطی را نداشتند. تظاهرات اولیه نوروپاتی محیطی در این کارآزمایی‌ها شامل علائم بی‌حسی یا گزگز در انگشتان پا یا پاها، علائم کاهش لرزش اندام تحتانی یا احساس موقعیت یا کاهش تدریجی رفلکس‌ها بود که از مچ پا شروع می‌شد. مطالعات بالینی در برنامه توسعه برای بررسی سیستماتیک نوروپاتی محیطی طراحی نشده بود و شامل مطالعات هدایت عصبی، آزمایش حسی کمی، یا بیوپسی پوست یا عصبی نمی شد. شواهد کافی برای تعیین اینکه آیا ایجاد این علائم و نشانه‌ها با طول مدت درمان با ویگاباترین، دوز تجمعی مرتبط است یا اینکه یافته‌های نوروپاتی محیطی پس از قطع ویگاباترین کاملاً برگشت‌پذیر بود، وجود ندارد.

5.10 افزایش وزن ویگاباترین باعث افزایش وزن در بیماران بزرگسال و کودکان می شود. داده‌های جمع‌آوری‌شده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده در بزرگسالان نشان داد که 17٪ (77/443) از بیماران ویگاباترین در مقابل 8٪ (22/275) از بیماران دارونما، ≥7٪ از وزن اولیه بدن را به دست آوردند. در همین کارآزمایی‌ها، میانگین تغییر وزن در بین بیماران ویگاباترین 3.5 کیلوگرم در مقایسه با 1.6 کیلوگرم برای بیماران دارونما بود. داده‌های جمع‌آوری‌شده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده در بیماران اطفال با تشنج‌های جزئی کمپلکس مقاوم نشان داد که 47 درصد (163/77) از بیماران ویگاباترین در مقابل 19 درصد (102/19) از بیماران دارونما، 7 درصد از وزن اولیه بدن را به دست آوردند. در تمام کارآزمایی‌های صرع، 0.6٪ (31/4855) از بیماران ویگاباترین به دلیل افزایش وزن قطع کردند. اثرات بلندمدت افزایش وزن مرتبط با ویگاباترین مشخص نیست. افزایش وزن ارتباطی با بروز ادم نداشت.

5.11 ادم ویگاباترین باعث ادم در بزرگسالان می شود. کارآزمایی‌های بالینی کودکان برای ارزیابی ادم طراحی نشده‌اند، اما مشاهده داده‌های ادغام‌شده مبتنی بر ادم از مطالعات کنترل‌شده اطفال برای بیماران کودکانی که ویگاباترین و دارونما مصرف می‌کنند مشابه به نظر می‌رسد. داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده نشان‌دهنده افزایش خطر ابتلا به ادم محیطی (ویگاباترین 2٪، دارونما 1٪) و ادم (ویگاباترین 1٪، دارونما 0٪) در بین بیماران ویگاباترین در مقایسه با بیماران پلاسبو است. در این مطالعات، یک ویگاباترین و هیچ بیمار دارونما به دلیل AE مربوط به ادم قطع کردند. در بزرگسالان، هیچ ارتباط آشکاری بین ادم و عوارض جانبی قلبی عروقی مانند فشار خون بالا یا نارسایی احتقانی قلب وجود نداشت. ادم با تغییرات آزمایشگاهی حاکی از بدتر شدن عملکرد کلیوی یا کبدی همراه نبود.

5.1 از دست دادن دائمی بینایی ویگاباترین می تواند باعث از دست دادن دائمی بینایی شود. به دلیل این خطر و زمانی که ویگاباترین اثربخش باشد، یک مزیت علامتی قابل مشاهده ارائه می دهد. پاسخ بیمار و ادامه نیاز به درمان باید به صورت دوره ای ارزیابی شود. بر اساس مطالعات بزرگسالان، 30 درصد یا بیشتر از بیماران می‌توانند با انقباض میدان بینایی متحدالمرکز دو طرفه از شدت خفیف تا شدید مبتلا شوند. موارد شدید ممکن است با دید تونلی تا 10 درجه تثبیت بینایی مشخص شود که می تواند منجر به ناتوانی شود. در برخی موارد، ویگاباترین همچنین می تواند به شبکیه مرکزی آسیب برساند و ممکن است حدت بینایی را کاهش دهد. بعید است که علائم از دست دادن بینایی ناشی از ویگاباترین توسط بیماران یا مراقبان قبل از اینکه از دست دادن بینایی شدید باشد تشخیص داده شود. از دست دادن بینایی با شدت خفیف تر، در حالی که اغلب توسط بیمار یا مراقب تشخیص داده نمی شود، همچنان می تواند بر عملکرد تأثیر منفی بگذارد. از آنجایی که ارزیابی بینایی در نوزادان و کودکان ممکن است دشوار باشد، فراوانی و میزان کاهش بینایی در این بیماران مشخص نیست. به همین دلیل، درک خطر در درجه اول بر اساس تجربه بزرگسالان است. این احتمال که از دست دادن بینایی ناشی از ویگاباترین ممکن است شایع‌تر، شدیدتر یا عواقب عملکردی شدیدتر در نوزادان و کودکان نسبت به بزرگسالان باشد را نمی‌توان رد کرد. شروع از دست دادن بینایی از ویگاباترین غیرقابل پیش بینی است و می تواند در عرض چند هفته پس از شروع درمان یا زودتر، یا در هر زمانی پس از شروع درمان، حتی پس از ماه ها یا سال ها رخ دهد. خطر از دست دادن بینایی با افزایش دوز و قرار گرفتن در معرض تجمعی افزایش می‌یابد، اما هیچ دوز یا مواجهه‌ای وجود ندارد که بدون خطر از دست دادن بینایی باشد. در بیماران مبتلا به تشنج های جزئی کمپلکس مقاوم، در صورتی که فواید بالینی قابل توجهی در طی 3 ماه پس از شروع درمان مشاهده نشد، ویگاباترین باید قطع شود. اگر بر اساس قضاوت بالینی تجویزکننده، شواهد شکست درمان زودتر از 3 ماه آشکار شد، درمان باید در آن زمان قطع شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به اسپاسم نوزادی، در صورتی که فواید بالینی قابل توجهی در طی 2 تا 4 هفته مشاهده نشد، ویگاباترین باید قطع شود. اگر طبق قضاوت بالینی تجویزکننده، شواهد شکست درمان زودتر از 2 تا 4 هفته آشکار شد، درمان باید در آن زمان قطع شود [به دوز و تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ویگاباترین نباید در بیماران مبتلا به سایر انواع از دست دادن بینایی غیرقابل برگشت یا در معرض خطر بالا استفاده شود، مگر اینکه مزایای درمان به وضوح بر خطرات آن بیشتر باشد. اثر متقابل انواع دیگر آسیب های بینایی برگشت ناپذیر با آسیب بینایی ناشی از ویگاباترین به خوبی مشخص نشده است، اما احتمالاً نامطلوب است. ویگاباترین نباید با سایر داروهای مرتبط با عوارض جانبی جدی چشمی مانند رتینوپاتی یا گلوکوم استفاده شود، مگر اینکه فواید آن به وضوح بیشتر از خطرات باشد. نظارت بر بینایی نظارت بر بینایی توسط یک متخصص چشم پزشکی با تخصص در تفسیر میدان بینایی و توانایی انجام افتالموسکوپی غیرمستقیم گشاد شده شبکیه توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که آزمایش بینایی در نوزادان دشوار است، از دست دادن بینایی ممکن است تا زمانی که شدید نباشد تشخیص داده نمی شود. برای بیمارانی که ویگاباترین دریافت می کنند، ارزیابی بینایی در ابتدا (حداکثر 4 هفته پس از شروع ویگاباترین)، حداقل هر 3 ماه در حین درمان، و حدود 3 تا 6 ماه پس از قطع درمان توصیه می شود. رویکرد تشخیصی باید برای بیمار و وضعیت بالینی فردی باشد. در بزرگسالان و بیماران اطفال مشارکتی، پریمتری ترجیحاً با آزمایش میدان بینایی آستانه خودکار توصیه می شود. آزمایش‌های اضافی ممکن است شامل الکتروفیزیولوژی (مانند الکترورتینوگرافی [ERG])، تصویربرداری از شبکیه (مانند توموگرافی انسجام نوری [OCT]) و/یا سایر روش‌های مناسب برای بیمار باشد. در بیمارانی که نمی توانند آزمایش شوند، درمان ممکن است طبق قضاوت بالینی و با مشاوره مناسب بیمار ادامه یابد. به دلیل تنوع، نتایج مانیتورینگ چشمی باید با احتیاط تفسیر شود و اگر نتایج غیرطبیعی یا غیرقابل تفسیر باشد، ارزیابی مجدد توصیه می‌شود. ارزیابی مکرر در چند هفته اول درمان برای تعیین اینکه آیا و تا چه میزان می توان نتایج قابل تکرار به دست آورد و برای هدایت انتخاب نظارت مداوم مناسب برای بیمار توصیه می شود. شروع و پیشرفت کاهش بینایی از ویگاباترین غیرقابل پیش بینی است و ممکن است بین ارزیابی ها به سرعت رخ دهد یا بدتر شود. پس از تشخیص، از دست دادن بینایی ناشی از ویگاباترین قابل برگشت نیست. انتظار می رود که حتی با نظارت مکرر، برخی از بیماران ویگاباترین دچار از دست دادن شدید بینایی شوند. اگر از دست دادن بینایی مستند شده باشد، قطع دارو، متعادل کردن سود و خطر را در نظر بگیرید. این امکان وجود دارد که با وجود قطع مصرف ویگاباترین، از دست دادن بینایی بدتر شود.

