ویسمودگیب

ERIVEDGE برای درمان بزرگسالان مبتلا به کارسینوم سلول بازال متاستاتیک یا کارسینوم سلول پایه پیشرفته موضعی که پس از جراحی عود کرده است یا کاندید عمل جراحی نیستند و کاندیدای پرتودرمانی نیستند، اندیکاسیون دارد. ERIVEDGE® (vismodegib) یک مهارکننده مسیر جوجه تیغی است که برای درمان بزرگسالان مبتلا به کارسینوم سلول بازال متاستاتیک یا سرطان سلول پایه پیشرفته موضعی که پس از جراحی عود کرده است یا کاندیدای عمل جراحی نیستند و کاندید پرتوگیری نیستند، نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. (2)

2.1 اطلاعات مهم ایمنی وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را در 7 روز قبل از شروع ERIVEDGE بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ERIVEDGE 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، همراه یا بدون غذا، تا زمانی که بیماری پیشرفت کند یا تا زمانی که سمیت غیر قابل قبول ایجاد شود، مصرف شود. کپسول ها را به طور کامل قورت دهید. کپسول ها را باز یا خرد نکنید. اگر یک دوز از ERIVEDGE فراموش شد، دوز را با دوز برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرید.

2.3 تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب، ERIVEDGE را تا 8 هفته برای واکنش های نامطلوب غیرقابل تحمل تا بهبود یا رفع خودداری کنید. مدت زمان درمان کمتر از 8 هفته قبل از وقفه مورد مطالعه قرار نگرفته است. اگر بیماران عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs) از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) یا واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) را تجربه کردند، ERIVEDGE را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ERIVEDGE را برای عوارض جانبی شدید یا غیرقابل تحمل اسکلتی عضلانی قطع کنید. ERIVEDGE را برای عوارض جانبی مکرر، شدید یا غیرقابل تحمل عضلانی اسکلتی برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

کپسول: 150 میلی گرم با "150 میلی گرم" چاپ شده بر روی بدنه صورتی مات و "VISMO" چاپ شده روی کلاه مات خاکستری با جوهر سیاه. کپسول 150 میلی گرم. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت جنینی- جنینی: به بیماران توصیه کنید در حین دریافت ERIVEDGE و تا 24 ماه پس از دوز نهایی ERIVEDGE خون یا فرآورده های خونی اهدا نکنند (5.1) به مردان توصیه کنید در طول درمان و تا 3 ماه پس از آن از اهدای منی خودداری کنند. قطع دائم ERIVEDGE در بیماران مبتلا به این واکنش ها (5.2) عوارض جانبی اسکلتی- عضلانی: ممکن است برای این واکنش ها قطع یا قطع موقت دوز لازم باشد (5.3) جوش خوردن زودرس اپی فیزها (5.4، 8.4).

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، ERIVEDGE می تواند باعث مرگ جنین-جنین یا نقایص شدید هنگام تولد در خانم باردار شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، ویسمودگیب در مواجهه با مادر کمتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده 150 میلی گرم یک بار در روز جنینی، جنینی و تراتوژن بود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان دارای پتانسیل باروری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را در 7 روز قبل از شروع ERIVEDGE بررسی کنید. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ERIVEDGE و به مدت 24 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. Vismodegib نر در مایع منی وجود دارد. مشخص نیست که آیا مقدار ویسمودگیب در مایع منی می تواند به جنین و جنین آسیب برساند یا خیر. به مردان توصیه کنید که حتی پس از وازکتومی از کاندوم استفاده کنند تا از قرار گرفتن در معرض احتمالی دارو در شرکای باردار و شرکای زن با پتانسیل باروری در طول درمان و تا 3 ماه پس از دوز نهایی ERIVEDGE اجتناب کنند. به بیماران مرد توصیه کنید که در طول دوز نهایی ERIVEDGE و به مدت 3 ماه پس از آن اسپرم اهدا نکنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. اهدای خون به بیماران توصیه کنید هنگام دریافت ERIVEDGE و تا 24 ماه پس از دوز نهایی ERIVEDGE از اهدای خون یا فرآورده های خونی خودداری کنند.

