وکلوسپورین

نحوه مصرف: LUPKYNIS باید به طور کامل با معده خالی بلعیده شود. (2.1) به طور مداوم تا حد امکان نزدیک به یک برنامه 12 ساعته و حداقل 8 ساعت بین دوزها تجویز شود. (2.1) در صورت فراموشی یک دوز، به بیمار دستور دهید که آن را در اسرع وقت ظرف 4 ساعت پس از فراموش کردن دوز مصرف کند. فراتر از چارچوب زمانی 4 ساعته، به بیمار دستور دهید که تا زمان برنامه ریزی شده معمول برای مصرف دوز منظم بعدی صبر کند. به بیمار آموزش دهید که دوز بعدی را دوبرابر نکند. (2.1) به بیماران آموزش دهید که از خوردن گریپ فروت یا نوشیدن آب گریپ فروت در حین مصرف LUPKYNIS خودداری کنند. ( 2.1 , 7.1 ) توصیه های دوز : قبل از شروع LUPKYNIS، میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده در خط پایه (eGFR) و فشار خون (BP) را بررسی کنید. استفاده از LUPKYNIS در بیماران با eGFR پایه ≤45 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع توصیه نمی‌شود، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. این بیماران ممکن است در معرض افزایش خطر سمیت کلیوی حاد و/یا مزمن باشند. (2.2، 5.3) LUPKYNIS را در بیماران با BP پایه >165/105 میلی‌متر جیوه یا با فشار خون اورژانسی شروع نکنید. (2.2، 5.4) دوز شروع توصیه شده: 23.7 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز. (2.3) از LUPKYNIS در ترکیب با مایکوفنولات موفتیل (MMF) و کورتیکواستروئیدها استفاده کنید. (2.3) دوز LUPKYNIS را بر اساس eGFR اصلاح کنید (2.3، 5.3): eGFR را هر دو هفته یکبار برای ماه اول، هر چهار هفته تا سال اول و پس از آن هر سه ماه یکبار ارزیابی کنید. اگر eGFR کمتر از 60 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع باشد و از سطح پایه به میزان بیش از 20 درصد و کمتر از 30 درصد کاهش یابد، دوز را 9/7 میلی‌گرم دو بار در روز کاهش دهید. eGFR را در عرض دو هفته دوباره ارزیابی کنید. اگر eGFR هنوز از سطح پایه بیش از 20٪ کاهش یابد، دوز را مجدداً 7.9 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. اگر eGFR کمتر از 60 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع بود و از سطح پایه 30% ≥ کاهش یافت، LUPKYNIS را قطع کنید. eGFR را در عرض دو هفته دوباره ارزیابی کنید. شروع مجدد LUPKYNIS با دوز پایین تر (7.9 میلی گرم دو بار در روز) را فقط در صورتی در نظر بگیرید که eGFR به 80% ≥ سطح پایه بازگشته باشد. برای بیمارانی که به دلیل eGFR کاهش دوز داشتند، افزایش دوز را به میزان 7.9 میلی گرم دو بار در روز برای هر اندازه گیری eGFR که ≥80٪ از سطح پایه است در نظر بگیرید. از دوز اولیه تجاوز نکنید. فشار خون را هر دو هفته یکبار برای اولین ماه پس از شروع LUPKYNIS و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شده است، کنترل کنید. برای بیماران با فشار خون >165/105 میلی‌متر جیوه یا با فشار خون اورژانسی، LUPKYNIS را قطع کرده و درمان ضد فشار خون را شروع کنید. (2.3، 5.4) اگر بیمار تا 24 هفته مزیت درمانی را تجربه نکرده است، قطع LUPKYNIS را در نظر بگیرید. (2.3) تنظیم دوز: بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی: دوز توصیه شده 15.8 میلی گرم دو بار در روز است. (2.4، 8.6) بیماران با نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی: دوز توصیه شده 15.8 میلی گرم دو بار در روز است. ( 2.4 , 8.7 )

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم کپسول های LUPKYNIS باید به طور کامل بلعیده شوند و نباید باز، خرد یا تقسیم شوند. LUPKYNIS باید با معده خالی و تا حد امکان نزدیک به یک برنامه 12 ساعته و با حداقل 8 ساعت بین دوز مصرف شود. در صورت فراموشی یک نوبت، به بیمار دستور دهید تا در اسرع وقت آن را ظرف 4 ساعت پس از فراموشی دوز مصرف کند. فراتر از چارچوب زمانی 4 ساعته، به بیمار دستور دهید که تا زمان برنامه ریزی شده معمول برای مصرف دوز منظم بعدی صبر کند. به بیمار آموزش دهید که دوز بعدی را دوبرابر نکند. به بیماران آموزش دهید که از خوردن گریپ فروت یا نوشیدن آب گریپ فروت در حین مصرف LUPKYNIS خودداری کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.2 قبل از شروع درمان با LUPKYNIS، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده در خط پایه دقیق (eGFR) را ایجاد کنید. استفاده از LUPKYNIS در بیماران با eGFR پایه ≤45 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع توصیه نمی‌شود، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. این بیماران ممکن است در معرض افزایش خطر سمیت کلیوی حاد و/یا مزمن باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. فشار خون (BP) را در ابتدا بررسی کنید. LUPKYNIS را در بیماران با فشار خون >165/105 میلی‌متر جیوه یا اورژانس فشار خون بالا شروع نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.3 توصیه های دوز دوز اولیه توصیه شده LUPKYNIS 23.7 میلی گرم دو بار در روز است. از LUPKYNIS در ترکیب با مایکوفنولات موفتیل (MMF) و کورتیکواستروئیدها استفاده کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی LUPKYNIS در ترکیب با سیکلوفسفامید ثابت نشده است. استفاده از LUPKYNIS در این شرایط توصیه نمی شود. eGFR را هر دو هفته در ماه اول، هر چهار هفته تا سال اول و پس از آن هر سه ماه یکبار ارزیابی کنید. دوز LUPKYNIS بر اساس eGFR بیمار است. دوز LUPKYNIS را بر اساس eGFR تغییر دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]: اگر eGFR کمتر از 60 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع باشد و از سطح پایه تا 20 درصد و کمتر از 30 درصد کاهش یابد، دوز را 9/7 میلی‌گرم دو بار در روز کاهش دهید. eGFR را در عرض دو هفته دوباره ارزیابی کنید. اگر eGFR هنوز از سطح پایه بیش از 20٪ کاهش یابد، دوز را مجدداً 7.9 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. اگر eGFR کمتر از 60 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع بود و از سطح پایه 30% ≥ کاهش یافت، LUPKYNIS را قطع کنید. eGFR را در عرض دو هفته دوباره ارزیابی کنید. شروع مجدد LUPKYNIS با دوز پایین تر (7.9 میلی گرم دو بار در روز) را فقط در صورتی در نظر بگیرید که eGFR به 80% ≥ سطح پایه بازگشته باشد. برای بیمارانی که به دلیل eGFR کاهش دوز داشتند، افزایش دوز را به میزان 7.9 میلی گرم دو بار در روز برای هر اندازه گیری eGFR که ≥80٪ از سطح پایه است در نظر بگیرید. از دوز اولیه تجاوز نکنید. فشار خون را هر دو هفته یکبار برای اولین ماه پس از شروع LUPKYNIS، و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شد، کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. برای بیماران با فشار خون >165/105 میلی‌متر جیوه یا با فشار خون اورژانسی، LUPKYNIS را قطع کرده و درمان ضد فشار خون را شروع کنید. اگر بیمار تا 24 هفته فواید درمانی را تجربه نکرد، قطع LUPKYNIS را در نظر بگیرید.

