ویلتولارسن

VILTEPSO برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD هستند که در معرض پرش اگزون 53 است اندیکاسیون دارد. این اندیکاسیون بر اساس افزایش تولید دیستروفین در عضله اسکلتی که در بیماران تحت درمان با VILTEPSO مشاهده شده است، تحت تایید تسریع شده تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. VILTEPSO یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس است که برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD هستند که در معرض پرش اگزون 53 است، نشان داده شده است. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس افزایش تولید دیستروفین در عضله اسکلتی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با VILTEPSO تایید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. (1)

سیستاتین C سرم، نشانگر ادرار و نسبت پروتئین ادرار به کراتینین باید قبل از شروع VILTEPSO اندازه گیری شود. (2.1) دوز توصیه شده 80 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن یک بار در هفته است. (2.2) به صورت انفوزیون داخل وریدی به مدت 60 دقیقه تجویز شود. (2.2، 2.4) اگر حجم VILTEPSO مورد نیاز کمتر از 100 میلی لیتر باشد، رقت در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP، مورد نیاز است. (2.3)

2.1 نظارت برای ارزیابی ایمنی سیستاتین C سرم، نشانگر ادرار و نسبت پروتئین ادرار به کراتینین باید قبل از شروع VILTEPSO اندازه گیری شود. اندازه گیری میزان فیلتراسیون گلومرولی قبل از شروع VILTEPSO را در نظر بگیرید. نظارت بر سمیت کلیه در طول درمان توصیه می شود. نمونه های ادرار را قبل از انفوزیون VILTEPSO یا حداقل 48 ساعت پس از آخرین انفوزیون تهیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 اطلاعات دوز دوز توصیه شده VILTEPSO 80 میلی گرم بر کیلوگرم است که یک بار در هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز می شود. اگر یک دوز از VILTEPSO فراموش شود، باید در اسرع وقت پس از زمان برنامه ریزی شده تجویز شود.

2.3 دستورالعمل های آماده سازی فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. دوز VILTEPSO را با استفاده از تکنیک آسپتیک تهیه کنید. دوز کل VILTEPSO را بر اساس وزن بیمار و دوز توصیه شده mg/kg 80 محاسبه کنید. حجم VILTEPSO مورد نیاز و تعداد صحیح ویال ها را برای تامین دوز کامل محاسبه شده تعیین کنید. اجازه دهید ویال ها تا دمای اتاق گرم شوند. محتویات هر ویال را به آرامی 2 تا 3 بار برعکس کنید. تکان نخورید. هر ویال VILTEPSO را به صورت چشمی بررسی کنید. VILTEPSO یک محلول شفاف و بی رنگ است. در صورت تغییر رنگ محلول داخل ویال یا وجود ذرات معلق از آن استفاده نکنید. حجم محاسبه شده VILTEPSO را از تعداد مناسب ویال خارج کنید. اگر حجم VILTEPSO مورد نیاز کمتر از 100 میلی لیتر باشد، رقیق سازی در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP مورد نیاز است. حجم تزریق کلرید سدیم 0.9% USP معادل حجم محاسبه شده VILTEPSO را از کیسه تزریق 100 میلی لیتری خارج کنید و VILTEPSO را به داخل کیسه تزریق کنید، به طوری که حجم کل کیسه 100 میلی لیتر باشد. اگر حجم VILTEPSO مورد نیاز 100 میلی لیتر یا بیشتر باشد، نیازی به رقیق سازی نیست و مقدار مورد نیاز VILTEPSO باید در یک کیسه انفوزیون خالی قرار داده شود. کیسه تزریق حاوی محلول را از نظر ذرات بررسی کنید. برای اطمینان از توزیع برابر محصول، کیسه تزریق را به آرامی برعکس کنید. تکان نخورید. VILTEPSO فاقد مواد نگهدارنده است. اگر محلول رقیق شده در دمای 20 تا 26 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 79 درجه فارنهایت) نگهداری شود، انفوزیون باید در اسرع وقت شروع شود، اما حداکثر 5 ساعت پس از آماده سازی VILTEPSO، و ظرف 6 ساعت پس از آماده سازی (با 1 ساعت زمان انفوزیون) تکمیل شود. اگر استفاده فوری امکان پذیر نباشد، محلول را می توان تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. یخ نزنید. VILTEPSO در ویال های تک دوز عرضه می شود. VILTEPSO استفاده نشده را دور بریزید.