5.2 برنامه Vigabatrin REMS Vigabatrin تنها از طریق یک برنامه توزیع محدود به نام برنامه Vigabatrin REMS در دسترس است، زیرا خطر از دست دادن دائمی بینایی وجود دارد. الزامات قابل توجه برنامه Vigabatrin REMS شامل موارد زیر است: تجویزکنندگان باید با ثبت نام در این برنامه، موافقت با مشاوره بیماران در مورد خطر از دست دادن بینایی و نیاز به نظارت دوره ای بینایی، و گزارش هر رویدادی که حاکی از از دست دادن بینایی باشد به برنامه Vigabatrin REMS تأیید شده باشند. بیماران باید در برنامه ثبت نام کنند. داروخانه ها باید دارای گواهینامه باشند و فقط باید به بیمارانی که مجاز به دریافت ویگاباترین برای محلول خوراکی هستند، مصرف کنند. اطلاعات بیشتر در www.vigabatrinREMS.com موجود است یا با شماره 1-866-244-8175 تماس بگیرید.

5.3 ناهنجاری‌های تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) در نوزادان تغییرات غیرطبیعی سیگنال MRI که با افزایش سیگنال T2 و انتشار محدود در یک الگوی متقارن شامل تالاموس، عقده‌های بازال، ساقه مغز و مخچه مشخص می‌شود، در برخی از نوزادان تحت درمان با ویگاباترین مشاهده شده است. در یک مطالعه اپیدمیولوژیک گذشته نگر در نوزادان مبتلا به اسپاسم نوزادی (N=205)، شیوع تغییرات MRI در بیماران تحت درمان با ویگاباترین 22 درصد در مقابل بیماران تحت درمان با سایر درمان ها 4 درصد بود. در این مطالعه، در تجربه پس از بازاریابی، و در گزارش های ادبیات منتشر شده، این تغییرات به طور کلی با قطع درمان برطرف شد. در تعداد کمی از بیماران، ضایعه با وجود ادامه استفاده برطرف شد. گزارش شده است که برخی از نوزادان ناهنجاری های حرکتی همزمان را نشان می دهند، اما هیچ رابطه علّی ایجاد نشده است و پتانسیل عواقب بالینی طولانی مدت به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. سمیت عصبی (هیستوپاتولوژی مغز و ناهنجاری‌های عصبی رفتاری) در موش‌هایی که در اواخر بارداری و دوره‌های رشد نوزادی و نوجوانی در معرض ویگاباترین قرار گرفتند، و تغییرات هیستوپاتولوژیک مغز در سگ‌هایی که در دوره نوجوانی در معرض ویگاباترین قرار گرفتند مشاهده شد. ارتباط بین این یافته‌ها و یافته‌های غیرطبیعی MRI در نوزادان تحت درمان با ویگاباترین برای اسپاسم نوزاد ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید. الگوی خاص تغییرات سیگنال مشاهده شده در بیماران 6 ساله و کمتر در بیماران اطفال و بزرگسالان مسن تر تحت درمان با ویگاباترین مشاهده نشد. در یک مرور کورکورانه تصاویر MRI به‌دست‌آمده در آزمایش‌های بالینی آینده‌نگر در بیماران مبتلا به تشنج‌های جزئی پیچیده مقاوم به درمان (CPS) 3 سال و بالاتر (N=656)، هیچ تفاوتی در توزیع آناتومیک یا شیوع تغییرات سیگنال MRI بین بیماران تحت درمان با ویگاباترین و بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده نشد. در شرایط پس از بازاریابی، تغییرات MRI در بیماران 6 ساله و کمتر تحت درمان برای CPS مقاوم به درمان نیز گزارش شده است. برای بزرگسالانی که تحت درمان با ویگاباترین هستند، نظارت معمول MRI غیرضروری است زیرا شواهدی وجود ندارد که ویگاباترین باعث تغییرات MRI در این جمعیت شود.

5.4 سمیت عصبی ادم داخل میلینیک (IME) در معاینه پس از مرگ نوزادانی که برای اسپاسم نوزادان با ویگاباترین درمان می شوند، گزارش شده است. تغییرات غیرطبیعی سیگنال MRI که با افزایش سیگنال T2 و انتشار محدود در یک الگوی متقارن شامل تالاموس، عقده های قاعده ای، ساقه مغز و مخچه مشخص می شود نیز در برخی از نوزادان تحت درمان برای IS با ویگاباترین مشاهده شده است. مطالعات مربوط به اثرات ویگاباترین بر MRI و پتانسیل های برانگیخته (EP) در بیماران مبتلا به صرع بالغ هیچ ناهنجاری واضحی را نشان نداده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکوئلاسیون که با تجمع مایع و جداسازی لایه‌های خارجی میلین مشخص می‌شود، در دستگاه‌های ماده سفید مغز در موش‌های صحرایی بالغ و نوجوان و موش‌های بالغ، سگ‌ها و احتمالاً میمون‌ها پس از تجویز ویگاباترین مشاهده شده است. این ضایعه که به آن ادم داخل میلینیک (IME) گفته می شود، در حیوانات با دوزهایی در محدوده درمانی انسان مشاهده شد. دوز بی اثری در جوندگان یا سگ ها ایجاد نشد. در موش و سگ، واکوئلاسیون پس از قطع درمان با ویگاباترین برگشت پذیر بود، اما در موش، تغییرات پاتولوژیک متشکل از آکسون های متورم یا تحلیل رفته، کانی سازی و گلیوز در نواحی مغزی که قبلاً واکوئلاسیون در آنها مشاهده شده بود، مشاهده شد. واکوئلاسیون در حیوانات بالغ با تغییرات در MRI و تغییرات در EP بینایی و حسی تنی در ارتباط بود. تجویز ویگاباترین به موش‌ها در طول دوره‌های رشد نوزادی و نوجوانی باعث ایجاد تغییرات واکوئولی در ماده خاکستری مغز (شامل تالاموس، مغز میانی، هسته‌های عمیق مخچه، جسم سیاه، هیپوکامپ و جلو مغز) شد که از IME مشاهده‌شده در ویگاباترین حیوانات بالغ متمایز است. کاهش میلین و شواهد آسیب الیگودندروسیت یافته های اضافی در مغز موش های تحت درمان با ویگاباترین بود. افزایش آپوپتوز در برخی از نواحی مغز به دنبال قرار گرفتن در معرض ویگاباترین در اوایل دوره پس از زایمان مشاهده شد. ناهنجاری های عصبی-رفتاری طولانی مدت (تشنج، اختلال عصبی حرکتی، نقص یادگیری) نیز به دنبال درمان با ویگاباترین موش های جوان مشاهده شد. تجویز ویگاباترین به سگ های جوان باعث ایجاد تغییرات واکوئلی در ماده خاکستری مغز (شامل هسته های سپتوم، هیپوکامپ، هیپوتالاموس، تالاموس، مخچه و گلوبوس پالیدوس) شد. اثرات عصبی رفتاری ویگاباترین در سگ نوجوان ارزیابی نشد. این اثرات در حیوانات جوان در دوزهای کمتر از دوزهای ایجاد کننده سمیت عصبی در حیوانات بالغ رخ می دهد و با سطوح ویگاباترین پلاسما به طور قابل ملاحظه ای کمتر از آنچه از نظر بالینی در نوزادان و کودکان به دست می آید، مرتبط است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.1، 8.4)]. در یک مطالعه منتشر شده، ویگاباترین (200، 400 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با تزریق داخل صفاقی در روزهای 5 تا 7 پس از تولد، باعث تخریب آپوپتوز در مغز موش‌های جوان شد. تجویز ویگاباترین به موش‌های ماده در دوران بارداری و شیردهی در دوزهای کمتر از حدی که از نظر بالینی به‌صورت مخروط هیپوکامپ استفاده می‌شد. فرزندان