2.4 توصیه های دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و کبدی استفاده از LUPKYNIS در بیماران با eGFR پایه ≤45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود، مگر اینکه سود از خطر بیشتر باشد. LUPKYNIS در بیماران با eGFR پایه ≤45 mL/min/1.73 m2 مورد مطالعه قرار نگرفته است. در صورت استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در ابتدا، دوز شروع توصیه شده 15.8 میلی گرم دو بار در روز است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(Child-Pugh A و Child-Pugh B)، دوز توصیه شده 15.8 میلی گرم دو بار در روز است. LUPKYNIS برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.5 تنظیم دوز به دلیل تداخلات دارویی هنگام تجویز همزمان LUPKYNIS با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​(مانند وراپامیل، فلوکونازول، دیلتیازم)، دوز روزانه LUPKYNIS را به 15.8 میلی گرم در صبح و 7.9 میلی گرم در عصر کاهش دهید. هنگامی که LUPKYNIS با مهارکننده های خفیف CYP3A4 تجویز می شود، هیچ تنظیم دوز LUPKYNIS توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کلیوی (حاد و/یا مزمن): ممکن است به دلیل LUPKYNIS یا داروهای نفروتوکسیک همزمان رخ دهد. نظارت بر عملکرد کلیه؛ کاهش دوز را در نظر بگیرید (5.3) فشار خون بالا: ممکن است نیاز به درمان ضد فشار خون داشته باشد. نظارت بر تداخلات دارویی مربوطه (5.4) سمیت عصبی: از جمله خطر سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES). نظارت بر ناهنجاری های عصبی؛ دوز را کاهش دهید یا LUPKYNIS را قطع کنید. (5.5) هیپرکالمی: خطر ممکن است با سایر عوامل مرتبط با هیپرکالمی افزایش یابد. سطح سرمی پتاسیم را کنترل کنید. (5.6) طولانی شدن QT: گرفتن نوار قلب و نظارت بر الکترولیت ها را در بیماران در معرض خطر در نظر بگیرید. ( 5.7 ) واکنش های حساسیت مفرط: قطع LUPKYNIS. تا برطرف شدن علائم و نشانه ها درمان و نظارت شود. (5.8) ایمن سازی: از واکسن های زنده خودداری کنید. (5.9) آپلازی سلول قرمز خالص: قطع را در نظر بگیرید. (5.10)

5.1 لنفوم و سایر بدخیمی ها سرکوب کننده های ایمنی، از جمله LUPKYNIS، خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها، به ویژه پوست را افزایش می دهند. به نظر می رسد خطر به شدت و مدت سرکوب سیستم ایمنی به جای استفاده از هر عامل خاصی مرتبط باشد. بیماران را از نظر تغییرات پوستی معاینه کنید و با پوشیدن لباس‌های محافظ و استفاده از کرم‌های ضدآفتاب با طیف وسیع با فاکتور حفاظتی بالا (SPF 30 یا بالاتر) از قرار گرفتن در معرض نور خورشید جلوگیری یا محدود کنید و از اشعه ماوراء بنفش مصنوعی (تخت‌های برنزه، لامپ‌های آفتاب) دوری کنید.

5.2 عفونت های جدی سرکوب کننده های ایمنی، از جمله LUPKYNIS، خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، ویروسی، قارچی و تک یاخته ای، از جمله عفونت های فرصت طلب را افزایش می دهند. این عفونت ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله کشنده شود. عفونت های ویروسی گزارش شده شامل سیتومگالوویروس و عفونت های هرپس زوستر است. برای توسعه عفونت نظارت کنید. مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید. از کمترین دوز موثر مورد نیاز برای حفظ پاسخ استفاده کنید.

5.3 سمیت کلیوی LUPKYNIS، مانند سایر مهارکننده های کلسینئورین، می تواند باعث سمیت کلیوی حاد و/یا مزمن شود. سمیت کلیوی در کارآزمایی های بالینی گزارش شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. eGFR را به طور منظم در طول درمان کنترل کنید، و کاهش یا قطع دوز را در بیمارانی که از ابتدای شروع به کاهش eGFR دارند، در نظر بگیرید [به دوز و تجویز (2.3) مراجعه کنید]. کاهش مداوم eGFR باید از نظر کلیوی مزمن بازدارنده کلسینورین ارزیابی شود. خطرات و مزایای درمان LUPKYNIS را با توجه به پاسخ درمانی بیمار و خطر بدتر شدن سمیت کلیوی، از جمله مصرف همزمان با داروهای مرتبط با سمیت کلیوی، در نظر بگیرید. خطر سمیت کلیوی حاد و/یا مزمن زمانی که LUPKYNIS به طور همزمان با داروهای مرتبط با سمیت کلیوی تجویز می شود افزایش می یابد.

5.4 پرفشاری خون پرفشاری خون یک واکنش نامطلوب رایج در درمان LUPKYNIS است و ممکن است به درمان ضد فشار خون نیاز داشته باشد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برخی از داروهای ضد فشار خون می توانند خطر هیپرکالمی را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. برخی از عوامل مسدودکننده کانال کلسیم (وراپامیل و دیلتیازم) ممکن است غلظت وکلوسپورین خون را افزایش دهند و نیاز به کاهش دوز LUPKYNIS داشته باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. فشار خون را به طور منظم در طول درمان کنترل کنید و فشار خون تازه شروع شده و تشدید فشار خون از قبل موجود را درمان کنید. اگر بیمار افزایش فشار خون را تجربه کرد که با کاهش دوز LUPKYNIS یا سایر مداخلات پزشکی مناسب قابل کنترل نیست، قطع LUPKYNIS را در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.5 سمیت عصبی LUPKYNIS، مانند سایر مهارکننده های کلسینئورین، ممکن است باعث ایجاد طیفی از سمیت های عصبی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. شدیدترین سمیت عصبی شامل سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، هذیان، تشنج و کما است. برخی دیگر شامل لرزش، پارستزی، سردرد، تغییرات وضعیت ذهنی، و تغییرات در عملکردهای حرکتی و حسی است. علائم عصبی را کنترل کنید و در صورت بروز سمیت عصبی، کاهش دوز یا قطع LUPKYNIS را در نظر بگیرید.

5.6 هیپرکالمی هیپرکالمی، که ممکن است جدی باشد و نیاز به درمان داشته باشد، با مهارکننده های کلسینورین از جمله LUPKYNIS گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. استفاده همزمان از عوامل مرتبط با هیپرکالمی (مانند دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مهارکننده های ACE، مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین) ممکن است خطر هیپرکالمی را افزایش دهد. در طول درمان، سطح پتاسیم سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید.

5.7 طولانی شدن QTc LUPKYNIS پس از تجویز تک دوز با دوز بالاتر از دوز درمانی توصیه شده برای نفریت لوپوس، فاصله QTc را به روشی وابسته به دوز طولانی می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. استفاده از LUPKYNIS در ترکیب با سایر داروهایی که به عنوان طولانی مدت QTc شناخته شده اند ممکن است منجر به طولانی شدن QT بالینی قابل توجه شود. برخی شرایط ممکن است خطر بروز تورساد د پوینت و/یا مرگ ناگهانی را در ارتباط با استفاده از داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، افزایش دهد، از جمله (1) برادی کاردی. (2) هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی؛ (3) مصرف همزمان سایر داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کند. و (4) وجود طولانی شدن مادرزادی فاصله QT.

5.8 واکنش های حساسیت مفرط موارد واکنش های حساسیت مفرط پس از بازاریابی، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم، با LUPKYNIS گزارش شده است. در صورت بروز علائم یا نشانه های واکنش حساسیت مفرط، LUPKYNIS را قطع کنید. درمان و نظارت کنید تا علائم و نشانه ها برطرف شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.9 ایمن‌سازی از استفاده از واکسن‌های ضعیف شده زنده در طول درمان با LUPKYNIS خودداری کنید (مانند واکسن‌های آنفولانزای داخل بینی، سرخک، اوریون، سرخجه، فلج اطفال دهان، BCG، تب زرد، واریسلا و تیفوئید TY21a). واکسن‌های غیرفعال که برای تجویز بی‌خطر هستند، ممکن است در طول درمان با LUPKYNIS به اندازه کافی ایمونوژن نباشند.

