وینورلبین

تزریق Vinorelbine نشان داده شده است: در ترکیب با سیس پلاتین برای درمان خط اول بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک به عنوان یک داروی منفرد برای درمان بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک تزریق Vinorelbine یک آلکالوئید وینکا است که نشان داده شده است: در ترکیب با سیس پلاتین برای درمان خط اول بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) موضعی پیشرفته یا متاستاتیک (1) به عنوان یک داروی منفرد برای درمان خط اول بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک (1)

در ترکیب با سیس پلاتین: 25 تا 30 میلی گرم بر متر مربع به صورت تزریق داخل وریدی یا انفوزیون یک بار در هفته (2.1) داروی منفرد: 30 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی یک بار در هفته (2.1) در بیماران با کاهش تعداد نوتروفیل یا افزایش بیلی روبین سرم دوز را تنظیم کنید (2.2).

2.1 دوز توصیه شده در ترکیب با سیس پلاتین 100 میلی گرم بر متر مربع دوز توصیه شده تزریقی وینورلبین 25 میلی گرم در متر مربع است که به صورت تزریق داخل وریدی یا انفوزیون طی 6 تا 10 دقیقه در روزهای 1، 8، 15 و 28-28 میلی گرم در هر میلی گرم سیکل در 20 میلی گرم سیکل در 20 میلی گرم در هر متر مربع تجویز می شود. 2 فقط در روز 1 از هر چرخه 28 روزه. در ترکیب با سیس پلاتین 120 میلی گرم بر متر مربع، دوز توصیه شده تزریق وینورلبین 30 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت تزریق داخل وریدی یا انفوزیون طی 6 تا 10 دقیقه یک بار در هفته در ترکیب با سیس پلاتین 120 میلی گرم بر متر مربع در روزهای 1 و 29 هفته و سپس هر هفته تجویز می شود. داروی منفرد دوز توصیه شده تزریقی Vinorelbine 30 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت داخل وریدی طی 6 تا 10 دقیقه یک بار در هفته تجویز می شود.