5.5 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله ویگاباترین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیمارانی که به صورت تصادفی به یکی از AEDها انتخاب شده بودند، تقریباً دو برابر خطر (ریسک نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان (CI: 1.2، 2.7)) در مقایسه با بیمارانی که به خودکشی فکر می کردند یا خودکشی می کردند، داشتند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 530 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 4 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 4. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادهای دارویی در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها به ازای هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هرکسی که قصد تجویز ویگاباترین یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید از لزوم هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار، رفتار یا افکار خودکشی در مورد آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید فوراً به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود.

5.6 ترک داروهای ضد صرع (AEDs) مانند سایر AEDها، ویگاباترین نیز باید به تدریج قطع شود. با این حال، اگر به دلیل یک عارضه جانبی جدی به ترک نیاز باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت. به بیماران و مراقبین باید گفته شود که به طور ناگهانی درمان با ویگاباترین را قطع نکنند. در مطالعات بالینی کنترل‌شده در بزرگسالان مبتلا به تشنج‌های جزئی پیچیده، ویگاباترین با کاهش دوز روزانه 1000 میلی‌گرم در روز به صورت هفتگی تا قطع مصرف کاهش یافت. در یک مطالعه کنترل شده در کودکان مبتلا به تشنج جزئی پیچیده، ویگاباترین با کاهش دوز روزانه به میزان یک سوم هر هفته به مدت سه هفته کاهش یافت. در یک مطالعه بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به اسپاسم نوزادی، ویگاباترین با کاهش دوز روزانه به میزان 25 تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 تا 4 روز کاهش یافت.

5.7 کم خونی در کارآزمایی های کنترل شده آمریکای شمالی در بزرگسالان، 6 درصد از بیماران (280/16) دریافت کننده ویگاباترین و 2 درصد از بیماران (188/3) دریافت کننده دارونما دارای عوارض جانبی کم خونی و/یا معیارهایی برای تغییرات هماتولوژی بالقوه مهم بالینی شامل هموگلوبین، هماتوکریت و/یا شاخص های RBC بودند. در سراسر ایالات متحده در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، میانگین کاهش هموگلوبین به ترتیب حدود 3 و 0 درصد در بیماران تحت درمان با ویگاباترین و دارونما و کاهش میانگین هماتوکریت حدود 1 درصد در بیماران تحت درمان با ویگاباترین در مقایسه با میانگین افزایش حدود 1 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده و برچسب باز صرع در بزرگسالان و بیماران اطفال، 3 بیمار ویگاباترین (0.06٪، 3/4855) به دلیل کم خونی مصرف خود را قطع کردند و 2 بیمار ویگاباترین کاهش غیرقابل توضیحی در هموگلوبین به کمتر از 8 گرم در دسی لیتر و/یا هماتوکریت زیر 24٪ تجربه کردند.

5.8 خواب آلودگی و خستگی ویگاباترین باعث خواب آلودگی و خستگی می شود. باید به بیماران توصیه شود تا زمانی که با اثرات ویگاباترین بر توانایی خود در انجام چنین فعالیت‌هایی آشنا نشوند، رانندگی نکنند یا ماشین‌های پیچیده دیگر را کار نکنند. داده های تلفیقی از دو کارآزمایی کنترل شده با ویگاباترین در بزرگسالان نشان داد که 24٪ (54/222) از بیماران ویگاباترین در مقایسه با 10٪ (14/135) از بیماران دارونما، خواب آلودگی را تجربه کردند. در همان مطالعات، 28 درصد از بیماران ویگاباترین در مقایسه با 15 درصد (20/135) از بیماران پلاسبو، خستگی را تجربه کردند. تقریباً 1٪ از بیماران ویگاباترین از آزمایشات بالینی به دلیل خواب آلودگی و تقریباً 1٪ به دلیل خستگی آنها را قطع کردند. داده های تلفیقی از سه کارآزمایی کنترل شده با ویگاباترین در بیماران اطفال نشان داد که 6% (165/10) از بیماران ویگاباترین در مقایسه با 5% (104/5) از بیماران دارونما، خواب آلودگی را تجربه کردند. در همان مطالعات، 10% (17/165) از بیماران ویگاباترین در مقایسه با 7% (7/104) از بیماران دارونما، خستگی را تجربه کردند. هیچ بیمار ویگاباترین به دلیل خواب آلودگی یا خستگی کارآزمایی بالینی را قطع نکرد.

5.9 نوروپاتی محیطی ویگاباترین باعث علائم نوروپاتی محیطی در بزرگسالان می شود. کارآزمایی‌های بالینی کودکان برای ارزیابی علائم نوروپاتی محیطی طراحی نشده‌اند، اما بروز علائم مشاهده شده بر اساس داده‌های جمع‌آوری‌شده از مطالعات کنترل‌شده اطفال برای بیماران کودکانی که ویگاباترین و دارونما مصرف می‌کنند مشابه به نظر می‌رسد. در مجموعه ای از مطالعات صرع کنترل شده و کنترل نشده در آمریکای شمالی، 4.2٪ (19/457) از بیماران ویگاباترین علائم و/یا علائم نوروپاتی محیطی را نشان دادند. در زیرمجموعه کارآزمایی‌های صرع کنترل‌شده با پلاسبو در آمریکای شمالی، 1.4٪ (4/280) از بیماران تحت درمان با ویگاباترین و هیچ (0/188) بیمار دارونما علائم و/یا علائم نوروپاتی محیطی را نداشتند. تظاهرات اولیه نوروپاتی محیطی در این کارآزمایی‌ها شامل علائم بی‌حسی یا گزگز در انگشتان پا یا پاها، علائم کاهش لرزش اندام تحتانی یا احساس موقعیت یا کاهش تدریجی رفلکس‌ها بود که از مچ پا شروع می‌شد. مطالعات بالینی در برنامه توسعه برای بررسی سیستماتیک نوروپاتی محیطی طراحی نشده بود و شامل مطالعات هدایت عصبی، آزمایش حسی کمی، یا بیوپسی پوست یا عصبی نمی شد. شواهد کافی برای تعیین اینکه آیا ایجاد این علائم و نشانه‌ها با طول مدت درمان با ویگاباترین، دوز تجمعی مرتبط است یا اینکه یافته‌های نوروپاتی محیطی پس از قطع ویگاباترین کاملاً برگشت‌پذیر بود، وجود ندارد.