5.10 آپلازی گلبول قرمز خالص مواردی از آپلازی گلبول قرمز خالص (PRCA) در بیمارانی گزارش شده است که با یک سرکوب کننده ایمنی دیگر مهارکننده کلسینورین درمان شده اند. همه این بیماران عوامل خطر PRCA مانند عفونت پاروویروس B19، بیماری زمینه ای یا داروهای همزمان مرتبط با PRCA را گزارش کردند. مکانیسمی برای PRCA ناشی از مهارکننده های کلسینورین مشخص نشده است. اگر PRCA تشخیص داده شد، قطع LUPKYNIS را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: لنفوم و سایر بدخیمی‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] عفونت‌های جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت کلیوی ناشی از LUPKYNIS و تداخلات دارویی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] فشار خون بالا سمیت عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] هیپرکالمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] طولانی شدن QTc [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] ایمن‌سازی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] آپلازی سلول قرمز خالص [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) شایع‌ترین واکنش‌ها گزارش شد (5.10) کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی، فشار خون بالا، اسهال، سردرد، کم خونی، سرفه، عفونت ادراری، درد بالای شکم، سوء هاضمه، آلوپسی، نارسایی کلیوی، درد شکم، زخم دهان، خستگی، لرزش، آسیب حاد کلیه و کاهش اشتها. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurinia Pharmaceuticals به شماره 1-833-672-0028 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 355 بیمار مبتلا به LN در مطالعات بالینی فاز 2 و 3 با ووکلوسپورین تحت درمان قرار گرفتند که 224 بیمار برای حداقل 48 هفته و 92 بیمار به مدت 3 سال در معرض قرار گرفتند. بیماران در مطالعه 1 به طور تصادفی به LUPKYNIS 23.7 میلی گرم دو بار در روز یا دارونما تقسیم شدند. نسبتی از بیماران (n=216، 60%) در مطالعه 1 در گسترش مطالعه 1، یک مطالعه ادامه دار دوسوکور، ادامه دادند و این بیماران تا 2 سال دیگر مشاهده شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران در مطالعه 2 به طور تصادفی به LUPKYNIS 23.7 میلی گرم دو بار در روز، وکلوسپورین 39.5 میلی گرم دو بار در روز یا دارونما تقسیم شدند. بیماران تحت درمان پس زمینه با MMF 2 گرم روزانه و یک بولوس وریدی کورتیکواستروئیدها و به دنبال آن یک برنامه دوز مخروطی کورتیکواستروئید خوراکی از پیش تعیین شده دریافت کردند. دوز LUPKYNIS بر اساس eGFR و BP تنظیم شد. در مجموع 267 بیمار حداقل 1 دوز LUPKYNIS 23.7 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند که 184 نفر حداقل به مدت 48 هفته در معرض قرار گرفتند. در مجموع 88 بیمار حداقل 1 دوز ووکلوسپورین 39.5 میلی گرم دو بار در روز با 40 بیمار به مدت 48 هفته دریافت کردند. جدول 1 عوارض جانبی رایجی را که در حداقل 3 درصد از بیماران دریافت کننده LUPKYNIS و با بروز حداقل 2 درصد بیشتر از دارونما در مطالعات 1 و 2 رخ می دهد، فهرست می کند. جدول 1: عوارض جانبی در ≥3٪ از بیماران تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم دو بار در روز و ≥2٪ بیشتر از دارونما در مطالعات 1 و 2. (نفروتوکسیسیته) 26% 9% فشار خون بالا 19% 9% اسهال 19% 13% سردرد 15% 8% کم خونی 12% 6% سرفه 11% 2% عفونت ادراری 10% 6% درد شکم فوقانی 7% 2% سوء هاضمه 6% 3% آلوپسی 6% 3% نارسایی کلیه 6% 3% درد شکم 5% 2% زخم دهان 4% 1% خستگی 4% 1% لرزش 3% 1% 3% آسیب حاد کلیه 1% عوارض جانبی گزارش شده در کمتر از 3٪ از بیماران در گروه LUPKYNIS 23.7 میلی گرم و با نرخ 2٪ بیشتر از گروه دارونما تا 48/52 هفته شامل التهاب لثه و هیپرتریکوزیس نمایه کلی عوارض جانبی مشاهده شده در پسوند مطالعه 1 (که نشان دهنده 203 سال بیمار با قرار گرفتن در معرض اضافی است) هم از نظر ماهیت و هم از نظر شدت مشابه با موارد مشاهده شده در سال اول درمان بود (مطالعه 1). بروز سالانه عوارض جانبی هر سال متوالی در هر دو گروه درمانی کاهش می یابد. مجموعه داده های LN یکپارچه در بخش واکنش های نامطلوب خاص ارائه شده است: مطالعات کنترل شده با دارونما: مطالعات 1 و 2 برای نشان دادن ایمنی در طول 48/52 هفته برای دارونما (n=266)، LUPKYNIS 23.7 میلی گرم دو بار در روز (n=267)، و وکلوسپورین 8 بار در روز (n=8/39) ادغام شدند. در میان بیماران مطالعه 1، 100 بیمار (56.2٪) دارونما دو بار در روز و 116 بیمار (64.8٪) LUPKYNIS 23.7 میلی گرم دو بار در روز در یک دوره مطالعه بعدی تا 2 سال دیگر (تحقیق مطالعه 1)، با ارزیابی های ایمنی در مجموع تا 3 سال ادامه دادند. نرخ بروز تعدیل شده با قرار گرفتن در معرض با مطالعه برای همه عوارض جانبی گزارش شده در این بخش تنظیم شد. عفونت‌های عوارض جانبی خاص در مجموعه داده‌های مطالعه 1 و مطالعه 2، عفونت در 146 بیمار (107.4 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 166 بیمار (135.2 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS (1، 2707 میلی‌گرم و 2707 میلی‌گرم) گزارش شد. سال بیمار) تحت درمان با ووکلوسپورین 39.5 میلی گرم دو بار در روز. شایع ترین عفونت ها عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت های دستگاه ادراری، عفونت های ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی و هرپس زوستر بود. عفونت های جدی در 27 بیمار (12.0 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 27 بیمار (11.9 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم و 10 بیمار (14.4 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با ووکلوسپورین دو بار در روز گزارش شد. شایع‌ترین عفونت‌های جدی، پنومونی، گاستروانتریت و عفونت‌های دستگاه ادراری بود. عفونت های فرصت طلب در 2 بیمار (0.9 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 3 بیمار (1.3 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم و 1 بیمار (1.4 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با ووکلوسپورین 39.5 میلی گرم دو بار در روز گزارش شده است. شایع ترین عفونت های فرصت طلب عبارت بودند از کوریورتینیت سیتومگالوویروس، عفونت سیتومگالوویروس و هرپس زوستر منتشر شده پوستی. در گسترش مطالعه 1، عفونت و آلودگی در 43 بیمار (32.3 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما و 57 بیمار (41.4 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم گزارش شد. 8 عفونت جدی در بیماران تحت درمان با دارونما (4.5 در هر 100 بیمار-سال) و بیماران تحت درمان با LUPKYNIS (3.9 در هر 100 بیمار-سال) گزارش شده است. سمیت کلیوی در مجموعه داده های مطالعه 1 و مطالعه 2 یکپارچه، کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده بود که در 25 بیمار (11.3 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 70 بیمار (37.1 در هر 100 بیمار-سال) و 2327 میلی گرم در هر LUPKYN (2327 میلی گرم در هر سال بیمار) گزارش شده است. 100 بیمار-سال) تحت درمان با ووکلوسپورین 39.5 میلی گرم دو بار در روز. در بیماران تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم دو بار در روز، کاهش در میزان فیلتراسیون گلومرولی در 3 ماه اول درمان با LUPKYNIS در 50/70 (71%) رخ داد که 39/50 (78%) پس از تغییر دوز برطرف یا بهبود یافتند، و از آن 25/39 (64%) در طول دوز تجویز و بهبود یافتند. 