2.2 تغییرات دوز سرکوب میلو دوز تزریق Vinorelbine را در بیماران با کاهش تعداد نوتروفیل ها مطابق طرح زیر نگه دارید یا کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]: نوتروفیل ها در روز درمان (سلول ها در میلی متر 3) درصد تزریق ستاره ای 1500 100% 1000 تا 1499 50% < 1000 تزریق Vinorelbine را تجویز نکنید. تعداد نوتروفیل ها را در یک هفته تکرار کنید. اگر سه دوز هفتگی متوالی انجام شود زیرا تعداد نوتروفیل ها کمتر از 1000 سلول در میلی متر 3 است، تزریق Vinorelbine را قطع کنید توجه: برای بیمارانی که تب و/یا سپسیس را تجربه می کنند در حالی که تعداد نوتروفیل ها کمتر از 1500 سلول در میلی متر 3 است یا 2 دوز متوالی در هفته به دلیل نکوهش انجام شده است. باشد: > 1500 75% 1000 تا 1499 37.5% < 1000 تزریق Vinorelbine را تجویز نکنید. تعداد نوتروفیل ها را در یک هفته تکرار کنید. نارسایی کبدی/مسمومیت کاهش دوز تزریقی Vinorelbine در بیماران با افزایش غلظت بیلی روبین تام سرم طبق طرح زیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]: غلظت بیلی روبین تام سرم (mg/dl) درصد دوز شروع تزریق وینورلبین ≤ 2.0 100% 2.1 تا 3.0 50% > 3.0 25% همزمان سرکوب میلوسکوپ و اختلال کبدی/ناتوانی کبدی، ناتوانی مضاعف/مسمومیت با هر دو بیماری منی کمتر از دوزها بر اساس دوز شروع متناظر تزریق Vinorelbine تعیین شده از طرحواره های بالا. مسمومیت عصبی تزریق Vinorelbine را برای معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (CTCAE) نوروپاتی محیطی درجه 2 یا بالاتر یا نوروپاتی اتونومیک که باعث یبوست می شود قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.3 آماده سازی و تجویز آماده سازی تزریق Vinorelbine رقیق در یک کیسه داخل وریدی به غلظت بین 0.5 میلی گرم در میلی لیتر و 2 میلی گرم در میلی لیتر. از یکی از محلول های توصیه شده زیر برای رقیق سازی استفاده کنید: تزریق 5% دکستروز، تزریق کلرید سدیم 0.9% USP، تزریق کلرید سدیم 0.45% USP، تزریق کلرید سدیم 5% USP و تزریق کلرید سدیم 0.45%، تزریق Ringer's USP، تزریق Ringer در USP Lactated، تزریق رقیق شده توسط USP تزریق Vinorelbine را می توان تا 24 ساعت در زیر نور معمولی اتاق استفاده کرد که در کیسه های پلی وینیل کلراید در دمای 5 درجه تا 30 درجه سانتیگراد (41 درجه تا 86 درجه فارنهایت). تجویز تزریق Vinorelbine رقیق شده را به مدت 6 تا 10 دقیقه در درگاه کناری یک خط داخل وریدی با جریان آزاد انجام دهید و سپس با حداقل 75 تا 125 میلی لیتر از یکی از محلول ها شستشو دهید. تزریق Vinorelbine فقط باید به صورت داخل وریدی انجام شود. این بسیار مهم است که سوزن یا کاتتر داخل وریدی به درستی قبل از تزریق Vinorelbine قرار گیرد. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. در صورت مشاهده ذرات معلق، Vinorelbine Injection نباید تجویز شود. مدیریت اکستراوازیشن مشکوک اگر نشت تزریق وینورلبین به بافت اطراف رخ داد یا مشکوک شد، فوراً تزریق وینورلبین را متوقف کنید و اقدامات مدیریتی مناسب را مطابق با سیاست‌های سازمانی آغاز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.4 روش‌های نگهداری و دفع صحیح تزریق وینورلبین یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید 1. در استفاده و تهیه محلول تزریقی Vinorelbine احتیاط کنید. استفاده از دستکش توصیه می شود. اگر محلول تزریقی وینورلبین با پوست یا مخاط تماس پیدا کرد، بلافاصله پوست یا مخاط را با آب و صابون کاملاً بشویید. از آلودگی چشم با تزریق Vinorelbine خودداری کنید. در صورت قرار گرفتن در معرض، بلافاصله و به طور کامل چشم ها را با آب بشویید. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.

تزریق Vinorelbine، USP: 1 میلی لیتر (10 میلی گرم در 1 میلی لیتر) و 5 میلی لیتر (50 میلی گرم در هر 5 میلی لیتر) محلول شفاف بی رنگ تا زرد کم رنگ در ویال تک دوز. تزریق Vinorelbine: 10 میلی گرم در هر 1 میلی لیتر و 50 میلی گرم در هر 5 میلی لیتر در ویال تک دوز (3)

هیچ کدام

مهارکننده‌های CYP3A4: ممکن است باعث شروع زودتر و/یا افزایش شدت واکنش‌های جانبی شود (7.1)

7.1 مهارکننده های CYP3A در بیمارانی که همزمان داروهای مهارکننده CYP3A مصرف می کنند، احتیاط کنید. تجویز همزمان وینورلبین با یک مهارکننده CYP3A ممکن است باعث شروع زودتر و/یا افزایش شدت عوارض جانبی شود.