5.10 افزایش وزن ویگاباترین باعث افزایش وزن در بیماران بزرگسال و کودکان می شود. داده‌های جمع‌آوری‌شده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده در بزرگسالان نشان داد که 17٪ (77/443) از بیماران ویگاباترین در مقابل 8٪ (22/275) از بیماران دارونما، ≥7٪ از وزن اولیه بدن را به دست آوردند. در همین کارآزمایی‌ها، میانگین تغییر وزن در بین بیماران ویگاباترین 3.5 کیلوگرم در مقایسه با 1.6 کیلوگرم برای بیماران دارونما بود. داده‌های جمع‌آوری‌شده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده در بیماران اطفال با تشنج‌های جزئی کمپلکس مقاوم نشان داد که 47 درصد (163/77) از بیماران ویگاباترین در مقابل 19 درصد (102/19) از بیماران دارونما، 7 درصد از وزن اولیه بدن را به دست آوردند. در تمام کارآزمایی‌های صرع، 0.6٪ (31/4855) از بیماران ویگاباترین به دلیل افزایش وزن قطع کردند. اثرات بلندمدت افزایش وزن مرتبط با ویگاباترین مشخص نیست. افزایش وزن ارتباطی با بروز ادم نداشت.

5.11 ادم ویگاباترین باعث ادم در بزرگسالان می شود. کارآزمایی‌های بالینی کودکان برای ارزیابی ادم طراحی نشده‌اند، اما مشاهده داده‌های ادغام‌شده مبتنی بر ادم از مطالعات کنترل‌شده اطفال برای بیماران کودکانی که ویگاباترین و دارونما مصرف می‌کنند مشابه به نظر می‌رسد. داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده نشان‌دهنده افزایش خطر ابتلا به ادم محیطی (ویگاباترین 2٪، دارونما 1٪) و ادم (ویگاباترین 1٪، دارونما 0٪) در بین بیماران ویگاباترین در مقایسه با بیماران پلاسبو است. در این مطالعات، یک ویگاباترین و هیچ بیمار دارونما به دلیل AE مربوط به ادم قطع کردند. در بزرگسالان، هیچ ارتباط آشکاری بین ادم و عوارض جانبی قلبی عروقی مانند فشار خون بالا یا نارسایی احتقانی قلب وجود نداشت. ادم با تغییرات آزمایشگاهی حاکی از بدتر شدن عملکرد کلیوی یا کبدی همراه نبود.

عوارض جانبی جدی و مهم زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: از دست دادن دائمی بینایی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1) مراجعه کنید] ناهنجاری‌های تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) در نوزادان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] سمیت عصبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] و هشدارهای جانبی (5.4) اقدامات احتیاطی (5.5)] ترک داروهای ضد صرع (AEDs) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] کم خونی [به هشدارها مراجعه کنید. و اقدامات احتیاطی (5.7)] خواب آلودگی و خستگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] نوروپاتی محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)]] افزایش وزن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] ادم پیشگیرانه [1. تشنج‌های جزئی پیچیده مقاوم در برابر تشنج شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در مطالعات کنترل‌شده عبارتند از (بروز ≥5 درصد نسبت به دارونما): بزرگسالان: تاری دید، خواب‌آلودگی، سرگیجه، هماهنگی غیرطبیعی، لرزش و خستگی (6.1) بیماران اطفال (3 تا 16 سال): افزایش وزن (6.1) اسپاسم نوزادان (شیوع > 5٪ و بیشتر از دارونما) خواب‌آلودگی، برونشیت، عفونت گوش حاد 1CT، گزارش عفونت گوش SPE. واکنش‌های نامطلوب، با آزمایشگاه‌های دکتر ردی تماس بگیرید. در 1-888-375-3784 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 Clinical Trial Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. In U.S. and primary non-U.S. clinical studies of 4,079 vigabatrin-treated patients, the most common (≥5%) adverse reactions associated with the use of vigabatrin in combination with other AEDs were headache, somnolence, fatigue, dizziness, convulsion, nasopharyngitis, weight gain, upper respiratory tract infection, visual field defect, depression, tremor, nystagmus, nausea, diarrhea, memory impairment, insomnia, irritability, abnormal coordination, blurred vision, diplopia, vomiting, influenza, pyrexia, and rash. The adverse reactions most commonly associated with vigabatrin treatment discontinuation in ≥1% of patients were convulsion and depression. In patients with infantile spasms, the adverse reactions most commonly associated with vigabatrin treatment discontinuation in ≥1% of patients were infections, status epilepticus, developmental coordination disorder, dystonia, hypotonia, hypertonia, weight gain, and insomnia. Refractory Complex Partial Seizures Adults Table 5 lists the adverse reactions that occurred in ≥2% and more than one patient per vigabatrin-treated group and that occurred more frequently than in placebo patients from 2 U.S. adjunctive clinical studies of refractory CPS in adults. Table 5. Adverse Reactions in Pooled, Adjunctive Trials in Adults with Refractory Complex Partial Seizures Vigabatrin dosage (mg/day) 3,000 6,000 Placebo Body System [N=134] [N=43] [N=135] Adverse Reaction % % % Ear Disorders Tinnitus 2 0 1 Vertigo 2 5 1 Eye Disorders Blurred vision 13 16 5 Diplopia 7 16 3 Asthenopia 2 2 0 Eye pain 0 5 0 Gastrointestinal Disorders Diarrhea 10 16 7 Nausea 10 2 8 Vomiting 7 9 6 Constipation 8 5 3 Upper abdominal pain 5 5 1 Dyspepsia 4 5 3 Stomach discomfort 4 2 1 Abdominal pain 3 2 1 Toothache 2 5 2 Abdominal distension 2 0 1 General Disorders Fatigue 23 40 16 Gait disturbance 6 12 7 Asthenia 5 7 1 Edema peripheral 5 7 1 Fever 4 7 3 Chest pain 1 5 1 Thirst 2 0 0 Malaise 0 5 0 Infections Nasopharyngitis 14 9 10 Upper respiratory tract infection 7 9 6 Influenza 5 7 4 Urinary tract infection 4 5 0 Bronchitis 0 5 1 Injury Contusion 3 5 2 Joint sprain 1 2 1 Muscle strain 1 2 1 Wound secretion 0 2 0 Metabolism and Nutrition Disorders Increased appetite 1 5 1 Weight gain 6 14 3 Musculoskeletal Disorders Arthralgia 10 5 3 Back pain 4 7 2 Pain in extremity 6 2 4 Myalgia 3 5 1 Muscle twitching 1 9 1 Muscle spasms 3 0 1 Nervous System Disorders Headache 33 26 31 Somnolence 22 26 13 Dizziness 24 26 17 Nystagmus 13 19 9 Tremor 15 16 8 Memory impairment 7 16 3 Abnormal coordination 7 16 2 Disturbance in attention 9 0 1 Sensory disturbance 4 7 2 Hyporeflexia 4 5 1 Paraesthesia 7 2 1 Lethargy 4 7 2 Hyperreflexia 4 2 3 Hypoaesthesia 4 5 1 Sedation 4 0 0 Status epilepticus 2 5 0 Dysarthria 2 2 1 Postictal state 2 0 1 Sensory loss 0 5 0 Psychiatric Disorders Irritability 7 23 7 Depression 6 14 3 Confusional state 4 14 1 Anxiety 4 0 3 Depressed mood 5 0 1 Abnormal thinking 3 7 0 Abnormal behavior 3 5 1 Expressive language disorder 1 7 1 Nervousness 2 5 2 Abnormal dreams 1 5 1 Reproductive System Dysmenorrhea 9 5 3 Erectile dysfunction 0 5 0 Respiratory and Thoracic Disorders Pharyngolaryngeal pain 7 14 5 Cough 2 14 7 Pulmonary congestion 0 5 1 Sinus headache 6 2 1 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Rash 4 5 4 Pediatrics 2 to 16 years of age Table 6 lists adverse reactions from controlled clinical studies of pediatric patients receiving vigabatrin or placebo as adjunctive therapy for refractory complex partial seizures. Adverse reactions that are listed occurred in at least 2% of vigabatrin-treated patients and more frequently than placebo. The median vigabatrin dose was 49.4 mg/kg (range of 8 to 105.9 mg/kg). Table 6. Adverse Reactions in Pooled, Adjunctive Trials in Pediatric Patients 3 to 16 Years of Age with Refractory Complex Partial Seizures All Vigabatrin Placebo Body System [N=165] [N=104] Adverse Reaction % % Eye Disorders Diplopia 3 2 Blurred vision 2 0 Gastrointestinal Disorders Upper abdominal pain 4 3 Constipation 2 1 General Disorders Fatigue 10 7 Infections and Infestations Upper respiratory tract infection 15 11 Influenza 7 3 Otitis media 6 4 Streptococcal pharyngitis 4 3 Viral gastroenteritis 2 0 Investigations Weight gain 15 2 Nervous System Disorders Somnolence 6 5 Nystagmus 4 3 Tremor 4 2 Status epilepticus 2 1 Psychiatric Disorders Abnormal behavior 7 6 Aggression 6 2 Disorientation 3 0 Safety of vigabatrin for the treatment of refractory CPS in patients 2 years of age is expected to be similar to pediatric patients 3 to 16 years of age. Infantile Spasms In a randomized, placebo-controlled IS study with a 5 day double-blind treatment phase (n=40), the adverse reactions that occurred in >5% of patients receiving vigabatrin and that occurred more frequently than in placebo patients were somnolence (vigabatrin 45%, placebo 30%), bronchitis (vigabatrin 30%, placebo 15%), ear infection (vigabatrin 10%, placebo 5%), and acute otitis media (vigabatrin 10%, placebo 0%). In a dose response study of low-dose (18 to 36 mg/kg/day) versus high-dose (100 to 148 mg/kg/day) vigabatrin, no clear correlation between dose and incidence of adverse reactions was observed. The adverse reactions (≥5% in either dose group) are summarized in Table 7. Table 7. Adverse Reactions in a Placebo-Controlled Trial in Patients with Infantile Spasms Vigabatrin Vigabatrin Low Dose High Dose Body System [N=114] [N=108] Adverse Reaction % % Eye Disorders (other than field or acuity changes) Strabismus 5 5 Conjunctivitis 5 2 Gastrointestinal Disorders Vomiting 14 20 Constipation 14 12 Diarrhea 13 12 General Disorders Fever 29 19 Infections Upper respiratory tract infection 51 46 Otitis media 44 30 Viral infection 20 19 Pneumonia 13 11 Candidiasis 8 3 Ear infection 7 14 Gastroenteritis viral 6 5 Sinusitis 5 9 Urinary tract infection 5 6 Influenza 5 3 Croup infectious 5 1 Metabolism & Nutrition Disorders Decreased appetite 9 7 Nervous System Disorders Sedation 19 17 Somnolence 17 19 Status epilepticus 6 4 Lethargy 5 7 Convulsion 4 7 Hypotonia 4 6 Psychiatric Disorders Irritability 16 23 Insomnia 10 12 Respiratory Disorders Nasal congestion 13 4 Cough 3 8 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Rash 8 11 6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during postapproval use of vigabatrin. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Adverse reactions are categorized by system organ class. Birth Defects : Congenital cardiac defects, congenital external ear anomaly, congenital hemangioma, congenital hydronephrosis, congenital male genital malformation, congenital oral malformation, congenital vesicoureteric reflux, dentofacial anomaly, dysmorphism, fetal anticonvulsant syndrome, hamartomas, hip dysplasia, limb malformation, limb reduction defect, low set ears, renal aplasia, retinitis pigmentosa, supernumerary nipple, talipes Ear Disorders : Deafness Endocrine Disorders : Delayed puberty Gastrointestinal Disorders : Gastrointestinal hemorrhage, esophagitis General Disorders: Developmental delay, facial edema, malignant hyperthermia, multi-organ failure Hepatobiliary Disorders: Cholestasis Nervous System Disorders : Dystonia, encephalopathy, hypertonia, hypotonia, muscle spasticity, myoclonus, optic neuritis, dyskinesia Psychiatric Disorders : Acute psychosis, apathy, delirium, hypomania, neonatal agitation, psychotic disorder Respiratory Disorders: Laryngeal edema, pulmonary embolism, respiratory failure, stridor Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: Angioedema, maculo-papular rash, pruritus, Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), alopecia