2.3)]. کاهش در میزان فیلتراسیون گلومرولی منجر به قطع دائمی LUPKYNIS در 10/70 (14%) شد و در 4/10 (40%) 3 ماه پس از قطع درمان برطرف شد. عوارض جانبی کلیوی (تعریف شده به عنوان نارسایی کلیوی، آسیب حاد کلیه، افزایش کراتینین خون، آزوتمی، نارسایی کلیوی، اولیگوری و پروتئینوری) در 22 بیمار (9.5 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 26 بیمار (11.3 در هر 100 بیمار PKIS-سال، 3/11 میلی گرم در هر 100 بیمار-سال بیمار LUYN) گزارش شد. (16.5 در 100 بیمار-سال) تحت درمان با ووکلوسپورین 39.5 میلی گرم دو بار در روز. عوارض جانبی جدی کلیوی در 9 بیمار (3.7 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 13 بیمار (5.6 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم و 0 بیمار (0 در 100 بیمار-سال) که دو بار در روز با ووکلوسپورین 39.5 میلی گرم درمان شده بودند گزارش شد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی کلیوی، آسیب حاد کلیه و نارسایی کلیوی بود. در گسترش مطالعه 1، eGFR در 5 بیمار (2.8 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما و 12 بیمار (6.1 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم گزارش شد. عوارض جانبی کلیوی و ادراری در 10 بیمار (5.7 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما و 21 بیمار (10.7 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS گزارش شد. عوارض جانبی جدی کلیوی و ادراری در 5 بیمار (2.8 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما و 2 بیمار (0.9 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS گزارش شد و شامل نفریت لوپوس در هر دو گروه درمانی بود. فشار خون بالا در مجموعه داده های مطالعه 1 و مطالعه 2 یکپارچه، فشار خون بالا در 23 بیمار (10.3 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 51 بیمار (25.2 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم و 16-سال بیمار در هر 100 بیمار تحت درمان گزارش شد. 39.5 میلی گرم دو بار در روز. فشار خون شدید در 1 بیمار (0.4 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 5 بیمار (2.1 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم و 2 بیمار (2.8 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با ووکلوسپورین 39.5 میلی گرم دو بار در روز گزارش شد. در گسترش مطالعه 1، فشار خون بالا در 7 بیمار (4.0 در 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما و 10 بیمار (4.9 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم گزارش شد. سمیت عصبی در مجموعه داده های مطالعه 1 و مطالعه 2 یکپارچه، اختلالات سیستم عصبی در 44 بیمار (21.6 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 74 بیمار (38.9 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم و 25-20 سال در هر 1 بیمار تحت درمان با LUPKYNIS گزارش شد. 39.5 میلی گرم دو بار در روز. شایع ترین عوارض عصبی شامل سردرد، لرزش، سرگیجه، نورالژی پس از تبخال، میگرن، پارستزی، کم استزی، تشنج، سردرد تنشی و اختلال در توجه بود. اختلالات جدی سیستم عصبی در 2 بیمار (0.9 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 9 بیمار (3.9 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم و 3 بیمار (4.3 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با ووکلوسپورین دو بار در روز 39.5 گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی عصبی جدی سردرد، میگرن، تشنج و سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی بود. در گسترش مطالعه 1، اختلالات سیستم عصبی (از جمله سردرد) در 8 بیمار (4.7 در هر 100 سال بیمار) تحت درمان با دارونما و 14 بیمار (7.3 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم گزارش شد. بدخیمی در مجموعه داده‌های مطالعه 1 و مطالعه 2 یکپارچه، بدخیمی‌ها در 0 بیمار (0 در 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 4 بیمار (1.7 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی‌گرم و 0 بیمار (0 در هر 100 بیمار-سال) دو بار در روز (0.5 میلی‌گرم در هر 100 بیمار-سال) گزارش شد. این موارد شامل موارد منفرد مرحله صفر سرطان دهانه رحم، نئوپلاسم پوست، پیودرما گانگرنوزوم و برداشتن تومور پستان بود. در گسترش مطالعه 1، هیچ گزارشی مبنی بر بدخیمی در هر دو بازوی درمانی وجود نداشت. هیپرکالمی در مجموعه داده های یکپارچه مطالعه 1 و مطالعه 2، هیپرکالمی در 2 بیمار (0.8 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با دارونما، 5 بیمار (2.1 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم و 1 بیمار (1.4-1.4 در هر 10 بیمار-سال، دو بار در هر 10 بیمار) گزارش شد. روز در پسوند مطالعه 1، هیپرکالمی در 0 بیمار تحت درمان با دارونما و 1 بیمار (0.5 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم گزارش شد. طولانی شدن QT در مجموعه داده های مطالعه 1 و مطالعه 2 یکپارچه، طولانی شدن QT در 0 بیمار (0 بیمار در هر 100 سال بیمار) تحت درمان با دارونما، 2 بیمار (0.9 در هر 100 بیمار-سال) تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم و 1 بیمار (1.4-1.4 میلی گرم در هر 5000 میلی گرم در هر 10 اسپور) گزارش شد. یک روز در پسوند مطالعه 1، هیچ بیمار تحت درمان با LUPKYNIS 23.7 میلی گرم طولانی شدن QT را گزارش نکرد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید LUPKYNIS شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] تهوع، استفراغ