هیچ پادزهر شناخته شده ای برای مصرف بیش از حد وینورلبین وجود ندارد. مصرف بیش از حد شامل مقادیری تا 10 برابر دوز توصیه شده (30 میلی گرم بر متر مربع) گزارش شده است. عوارض جانبی شرح داده شده با موارد ذکر شده در بخش واکنش های نامطلوب، از جمله ایلئوس فلجی، استوماتیت و ازوفاژیت مطابقت داشت. آپلازی مغز استخوان، سپسیس و پارزی نیز گزارش شده است. مرگ و میر به دنبال مصرف بیش از حد وینورلبین رخ داده است. در صورت بروز بیش از حد مصرف، اقدامات حمایتی عمومی همراه با تزریق خون مناسب، فاکتورهای رشد و آنتی بیوتیک ها در صورت لزوم باید توسط پزشک انجام شود.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، وینورلبین می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. داده‌های انسانی موجود برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش و خرگوش، سمیت جنینی و جنینی با تجویز وینورلبین در دوزهای تقریباً 0.33 و 0.18 برابر دوز درمانی انسان مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش، تجویز تک دوز وینورلبین در سطح دوز 9 میلی گرم بر متر مربع یا بیشتر (تقریباً 0.33 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) جنینی و جنینی سمی بود. Vinorelbine هنگامی که هر 6 روز در طول دوره اندامزایی با دوزهای 5.5 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 0.18 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) یا بیشتر تجویز شد، برای خرگوش های باردار جنینی و جنینی سمی بود. در دوزهایی که باعث سمیت مادری در هر دو گونه نشد، تجویز وینورلبین منجر به کاهش وزن جنین و تاخیر در استخوان سازی شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود وینورلبین در شیر انسان یا اثرات آن بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از وینورلبین، به زنان توصیه کنید در طول درمان با وینورلبین و تا 9 روز پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع وینورلبین وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری زنان Vinorelbine می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با وینورلبین و به مدت 6 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. Vinorelbine مردان ممکن است به اسپرم آسیب برساند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. به مردان دارای شریک جنسی زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با وینورلبین و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری مردان بر اساس یافته های حیوانی، وینورلبین ممکن است باروری را در مردان مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی وینورلبین در بیماران اطفال ثابت نشده است. نتایج حاصل از مطالعه تک دستی وینورلبین که با دوز 33.75 میلی گرم بر متر مربع (برای 35 بیمار) یا با دوز 30 میلی گرم بر متر مربع (برای 11 بیمار) هر هفته به مدت 6 هفته و سپس 2 هفته استراحت (دوره های 8 هفته ای) انجام شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. چهل و شش بیمار 1 تا 25 ساله (متوسط ​​11 سال) با تومورهای بدخیم جامد راجعه، از جمله رابدومیوسارکوم یا سارکوم تمایز نیافته (N=21 بیمار)، نوروبلاستوما (N=4 نفر) و تومورهای سیستم عصبی مرکزی (CNS) (N=21 نفر)، وارد مطالعه شدند. مهم ترین عوارض جانبی هماتولوژیک درجه 3 یا 4 نوتروپنی (70%) و کم خونی (33%) بود. مهم‌ترین واکنش‌های جانبی غیرهماتولوژیک درجه 3 یا 4 عبارت بودند از نوروپاتی حرکتی (15%) یا جمجمه (13%)، هیپوکسی (13%) و تنگی نفس (11%). پاسخ عینی تومور در 2 بیمار از 21 بیمار مبتلا به رابدومیوسارکوم یا سارکوم تمایز نیافته مشاهده شد. هیچ پاسخ عینی تومور در بیماران مبتلا به تومورهای CNS (N = 21) یا نوروبلاستوما (N = 4) مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان از 769 تعداد بیمارانی که وینورلبین را به عنوان یک دارو و در ترکیب با سیس پلاتین در مطالعات 1، 2 و 3 دریافت کردند، 247 بیمار 65 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی، اثربخشی و پارامترهای فارماکوکینتیک بین این بیماران و بیماران جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک وینورلبین ارزیابی نشده است، اما کبد نقش مهمی در متابولیسم وینورلبین ایفا می کند. افزایش AST در بیش از 60% بیمارانی که وینورلبین را به عنوان یک دارو دریافت می کنند (6% درجه 3-4) رخ می دهد. بنابراین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی احتیاط کنید. دوز وینورلبین را برای بیمارانی که غلظت بیلی روبین تام سرم بالا دارند کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، وینورلبین می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. داده‌های انسانی موجود برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش و خرگوش، سمیت جنینی و جنینی با تجویز وینورلبین در دوزهای تقریباً 0.33 و 0.18 برابر دوز درمانی انسان مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش، تجویز تک دوز وینورلبین در سطح دوز 9 میلی گرم بر متر مربع یا بیشتر (تقریباً 0.33 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) جنینی و جنینی سمی بود. Vinorelbine هنگامی که هر 6 روز در طول دوره اندامزایی با دوزهای 5.5 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 0.18 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) یا بیشتر تجویز شد، برای خرگوش های باردار جنینی و جنینی سمی بود. در دوزهایی که باعث سمیت مادری در هر دو گونه نشد، تجویز وینورلبین منجر به کاهش وزن جنین و تاخیر در استخوان سازی شد.