5.2 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، که می تواند تهدید کننده زندگی یا کشنده در طول درمان با AdverseEERIV باشد، گزارش شده است. (6.2) ]. ERIVEDGE را در بیماران مبتلا به این واکنش ها برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 عوارض جانبی اسکلتی عضلانی واکنش های نامطلوب اسکلتی عضلانی، که ممکن است با افزایش کراتین فسفوکیناز سرم (CPK) همراه باشد، با ERIVEDGE و سایر داروهایی که مسیر جوجه تیغی (Hh) را مهار می کنند، رخ داده است. در جمعیت ایمنی تلفیقی در کارآزمایی‌های بالینی ERIVEDGE، واکنش‌های نامطلوب اسکلتی- عضلانی و بافت همبند در 78 درصد از بیماران تحت درمان رخ داد که 7 درصد (138/9) به عنوان درجه 3 گزارش شد. شایع‌ترین تظاهرات عوارض جانبی اسکلتی- عضلانی و بافت همبند (همه درجه‌ها) گزارش شد (همه درجه‌ها) اسپاسم عضلانی (6 درصد) و اسپاسم عضلانی (72%). در یک کارآزمایی بالینی پس از تایید روی 1232 بیمار، افزایش درجه 3 یا 4 در مقادیر آزمایشگاهی CPK سرم در 2.4٪ از 453 بیمار که هر گونه اندازه گیری CPK داشتند، رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سطح پایه کراتین فسفوکیناز سرم (CPK) و کراتینین را و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است (به عنوان مثال، در صورت گزارش علائم عضلانی) دریافت کنید. بسته به شدت علائم، قطع یا قطع موقت دوز ممکن است برای عوارض جانبی اسکلتی- عضلانی یا افزایش CPK سرم مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 همجوشی زودرس اپی فیزها جوش خوردن زودرس اپی فیزها در بیماران اطفال در معرض ERIVEDGE گزارش شده است. در برخی موارد، همجوشی پس از قطع دارو پیشرفت کرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. ERIVEDGE برای بیماران اطفال نشان داده نمی شود.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: مسمومیت جنینی- جنینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] واکنش های نامطلوب پوستی شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ] واکنش های نامطلوب اسکلتی عضلانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] ] شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥ 10%) اسپاسم عضلانی، آلوپسی، دیسگوزی، کاهش وزن، خستگی، تهوع، اسهال، کاهش اشتها، یبوست، آرترالژی، استفراغ و پیری. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genentech، Inc. به شماره 1-888-835-2555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض ERIVEDGE در 138 بیمار مبتلا به کارسینوم سلول پایه پیشرفته (BCC) است که ERIVEDGE را با دوزهای ≥ 150 میلی گرم به صورت خوراکی در روز در چهار کارآزمایی بالینی برچسب باز، کنترل نشده، با محدوده دوز یا تک دوز ثابت دریافت کردند [مطالعه SHH3925SHSH47،3925G، 3925H3H47، SHH3925G، 3925H3H47, 3925G, 3925G, 3925H3H47, SHH3925g, 7. SHH4610g]. میانگین سنی این بیماران 61 سال (محدوده 21 تا 101 سال)، 100٪ سفید پوست (از جمله اسپانیایی تبارها) و 64٪ مرد بودند. میانگین مدت درمان تقریباً 10 ماه (محدوده 21 روز تا 36 ماه) بود. 111 بیمار ERIVEDGE را به مدت 6 ماه یا بیشتر دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10%) اسپاسم عضلانی، آلوپسی، دیسگوزی، کاهش وزن، خستگی، حالت تهوع، اسهال، کاهش اشتها، یبوست، آرترالژی، استفراغ و پیری (جدول 