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) نارسایی کلیوی: استفاده از LUPKYNIS در بیماران با eGFR پایه ≤45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع توصیه نمی شود، مگر اینکه مزایا از خطر بیشتر باشد. در صورت استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در ابتدا، LUPKYNIS باید با دوز کاهش یافته استفاده شود. (2.4، 8.6) نارسایی کبدی: نارسایی کبدی خفیف و متوسط: کاهش دوز لازم است. نارسایی شدید کبدی: از مصرف LUPKYNIS خودداری کنید. ( 2.4 , 8.7 )

8.1 خلاصه خطر بارداری از مصرف LUPKYNIS در زنان باردار به دلیل محتوای الکل موجود در فرمولاسیون دارو خودداری کنید. اطلاعات موجود در مورد استفاده از LUPKYNIS در بیماران باردار برای تعیین اینکه آیا خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود دارد کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). LUPKYNIS ممکن است در ترکیب با یک رژیم درمانی سرکوب کننده ایمنی پس زمینه که شامل MMF است استفاده شود. MMF مورد استفاده در زنان باردار و مردانی که شریک زن آنها باردار هستند می تواند باعث آسیب جنین شود (نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین). برای اطلاعات بیشتر در مورد استفاده از آن در دوران بارداری به اطلاعات تجویز MMF مراجعه کنید. در مطالعات تولیدمثلی حیوانی، تجویز خوراکی وکلوسپورین یا مخلوط 50:50 از ووکلوسپورین و سیس ایزومر آن در موش‌ها و خرگوش‌ها جنین‌کشی و جنین‌کشی داشت در دوزهای 15 و 1 برابری، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس 23.7 میلی‌گرم AUC دو بار در روز. هیچ ناهنجاری یا تغییرات مربوط به درمان جنین وجود نداشت. یافته‌های اضافی کاهش وزن جفت و جنین در خرگوش‌ها با 0.1 تا 0.3 برابر MRHD و در موش‌ها در مواجهه با دارو بیشتر رخ داد. Voclosporin در سراسر جفت در موش های باردار منتقل شد. برای موش‌ها، اما نه همه دوزها در خرگوش‌ها، این اثرات با سمیت مادری شامل کاهش افزایش وزن بدن همراه بود. دیستوشی در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان در موش‌ها مشهود بود، اما هیچ اثری از وکلوسپورین بر رشد و تکامل پس از زایمان وجود نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان باردار مبتلا به SLE در معرض افزایش خطر پیامدهای نامطلوب بارداری از جمله بدتر شدن بیماری زمینه‌ای، زایمان زودرس، سقط جنین و محدودیت رشد داخل رحمی هستند. LN مادر خطر فشار خون بالا و پره اکلامپسی/اکلامپسی را افزایش می دهد. عبور اتوآنتی بادی های مادر از جفت ممکن است منجر به پیامدهای نامطلوب نوزادی از جمله لوپوس نوزادی و بلوک مادرزادی قلب شود. عوارض جانبی جنین/نوزادی فرمول LUPKYNIS حاوی الکل (21.6 میلی گرم اتانول دهیدراته در هر کپسول برای مجموع دوز روزانه 129.4 میلی گرم در روز) است. مطالعات منتشر شده نشان داده است که الکل با آسیب جنین از جمله ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی، اختلالات رفتاری و اختلال در رشد فکری مرتبط است. هیچ سطح امنی از قرار گرفتن در معرض الکل در بارداری وجود ندارد. بنابراین، از مصرف LUPKYNIS در زنان باردار خودداری کنید. Data Animal Data Voclosporin (90 تا 95 درصد ترانس ایزومر) ماده فعال LUPKYNIS است. مطالعات تولیدمثلی حیوانی عمدتاً با مخلوط تقریبی 50:50 از وکلوسپورین و سیس ایزومر آن انجام شد. شباهت اثرات سمیت مخلوط 50:50 و وکلوسپورین در مطالعات سمیت مقایسه ای با موش های صحرایی بالغ نشان داده شد. تبدیل متقابل بین ایزومرهای سیس و ترانس با مطالعات in vitro یا in vivo شناسایی نشد. در یک مطالعه رشد جنینی، موش‌های باردار به صورت خوراکی، در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 17 حاملگی، با مخلوط 50:50 ووکلوسپورین و سیس-ایزومر آن، به دلیل افزایش جذب جنین و مرگ و میر در مواجهه با دارو، تقریباً 15 برابر بیشتر از دوز MRHD مادری، کاهش یافت. mg/kg/day). جنین های زنده مانده وزن جفت و وزن جنین اندکی کاهش یافته بود. هیچ ناهنجاری یا تغییرات مربوط به درمان جنینی با دوزهای تا 15 برابر MRHD وجود نداشت، اگرچه کاهش در محل‌های استخوان‌سازی در استخوان‌های متاتارس مشاهده شد. این دوز با سمیت مادری بر اساس کاهش افزایش وزن بدن همراه بود. دوز بدون اثر برای هر دو اثر جنین و مادر در مواجهه با دارو تقریباً 7 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) رخ داد. دو مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های حامله انجام شد که مخلوط 50:50 ووکلوسپورین و سیس-ایزومر یا ووکلوسپورین آن را در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6-18 حاملگی دریافت کردند. اندازه بستر به دلیل افزایش جذب و مرگ جنین با مخلوط 50:50 در مواجهه با دارو تقریباً MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کاهش یافت. افزایش جذب با ووکلوسپورین 0.1 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مادر) مشاهده شد. با این حال، اندازه بستر به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نگرفت. کاهش وزن جفت و وزن بدن جنین با مخلوط 50:50 در دوزهای 0.3 برابر MRHD و بالاتر (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) مشاهده شد. کاهش وزن بدن جنین با ووکلوسپورین در دوزهای 0.1 برابر MRHD و بالاتر (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) مشاهده شد. هیچ ناهنجاری یا تغییرات مرتبط با درمان وجود نداشت. هر دو مطالعه کاهش مکان‌های استخوان‌سازی در استخوان‌های متاکارپ را با مخلوط 50:50 در دوزهای 2 برابر MRHD، و استخوان‌های استرنابرا و بدن هیوئید و/یا قوس با ووکلوسپورین در دوزهای 0.1 برابر MRHD و بالاتر داشتند. دوز بالای 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مخلوط 50:50 ووکلوسپورین با سمیت مادری بر اساس کاهش افزایش وزن بدن همراه بود. این مطالعات خرگوش نشان داد که سمیت مخلوط 50:50 ووکلوسپورین و سیس ایزومر و وکلوسپورین آن از نظر کیفی مشابه بودند. با این حال، وکلوسپورین قوی تر از مخلوط 50:50، سازگار با قدرت دارویی آن بود. دوز بدون اثر برای اثرات جنینی وکلوسپورین در مواجهه با دارو تقریباً 0.01 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 1 mg/kg/day) رخ داد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد، موش‌ها از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی با مخلوط 50:50 ووکلوسپورین و سیس ایزومر آن دوز شدند. دیستوشی (زایمان تاخیری) با دوز 12 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) رخ داد که منجر به کاهش میانگین تعداد کل نوزادان زایمان شده و زنده ماندن در هر بستر شد. این دوز با سمیت مادری بر اساس کاهش افزایش وزن بدن همراه بود. در دوزهای 3 برابر MRHD و کمتر (بر اساس AUC با دوز خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) هیچ اثر نامطلوبی بر روی دام ها یا نوزادان آنها مشاهده نشد. هیچ تأثیری بر رشد رفتاری و فیزیکی یا عملکرد تولیدمثلی توله‌های نر یا ماده وجود نداشت. دوز بدون تاثیر برای زایمان و بقای توله سگ mg/kg/day 10 بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های انسانی موجود از یک مطالعه بالینی شیردهی مقادیر کمی ووکلوسپورین را در شیر انسان شناسایی کرد. پس از یک دوز واحد برای افراد شیرده، نوزادی که کاملاً با شیر مادر تغذیه شده بود، دوز روزانه 0.00675 میلی‌گرم بر کیلوگرم و دوز نسبی نوزاد 1.4 درصد دوز تعدیل‌شده با وزن مادر را دریافت می‌کرد. هیچ تغییری برای قرار گرفتن در معرض نوزاد در حالت پایدار با دوز دو بار در روز توسط مادر انتظار نمی رود (به داده ها مراجعه کنید). داده های موجود از مطالعه بالینی و ادبیات علمی منتشر شده برای تعیین اثرات LUPKYNIS بر روی نوزاد شیرده یا تولید شیر کافی نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به LUPKYNIS و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از LUPKYNIS یا وضعیت پزشکی مادر در نظر گرفته شود. داده ها پس از یک دوز 23.7 میلی گرمی ووکلوسپورین در افراد سالم شیرده، به طور متوسط ​​0.00472 میلی گرم ووکلوسپورین در شیر مادر دفع شد. داده ها نشان داد که نسبت مواجهه با شیر ووکلوسپورین به خون مادر در محدوده 42/0 تا 95/0 است. بر اساس دریافت شیر ​​نوزاد 200 میلی لیتر بر کیلوگرم در روز، بالاترین دوز تخمینی وکلوسپورین مصرف شده توسط شیرخوار کاملاً با شیر مادر 