ایمنی و اثربخشی وینورلبین در بیماران اطفال ثابت نشده است. نتایج حاصل از مطالعه تک دستی وینورلبین که با دوز 33.75 میلی گرم بر متر مربع (برای 35 بیمار) یا با دوز 30 میلی گرم بر متر مربع (برای 11 بیمار) هر هفته به مدت 6 هفته و سپس 2 هفته استراحت (دوره های 8 هفته ای) انجام شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. چهل و شش بیمار 1 تا 25 ساله (متوسط ​​11 سال) با تومورهای بدخیم جامد راجعه، از جمله رابدومیوسارکوم یا سارکوم تمایز نیافته (N=21 بیمار)، نوروبلاستوما (N=4 نفر) و تومورهای سیستم عصبی مرکزی (CNS) (N=21 نفر)، وارد مطالعه شدند. مهم ترین عوارض جانبی هماتولوژیک درجه 3 یا 4 نوتروپنی (70%) و کم خونی (33%) بود. مهم‌ترین واکنش‌های جانبی غیرهماتولوژیک درجه 3 یا 4 عبارت بودند از نوروپاتی حرکتی (15%) یا جمجمه (13%)، هیپوکسی (13%) و تنگی نفس (11%). پاسخ عینی تومور در 2 بیمار از 21 بیمار مبتلا به رابدومیوسارکوم یا سارکوم تمایز نیافته مشاهده شد. هیچ پاسخ عینی تومور در بیماران مبتلا به تومورهای CNS (N = 21) یا نوروبلاستوما (N = 4) مشاهده نشد.

از 769 بیمار که وینورلبین را به عنوان یک دارو و در ترکیب با سیس پلاتین در مطالعات 1، 2 و 3 دریافت کردند، 247 بیمار 65 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی، اثربخشی و پارامترهای فارماکوکینتیک بین این بیماران و بیماران جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

Vinorelbine Injection، USP حاوی وینورلبین، یک آلکالوئید نیمه مصنوعی وینکا است. فرمول مولکولی وینورلبین تارتارات C 45 H 54 N 4 O 8 است.