1) بود. جدول 1: واکنش های نامطلوب در ≥ 10٪ از بیماران مبتلا به کارسینوم سلول بازال پیشرفته واکنش نامطلوب ERIVEDGE (N = 138) درجه بندی همه درجات بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب نسخه 3.0. (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) حالت تهوع گوارشی 30% 0.7% - اسهال 29% 0.7% - یبوست 21% - - استفراغ 14% - - خستگی عمومی 40% 5% 0.7% بررسی کاهش وزن 45% کاهش متابولیسم 5% تغذیه و کاهش متابولیسم 7% 2.2% - اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 72% 3.6% - آرترالژی 16% 0.7% دیسژئوزی سیستم عصبی 55% - آئوزیا 11% - پوست و زیر جلدی بافت آلوپسی 64٪ - - آمنوره در میان بیمارانی که از آزمایشات بالینی در تجزیه و تحلیل داده های ایمنی جمع آوری شده اند، 30٪ از 10 زن یائسه در حین دریافت ERIVEDGE دچار آمنوره شدند. ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی عبارت بودند از هیپوناترمی (4%)، آزوتمی (2%) و هیپوکالمی (1%). علاوه بر این، در یک کارآزمایی بالینی پس از تایید که روی 1232 بیمار مبتلا به BCC پیشرفته یا متاستاتیک موضعی تحت درمان با ERIVEDGE انجام شد، زیرمجموعه ای از 29 بیمار مقادیر پایه کراتین فسفوکیناز خون (CPK) را گزارش کردند. در این زیرمجموعه از بیماران، 38٪ تغییر از پایه داشتند، از جمله درجه 3 (3٪) افزایش CPK. درجه 3 یا 4 افزایش CPK در 2.4٪ از 453 بیمار در کل جمعیت مورد مطالعه با هر اندازه گیری CPK رخ داد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ERIVEDGE شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات کبدی صفراوی: آسیب کبدی ناشی از دارو اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون/ نکرولیز اپیدرمی سمی، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض ERIVEDGE قرار گرفته اند را بررسی می کند. بارداری را به Genentech با شماره 1-888-835-2555 گزارش دهید. خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، ERIVEDGE می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی ویسمودگیب در طول اندام زایی در دوزهای کمتر از دوز بالینی 150 میلی گرم منجر به سمیت جنینی، جنینی و تراتوژنیسیته در موش ها شد (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعات انسانی در مورد استفاده از ERIVEDGE در زنان باردار وجود ندارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه سمیت جنینی- جنینی، موش های باردار ویسمودگیب خوراکی در دوزهای 10، 60، یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی تجویز شد. از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی در دوزهای ≥ 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [تقریباً 2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 150 میلی گرم بر اساس ناحیه زیر منحنی (AUC)] افزایش یافت که شامل تحلیل زودهنگام 100 درصد جنین ها بود. دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [تقریبا 0.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی توصیه شده 150 میلی گرم] منجر به ناهنجاری ها (شامل انگشتان از دست رفته و/یا جوش خورده، پرینه باز و ناهنجاری های جمجمه-صورتی) و عقب ماندگی یا تغییرات (شامل گشاد شدن لگن، گشاد شدن مجدد، گشاد شدن لگن) شد. عناصر استرنوم غیر استخوانی، مرکز مهره ها یا فالانژهای پروگزیمال و پنجه ها).