2.4 دستورالعمل تجویز VILTEPSO از طریق انفوزیون داخل وریدی با استفاده از کاتتر ورید محیطی یا مرکزی تجویز می شود. پس از انفوزیون، خط دسترسی داخل وریدی را با تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP بشویید. فیلتر VILTEPSO لازم نیست. VILTEPSO را بیش از 60 دقیقه دم کنید. سایر داروها را با VILTEPSO مخلوط نکنید یا داروهای دیگر را همزمان از طریق همان خط دسترسی داخل وریدی تزریق نکنید. VILTEPSO باید فقط با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP، مخلوط شود.

VILTEPSO یک محلول شفاف و بی رنگ است که به شرح زیر موجود است: تزریق: 250 میلی گرم در 5 میلی لیتر (50 میلی گرم در میلی لیتر) محلول در ویال تک دوز تزریق: 250 میلی گرم در 5 میلی لیتر (50 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کلیه: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است باعث مسمومیت کلیه شود. عملکرد کلیه باید کنترل شود. کراتینین ممکن است معیار قابل اعتمادی برای عملکرد کلیه در بیماران DMD نباشد. (5.1، 13.2)

5.1 سمیت کلیه سمیت کلیه در حیواناتی که ویلتولارسن دریافت کرده بودند مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. اگرچه سمیت کلیوی در مطالعات بالینی با VILTEPSO مشاهده نشد، تجربه بالینی با VILTEPSO محدود است و سمیت کلیوی، از جمله گلومرولونفریت بالقوه کشنده، پس از تجویز برخی الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس مشاهده شده است. در بیمارانی که VILTEPSO مصرف می کنند، عملکرد کلیه باید کنترل شود. به دلیل تأثیر کاهش توده عضلانی اسکلتی بر اندازه گیری کراتینین، کراتینین سرم ممکن است معیار قابل اعتمادی برای عملکرد کلیه در بیماران DMD نباشد. سیستاتین C سرم، نوار ادرار و نسبت پروتئین ادرار به کراتینین باید قبل از شروع VILTEPSO اندازه گیری شود. قبل از شروع VILTEPSO، میزان فیلتراسیون گلومرولی را با استفاده از نشانگر فیلتراسیون اگزوژن اندازه گیری کنید. در طول درمان، میزان ادرار را هر ماه، و سیستاتین C سرم و نسبت پروتئین ادرار به کراتینین را هر سه ماه یکبار کنترل کنید. فقط ادراری که انتظار می رود فاقد VILTEPSO دفع شده باشد باید برای نظارت بر پروتئین ادرار استفاده شود. ادرار به دست آمده در روز انفوزیون VILTEPSO قبل از انفوزیون، یا ادرار به دست آمده حداقل 48 ساعت پس از آخرین انفوزیون، ممکن است استفاده شود. روش دیگر، از یک آزمایش آزمایشگاهی استفاده کنید که از معرف پیروگالول قرمز استفاده نمی کند، زیرا این معرف پتانسیل واکنش متقابل با هر VILTEPSO را دارد که در ادرار دفع می شود و در نتیجه منجر به یک نتیجه مثبت کاذب برای پروتئین ادرار می شود. اگر افزایش مداوم سیستاتین C سرم یا پروتئینوری مشاهده شد، برای ارزیابی بیشتر به نفرولوژیست کودکان مراجعه کنید.

شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥15٪ در بیماران تحت درمان با VILTEPSO) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، واکنش محل تزریق، سرفه و تب بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با NS Pharma به شماره 1-866 NSPHARM (1-866-677-4276) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های بالینی با VILTEPSO، 32 بیمار یک بار در هفته در معرض VILTEPSO قرار گرفته‌اند که بین 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم (5/0 برابر دوز توصیه‌شده) و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم (دوز توصیه‌شده)، شامل 16 بیمار که بیش از 12 ماه تحت درمان قرار گرفته‌اند و 8 بیمار برای بیش از 24 ماه مطالعه باز تحت درمان قرار گرفته‌اند. همه بیماران مرد و دارای DMD بودند. مطالعه 1 یک مطالعه دوزیابی چند مرکزی، 2 دوره ای بود که در ایالات متحده و کانادا در مردان 4 سال تا کمتر از 10 سال با یک رژیم کورتیکواستروئیدی پایدار برای حداقل 3 ماه انجام شد. در طول دوره اولیه (4 هفته اول) مطالعه 1، بیماران به صورت تصادفی (دوسوکور) به VILTEPSO یا دارونما تقسیم شدند. سپس همه بیماران 20 هفته VILTEPSO 40 mg/kg یک بار در هفته (0.5 برابر دوز توصیه شده) (N=8)، یا 80 mg/kg یک بار در هفته (N=8) دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. مطالعه 2 یک مطالعه چند مرکزی، گروه موازی، با برچسب باز و یافتن دوز بود که در ژاپن انجام شد. بیماران واجد شرایط شامل مردان سرپایی و غیر سرپایی 5 سال تا کمتر از 18 سال بودند که برای دریافت 40 میلی گرم بر کیلوگرم VILTEPSO وریدی یک بار در هفته (0.5 برابر دوز توصیه شده) (N = 8) یا 80 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در هفته (N = 8) به مدت 24 هفته تعیین شدند. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با VILTEPSO 80 mg/kg/wk در مطالعات 1 و 2 تلفیقی در جدول 1 نشان داده شده است. شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥15٪ در بیماران تحت درمان با VILTEPSO) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، واکنش محل تزریق، سرفه و تب بود. بیماران در آنالیز تلفیقی به مدت 20 تا 24 هفته با VILTEPSO تحت درمان قرار گرفتند. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران DMD تحت درمان با VILTEPSO 80 mg/kg یک بار در هفته (مطالعات تلفیقی 1 و 2) * عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شامل عبارات زیر است: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، و رینوره. ** واکنش محل تزریق شامل عبارات زیر است: کبودی محل تزریق، اریتم محل تزریق، واکنش محل تزریق و تورم محل تزریق. واکنش نامطلوب VILTEPSO 80 mg/kg یک بار در هفته (16=n) % عفونت دستگاه تنفسی فوقانی* 63 واکنش محل تزریق** 25 سرفه 19 پیرکسی 19 کوفتگی 13 آرترالژی 13 اسهال 13 استفراغ 13 کاهش اورژانس 13 درد اورژانسی 13 6.2 ایمنی زایی مانند همه اولیگونوکلئوتیدها، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، بروز مشاهده شده مثبت بودن آنتی بادی در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی ها در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی ها در مطالعات دیگر ممکن است گمراه کننده باشد. برای مطالعه 1، نمونه های جمع آوری شده از تمام 16 بیمار در روز 1 (قبل از دوز)، هفته 5، هفته 13 و هفته 24 برای آنتی بادی های ضد ویلتولارسن مورد ارزیابی قرار گرفتند. همه نمونه ها آنتی بادی منفی تعیین شدند. برای همان مطالعه، نمونه‌های سرمی جمع‌آوری‌شده از تمام 16 بیمار در روز 1 (قبل از دوز)، هفته 13 و هفته 24 برای آنتی‌بادی‌های ضد دیستروفین مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. آنتی بادی ضد دیستروفین در 1 از 16 بیمار (6.25٪) در هفته 13 و 24 شناسایی شد. با این حال، در هفته های 37، 49، 73 و 97، هیچ آنتی بادی ضد دیستروفین در همان بیمار شناسایی نشد. علاوه بر این، این بیمار به تغییری از سطح پایه در سطح دیستروفین دست یافت که با میانگین تغییر در گروه دوز او (80 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته) قابل مقایسه بود و هیچ عارضه جانبی با تولید این آنتی بادی گزارش نشد. برای مطالعه 2، تمام نمونه های جمع آوری شده از 16 بیمار مشخص شد که هم آنتی بادی ضد ویلتولارسن و هم آنتی بادی ضد دیستروفین منفی هستند. به طور کلی، کمبود ایمنی زایی مشاهده شده وجود داشت که نشان می دهد ویلتولارسن بسیار ایمنی زا نیست.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی استفاده از VILTEPSO در دوران بارداری در دسترس نیست. در جمعیت عمومی ایالات متحده، نقایص مادرزادی عمده در 2 تا 4 درصد و سقط جنین در 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده رخ می دهد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی اثر VILTEPSO بر تولید شیر، وجود ویلتولارسن در شیر، یا اثرات VILTEPSO بر روی نوزاد شیرده وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به VILTEPSO و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از VILTEPSO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان VILTEPSO برای درمان DMD در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD است که در معرض حذف اگزون 53 است، از جمله بیماران کودکان [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] نشان داده شده است. داده های سمیت حیوانی جوان Viltolarsen (0، 15، 60، 240، یا 1200 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های نر جوان با تزریق زیر جلدی در روز پس از زایمان (PND) 7 و با تزریق داخل وریدی به صورت هفتگی از PND 14 تا میزان مرگ و میر PND تجویز شد. در حیوانات زنده‌مانده در دوزهای 240 و 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم، افزایش وابسته به دوز در بروز و شدت اثرات لوله‌ای کلیوی (از جمله دژنراسیون) وجود داشت که با پاتولوژی بالینی مرتبط نبود. کاهش افزایش وزن بدن و تاخیر در بلوغ جنسی در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. در دوز بدون اثر سمیت کلیوی (60 میلی گرم بر کیلوگرم)، مواجهه با پلاسما مشابه با دوز توصیه شده 80 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته در انسان بود.