1.4 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر بود که برابر با دوز تخمینی روزانه 0.00675 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نوزاد بود. در حالت پایدار به دنبال رژیم دوز دوز در روز مادر، انتظار می رود درصد دوز ووکلوسپورین موجود در شیر مادر مشابه با دوز تک دوز مادر باشد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری LUPKYNIS ممکن است در ترکیب با یک رژیم درمانی سرکوب کننده ایمنی پس زمینه که شامل MMF است استفاده شود. اگر LUPKYNIS با MMF تجویز شود، اطلاعات مربوط به MMF در مورد آزمایش بارداری، پیشگیری از بارداری و ناباروری نیز در این رژیم ترکیبی اعمال می شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز MMF مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی LUPKYNIS در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی LUPKYNIS شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی استفاده از LUPKYNIS در بیماران با eGFR پایه ≤45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود، مگر اینکه مزایا بیش از خطر باشد. در صورت استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در ابتدا، LUPKYNIS باید با دوز کاهش یافته استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​در ابتدا، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. eGFR را از نزدیک بررسی کنید. پس از شروع درمان، تنظیم دوز باید بر اساس eGFR انجام شود [دوز و تجویز (2.3) را ببینید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(Child-Pugh A و Child-Pugh B)، دوز LUPKYNIS را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. از LUPKYNIS در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) اجتناب کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر از مصرف LUPKYNIS در زنان باردار به دلیل محتوای الکل موجود در فرمولاسیون دارو خودداری کنید. اطلاعات موجود در مورد استفاده از LUPKYNIS در بیماران باردار برای تعیین اینکه آیا خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود دارد کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). LUPKYNIS ممکن است در ترکیب با یک رژیم درمانی سرکوب کننده ایمنی پس زمینه که شامل MMF است استفاده شود. MMF مورد استفاده در زنان باردار و مردانی که شریک زن آنها باردار هستند می تواند باعث آسیب جنین شود (نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین). برای اطلاعات بیشتر در مورد استفاده از آن در دوران بارداری به اطلاعات تجویز MMF مراجعه کنید. در مطالعات تولیدمثلی حیوانی، تجویز خوراکی وکلوسپورین یا مخلوط 50:50 از ووکلوسپورین و سیس ایزومر آن در موش‌ها و خرگوش‌ها جنین‌کشی و جنین‌کشی داشت در دوزهای 15 و 1 برابری، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس 23.7 میلی‌گرم AUC دو بار در روز. هیچ ناهنجاری یا تغییرات مربوط به درمان جنین وجود نداشت. یافته‌های اضافی کاهش وزن جفت و جنین در خرگوش‌ها با 0.1 تا 0.3 برابر MRHD و در موش‌ها در مواجهه با دارو بیشتر رخ داد. Voclosporin در سراسر جفت در موش های باردار منتقل شد. برای موش‌ها، اما نه همه دوزها در خرگوش‌ها، این اثرات با سمیت مادری شامل کاهش افزایش وزن بدن همراه بود. دیستوشی در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان در موش‌ها مشهود بود، اما هیچ اثری از وکلوسپورین بر رشد و تکامل پس از زایمان وجود نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان باردار مبتلا به SLE در معرض افزایش خطر پیامدهای نامطلوب بارداری از جمله بدتر شدن بیماری زمینه‌ای، زایمان زودرس، سقط جنین و محدودیت رشد داخل رحمی هستند. LN مادر خطر فشار خون بالا و پره اکلامپسی/اکلامپسی را افزایش می دهد. عبور اتوآنتی بادی های مادر از جفت ممکن است منجر به پیامدهای نامطلوب نوزادی از جمله لوپوس نوزادی و بلوک مادرزادی قلب شود. عوارض جانبی جنین/نوزادی فرمول LUPKYNIS حاوی الکل (21.6 میلی گرم اتانول دهیدراته در هر کپسول برای مجموع دوز روزانه 129.4 میلی گرم در روز) است. مطالعات منتشر شده نشان داده است که الکل با آسیب جنین از جمله ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی، اختلالات رفتاری و اختلال در رشد فکری مرتبط است. هیچ سطح امنی از قرار گرفتن در معرض الکل در بارداری وجود ندارد. بنابراین، از مصرف LUPKYNIS در زنان باردار خودداری کنید. Data Animal Data Voclosporin (90 تا 95 درصد ترانس ایزومر) ماده فعال LUPKYNIS است. مطالعات تولیدمثلی حیوانی عمدتاً با مخلوط تقریبی 50:50 از وکلوسپورین و سیس ایزومر آن انجام شد. شباهت اثرات سمیت مخلوط 50:50 و وکلوسپورین در مطالعات سمیت مقایسه ای با موش های صحرایی بالغ نشان داده شد. تبدیل متقابل بین ایزومرهای سیس و ترانس با مطالعات in vitro یا in vivo شناسایی نشد. در یک مطالعه رشد جنینی، موش‌های باردار به صورت خوراکی، در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 17 حاملگی، با مخلوط 50:50 ووکلوسپورین و سیس-ایزومر آن، به دلیل افزایش جذب جنین و مرگ و میر در مواجهه با دارو، تقریباً 15 برابر بیشتر از دوز MRHD مادری، کاهش یافت. mg/kg/day). جنین های زنده مانده وزن جفت و وزن جنین اندکی کاهش یافته بود. هیچ ناهنجاری یا تغییرات مربوط به درمان جنینی با دوزهای تا 15 برابر MRHD وجود نداشت، اگرچه کاهش در محل‌های استخوان‌سازی در استخوان‌های متاتارس مشاهده شد. این دوز با سمیت مادری بر اساس کاهش افزایش وزن بدن همراه بود. دوز بدون اثر برای هر دو اثر جنین و مادر در مواجهه با دارو تقریباً 7 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) رخ داد. دو مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های حامله انجام شد که مخلوط 50:50 ووکلوسپورین و سیس-ایزومر یا ووکلوسپورین آن را در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6-18 حاملگی دریافت کردند. اندازه بستر به دلیل افزایش جذب و مرگ جنین با مخلوط 50:50 در مواجهه با دارو تقریباً MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کاهش یافت. افزایش جذب با ووکلوسپورین 0.1 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مادر) مشاهده شد. با این حال، اندازه بستر به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نگرفت. کاهش وزن جفت و وزن بدن جنین با مخلوط 50:50 در دوزهای 0.3 برابر MRHD و بالاتر (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) مشاهده شد. کاهش وزن بدن جنین با ووکلوسپورین در دوزهای 0.1 برابر MRHD و بالاتر (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) مشاهده شد. هیچ ناهنجاری یا تغییرات مرتبط با درمان وجود نداشت. هر دو مطالعه کاهش مکان‌های استخوان‌سازی در استخوان‌های متاکارپ را با مخلوط 50:50 در دوزهای 2 برابر MRHD، و استخوان‌های استرنابرا و بدن هیوئید و/یا قوس با ووکلوسپورین در دوزهای 0.1 برابر MRHD و بالاتر داشتند. دوز بالای 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مخلوط 50:50 ووکلوسپورین با سمیت مادری بر اساس کاهش افزایش وزن بدن همراه بود. این مطالعات خرگوش نشان داد که سمیت مخلوط 50:50 ووکلوسپورین و سیس ایزومر و وکلوسپورین آن از نظر کیفی مشابه بودند. با این حال، وکلوسپورین قوی تر از مخلوط 50:50، سازگار با قدرت دارویی آن بود. دوز بدون اثر برای اثرات جنینی وکلوسپورین در مواجهه با دارو تقریباً 0.01 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 1 mg/kg/day) رخ داد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد، موش‌ها از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی با مخلوط 50:50 ووکلوسپورین و سیس ایزومر آن دوز شدند. دیستوشی (زایمان تاخیری) با دوز 12 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) رخ داد که منجر به کاهش میانگین تعداد کل نوزادان زایمان شده و زنده ماندن در هر بستر شد. این دوز با سمیت مادری بر اساس کاهش افزایش وزن بدن همراه بود. در دوزهای 3 برابر MRHD و کمتر (بر اساس AUC با دوز خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) هیچ اثر نامطلوبی بر روی دام ها یا نوزادان آنها مشاهده نشد. هیچ تأثیری بر رشد رفتاری و فیزیکی یا عملکرد تولیدمثلی توله‌های نر یا ماده وجود نداشت. دوز بدون تاثیر برای زایمان و بقای توله سگ mg/kg/day 10 بود.