6.1 Clinical Trial Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. In U.S. and primary non-U.S. clinical studies of 4,079 vigabatrin-treated patients, the most common (≥5%) adverse reactions associated with the use of vigabatrin in combination with other AEDs were headache, somnolence, fatigue, dizziness, convulsion, nasopharyngitis, weight gain, upper respiratory tract infection, visual field defect, depression, tremor, nystagmus, nausea, diarrhea, memory impairment, insomnia, irritability, abnormal coordination, blurred vision, diplopia, vomiting, influenza, pyrexia, and rash. The adverse reactions most commonly associated with vigabatrin treatment discontinuation in ≥1% of patients were convulsion and depression. In patients with infantile spasms, the adverse reactions most commonly associated with vigabatrin treatment discontinuation in ≥1% of patients were infections, status epilepticus, developmental coordination disorder, dystonia, hypotonia, hypertonia, weight gain, and insomnia. Refractory Complex Partial Seizures Adults Table 5 lists the adverse reactions that occurred in ≥2% and more than one patient per vigabatrin-treated group and that occurred more frequently than in placebo patients from 2 U.S. adjunctive clinical studies of refractory CPS in adults. Table 5. Adverse Reactions in Pooled, Adjunctive Trials in Adults with Refractory Complex Partial Seizures Vigabatrin dosage (mg/day) 3,000 6,000 Placebo Body System [N=134] [N=43] [N=135] Adverse Reaction % % % Ear Disorders Tinnitus 2 0 1 Vertigo 2 5 1 Eye Disorders Blurred vision 13 16 5 Diplopia 7 16 3 Asthenopia 2 2 0 Eye pain 0 5 0 Gastrointestinal Disorders Diarrhea 10 16 7 Nausea 10 2 8 Vomiting 7 9 6 Constipation 8 5 3 Upper abdominal pain 5 5 1 Dyspepsia 4 5 3 Stomach discomfort 4 2 1 Abdominal pain 3 2 1 Toothache 2 5 2 Abdominal distension 2 0 1 General Disorders Fatigue 23 40 16 Gait disturbance 6 12 7 Asthenia 5 7 1 Edema peripheral 5 7 1 Fever 4 7 3 Chest pain 1 5 1 Thirst 2 0 0 Malaise 0 5 0 Infections Nasopharyngitis 14 9 10 Upper respiratory tract infection 7 9 6 Influenza 5 7 4 Urinary tract infection 4 5 0 Bronchitis 0 5 1 Injury Contusion 3 5 2 Joint sprain 1 2 1 Muscle strain 1 2 1 Wound secretion 0 2 0 Metabolism and Nutrition Disorders Increased appetite 1 5 1 Weight gain 6 14 3 Musculoskeletal Disorders Arthralgia 10 5 3 Back pain 4 7 2 Pain in extremity 6 2 4 Myalgia 3 5 1 Muscle twitching 1 9 1 Muscle spasms 3 0 1 Nervous System Disorders Headache 33 26 31 Somnolence 22 26 13 Dizziness 24 26 17 Nystagmus 13 19 9 Tremor 15 16 8 Memory impairment 7 16 3 Abnormal coordination 7 16 2 Disturbance in attention 9 0 1 Sensory disturbance 4 7 2 Hyporeflexia 4 5 1 Paraesthesia 7 2 1 Lethargy 4 7 2 Hyperreflexia 4 2 3 Hypoaesthesia 4 5 1 Sedation 4 0 0 Status epilepticus 2 5 0 Dysarthria 2 2 1 Postictal state 2 0 1 Sensory loss 0 5 0 Psychiatric Disorders Irritability 7 23 7 Depression 6 14 3 Confusional state 4 14 1 Anxiety 4 0 3 Depressed mood 5 0 1 Abnormal thinking 3 7 0 Abnormal behavior 3 5 1 Expressive language disorder 1 7 1 Nervousness 2 5 2 Abnormal dreams 1 5 1 Reproductive System Dysmenorrhea 9 5 3 Erectile dysfunction 0 5 0 Respiratory and Thoracic Disorders Pharyngolaryngeal pain 7 14 5 Cough 2 14 7 Pulmonary congestion 0 5 1 Sinus headache 6 2 1 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Rash 4 5 4 Pediatrics 2 to 16 years of age Table 6 lists adverse reactions from controlled clinical studies of pediatric patients receiving vigabatrin or placebo as adjunctive therapy for refractory complex partial seizures. Adverse reactions that are listed occurred in at least 2% of vigabatrin-treated patients and more frequently than placebo. The median vigabatrin dose was 49.4 mg/kg (range of 8 to 105.9 mg/kg). Table 6. Adverse Reactions in Pooled, Adjunctive Trials in Pediatric Patients 3 to 16 Years of Age with Refractory Complex Partial Seizures All Vigabatrin Placebo Body System [N=165] [N=104] Adverse Reaction % % Eye Disorders Diplopia 3 2 Blurred vision 2 0 Gastrointestinal Disorders Upper abdominal pain 4 3 Constipation 2 1 General Disorders Fatigue 10 7 Infections and Infestations Upper respiratory tract infection 15 11 Influenza 7 3 Otitis media 6 4 Streptococcal pharyngitis 4 3 Viral gastroenteritis 2 0 Investigations Weight gain 15 2 Nervous System Disorders Somnolence 6 5 Nystagmus 4 3 Tremor 4 2 Status epilepticus 2 1 Psychiatric Disorders Abnormal behavior 7 6 Aggression 6 2 Disorientation 3 0 Safety of vigabatrin for the treatment of refractory CPS in patients 2 years of age is expected to be similar to pediatric patients 3 to 16 years of age. Infantile Spasms In a randomized, placebo-controlled IS study with a 5 day double-blind treatment phase (n=40), the adverse reactions that occurred in >5% of patients receiving vigabatrin and that occurred more frequently than in placebo patients were somnolence (vigabatrin 45%, placebo 30%), bronchitis (vigabatrin 30%, placebo 15%), ear infection (vigabatrin 10%, placebo 5%), and acute otitis media (vigabatrin 10%, placebo 0%). In a dose response study of low-dose (18 to 36 mg/kg/day) versus high-dose (100 to 148 mg/kg/day) vigabatrin, no clear correlation between dose and incidence of adverse reactions was observed. The adverse reactions (≥5% in either dose group) are summarized in Table 7. Table 7. Adverse Reactions in a Placebo-Controlled Trial in Patients with Infantile Spasms Vigabatrin Vigabatrin Low Dose High Dose Body System [N=114] [N=108] Adverse Reaction % % Eye Disorders (other than field or acuity changes) Strabismus 5 5 Conjunctivitis 5 2 Gastrointestinal Disorders Vomiting 14 20 Constipation 14 12 Diarrhea 13 12 General Disorders Fever 29 19 Infections Upper respiratory tract infection 51 46 Otitis media 44 30 Viral infection 20 19 Pneumonia 13 11 Candidiasis 8 3 Ear infection 7 14 Gastroenteritis viral 6 5 Sinusitis 5 9 Urinary tract infection 5 6 Influenza 5 3 Croup infectious 5 1 Metabolism & Nutrition Disorders Decreased appetite 9 7 Nervous System Disorders Sedation 19 17 Somnolence 17 19 Status epilepticus 6 4 Lethargy 5 7 Convulsion 4 7 Hypotonia 4 6 Psychiatric Disorders Irritability 16 23 Insomnia 10 12 Respiratory Disorders Nasal congestion 13 4 Cough 3 8 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Rash 8 11