8.5 مصرف سالمندان DMD عمدتاً یک بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه سالمندی با VILTEPSO وجود ندارد.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی VILTEPSO در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. Viltolarsen عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و نارسایی کلیوی ممکن است قرار گرفتن در معرض آن را افزایش دهد. با این حال، به دلیل اثر کاهش توده عضلانی اسکلتی بر اندازه گیری کراتینین در بیماران DMD، هیچ تنظیم دوز خاصی را نمی توان برای بیماران DMD با نارسایی کلیوی بر اساس میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده توصیه کرد. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی شناخته شده باید در طول درمان با VILTEPSO به دقت تحت نظر باشند.

خلاصه خطر هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی استفاده از VILTEPSO در دوران بارداری در دسترس نیست. در جمعیت عمومی ایالات متحده، نقایص مادرزادی عمده در 2 تا 4 درصد و سقط جنین در 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده رخ می دهد.

VILTEPSO برای درمان DMD در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD است که در معرض اگزون 53 پرش است، از جمله بیماران اطفال [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] نشان داده شده است. داده های سمیت حیوانی جوان Viltolarsen (0، 15، 60، 240، یا 1200 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های نر جوان با تزریق زیر جلدی در روز پس از زایمان (PND) 7 و با تزریق داخل وریدی به صورت هفتگی از PND 14 تا میزان مرگ و میر PND تجویز شد. در حیوانات زنده‌مانده در دوزهای 240 و 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم، افزایش وابسته به دوز در بروز و شدت اثرات لوله‌ای کلیوی (از جمله دژنراسیون) وجود داشت که با پاتولوژی بالینی مرتبط نبود. کاهش افزایش وزن بدن و تاخیر در بلوغ جنسی در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. در دوز بدون اثر سمیت کلیوی (60 میلی گرم بر کیلوگرم)، مواجهه با پلاسما مشابه با دوز توصیه شده 80 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته در انسان بود.

DMD عمدتاً بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه سالمندی با VILTEPSO وجود ندارد.