ایمنی و اثربخشی ERIVEDGE در بیماران اطفال ثابت نشده است. ادغام زودرس اپی فیزها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] و بلوغ زودرس در بیماران اطفال در معرض ERIVEDGE گزارش شده است. در برخی موارد، همجوشی اپی فیزیال پس از قطع دارو پیشرفت کرد. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در مطالعات سم‌شناسی با دوز مکرر در موش‌ها، تجویز ویسمودگیب خوراکی منجر به سمیت در استخوان و دندان شد. اثرات روی استخوان شامل بسته شدن صفحه رشد اپی فیزیال زمانی بود که ویسمودگیب خوراکی به مدت 26 هفته با دوز ≥ 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً ≥ 0.4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی 150 میلی گرم) تجویز شد. ناهنجاری‌هایی در دندان‌های ثنایا در حال رشد (از جمله دژنراسیون/نکروز ادونتوبلاست‌ها، تشکیل کیست‌های پر از مایع در پالپ دندان، استخوان‌سازی کانال ریشه و خونریزی منجر به شکستن یا از دست دادن دندان‌ها) پس از تجویز vismodegib خوراکی (بیش از 15 میلی‌گرم در روز) مشاهده شد. 0.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی 150 میلی گرم).

مطالعات بالینی ERIVEDGE شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

Vismodegib یک مهارکننده مسیر جوجه تیغی (Hh) است که از نظر شیمیایی به عنوان 2-Chloro-N-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide توصیف می شود. فرمول مولکولی C 19 H 14 Cl 2 N 2 O 3 S است. وزن مولکولی 421.3 گرم بر مول است و فرمول ساختاری آن این است: ویسمودگیب یک باز کریستالی آزاد با pKa (کاتیون پیریدینیوم) 3.8 است که به صورت پودر سفید تا برنزه ظاهر می شود. حلالیت vismodegib وابسته به pH با 0.1 میکروگرم در میلی لیتر در pH 7 و 0.99 میلی گرم در میلی لیتر در pH 1 است. ضریب تقسیم (log P) 2.7 است. ERIVEDGE (vismodegib) برای تجویز خوراکی در کپسول های حاوی 150 میلی گرم ویسمودگیب و مواد غیرفعال زیر عرضه می شود: سلولز میکروکریستالی، لاکتوز مونوهیدرات، سدیم لوریل سولفات، پوویدون، سدیم نشاسته گلیکولات، تالک و استئارات منیزیم (غیر گاوی). پوسته کپسول حاوی ژلاتین، دی اکسید تیتانیوم، اکسید آهن قرمز و اکسید آهن سیاه است. جوهر چاپ سیاه حاوی شلاک و اکسید آهن سیاه است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم عمل ویسمودگیب یک مهارکننده مسیر جوجه تیغی است. Vismodegib به Smoothened، یک پروتئین گذرنده که در انتقال سیگنال Hedgehog دخیل است، متصل می شود و آن را مهار می کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب ERIVEDGE پس از 7 روز دوز 150 میلی گرمی یک بار در روز (در حالت پایدار) فاصله QT را به میزان مرتبط بالینی طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک vismodegib در افراد و بیماران سالم مورد مطالعه قرار گرفت. به دنبال دوز خوراکی روزانه، به نظر می رسد فارماکوکینتیک ویسمودگیب غیرخطی است و در عرض 7 روز به حالت پایدار می رسد. افزایش دوز از 150 میلی گرم به 540 میلی گرم (1 تا 3.6 برابر دوز توصیه شده) منجر به افزایش غلظت پلاسمایی حالت پایدار نمی شود. میانگین غلظت پلاسمایی ویسمودگیب در حالت پایدار (Css,avg) ~23 میکرومولار پس از 150 میلی گرم یک بار در روز است. جذب فراهمی زیستی مطلق ویسمودگیب با تک دوز 32 درصد است. جذب قابل اشباع است همانطور که با عدم افزایش متناسب با دوز در مواجهه پس از یک دوز واحد 270 میلی گرم یا 540 میلی گرم ویسمودگیب مشهود است. تأثیر غذای C max و AUC 0-24 ساعت ویسمودگیب در حالت پایدار تحت تأثیر غذا نیست. توزیع حجم توزیع vismodegib از 16.4 تا 26.6 L متغیر است. اتصال به پروتئین پلاسما Vismodegib در بیماران > 99٪ است. Visodegib به آلبومین سرم انسانی و گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید (AAG) متصل می شود و اتصال به AAG قابل اشباع است. بیماران مرد میانگین غلظت ویسمودگیب در مایع منی در روز 8 داشتند که 5/6 درصد از میانگین غلظت حالت پایدار (Css) مشاهده شده در پلاسما بود. حذف نیمه عمر تخمینی حذف (t 1/2) ویسمودگیب 4 روز پس از مصرف مداوم یک بار در روز و 12 روز پس از یک دوز واحد است. متابولیسم بیش از 98 درصد از کل اجزای مرتبط با دارو در گردش، داروی اصلی است. مسیرهای متابولیک vismodegib در انسان شامل اکسیداسیون، گلوکورونیداسیون و برش حلقه پیریدین است. دو متابولیت اکسیداتیو فراوانی که در مدفوع بازیابی می شوند در شرایط آزمایشگاهی توسط نوترکیب CYP2C9 و CYP3A تولید می شوند. دفع Vismodegib و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کبد دفع می شوند و 82٪ از دوز تجویز شده در مدفوع و 4.4٪ در ادرار بازیابی می شود. جمعیت های خاص وزن (41-140 کیلوگرم)، سن (26-89 سال)، جنس، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (کلیرانس کراتینین 30 تا 79 میلی لیتر در دقیقه)، نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین تام نرمال و ترانس آمیناز آسپارتات (AST) > حد بالای 1 برابر بیش از ULN1 (ULN). نارسایی متوسط کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 برابر ULN) یا نارسایی شدید کبدی (کل بیلی روبین > 3 تا 10 برابر ULN) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه سیستمیک با ویسمودگیب نداشت. تأثیر نارسایی شدید کلیوی بر فارماکوکینتیک ویسمودگیب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ویسمودگیب هنگام استفاده همزمان با فلوکونازول (مهارکننده CYP2C9 و CYP3A4 متوسط)، ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4 و بازدارنده پروتوماتیک اسید P-gp، بازدارنده پمپاژ مجدد اسید P-gp) مشاهده نشد. بازدارنده). هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر هنگام استفاده همزمان با ویسمودگیب مشاهده نشد: روزیگلیتازون (یک سوبسترای CYP2C8) یا اتینیل استرادیول و نورتیندرون (داروهای ضد بارداری خوراکی). مطالعات آزمایشگاهی Vismodegib یک مهارکننده انتقال دهنده BCRP است و القاکننده CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A نیست.