• 2C 4 H 6 O 6. وزن مولکولی آن 1079.11 است. فرمول ساختاری به شرح زیر است: تارتارات Vinorelbine یک پودر آمورف سفید تا زرد روشن است. به راحتی در آب حل می شود، در متانول بسیار محلول و عملاً در هگزان نامحلول است. Vinorelbine Injection، USP یک محلول آبی غیر تب زا استریل برای استفاده داخل وریدی است. هر میلی لیتر محلول حاوی 10 میلی گرم وینورلبین (معادل 85/13 میلی گرم وینورلبین تارتارات) در آب برای تزریق، USP است. pH تزریق Vinorelbine USP تقریباً 3.5 است. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم اثر Vinorelbine یک آلکالوئید وینکا است که با مونتاژ میکروتوبول تداخل دارد. تصور می شود که فعالیت ضد توموری وینورلبین در درجه اول به دلیل مهار میتوز در متافاز از طریق تعامل آن با توبولین باشد. Vinorelbine همچنین ممکن است با موارد زیر تداخل داشته باشد: 1) اسید آمینه، متابولیسم AMP حلقوی و گلوتاتیون، 2) فعالیت ATPase انتقال Ca++ وابسته به کالمودولین، 3) تنفس سلولی، و 4) بیوسنتز اسید نوکلئیک و لیپید. Vinorelbine تشکیل میکروتوبول میتوزی را در صفحات تکتالی جنین دست نخورده موش در غلظت 2 میکرومولار مهار کرد و باعث محاصره سلول‌ها در متافاز شد، اما پلیمریزاسیون میکروتوبول‌های آکسونی را در غلظت 40 میکرومولار ایجاد کرد که نشان‌دهنده انتخاب‌پذیری متوسط ​​میکروتوبول‌ها برای میتوتیک است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک وینورلبین در 49 بیمار که دوزهای 30 میلی گرم بر متر مربع را به صورت انفوزیون 15 تا 20 دقیقه ای با سرعت ثابت دریافت کردند، مورد مطالعه قرار گرفت. غلظت Vinorelbine در پلاسما به صورت سه فازی کاهش می یابد. توزیع مقادیر حجم توزیع حالت پایدار (V SS) از 25.4 تا 40.1 L/kg متغیر است. Vinorelbine اتصال بالایی به پلاکت‌ها و لنفوسیت‌های انسان نشان داد. کسر آزاد تقریباً 0.11 در پلاسمای انسان در محدوده غلظت 234 تا 1169 نانوگرم در میلی لیتر بود. اتصال به ترکیبات پلاسما در بیماران سرطانی از 79.6٪ تا 91.2٪ متغیر بود. اتصال Vinorelbine در حضور سیس پلاتین، فلوئورواوراسیل، یا دوکسوروبیسین تغییر نکرد. حذف نیمه عمر فاز نهایی به طور متوسط ​​27.7 تا 43.6 ساعت و میانگین کلیرانس پلاسما از 0.97 تا 1.26 L/hr/kg است. متابولیسم Vinorelbine تحت حذف کبدی قابل توجهی در انسان است و مقادیر زیادی در مدفوع بازیابی می شود. دو متابولیت وینورلبین در خون، پلاسما و ادرار انسان شناسایی شده است. وینورلبین N-اکسید و داستیل وینورلبین. ثابت شده است که داستیل وینورلبین متابولیت اولیه وینورلبین در انسان است و نشان داده شده است که فعالیت ضد توموری مشابه وینورلبین دارد. دوزهای درمانی وینورلبین (30 میلی گرم بر مترمربع) سطوح بسیار کمی، در صورت وجود، قابل اندازه گیری متابولیت در خون یا ادرار را ایجاد می کند. متابولیسم وینورلبین توسط CYP3A کبدی انجام می شود. دفع پس از تجویز داخل وریدی وینورلبین رادیواکتیو، تقریباً 18٪ و 46٪ از رادیواکتیویته تجویز شده به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. در مطالعه‌ای متفاوت، 7/0 ± 9/10 درصد از دوز 30 میلی‌گرم بر متر مربع به عنوان داروی اصلی از طریق ادرار دفع شد. سن جمعیت خاص هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک (CL، V SS و t 1/2) وینورلبین ندارد. مطالعات تداخل دارویی فارماکوکینتیک وینورلبین تحت تأثیر تجویز همزمان سیس پلاتین قرار نمی گیرد.

Vinorelbine یک آلکالوئید وینکا است که در مونتاژ میکروتوبول ها اختلال ایجاد می کند. تصور می شود که فعالیت ضد توموری وینورلبین در درجه اول به دلیل مهار میتوز در متافاز از طریق تعامل آن با توبولین باشد. Vinorelbine همچنین ممکن است با موارد زیر تداخل داشته باشد: 1) اسید آمینه، متابولیسم AMP حلقوی و گلوتاتیون، 2) فعالیت ATPase انتقال Ca++ وابسته به کالمودولین، 3) تنفس سلولی، و 4) بیوسنتز اسید نوکلئیک و لیپید. Vinorelbine تشکیل میکروتوبول میتوزی را در صفحات تکتالی جنین دست نخورده موش در غلظت 2 میکرومولار مهار کرد و باعث محاصره سلول‌ها در متافاز شد، اما پلیمریزاسیون میکروتوبول‌های آکسونی را در غلظت 40 میکرومولار ایجاد کرد که نشان‌دهنده انتخاب‌پذیری متوسط ​​میکروتوبول‌ها برای میتوتیک است.