تزریق VILTEPSO (viltolarsen) یک محلول آبی استریل، بدون نگهدارنده و برای تزریق داخل وریدی است. VILTEPSO یک محلول شفاف و بی رنگ است. VILTEPSO در ویال های تک دوز حاوی 250 میلی گرم در 5 میلی لیتر ویلتولارسن (50 میلی گرم در میلی لیتر) در 0.9 درصد کلرید سدیم عرضه می شود. هر میلی لیتر VILTEPSO حاوی 50 میلی گرم ویلتولارسن و 9 میلی گرم کلرید سدیم در آب تزریقی است. محصول نهایی با استفاده از اسید کلریدریک و/یا هیدروکسید سدیم به pH بین 7.0 تا 7.5 تنظیم می شود. Viltolarsen یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس از زیر کلاس فسفرودیامیدات مورفولینو الیگومر (PMO) است. PMO ها مولکول های مصنوعی هستند که در آنها حلقه های ریبوفورانوزیل پنج عضوی موجود در DNA و RNA طبیعی با یک حلقه مورفولینو شش عضوی جایگزین می شوند. هر حلقه مورفولینو به جای پیوند فسفات با بار منفی که در DNA و RNA طبیعی وجود دارد، از طریق یک نیمه فسفرودی آمیدات بدون بار به هم متصل می شود. هر زیر واحد مورفولینو فسفرودیامیدات حاوی یکی از بازهای هتروسیکلیک موجود در DNA (آدنین، سیتوزین، گوانین یا تیمین) است. Viltolarsen شامل 21 زیر واحد مرتبط است. فرمول مولکولی ویلتولارسن C 244 H 381 N 113 O 88 P 20 و وزن مولکولی آن 6924.82 دالتون است. ساختار و توالی پایه viltolarsen در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: فرمول ساختاری شکل Viltolarsen

12.1 مکانیسم عمل VILTEPSO برای اتصال به اگزون 53 دیستروفین pre-mRNA طراحی شده است که منجر به حذف این اگزون در طول پردازش mRNA در بیماران مبتلا به جهش ژنتیکی می شود که در معرض پرش اگزون 53 هستند. پرش اگزون 53 برای ایجاد یک پروتئین دیستروفین کوتاه شده داخلی در بیماران مبتلا به جهش ژنتیکی که در معرض پرش اگزون 53 هستند در نظر گرفته شده است.

12.2 فارماکودینامیک پس از درمان با VILTEPSO 80 mg/kg یک بار در هفته، همه بیماران ارزیابی شده (N=8) مشخص شد که mRNA برای پروتئین دیستروفین کوتاه شده تولید می کنند، همانطور که با واکنش زنجیره ای پلیمراز رونویسی معکوس (RT-PCR) اندازه گیری شد، و نشان داد که اگزون 53 پرش می شود، همانطور که با آنالیز توالی DNA اندازه گیری شد. در مطالعه 1، همه بیمارانی که VILTEPSO 80 mg/kg یک بار در هفته به مدت 20 تا 24 هفته دریافت کردند، افزایشی را از سطح پایه در بیان پروتئین دیستروفین نشان دادند، همانطور که با روش وسترن بلات معتبر اندازه‌گیری شد (میانگین 5.3٪؛ متوسط ​​3.8٪؛ محدوده 0.7٪ تا 13.9٪ به سطوح طبیعی من در زمانی که در 0-1 p. طیف‌سنجی جرمی، رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس و نتایج RT-PCR از داده‌های وسترن بلات حمایت می‌کرد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. محل مورد انتظار دیستروفین کوتاه شده به سارکولم در فیبرهای عضلانی بیماران تحت درمان با ویلتولارسن با رنگ آمیزی ایمونوفلورسانس تایید شد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک ویلتولارسن در بیماران DMD پس از تجویز دوزهای داخل وریدی (IV) از 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (0.016 برابر دوز توصیه شده) تا 80 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (دوز توصیه شده) ارزیابی شد. قرار گرفتن در معرض Viltolarsen متناسب با دوز افزایش یافته است، با حداقل تجمع با دوز یک بار در هفته. تنوع بین آزمودنی (به عنوان %CV) برای Cmax و AUC به ترتیب از 16% تا 27% متغیر بود. VILTEPSO به صورت انفوزیون IV طی 60 دقیقه تجویز می شود. فراهمی زیستی 100% در نظر گرفته می شود و میانگین T max حدود 1 ساعت (پایان انفوزیون) بود. توزیع میانگین حجم توزیع حالت پایدار ویلتولارسن 300 میلی لیتر بر کیلوگرم (%CV=14 در دوز 80 میلی گرم بر کیلوگرم) بود. اتصال به پروتئین پلاسما Viltolarsen از 39٪ تا 40٪ متغیر است و وابسته به غلظت نیست. دفع متابولیسم داده های حاصل از متابولیسم آزمایشگاهی نشان می دهد که ویلتولارسن از نظر متابولیکی پایدار است. هیچ متابولیتی در پلاسما یا ادرار مشاهده نشد. دفع VILTEPSO عمدتاً به صورت یک داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. نیمه عمر حذف ویلتولارسن 2.5 ساعت (%CV=8) ساعت و کلیرانس پلاسما 217 میلی لیتر در ساعت بر کیلوگرم (%CV=22) بود. جمعیت های خاص سن، جنس و نژاد فارماکوکینتیک viltolarsen فقط در بیماران DMD اطفال پسر مورد ارزیابی قرار گرفته است. هیچ تجربه ای با VILTEPSO در بیماران 65 ساله یا بالاتر وجود ندارد. هیچ تفاوت مشخصی در هیچ پارامتر PK بین بیماران سفید و آسیایی مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی VILTEPSO در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی مطالعه نشده است. مشخص شد که ویلتولارسن از نظر متابولیکی پایدار است و متابولیسم کبدی به حذف ویلتولارسن کمک نمی کند. علاوه بر این، ویلتولارسن عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. Viltolarsen از طریق کلیه حذف می شود و انتظار می رود که نارسایی کلیوی منجر به افزایش مواجهه با ویلتولارسن شود. با این حال، به دلیل اثر کاهش توده عضلانی اسکلتی بر اندازه گیری کراتینین در بیماران DMD، هیچ تنظیم دوز خاصی را نمی توان برای بیماران DMD با نارسایی کلیوی بر اساس میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده توسط کراتینین سرم توصیه کرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی Viltolarsen CYP3A4/5، CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، UGT1A2B7، یا UGT را مهار نکرد. Viltolarsen CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نکرد. Viltolarsen توسط آنزیم‌های CYP متابولیزه نمی‌شود و سوبسترای ناقل‌های BCRP، BSEP، MDR1، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، MATE1 یا MATE2-K نیست. Viltolarsen انتقال دهنده های آزمایش شده (OATP1B1، OATP1B3، OAT3، BCRP، MDR1، BSEP، OAT1، OCT1، OCT2، MATE1، و MATE2-K) را مهار نکرد. بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، ویلتولارسن پتانسیل پایینی برای تداخل دارویی با آنزیم‌های اصلی CYP و ناقل‌های دارو در انسان دارد.