12.1 مکانیسم اثر LUPKYNIS یک مهارکننده ایمنی کلسینئورین است. مکانیسم سرکوب وکلوسپورین کلسینورین به طور کامل ثابت نشده است. فعال سازی لنفوسیت ها شامل افزایش غلظت کلسیم داخل سلولی است که به محل تنظیم کلسینورین متصل می شود و زیرواحد کاتالیزوری اتصال کالمودولین را فعال می کند و از طریق دفسفوریلاسیون فاکتور رونویسی، فاکتور هسته ای سیتوپلاسمی سلول T فعال (NFATc) را فعال می کند. فعالیت سرکوب کننده ایمنی منجر به مهار تکثیر لنفوسیت، تولید سیتوکین سلول T و بیان آنتی ژن های سطحی فعال کننده سلول T می شود. مطالعات در مدل‌های حیوانی همچنین از نقش غیرایمونولوژیکی مهار کلسینورین در عملکرد کلیه برای تثبیت اسکلت سلولی اکتین و فیبرهای استرس در پودوسیت‌ها که منجر به افزایش یکپارچگی پودوسیت در گلومرول‌ها می‌شود، حمایت می‌کند.

12.2 فارماکودینامیک مهار کلسینورین مهار کلسینئورین وابسته به غلظت، که به عنوان درصد حداکثر مهار کلسینورین اندازه گیری می شود، پس از تجویز خوراکی ووکلوسپورین دو بار در روز در داوطلبان سالم مشاهده شد. بین زمان رسیدن به حداکثر غلظت دارو و زمان رسیدن به حداکثر مهار کلسینورین زمان تأخیر کمی وجود دارد یا اصلاً وجود ندارد. ووکلوسپورین کلسینورین را به صورت وابسته به دوز تا حداکثر دوز 1.0 میلی گرم بر کیلوگرم مهار می کند. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم)، مطالعه تک دوز با طراحی مطالعه موازی، اثر طولانی مدت QT وابسته به دوز با LUPKYNIS در محدوده دوز 0.5-4.5 mg/kg (تا پوشش 9 برابری پوشش) تشخیص داده شد. اثر طولانی شدن QT وابسته به دوز با افزایش زمان تا حداکثر QTc مشاهده شد که در 4 تا 6 ساعت پس از مصرف در سطوح مختلف دوز رخ داد. حداکثر میانگین تغییرات تنظیم شده با دارونما QTcF از پایه پس از LUPKYNIS 0.5 mg/kg، 1.5 mg/kg، 3.0 mg/kg و 4.5 mg/kg دوز به ترتیب 6.4 میلی‌ثانیه، 17.5 میلی‌ثانیه، 25.7 میلی‌ثانیه و 34 میلی‌ثانیه بود. در یک مطالعه متقاطع تصادفی، کنترل‌شده با دارونما، در 31 فرد سالم، عدم افزایش میانگین زیاد (یعنی بیش از 20 میلی‌ثانیه) پس از 7 روز درمان با LUPKYNIS با دوزهای 0.3، 0.5 و 1.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (تقریباً 6 برابر) مشاهده شد. مکانیسم اثر طولانی مدت QT همانطور که در مطالعات تک دوز و چند دوز مشاهده شد ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک وکلوسپورین خون کامل به روشی بیشتر از دوز متناسب در محدوده درمانی افزایش می یابد. با یک رژیم دوز دوز در روز، وکلوسپورین پس از 6 روز به حالت پایدار می رسد و تجمع آن تقریباً 2 برابر می شود. جذب میانگین T max ووکلوسپورین 1.5 ساعت (1 تا 4 ساعت) در صورت تجویز با معده خالی است. اثر غذا مصرف همزمان ووکلوسپورین با غذا هم سرعت و هم میزان جذب را کاهش داد: با وعده های غذایی کم چرب یا پرچرب، C max و AUC ووکلوسپورین به ترتیب 29% تا 53% و 15% تا 25% کاهش یافت. توزیع حجم ظاهری توزیع (V ss/F) وکلوسپورین 2154 لیتر است. اتصال پروتئینی ووکلوسپورین 97 درصد است. وکلوسپورین به طور گسترده به گلبول های قرمز تقسیم می شود و توزیع بین خون کامل و پلاسما وابسته به غلظت و دما است. حذف متوسط ​​کلیرانس ظاهری در حالت پایدار (CL ss/F) ووکلوسپورین 63.6 L/h است و میانگین نیمه عمر نهایی (t 1/2) تقریباً 30 ساعت (24.9 تا 36.5 ساعت) است. متابولیسم وکلوسپورین عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. وکلوسپورین جزء اصلی در گردش است و فعالیت دارویی عمدتاً به مولکول اصلی نسبت داده می شود. یک متابولیت اصلی در خون کامل انسان 16.7٪ از کل مواجهه را تشکیل می دهد و حدود 8 برابر کمتر از مولکول اصلی است. دفع پس از تجویز خوراکی 70 میلی گرمی ووکلوسپورین نشاندار شده با رادیواکتیو، 7/92 درصد از رادیواکتیویته در مدفوع (شامل 5 درصد به عنوان ووکلوسپورین بدون تغییر)، و 1/2 درصد در ادرار (شامل 25/0 درصد به عنوان ووکلوسپورین تغییر نیافته) بازیابی شد. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک ووکلوسپورین بر اساس سن (18 تا 66 سال)، جنس، نژاد (قفقازی، سیاه پوست، آسیایی، سایرین)، یا وزن بدن (37 تا 133 کیلوگرم) وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی وکلوسپورین C max و AUC در داوطلبان با اختلال کلیوی خفیف (CL Cr 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط Cockcroft-Gault تخمین زده می شود) و متوسط ​​(CL Cr 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با داوطلبان با عملکرد کلیوی طبیعی (CLr0 mL/min) مشابه بودند. Cmax و AUC به ترتیب 1.5 و 1.7 برابر در داوطلبان با نارسایی شدید کلیوی (CL Cr <30 میلی لیتر در دقیقه) افزایش یافت. اثر مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD) با یا بدون همودیالیز بر فارماکوکینتیک ووکلوسپورین ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی وکلوسپورین C max و AUC در داوطلبان با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) یا اختلال کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) تقریباً 1.5 تا 2.0 برابر افزایش یافت. اثر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر فارماکوکینتیک ووکلوسپورین ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی اثر سایر داروها بر LUPKYNIS اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با ووکلوسپورین در جدول 2 نشان داده شده است. CYP = سیتوکروم P450; P-gp = P-گلیکوپروتئین; QD = یک بار در روز. TID = هر 8 ساعت 1 نسبت های Cmax و AUC مصرف همزمان دارو با ووکلوسپورین را در مقابل تجویز وکلوسپورین به تنهایی مقایسه می کند. رژیم دارویی همزمان با مصرف همزمان نسبت دارویی (90% CI) 1 C max AUC کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) 400 میلی گرم QD به مدت 9 روز 6.45 (5.02، 8.29) 18.55 (15.89/15 میل) CYP3A4 و مهارکننده قوی P-gp) 80 میلی گرم TID به مدت 10 روز 2.08 (1.89، 2.28) 2.71 (2.56، 2.87) ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) 600 میلی گرم QD به مدت 10 روز 0.20، 30.0 0.15) CYP3A متوسط مهارکننده ها: تجویز همزمان دوزهای متعدد فلوکونازول یا دیلتیازم پیش بینی می شود که وکلوسپورین C max و AUC 0-12 را به ترتیب تقریباً 2 و 3 برابر افزایش دهد. مهارکننده‌های ضعیف CYP3A: پیش‌بینی می‌شود که تجویز همزمان دوزهای متعدد فلووکسامین و سایمتیدین کمترین تأثیر را بر ووکلوسپورین C max و AUC 0-12 داشته باشد. القا کننده های CYP3A متوسط: پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان دوزهای متعدد افاویرنز ووکلوسپورین C max و AUC 0-12 را به ترتیب 61 و 70 درصد کاهش دهد. در شرایط آزمایشگاهی، ووکلوسپورین بستری برای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) یا پلی پپتیدهای حامل آنیون آلی OATP1B1 و OATP1B3 نیست. اثر LUPKYNIS بر سایر داروها Voclosporin بر روی یک پس‌زمینه درمانی که شامل MMF بود، مورد مطالعه قرار گرفت. ووکلوسپورین 23.7 میلی گرم دو بار در روز در بیماران مبتلا به SLE (با یا بدون LN) تأثیری بر قرار گرفتن در معرض مایکوفنولیک اسید (MPA) نداشت. همچنین، مطالعات بالینی نشان می دهد که وکلوسپورین یک مهارکننده ضعیف P-gp است و هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک سوبسترای حساس CYP3A4 میدازولام ندارد. با این حال، وکلوسپورین قرار گرفتن در معرض سیستمیک سیمواستاتین بستر OATP1B1 و اسید سیمواستاتین را افزایش داد. خلاصه نتایج حاصل از مطالعات بالینی که اثر وکلوسپورین را بر روی سایر داروها ارزیابی کردند در جدول 3 ارائه شده است. CI = فاصله اطمینان. CYP = سیتوکروم P450; MMF = مایکوفنولات موفتیل. P-gp = P-گلیکوپروتئین. 1 نسبت Cmax و AUC مصرف همزمان دارو را با ووکلوسپورین در مقابل تجویز دارو به تنهایی مقایسه می کند. 2 اثر مشاهده شده ووکلوسپورین بر MPA. 3 مصرف همزمان ووکلوسپورین با سیمواستاتین Cmax داروی اصلی سیمواستاتین را 1.6 برابر افزایش داد اما AUC سیمواستاتین را تغییر نداد. (0.77، 1.16) 1.09 (0.94، 1.26) دیگوکسین (سوبسترای P-gp) 0.4 mg/kg BID 1.51 (1.40، 1.63) 1.25 (1.19، 1.31) میدازولام (سوبسترای حساس CYP3A4) 0.4 mg/kg BID 0.89 (0.80، 0.99) 1.02 (0.93، 1.12) سیمواستاتین اسید (سوبسترا OATP1B1) 3 23.7 mg BID 3.10 (2.3، 0.53، 1.3) 2.20) بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، وکلوسپورین BCRP، CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6 را مهار نمی کند، یا CYP1A2، 2B6، 3A4 را القا نمی کند. ووکلوسپورین یک مهارکننده OATP1B1 و OATP1B3 است.