The pharmacokinetics of vinorelbine were studied in 49 patients who received doses of 30 mg/m 2 administered as 15- to 20-minute constant-rate infusions. Vinorelbine concentrations in plasma decay in a triphasic manner. Distribution Steady-state volume of distribution (V SS ) values range from 25.4 to 40.1 L/kg. Vinorelbine demonstrated high binding to human platelets and lymphocytes. The free fraction was approximately 0.11 in human plasma over a concentration range of 234 to 1169 ng/mL. The binding to plasma constituents in cancer patients ranged from 79.6% to 91.2%. Vinorelbine binding was not altered in the presence of cisplatin, fluorouracil, or doxorubicin. Elimination The terminal phase half-life averages 27.7 to 43.6 hours and the mean plasma clearance ranges from 0.97 to 1.26 L/hr/kg. Metabolism Vinorelbine undergoes substantial hepatic elimination in humans, with large amounts recovered in feces. Two metabolites of vinorelbine have been identified in human blood, plasma and urine; vinorelbine N-oxide and deacetylvinorelbine. Deacetylvinorelbine has been demonstrated to be the primary metabolite of vinorelbine in humans and has been shown to possess antitumor activity similar to vinorelbine. Therapeutic doses of vinorelbine (30 mg/m 2 ) yield very small, if any, quantifiable levels of either metabolite in blood or urine. The metabolism of vinorelbine is mediated by hepatic CYP3A. Excretion After intravenous administration of radioactive vinorelbine, approximately 18% and 46% of administered radioactivity was recovered in urine and feces, respectively. In a different study, 10.9% ± 0.7% of a 30 mg/m 2 intravenous dose was excreted as parent drug in urine. Specific Populations Age has no effect on the pharmacokinetics (CL, V SS and t 1/2 ) of vinorelbine. Drug Interaction Studies The pharmacokinetics of vinorelbine are not influenced by the concurrent administration of cisplatin.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility The carcinogenic potential of vinorelbine has not been studied. Vinorelbine has been shown to affect chromosome number and possibly structure in vivo (polyploidy in bone marrow cells from Chinese hamsters and a positive micronucleus test in mice). It was not mutagenic in the Ames test and gave inconclusive results in the mouse lymphoma TK Locus assay. Vinorelbine did not affect fertility to a statistically significant extent when administered to rats on either a once-weekly (9 mg/m 2 , approximately one third the human dose) or alternate-day schedule (4.2 mg/m 2 , approximately 0.14 times the human recommended dose) prior to and during mating. In male rats, administration of vinorelbine twice weekly for 13 or 26 weeks at dose levels of 2.1 and 7.2 mg/m 2 (approximately 0.07 and 0.24 times the recommended human dose), respectively, resulted in decreased spermatogenesis and prostate/seminal vesicle secretion.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Myelosuppression Advise patients to contact a healthcare provider for new onset fever, or symptoms of infection [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Constipation and Bowel Obstruction Advise patients to follow a diet rich in fibers, drink fluids to stay well hydrated and use stool softeners to avoid constipation. Contact a health care provider for severe constipation, new onset abdominal pain, nausea and vomiting [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. Neurologic Toxicity Advise patients to contact a health care provider for new onset or worsening of numbness, tingling, decrease sensation or muscle weakness [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Pulmonary Toxicity Advise patients to contact a healthcare provider for new onset or worsening of shortness of breath, cough, wheezing or other new pulmonary symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.7 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Vinorelbine Injection and for 6 months after the final dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Vinorelbine Injection and for 3 months after the final dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 ) and Nonclinical Toxicology ( 13.1 )]. Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with Vinorelbine Injection and for 9 days after the final dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. Infertility Advise males of reproductive potential that Vinorelbine Injection may impair fertility [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. SAGENT ® Mfd. for SAGENT Pharmaceuticals Schaumburg, IL 60195 (USA) Made in China ©2023 Sagent Pharmaceuticals Revised: September 2023 SAGENT Pharmaceuticals ®

Storage Conditions Store refrigerated between 2° and 8°C (36° and 46°F). Do not freeze. Protect from light. Retain in carton until time of use. Discard unused portion. Unopened vials of Vinorelbine Injection, USP are stable at 25°C (77°F) for up to 72 hours. Store diluted solutions of Vinorelbine Injection, USP at 5° to 30°C (41° to 86°F) [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Vinorelbine Injection, USP is a cytotoxic drug. Follow applicable special handling and disposal procedures. 1 Sterile, Nonpyrogenic, Preservative-free. The container closure is not made with natural rubber latex.