VILTEPSO برای اتصال به اگزون 53 دیستروفین pre-mRNA طراحی شده است که منجر به حذف این اگزون در طول پردازش mRNA در بیماران مبتلا به جهش ژنتیکی می شود که در معرض پرش اگزون 53 هستند. پرش اگزون 53 برای ایجاد یک پروتئین دیستروفین کوتاه شده داخلی در بیماران مبتلا به جهش ژنتیکی که در معرض پرش اگزون 53 هستند در نظر گرفته شده است.

پس از درمان با VILTEPSO 80 mg/kg یک بار در هفته، همه بیماران ارزیابی شده (N = 8) مشخص شد که mRNA برای پروتئین دیستروفین کوتاه شده تولید می کنند، همانطور که با واکنش زنجیره ای پلیمراز رونویسی معکوس (RT-PCR) اندازه گیری شد، و نشان داد که اگزون 53 پرش می شود، همانطور که با تجزیه و تحلیل توالی DNA اندازه گیری شد. در مطالعه 1، همه بیمارانی که VILTEPSO 80 mg/kg یک بار در هفته به مدت 20 تا 24 هفته دریافت کردند، افزایشی را از سطح پایه در بیان پروتئین دیستروفین نشان دادند، همانطور که با روش وسترن بلات معتبر اندازه‌گیری شد (میانگین 5.3٪؛ متوسط ​​3.8٪؛ محدوده 0.7٪ تا 13.9٪ به سطوح طبیعی من در زمانی که در 0-1 p. طیف‌سنجی جرمی، رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس و نتایج RT-PCR از داده‌های وسترن بلات حمایت می‌کرد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. محل مورد انتظار دیستروفین کوتاه شده به سارکولم در فیبرهای عضلانی بیماران تحت درمان با ویلتولارسن با رنگ آمیزی ایمونوفلورسانس تایید شد.