فارماکوکینتیک وکلوسپورین خون کامل به روشی بیشتر از دوز متناسب در محدوده درمانی افزایش می یابد. با یک رژیم دوز دوز در روز، وکلوسپورین پس از 6 روز به حالت پایدار می رسد و تجمع آن تقریباً 2 برابر می شود. جذب میانگین T max ووکلوسپورین 1.5 ساعت (1 تا 4 ساعت) در صورت تجویز با معده خالی است. اثر غذا مصرف همزمان ووکلوسپورین با غذا هم سرعت و هم میزان جذب را کاهش داد: با وعده های غذایی کم چرب یا پرچرب، C max و AUC ووکلوسپورین به ترتیب 29% تا 53% و 15% تا 25% کاهش یافت. توزیع حجم ظاهری توزیع (V ss/F) وکلوسپورین 2154 لیتر است. اتصال پروتئینی ووکلوسپورین 97 درصد است. وکلوسپورین به طور گسترده به گلبول های قرمز تقسیم می شود و توزیع بین خون کامل و پلاسما وابسته به غلظت و دما است. حذف متوسط ​​کلیرانس ظاهری در حالت پایدار (CL ss/F) ووکلوسپورین 63.6 L/h است و میانگین نیمه عمر نهایی (t 1/2) تقریباً 30 ساعت (24.9 تا 36.5 ساعت) است. متابولیسم وکلوسپورین عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. وکلوسپورین جزء اصلی در گردش است و فعالیت دارویی عمدتاً به مولکول اصلی نسبت داده می شود. یک متابولیت اصلی در خون کامل انسان 16.7٪ از کل مواجهه را تشکیل می دهد و حدود 8 برابر کمتر از مولکول اصلی است. دفع پس از تجویز خوراکی 70 میلی گرمی ووکلوسپورین نشاندار شده با رادیواکتیو، 7/92 درصد از رادیواکتیویته در مدفوع (شامل 5 درصد به عنوان ووکلوسپورین بدون تغییر)، و 1/2 درصد در ادرار (شامل 25/0 درصد به عنوان ووکلوسپورین تغییر نیافته) بازیابی شد. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک ووکلوسپورین بر اساس سن (18 تا 66 سال)، جنس، نژاد (قفقازی، سیاه پوست، آسیایی، سایرین)، یا وزن بدن (37 تا 133 کیلوگرم) وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی وکلوسپورین C max و AUC در داوطلبان با اختلال کلیوی خفیف (CL Cr 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط Cockcroft-Gault تخمین زده می شود) و متوسط ​​(CL Cr 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با داوطلبان با عملکرد کلیوی طبیعی (CLr0 mL/min) مشابه بودند. Cmax و AUC به ترتیب 1.5 و 1.7 برابر در داوطلبان با نارسایی شدید کلیوی (CL Cr <30 میلی لیتر در دقیقه) افزایش یافت. اثر مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD) با یا بدون همودیالیز بر فارماکوکینتیک ووکلوسپورین ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی وکلوسپورین C max و AUC در داوطلبان با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) یا اختلال کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) تقریباً 1.5 تا 2.0 برابر افزایش یافت. اثر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر فارماکوکینتیک ووکلوسپورین ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی اثر سایر داروها بر LUPKYNIS اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با ووکلوسپورین در جدول 2 نشان داده شده است. CYP = سیتوکروم P450; P-gp = P-گلیکوپروتئین; QD = یک بار در روز. TID = هر 8 ساعت 1 نسبت های Cmax و AUC مصرف همزمان دارو با ووکلوسپورین را در مقابل تجویز وکلوسپورین به تنهایی مقایسه می کند. رژیم دارویی همزمان با مصرف همزمان نسبت دارویی (90% CI) 1 C max AUC کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) 400 میلی گرم QD به مدت 9 روز 6.45 (5.02، 8.29) 18.55 (15.89/15 میل) CYP3A4 و مهارکننده قوی P-gp) 80 میلی گرم TID به مدت 10 روز 2.08 (1.89، 2.28) 2.71 (2.56، 2.87) ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) 600 میلی گرم QD به مدت 10 روز 0.20، 30.0 0.15) CYP3A متوسط مهارکننده ها: تجویز همزمان دوزهای متعدد فلوکونازول یا دیلتیازم پیش بینی می شود که وکلوسپورین C max و AUC 0-12 را به ترتیب تقریباً 2 و 3 برابر افزایش دهد. مهارکننده‌های ضعیف CYP3A: پیش‌بینی می‌شود که تجویز همزمان دوزهای متعدد فلووکسامین و سایمتیدین کمترین تأثیر را بر ووکلوسپورین C max و AUC 0-12 داشته باشد. القا کننده های CYP3A متوسط: پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان دوزهای متعدد افاویرنز ووکلوسپورین C max و AUC 0-12 را به ترتیب 61 و 70 درصد کاهش دهد. در شرایط آزمایشگاهی، ووکلوسپورین بستری برای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) یا پلی پپتیدهای حامل آنیون آلی OATP1B1 و OATP1B3 نیست. اثر LUPKYNIS بر سایر داروها Voclosporin بر روی یک پس‌زمینه درمانی که شامل MMF بود، مورد مطالعه قرار گرفت. ووکلوسپورین 23.7 میلی گرم دو بار در روز در بیماران مبتلا به SLE (با یا بدون LN) تأثیری بر قرار گرفتن در معرض مایکوفنولیک اسید (MPA) نداشت. همچنین، مطالعات بالینی نشان می دهد که وکلوسپورین یک مهارکننده ضعیف P-gp است و هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک سوبسترای حساس CYP3A4 میدازولام ندارد. با این حال، وکلوسپورین قرار گرفتن در معرض سیستمیک سیمواستاتین بستر OATP1B1 و اسید سیمواستاتین را افزایش داد. خلاصه نتایج حاصل از مطالعات بالینی که اثر وکلوسپورین را بر روی سایر داروها ارزیابی کردند در جدول 3 ارائه شده است. CI = فاصله اطمینان. CYP = سیتوکروم P450; MMF = مایکوفنولات موفتیل. P-gp = P-گلیکوپروتئین. 1 نسبت Cmax و AUC مصرف همزمان دارو را با ووکلوسپورین در مقابل تجویز دارو به تنهایی مقایسه می کند. 2 اثر مشاهده شده ووکلوسپورین بر MPA. 3 مصرف همزمان ووکلوسپورین با سیمواستاتین Cmax داروی اصلی سیمواستاتین را 1.6 برابر افزایش داد اما AUC سیمواستاتین را تغییر نداد. (0.77، 1.16) 1.09 (0.94، 1.26) دیگوکسین (سوبسترای P-gp) 0.4 mg/kg BID 1.51 (1.40، 1.63) 1.25 (1.19، 1.31) میدازولام (سوبسترای حساس CYP3A4) 0.4 mg/kg BID 0.89 (0.80، 0.99) 1.02 (0.93، 1.12) سیمواستاتین اسید (سوبسترا OATP1B1) 3 23.7 mg BID 3.10 (2.3، 0.53، 1.3) 2.20) بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، وکلوسپورین BCRP، CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6 را مهار نمی کند، یا CYP1A2، 2B6، 3A4 را القا نمی کند. ووکلوسپورین یک مهارکننده OATP1B1 و OATP1B3 است.