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during postapproval use of vigabatrin. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Adverse reactions are categorized by system organ class. Birth Defects : Congenital cardiac defects, congenital external ear anomaly, congenital hemangioma, congenital hydronephrosis, congenital male genital malformation, congenital oral malformation, congenital vesicoureteric reflux, dentofacial anomaly, dysmorphism, fetal anticonvulsant syndrome, hamartomas, hip dysplasia, limb malformation, limb reduction defect, low set ears, renal aplasia, retinitis pigmentosa, supernumerary nipple, talipes Ear Disorders : Deafness Endocrine Disorders : Delayed puberty Gastrointestinal Disorders : Gastrointestinal hemorrhage, esophagitis General Disorders: Developmental delay, facial edema, malignant hyperthermia, multi-organ failure Hepatobiliary Disorders: Cholestasis Nervous System Disorders : Dystonia, encephalopathy, hypertonia, hypotonia, muscle spasticity, myoclonus, optic neuritis, dyskinesia Psychiatric Disorders : Acute psychosis, apathy, delirium, hypomania, neonatal agitation, psychotic disorder Respiratory Disorders: Laryngeal edema, pulmonary embolism, respiratory failure, stridor Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: Angioedema, maculo-papular rash, pruritus, Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), alopecia

Pregnancy: Based on animal data, may cause fetal harm ( 8.1 ) Lactation: Vigabatrin is excreted in human milk ( 8.2 )

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to AEDs, including vigabatrin, during pregnancy. Encourage women who are taking vigabatrin during pregnancy to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry. This can be done by calling the toll-free number 1-888-233-2334 or visiting the website, http://www.aedpregnancyregistry.org/. This must be done by the patient herself. Risk Summary There are no adequate data on the developmental risk associated with the use of vigabatrin in pregnant women. Limited available data from case reports and cohort studies pertaining to vigabatrin use in pregnant women have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes. However, based on animal data, vigabatrin use in pregnant women may result in fetal harm. When administered to pregnant animals, vigabatrin produced developmental toxicity, including an increase in fetal malformations and offspring neurobehavioral and neurohistopathological effects, at clinically relevant doses. In addition, developmental neurotoxicity was observed in rats treated with vigabatrin during a period of postnatal development corresponding to the third trimester of human pregnancy (see Data) . In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. Data Animal Data Administration of vigabatrin (oral doses of 50 to 200 mg/kg/day) to pregnant rabbits throughout the period of organogenesis was associated with an increased incidence of malformations (cleft palate) and embryofetal death; these findings were observed in two separate studies. The no-effect dose for adverse effects on embryofetal development in rabbits (100 mg/kg/day) is approximately 1/2 the maximum recommended human dose (MRHD) of 3 grams/day on a body surface area (mg/m 2 ) basis. In rats, oral administration of vigabatrin (50, 100, or 150 mg/kg/day) throughout organogenesis resulted in decreased fetal body weights and increased incidences of fetal anatomic variations. The no-effect dose for adverse effects on embryo-fetal development in rats (50 mg/kg/day) is approximately 1/5 the MRHD on a mg/m 2 basis. Oral administration of vigabatrin (50, 100, 150 mg/kg/day) to rats from the latter part of pregnancy through weaning produced long-term neurohistopathological (hippocampal vacuolation) and neurobehavioral (convulsions) abnormalities in the offspring. A no-effect dose for developmental neurotoxicity in rats was not established; the low-effect dose (50 mg/kg/day) is approximately 1/5 the MRHD on a mg/m 2 basis. In a published study, vigabatrin (300 or 450 mg/kg) was administered by intraperitoneal injection to a mutant mouse strain on a single day during organogenesis (day 7, 8, 9, 10, 11, or 12). An increase in fetal malformations (including cleft palate) was observed at both doses. Oral administration of vigabatrin (5, 15, or 50 mg/kg/day) to young rats during the neonatal and juvenile periods of development (postnatal days 4 to 65) produced neurobehavioral (convulsions, neuromotor impairment, learning deficits) and neurohistopathological (brain vacuolation, decreased myelination, and retinal dysplasia) abnormalities in treated animals. The early postnatal period in rats is generally thought to correspond to late pregnancy in humans in terms of brain development. The no-effect dose for developmental neurotoxicity in juvenile rats (5 mg/kg/day) was associated with plasma vigabatrin exposures (AUC) less than 1/30 of those measured in pediatric patients receiving an oral dose of 50 mg/kg.

8.2 Lactation Risk Summary Vigabatrin is excreted in human milk. The effects of vigabatrin on the breastfed infant and on milk production are unknown. Because of the potential for serious adverse reactions from vigabatrin in nursing infants, breastfeeding is not recommended. If exposing a breastfed infant to vigabatrin, observe for any potential adverse effects [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.3 , 5.4 , 5.8 )] .