Vismodegib یک مهار کننده مسیر جوجه تیغی است. Vismodegib به Smoothened، یک پروتئین غشایی که در انتقال سیگنال Hedgehog دخیل است، متصل می شود و آن را مهار می کند.

الکتروفیزیولوژی قلب ERIVEDGE پس از 7 روز دوز 150 میلی گرمی یک بار در روز (در حالت پایدار) فاصله QT را به میزان مرتبط بالینی طولانی نکرد.

فارماکوکینتیک ویسمودگیب در افراد سالم و بیماران مورد مطالعه قرار گرفت. به دنبال دوز خوراکی روزانه، به نظر می رسد فارماکوکینتیک ویسمودگیب غیرخطی است و در عرض 7 روز به حالت پایدار می رسد. افزایش دوز از 150 میلی گرم به 540 میلی گرم (1 تا 3.6 برابر دوز توصیه شده) منجر به افزایش غلظت پلاسمایی حالت پایدار نمی شود. میانگین غلظت پلاسمایی ویسمودگیب در حالت پایدار (Css,avg) ~23 میکرومولار پس از 150 میلی گرم یک بار در روز است. جذب فراهمی زیستی مطلق ویسمودگیب با تک دوز 32 درصد است. جذب قابل اشباع است همانطور که با عدم افزایش متناسب با دوز در مواجهه پس از یک دوز واحد 270 میلی گرم یا 540 میلی گرم ویسمودگیب مشهود است. تأثیر غذای C max و AUC 0-24 ساعت ویسمودگیب در حالت پایدار تحت تأثیر غذا نیست. توزیع حجم توزیع vismodegib از 16.4 تا 26.6 L متغیر است. اتصال به پروتئین پلاسما Vismodegib در بیماران > 99٪ است. Visodegib به آلبومین سرم انسانی و گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید (AAG) متصل می شود و اتصال به AAG قابل اشباع است. بیماران مرد میانگین غلظت ویسمودگیب در مایع منی در روز 8 داشتند که 5/6 درصد از میانگین غلظت حالت پایدار (Css) مشاهده شده در پلاسما بود. حذف نیمه عمر تخمینی حذف (t 1/2) ویسمودگیب 4 روز پس از مصرف مداوم یک بار در روز و 12 روز پس از یک دوز واحد است. متابولیسم بیش از 98 درصد از کل اجزای مرتبط با دارو در گردش، داروی اصلی است. مسیرهای متابولیک vismodegib در انسان شامل اکسیداسیون، گلوکورونیداسیون و برش حلقه پیریدین است. دو متابولیت اکسیداتیو فراوانی که در مدفوع بازیابی می شوند در شرایط آزمایشگاهی توسط نوترکیب CYP2C9 و CYP3A تولید می شوند. دفع Vismodegib و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کبد دفع می شوند و 82٪ از دوز تجویز شده در مدفوع و 4.4٪ در ادرار بازیابی می شود. جمعیت های خاص وزن (41-140 کیلوگرم)، سن (26-89 سال)، جنس، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (کلیرانس کراتینین 30 تا 79 میلی لیتر در دقیقه)، نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین تام نرمال و ترانس آمیناز آسپارتات (AST) > حد بالای 1 برابر بیش از ULN1 (ULN). نارسایی متوسط کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 برابر ULN) یا نارسایی شدید کبدی (کل بیلی روبین > 3 تا 10 برابر ULN) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه سیستمیک با ویسمودگیب نداشت. تأثیر نارسایی شدید کلیوی بر فارماکوکینتیک ویسمودگیب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ویسمودگیب هنگام استفاده همزمان با فلوکونازول (مهارکننده CYP2C9 و CYP3A4 متوسط)، ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4 و بازدارنده پروتوماتیک اسید P-gp، بازدارنده پمپاژ مجدد اسید P-gp) مشاهده نشد. بازدارنده). هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر هنگام استفاده همزمان با ویسمودگیب مشاهده نشد: روزیگلیتازون (یک سوبسترای CYP2C8) یا اتینیل استرادیول و نورتیندرون (داروهای ضد بارداری خوراکی). مطالعات آزمایشگاهی Vismodegib یک مهارکننده انتقال دهنده BCRP است و القاکننده CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A نیست.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی در موش و موش انجام شد. هیچ پتانسیل سرطان زایی در هر دو گونه شناسایی نشد. ویسمودگیب در سنجش جهش معکوس باکتریایی (ایمز) در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبود و در روش انحراف کروموزومی انسان در شرایط آزمایشگاهی در لنفوسیت‌های خون محیطی انسان یا در روش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی در شرایط in vivo، کلاستوژنیک نبود. در یک مطالعه اختصاصی 26 هفته ای باروری موش، هیچ اثری بر اندام های تناسلی نر یا نقاط پایانی باروری در دوزهای vismodegib 100 میلی گرم/کیلوگرم در روز [تقریباً 1.