فارماکوکینتیک ویلتولارسن در بیماران DMD پس از تجویز دوزهای داخل وریدی (IV) از 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (0.016 برابر دوز توصیه شده) تا 80 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (دوز توصیه شده) مورد ارزیابی قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض Viltolarsen متناسب با دوز افزایش یافته است، با حداقل تجمع با دوز یک بار در هفته. تنوع بین آزمودنی (به عنوان %CV) برای Cmax و AUC به ترتیب از 16% تا 27% متغیر بود. VILTEPSO به صورت انفوزیون IV طی 60 دقیقه تجویز می شود. فراهمی زیستی 100% در نظر گرفته می شود و میانگین T max حدود 1 ساعت (پایان انفوزیون) بود. توزیع میانگین حجم توزیع حالت پایدار ویلتولارسن 300 میلی لیتر بر کیلوگرم (%CV=14 در دوز 80 میلی گرم بر کیلوگرم) بود. اتصال به پروتئین پلاسما Viltolarsen از 39٪ تا 40٪ متغیر است و وابسته به غلظت نیست. دفع متابولیسم داده های حاصل از متابولیسم آزمایشگاهی نشان می دهد که ویلتولارسن از نظر متابولیکی پایدار است. هیچ متابولیتی در پلاسما یا ادرار مشاهده نشد. دفع VILTEPSO عمدتاً به صورت یک داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. نیمه عمر حذف ویلتولارسن 2.5 ساعت (%CV=8) ساعت و کلیرانس پلاسما 217 میلی لیتر در ساعت بر کیلوگرم (%CV=22) بود. جمعیت های خاص سن، جنس و نژاد فارماکوکینتیک viltolarsen فقط در بیماران DMD اطفال پسر مورد ارزیابی قرار گرفته است. هیچ تجربه ای با VILTEPSO در بیماران 65 ساله یا بالاتر وجود ندارد. هیچ تفاوت مشخصی در هیچ پارامتر PK بین بیماران سفید و آسیایی مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی VILTEPSO در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی مطالعه نشده است. مشخص شد که ویلتولارسن از نظر متابولیکی پایدار است و متابولیسم کبدی به حذف ویلتولارسن کمک نمی کند. علاوه بر این، ویلتولارسن عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. Viltolarsen از طریق کلیه حذف می شود و انتظار می رود که نارسایی کلیوی منجر به افزایش مواجهه با ویلتولارسن شود. با این حال، به دلیل اثر کاهش توده عضلانی اسکلتی بر اندازه گیری کراتینین در بیماران DMD، هیچ تنظیم دوز خاصی را نمی توان برای بیماران DMD با نارسایی کلیوی بر اساس میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده توسط کراتینین سرم توصیه کرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی Viltolarsen CYP3A4/5، CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، UGT1A2B7، یا UGT را مهار نکرد. Viltolarsen CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نکرد. Viltolarsen توسط آنزیم‌های CYP متابولیزه نمی‌شود و سوبسترای ناقل‌های BCRP، BSEP، MDR1، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، MATE1 یا MATE2-K نیست. Viltolarsen انتقال دهنده های آزمایش شده (OATP1B1، OATP1B3، OAT3، BCRP، MDR1، BSEP، OAT1، OCT1، OCT2، MATE1، و MATE2-K) را مهار نکرد. بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، ویلتولارسن پتانسیل پایینی برای تداخل دارویی با آنزیم‌های اصلی CYP و ناقل‌های دارو در انسان دارد.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات سرطان زایی ویلتولارسن انجام نشده است. جهش زایی Viltolarsen برای سمیت ژنی در آزمایشات آزمایشگاهی (جهش معکوس باکتریایی، انحراف کروموزومی در سلول های ریه همستر چینی) و در داخل بدن (ریز هسته مغز استخوان موش) منفی بود. اختلال در باروری تجویز داخل وریدی ویلتولارسن (0، 60، 240 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های نر در هفته قبل و در طول جفت گیری با ماده های درمان نشده، اثرات نامطلوبی بر باروری نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در بالاترین دوز تقریباً 18 برابر در انسان در دوز توصیه شده 80 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته برای انسان بود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار مسمومیت کلیه به بیماران اطلاع دهید که سمیت کلیوی با داروهای مشابه VILTEPSO رخ داده است. به بیماران در مورد اهمیت نظارت بر سمیت کلیه توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی در طول درمان با VILTEPSO توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تولید شده برای: NS Pharma, Inc. Paramus, NJ 07652

VILTEPSO را در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. یخ نزنید.