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of vigabatrin as adjunctive treatment of refractory complex partial seizures in pediatric patients 2 to 16 years of age have been established and is supported by three double-blind, placebo-controlled studies in patients 3 to 16 years of age, adequate and well-controlled studies in adult patients, pharmacokinetic data from patients 2 years of age and older, and additional safety information in patients 2 years of age [see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) and Clinical Studies ( 14.1 )] . The dosing recommendation in this population varies according to age group and is weight-based [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . Adverse reactions in this pediatric population are similar to those observed in the adult population [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . The safety and effectiveness of vigabatrin as monotherapy for pediatric patients with infantile spasms (1 month to 2 years of age) have been established [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Clinical Studies ( 14 .2 )]. Safety and effectiveness as adjunctive treatment of refractory complex partial seizures in pediatric patients below the age of 2 and as monotherapy for the treatment of infantile spasms in pediatric patients below the age of 1 month have not been established. Duration of therapy for infantile spasms was evaluated in a post hoc analysis of a Canadian Pediatric Epilepsy Network (CPEN) study of developmental outcomes in infantile spasms patients. This analysis suggests that a total duration of 6 months of vigabatrin therapy is adequate for the treatment of infantile spasms. However, prescribers must use their clinical judgment as to the most appropriate duration of use [see Clinical Studies ( 14.2 ) ]. Abnormal MRI signal changes and Intramyelinic Edema (IME) in infants and young children being treated with vigabatrin have been observed [see Warnings and Precautions ( 5.3 , 5.4 )]. Juvenile Animal Toxicity Data Oral administration of vigabatrin (5, 15, or 50 mg/kg/day) to young rats during the neonatal and juvenile periods of development (postnatal days 4 to 65) produced neurobehavioral (convulsions, neuromotor impairment, learning deficits) and neurohistopathological (brain gray matter vacuolation, decreased myelination, and retinal dysplasia) abnormalities. The no-effect dose for developmental neurotoxicity in juvenile rats (the lowest dose tested) was associated with plasma vigabatrin exposures (AUC) substantially less than those measured in pediatric patients at recommended doses. In dogs, oral administration of vigabatrin (30 or 100 mg/kg/day) during selected periods of juvenile development (postnatal days 22 to 112) produced neurohistopathological abnormalities (brain gray matter vacuolation). Neurobehavioral effects of vigabatrin were not assessed in the juvenile dog. A no-effect dose for neurohistopathology was not established in juvenile dogs; the lowest effect dose (30 mg/kg/day) was associated with plasma vigabatrin exposures lower than those measured in pediatric patients at recommended doses [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] .

8.5 Geriatric Use Clinical studies of vigabatrin did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they responded differently from younger patients. Vigabatrin is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function. Oral administration of a single dose of 1.5 grams of vigabatrin to elderly (≥65 years) patients with reduced creatinine clearance (<50 mL/min) was associated with moderate to severe sedation and confusion in 4 of 5 patients, lasting up to 5 days. The renal clearance of vigabatrin was 36% lower in healthy elderly subjects (≥65 years) than in young healthy males. Adjustment of dose or frequency of administration should be considered. Such patients may respond to a lower maintenance dose [ see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3) ] . Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.

8.6 Renal Impairment Dose adjustment, including initiating treatment with a lower dose, is necessary in pediatric patients 2 years of age and older and adults with mild (creatinine clearance >50 to 80 mL/min), moderate (creatinine clearance >30 to 50 mL/min) and severe (creatinine clearance >10 to 30 mL/min) renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

8.6 Renal Impairment Dose adjustment, including initiating treatment with a lower dose, is necessary in pediatric patients 2 years of age and older and adults with mild (creatinine clearance >50 to 80 mL/min), moderate (creatinine clearance >30 to 50 mL/min) and severe (creatinine clearance >10 to 30 mL/min) renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

12.1 Mechanism of Action The precise mechanism of vigabatrin’s anti-seizure effect is unknown, but it is believed to be the result of its action as an irreversible inhibitor of γ-aminobutyric acid transaminase (GABA-T), the enzyme responsible for the metabolism of the inhibitory neurotransmitter GABA. This action results in increased levels of GABA in the central nervous system. No direct correlation between plasma concentration and efficacy has been established. The duration of drug effect is presumed to be dependent on the rate of enzyme re-synthesis rather than on the rate of elimination of the drug from the systemic circulation.

12.2 Pharmacodynamics Effects on Electrocardiogram There is no indication of a QT/QTc prolonging effect of vigabatrin in single doses up to 6 grams. In a randomized, placebo-controlled, crossover study, 58 healthy subjects were administered a single oral dose of vigabatrin (3 grams and 6 grams) and placebo. Peak concentrations for 6 grams vigabatrin were approximately 2-fold higher than the peak concentrations following the 3 grams single oral dose.

12.3 Pharmacokinetics Vigabatrin displayed linear pharmacokinetics after administration of single doses ranging from 0.5 grams to 4 grams, and after administration of repeated doses of 0.5 grams and 2 grams twice daily. Bioequivalence has been established between the oral solution and tablet formulations. The following PK information (T max , half-life, and clearance) of vigabatrin was obtained from stand-alone PK studies and population PK analyses. Absorption Following oral administration, vigabatrin is essentially completely absorbed. The time to maximum concentration (T max ) is approximately 1 hour for children and adolescents (3 years to 16 years of age) and adults, and approximately 2.5 hours for infants (5 months to 2 years of age). There was little accumulation with multiple dosing in adult and pediatric patients. A food effect study involving administration of vigabatrin to healthy volunteers under fasting and fed conditions indicated that the C max was decreased by 33%, T max was increased to 2 hours, and AUC was unchanged under fed conditions. Distribution Vigabatrin does not bind to plasma proteins. Vigabatrin is widely distributed throughout the body; mean steady-state volume of distribution is 1.1 L/kg (CV = 20%). Metabolism and Elimination Vigabatrin is not significantly metabolized; it is eliminated primarily through renal excretion. The terminal half-life of vigabatrin is about 5.7 hours for infants (5 months to 2 years of age), 6.8 hours for children (3 to 9 years of age), 9.5 hours for children and adolescents (10 to 16 years of age), and 10.5 hours for adults. Following administration of [14] C-vigabatrin to healthy male volunteers, about 95% of total radioactivity was recovered in the urine over 72 hours with the parent drug representing about 80% of this. Vigabatrin induces CYP2C9, but does not induce other hepatic cytochrome P450 enzyme systems. Specific Populations Geriatric The renal clearance of vigabatrin in healthy elderly patients (≥65 years of age) was 36% less than those in healthy younger patients. This finding is confirmed by an analysis of data from a controlled clinical trial [see Use in Specific Populations ( 8.5 )]. Pediatric The clearance of vigabatrin is 2.4 L/hr for infants (5 months to 2 years of age), 5.1 L/hr for children (3 to 9 years of age), 5.8 L/hr for children and adolescents (10 to 16 years of age) and 7 L/hr for adults. Gender No gender differences were observed for the pharmacokinetic parameters of vigabatrin in patients. Race No specific study was conducted to investigate the effects of race on vigabatrin pharmacokinetics. A cross study comparison between 23 Caucasian and 7 Japanese patients who received 1, 2, and 4 grams of vigabatrin indicated that the AUC, C max , and half-life were similar for the two populations. However, the mean renal clearance of Caucasians (5.2 L/hr) was about 25% higher than the Japanese (4 L/hr). Inter-subject variability in renal clearance was 20% in Caucasians and was 30% in Japanese. Renal Impairment Mean AUC increased by 30% and the terminal half-life increased by 55% (8.1 hr vs 12.5 hr) in adult patients with mild renal impairment (CLcr from >50 to 80 mL/min) in comparison to normal subjects. Mean AUC increased by two-fold and the terminal half-life increased by two-fold in adult patients with moderate renal impairment (CLcr from >30 to 50 mL/min) in comparison to normal subjects. Mean AUC increased by 4.5-fold and the terminal half-life increased by 3.5-fold in adult patients with severe renal impairment (CLcr from >10 to 30 mL/min) in comparison to normal subjects. Adult patients with renal impairment Dosage adjustment, including starting at a lower dose, is recommended for adult patients with any degree of renal impairment [see Use in Specific Populations ( 8.6 ) and Dosage and Administration ( 2.4 )]. Infants with renal impairment Information about how to adjust the dose in infants with renal impairment is unavailable. Pediatric patients 2 years and older with renal impairment Although information is unavailable on the effects of renal impairment on vigabatrin clearance in pediatric patients 2 years and older, dosing can be calculated based upon adult data and an established formula [see Use in Specific Populations ( 8.6 ) and Dosage and Administration ( 2.4 )]. Hepatic Impairment Vigabatrin is not significantly metabolized. The pharmacokinetics of vigabatrin in patients with impaired liver function has not been studied. Drug Interactions Phenytoin A 16% to 20% average reduction in total phenytoin plasma levels was reported in adult controlled clinical studies. In vitro drug metabolism studies indicate that decreased phenytoin concentrations upon addition of vigabatrin therapy are likely to be the result of induction of cytochrome P450 2C enzymes in some patients. Although phenytoin dose adjustments are not routinely required, dose adjustment of phenytoin should be considered if clinically indicated [see Drug Interactions ( 7.1 )]. Clonazepam In a study of 12 healthy adult volunteers, clonazepam (0.5 mg) co-administration had no effect on vigabatrin (1.5 grams twice daily) concentrations. Vigabatrin increases the mean C max of clonazepam by 30% and decreases the mean T max by 45% [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Other AEDs When co-administered with vigabatrin, phenobarbital concentration (from phenobarbital or primidone) was reduced by an average of 8% to 16%, and sodium valproate plasma concentrations were reduced by an average of 8%. These reductions did not appear to be clinically relevant. Based on population pharmacokinetics, carbamazepine, clorazepate, primidone, and sodium valproate appear to have no effect on plasma concentrations of vigabatrin [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Alcohol Co-administration of ethanol (0.6 grams/kg) with vigabatrin (1.5 grams twice daily) indicated that neither drug influences the pharmacokinetics of the other. Oral Contraceptives In a double-blind, placebo-controlled study using a combination oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 150 mcg levonorgestrel, vigabatrin (3 grams/day) did not interfere significantly with the cytochrome P450 isoenzyme (CYP3A)-mediated metabolism of the contraceptive tested. Based on this study, vigabatrin is unlikely to affect the efficacy of steroid oral contraceptives. Additionally, no significant difference in pharmacokinetic parameters (elimination half-life, AUC, C max , apparent oral clearance, time to peak, and apparent volume of distribution) of vigabatrin were found after treatment with ethinyl estradiol and levonorgestrel [see Drug Interactions ( 7.2 )].