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC حالت پایدار 0-24 ساعت) در دوز پایانی بالینی 150 میلی گرم در هفته بعد از 150 میلی گرم در هفته بعد از 150 میلی گرم در هفته مشاهده نشد. مرحله بهبودی در حالی که تعداد سلول‌های زاینده تحلیل‌رفته و هیپوسپرمی در سگ‌های نابالغ جنسی با مقدار ≥ 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در مطالعه مسمومیت عمومی 4 هفته‌ای مشاهده شد، اما در مطالعات سمیت عمومی vismodegib تا 26 هفته، هیچ تأثیری بر اندام‌های تولید مثلی نر در موش‌ها و سگ‌های بالغ مشاهده نشد. در یک مطالعه باروری ماده، درمان موش‌ها با ویسمودگیب با دوز 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز [تقریباً 2/1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC حالت پایدار 0-24 ساعت) در دوز بالینی 150 میلی‌گرم] به‌مدت 26 هفته قبل از جفت‌گیری، کاهش تعداد کاشت قبل از کاشت و کاهش درصد کاهش لانه‌گزینی منجر شد. جنین های زنده پس از یک دوره بهبودی 16 هفته ای، هیچ تغییری در باروری مربوط به ویسمودگیب مشاهده نشد. در یک مطالعه 26 هفته ای سمیت عمومی در موش ها، کاهش تعداد اجسام زرد در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. این اثر تا پایان یک دوره بهبودی 8 هفته ای معکوس نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. مسمومیت جنین-جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید] زنان دارای پتانسیل باروری به زنان در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید. به بیماران زن و شرکای زن بیماران مرد توصیه کنید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک تماس بگیرند. به خانمها اطلاع دهید که یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که پیامدهای حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض ERIVEDGE قرار گرفته اند نظارت می کند و آنها می توانند با شماره تماس 2555-888-835-1-888 با دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری تماس بگیرند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ERIVEDGE و تا 24 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان، حتی آنهایی که قبلاً وازکتومی کرده اند، توصیه کنید که از کاندوم استفاده کنند تا از قرار گرفتن در معرض احتمالی دارو در شرکای باردار و شریک زن با پتانسیل باروری در طول درمان با ERIVEDGE و تا 3 ماه پس از دوز نهایی اجتناب کنند. به مردان توصیه کنید در طول درمان با ERIVEDGE و تا 3 ماه پس از دوز نهایی اسپرم اهدا نکنند. اهدای خون به بیماران توصیه کنید در طول درمان با ERIVEDGE و تا 24 ماه پس از دوز نهایی، خون یا فرآورده های خونی اهدا نکنند. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با ERIVEDGE و تا 24 ماه پس از دوز نهایی شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. واکنش های شدید پوستی علائم و نشانه های واکنش های شدید پوستی را به بیماران اطلاع دهید. به بیماران توصیه کنید که فوراً برای علائم و نشانه‌های واکنش‌های شدید پوستی با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مرتبط با عضله به بیمارانی که درمان با ERIVEDGE را شروع می کنند در مورد خطر عوارض جانبی مرتبط با عضله توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید برای هرگونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح جدیدی که در طول درمان رخ می دهد یا پس از قطع ERIVEDGE ادامه می یابد، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]

در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. بطری را محکم بسته نگه دارید تا از رطوبت محافظت شود.