Vigabatrin displayed linear pharmacokinetics after administration of single doses ranging from 0.5 grams to 4 grams, and after administration of repeated doses of 0.5 grams and 2 grams twice daily. Bioequivalence has been established between the oral solution and tablet formulations. The following PK information (T max , half-life, and clearance) of vigabatrin was obtained from stand-alone PK studies and population PK analyses. Absorption Following oral administration, vigabatrin is essentially completely absorbed. The time to maximum concentration (T max ) is approximately 1 hour for children and adolescents (3 years to 16 years of age) and adults, and approximately 2.5 hours for infants (5 months to 2 years of age). There was little accumulation with multiple dosing in adult and pediatric patients. A food effect study involving administration of vigabatrin to healthy volunteers under fasting and fed conditions indicated that the C max was decreased by 33%, T max was increased to 2 hours, and AUC was unchanged under fed conditions. Distribution Vigabatrin does not bind to plasma proteins. Vigabatrin is widely distributed throughout the body; mean steady-state volume of distribution is 1.1 L/kg (CV = 20%). Metabolism and Elimination Vigabatrin is not significantly metabolized; it is eliminated primarily through renal excretion. The terminal half-life of vigabatrin is about 5.7 hours for infants (5 months to 2 years of age), 6.8 hours for children (3 to 9 years of age), 9.5 hours for children and adolescents (10 to 16 years of age), and 10.5 hours for adults. Following administration of [14] C-vigabatrin to healthy male volunteers, about 95% of total radioactivity was recovered in the urine over 72 hours with the parent drug representing about 80% of this. Vigabatrin induces CYP2C9, but does not induce other hepatic cytochrome P450 enzyme systems. Specific Populations Geriatric The renal clearance of vigabatrin in healthy elderly patients (≥65 years of age) was 36% less than those in healthy younger patients. This finding is confirmed by an analysis of data from a controlled clinical trial [see Use in Specific Populations ( 8.5 )]. Pediatric The clearance of vigabatrin is 2.4 L/hr for infants (5 months to 2 years of age), 5.1 L/hr for children (3 to 9 years of age), 5.8 L/hr for children and adolescents (10 to 16 years of age) and 7 L/hr for adults. Gender No gender differences were observed for the pharmacokinetic parameters of vigabatrin in patients. Race No specific study was conducted to investigate the effects of race on vigabatrin pharmacokinetics. A cross study comparison between 23 Caucasian and 7 Japanese patients who received 1, 2, and 4 grams of vigabatrin indicated that the AUC, C max , and half-life were similar for the two populations. However, the mean renal clearance of Caucasians (5.2 L/hr) was about 25% higher than the Japanese (4 L/hr). Inter-subject variability in renal clearance was 20% in Caucasians and was 30% in Japanese. Renal Impairment Mean AUC increased by 30% and the terminal half-life increased by 55% (8.1 hr vs 12.5 hr) in adult patients with mild renal impairment (CLcr from >50 to 80 mL/min) in comparison to normal subjects. Mean AUC increased by two-fold and the terminal half-life increased by two-fold in adult patients with moderate renal impairment (CLcr from >30 to 50 mL/min) in comparison to normal subjects. Mean AUC increased by 4.5-fold and the terminal half-life increased by 3.5-fold in adult patients with severe renal impairment (CLcr from >10 to 30 mL/min) in comparison to normal subjects. Adult patients with renal impairment Dosage adjustment, including starting at a lower dose, is recommended for adult patients with any degree of renal impairment [see Use in Specific Populations ( 8.6 ) and Dosage and Administration ( 2.4 )]. Infants with renal impairment Information about how to adjust the dose in infants with renal impairment is unavailable. Pediatric patients 2 years and older with renal impairment Although information is unavailable on the effects of renal impairment on vigabatrin clearance in pediatric patients 2 years and older, dosing can be calculated based upon adult data and an established formula [see Use in Specific Populations ( 8.6 ) and Dosage and Administration ( 2.4 )]. Hepatic Impairment Vigabatrin is not significantly metabolized. The pharmacokinetics of vigabatrin in patients with impaired liver function has not been studied. Drug Interactions Phenytoin A 16% to 20% average reduction in total phenytoin plasma levels was reported in adult controlled clinical studies. In vitro drug metabolism studies indicate that decreased phenytoin concentrations upon addition of vigabatrin therapy are likely to be the result of induction of cytochrome P450 2C enzymes in some patients. Although phenytoin dose adjustments are not routinely required, dose adjustment of phenytoin should be considered if clinically indicated [see Drug Interactions ( 7.1 )]. Clonazepam In a study of 12 healthy adult volunteers, clonazepam (0.5 mg) co-administration had no effect on vigabatrin (1.5 grams twice daily) concentrations. Vigabatrin increases the mean C max of clonazepam by 30% and decreases the mean T max by 45% [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Other AEDs When co-administered with vigabatrin, phenobarbital concentration (from phenobarbital or primidone) was reduced by an average of 8% to 16%, and sodium valproate plasma concentrations were reduced by an average of 8%. These reductions did not appear to be clinically relevant. Based on population pharmacokinetics, carbamazepine, clorazepate, primidone, and sodium valproate appear to have no effect on plasma concentrations of vigabatrin [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Alcohol Co-administration of ethanol (0.6 grams/kg) with vigabatrin (1.5 grams twice daily) indicated that neither drug influences the pharmacokinetics of the other. Oral Contraceptives In a double-blind, placebo-controlled study using a combination oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 150 mcg levonorgestrel, vigabatrin (3 grams/day) did not interfere significantly with the cytochrome P450 isoenzyme (CYP3A)-mediated metabolism of the contraceptive tested. Based on this study, vigabatrin is unlikely to affect the efficacy of steroid oral contraceptives. Additionally, no significant difference in pharmacokinetic parameters (elimination half-life, AUC, C max , apparent oral clearance, time to peak, and apparent volume of distribution) of vigabatrin were found after treatment with ethinyl estradiol and levonorgestrel [see Drug Interactions ( 7.2 )].