فومارات ونوپرازان و آموکسی سیلین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK: واکنش های حساسیت بیش از حد: واکنش های جدی و گاهاً کشنده (مانند آنافیلاکسی) با اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA گزارش شده است. در صورت بروز واکنش‌های حساسیت مفرط، VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK را قطع کرده و درمان فوری (مثلاً مدیریت آنافیلاکسی) را آغاز کنید. (5.1) نفریت حاد توبولو اینترستیشیال: VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK را قطع کرده و بیماران را ارزیابی کنید. (5.1) عوارض جانبی شدید پوستی (SCAR): VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK را در اولین علائم یا علائم SCAR یا سایر علائم حساسیت مفرط قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید. (5.1) سندرم انتروکولیت ناشی از دارو (DIES) با استفاده از آموکسی سیلین، جزء VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK گزارش شده است. اگر این اتفاق افتاد، VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. (5.1) اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD): بررسی کنید که آیا اسهال با VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK رخ می دهد. (5.1) VOQUEZNA TRIPLE PAK به دلیل ترکیب کلاریترومایسین: طولانی شدن QT: از VOQUEZNA TRIPLE PAK در بیمارانی که طولانی شدن QT شناخته شده یا داروهایی دریافت می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند، آریتمی بطنی (دارای تورسادس دِکَلمی، هیپوکارمی، یا هیپوپونت قابل توجه)، اجتناب کنید. ضد آریتمی های کلاس IA یا III. (5.2) سمیت کبدی: در صورت بروز علائم و نشانه های هپاتیت با VOQUEZNA TRIPLE PAK قطع شود. (5.2) عوارض جانبی جدی به دلیل مصرف همزمان با سایر داروها: عوارض جانبی جدی می تواند با VOQUEZNA TRIPLE PAK به دلیل تداخل دارویی کلاریترومایسین با کلشی سین، برخی از عوامل کاهش دهنده چربی، برخی مسدود کننده های کانال کلسیم و سایر داروها رخ دهد. (5.2) مسمومیت جنینی- جنینی: بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مطالعات مشاهده‌ای انسانی در زنان باردار تحت درمان با کلاریترومایسین، VOQUEZNA TRIPLE PAK برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی‌شود، مگر در شرایط بالینی که هیچ درمان جایگزین مناسبی وجود ندارد. (5.2) میاستنی گراویس: تشدید میاستنی گراویس می تواند با VOQUEZNA TRIPLE PAK رخ دهد زیرا در بیمارانی که قرص کلاریترومایسین دریافت می کنند گزارش شده است. (5.2)

5.1 هشدارها و اقدامات احتیاطی برای VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK واکنش‌های حساسیت مفرط واکنش‌های حساسیت مفرط جدی و گاهی کشنده (مانند آنافیلاکسی، شوک آنافیلاکتیک، بثورات پوستی، اریتم مولتی‌فرم، و Henoch-SchonnQUEanO با اجزای هنوخ-شوونا گزارش شده است) TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK باید در مورد واکنش های حساسیت قبلی قبلی به پنی سیلین ها، سفالوسپورین ها، داروهای ضد باکتری ماکرولید یا سایر آلرژن ها پرس و جو کرد. فورا VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK را قطع کنید و در صورت بروز حساسیت، درمان مناسب را آغاز کنید. نفریت حاد توبولو بینابینی نفریت حاد توبولو بینابینی (TIN) با فونپرازان، جزء VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت مشکوک بودن، VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK را قطع کنید و بیماران مشکوک به TIN حاد را ارزیابی کنید. عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی (SCAR)، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) با اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK گزارش شده است: فونپرازان، آموکسی سیلین، و VonopraALQUEZNA و VonopraALQUEZNA. آموکسی سیلین [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. علاوه بر این، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP) با آموکسی سیلین و کلاریترومایسین گزارش شده است. با مشاهده اولین علائم یا علائم SCAR یا سایر علائم حساسیت مفرط، VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK را قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید. سندرم انتروکولیت ناشی از دارو سندرم انتروکولیت ناشی از دارو (DIES) با استفاده از آموکسی سیلین، یکی از اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]، که بیشتر موارد در سنین 18 سالگی رخ می دهد. DIES یک واکنش حساسیت مفرط با واسطه غیر IgE است که با استفراغ طولانی مدت 1 تا 4 ساعت پس از مصرف دارو در غیاب علائم پوستی یا تنفسی مشخص می شود. DIES ممکن است با رنگ پریدگی، بی حالی، افت فشار خون، شوک، اسهال در عرض 24 ساعت پس از مصرف آموکسی سیلین و لکوسیتوز همراه با نوتروفیلی همراه باشد. اگر DIES رخ داد، VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) با استفاده از درمان های سرکوب کننده اسید و تقریباً همه عوامل ضد باکتریایی، از جمله آموکسی سیلین (جزئی از VOQUEZNA DUAL PAK و TRIPLE PAKACINO DUAL PAK و VOQUEZNA DUAL PAK) گزارش شده است. TRIPLE PAK) و ممکن است از نظر شدت از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتریایی فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد کلستریدیوئید دیفیسیل (C. difficile) می شود. C. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. در صورت تایید CDAD، VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK باید قطع شوند. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان ضد باکتریایی C. difficile و ارزیابی جراحی باید طبق اندیکاسیون بالینی انجام شود. راش در بیماران مبتلا به مونونوکلئوز درصد بالایی از بیماران مبتلا به مونونوکلئوز که آموکسی سیلین (یکی از اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK) دریافت می کنند، دچار بثورات پوستی اریتماتوز می شوند. از مصرف VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK در بیماران مبتلا به مونونوکلئوز خودداری کنید. تداخل با تحقیقات تشخیصی برای تومورهای نورواندوکرین سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از دارو افزایش می یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود. سطح CgA را حداقل 4 هفته پس از درمان VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK ارزیابی کنید و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنید [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK در صورت عدم وجود عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک یا نشانه های پیشگیری کننده، بعید است که برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

5.2 هشدارها و اقدامات احتیاطی اضافی برای VOQUEZNA TRIPLE PAK به دلیل طولانی شدن QT جزء کلاریترومایسین، کلاریترومایسین (یکی از اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK) با طولانی شدن فاصله QT و موارد نادر آریتمی همراه است. مواردی از torsades de pointes به طور خود به خود در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران دریافت کننده کلاریترومایسین گزارش شده است. تلفات جانی گزارش شده است. از VOQUEZNA TRIPLE PAK در بیماران زیر اجتناب کنید: بیماران با طولانی شدن فاصله QT شناخته شده، آریتمی قلبی بطنی، از جمله تورساد د پوینت. بیمارانی که داروهایی دریافت می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند (مانند پیموزاید). بیماران مبتلا به شرایط پیش آریتمی مداوم مانند هیپوکالمی اصلاح نشده یا هیپومنیزیمی، برادی کاردی قابل توجه بالینی و در بیمارانی که داروهای ضد آریتمی کلاس IA (مانند کینیدین، پروکائین آمید، دیزوپیرامید) یا کلاس III (دوفتیلید، آمیودارون، سوتالول) دریافت می کنند. بیماران مسن ممکن است نسبت به اثرات مرتبط با دارو در فاصله QT حساس تر باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. سمیت کبدی اختلال عملکرد کبد، از جمله افزایش آنزیم های کبدی، و هپاتیت سلولی کبدی و/یا کلستاتیک، با یا بدون زردی، با کلاریترومایسین (یکی از اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK) گزارش شده است. این اختلال عملکرد کبدی ممکن است شدید باشد و معمولاً برگشت پذیر است. در برخی موارد، نارسایی کبدی با عواقب کشنده گزارش شده است و به طور کلی با بیماری های زمینه ای جدی و/یا داروهای همراه همراه بوده است. علائم هپاتیت می تواند شامل بی اشتهایی، یرقان، ادرار تیره، خارش یا حساس شدن شکم باشد. در صورت بروز علائم و نشانه های هپاتیت فورا مصرف VOQUEZNA TRIPLE PAK را قطع کنید. عوارض جانبی جدی ناشی از مصرف همزمان کلاریترومایسین با سایر داروها داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 در بیمارانی که کلاریترومایسین (یکی از اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK) را همزمان با سوبستراهای CYP3A4 مصرف می کنند، گزارش شده است. اینها عبارتند از سمیت کلشی سین با کلشی سین. افزایش قابل توجه ترانس آمینازها با لومیتاپید. رابدومیولیز با سیمواستاتین، لوواستاتین و آتورواستاتین؛ هیپوگلیسمی و آریتمی های قلبی (به عنوان مثال، تورساد د پوینتز) با دیسوپیرامید؛ و افت فشار خون و آسیب حاد کلیه با مسدود کننده های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A4 (به عنوان مثال، وراپامیل، آملودیپین، دیلتیازم، نیفدیپین). بیشتر گزارش‌ها از آسیب حاد کلیه با مسدودکننده‌های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A4 شامل بیماران مسن 65 سال یا بالاتر بود [به موارد منع مصرف (4.2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. کلشیسین تداخلات دارویی کشنده و تهدیدکننده حیات در بیماران تحت درمان با کلاریترومایسین (یکی از اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK) و کلشی سین گزارش شده است. اگر مصرف همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK و کلشی سین در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و کبد ضروری است، دوز کلشی سین را کاهش دهید. بیماران را از نظر علائم بالینی مسمومیت با کلشیسین تحت نظر بگیرید. تجویز همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK و کلشی سین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. لومیتاپید مصرف همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK با لومیتاپید ممکن است خطر افزایش ترانس آمینازها را به دلیل ترکیب کلاریترومایسین افزایش دهد. مصرف همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK با لومیتاپید منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر نمی توان از درمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK اجتناب کرد، درمان با لومیتاپید باید در طول دوره درمان متوقف شود. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین ها) مصرف همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK با لوواستاتین یا سیمواستاتین ممکن است غلظت پلاسمایی این دارو را به دلیل ترکیب کلاریترومایسین افزایش دهد که ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی از جمله رابدومیولیز را افزایش دهد. مواردی از رابدومیولیز در بیمارانی که همزمان با کلاریترومایسین (یکی از اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK) و لوواستاتین یا سیمواستاتین درمان شده اند گزارش شده است. مصرف همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK با لوواستاتین یا سیمواستاتین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. اگر نمی توان از درمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK اجتناب کرد، درمان با لوواستاتین یا سیمواستاتین باید در طول دوره درمان متوقف شود. هنگام تجویز VOQUEZNA TRIPLE PAK با آتورواستاتین یا پراواستاتین احتیاط کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. عوامل کاهش دهنده قند خون/انسولین مصرف همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK و عوامل کاهش دهنده قند خون (مانند ناتگلینید، پیوگلیتازون، رپاگلینید، یا روزیگلیتازون) و/یا انسولین می تواند منجر به هیپوگلیسمی قابل توجهی به دلیل ترکیب کلاریترومایسین شود. هنگامی که این داروها همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK استفاده می شوند، سطح گلوکز را به دقت کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. کویتیاپین مصرف همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK با کوتیاپین می تواند منجر به خواب آلودگی، افت فشار خون ارتواستاتیک، تغییر حالت هوشیاری، سندرم بدخیم نورولپتیک و طولانی شدن QT به دلیل ترکیب کلاریترومایسین شود. در صورت مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK برای کاهش دوز توصیه شده به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. وارفارین با مصرف همزمان کلاریترومایسین (یکی از اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK) با وارفارین، خطر خونریزی جدی و افزایش قابل توجه نسبت نرمال شده بین المللی (INR) و زمان پروترومبین وجود دارد. زمانی که وارفارین همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK استفاده می شود، زمان INR و پروترومبین را به طور مکرر کنترل کنید. بنزودیازپین ها با مصرف همزمان کلاریترومایسین (یکی از اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK) و تری آزولوبنزودیازپین ها، مانند تریازولام و میدازولام، آرامبخشی افزایش یافته و طولانی شدن آرامبخشی گزارش شده است. هنگامی که بنزودیازپین هایی مانند آستریازولام یا میدازولام همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK استفاده می شود، علائم یا علائم افزایش یا طولانی شدن اثرات سیستم عصبی مرکزی را از نزدیک تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. مسمومیت جنینی- جنینی با استفاده از VOQUEZNA TRIPLE PAK بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مطالعات مشاهده‌ای انسانی در زنان باردار با استفاده از کلاریترومایسین، VOQUEZNA TRIPLE PAK برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی‌شود، مگر در شرایط بالینی که هیچ درمان جایگزین مناسبی وجود ندارد. اگر VOQUEZNA TRIPLE PAK در دوران بارداری استفاده می شود، یا اگر حاملگی در حین مصرف این دارو رخ داد، بیمار را در مورد خطر احتمالی جنین آگاه کنید. کلاریترومایسین اثرات نامطلوبی بر نتیجه بارداری و/یا رشد جنینی- جنینی در حیوانات باردار که کلاریترومایسین خوراکی تجویز کردند نشان داد. مطالعات مشاهده ای در زنان باردار نیز اثرات نامطلوبی را بر پیامدهای بارداری نشان داد، از جمله افزایش خطر سقط جنین و در برخی مطالعات افزایش بروز ناهنجاری های جنینی [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تشدید میاستنی گراویس تشدید علائم میاستنی گراویس و شروع جدید علائم سندرم میاستنیک در بیماران تحت درمان با کلاریترومایسین (یکی از اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK) گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم زیر نظر بگیرید.

اطلاعات تداخل دارویی گردآوری شده برای اجزای جداگانه در VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK در زیر خلاصه شده است. مطالعات تداخل دارویی با VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK انجام نشده است. این توصیه‌ها بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به‌دلیل بزرگی مورد انتظار تداخل و پتانسیل واکنش‌های جانبی جدی یا از دست دادن اثربخشی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کلاریترومایسین (جزئی از VOQUEZNA TRIPLE PAK) یک مهارکننده قوی CYP3A است. مصرف همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK با دارو(هایی) که عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شوند، ممکن است باعث افزایش غلظت داروی سوبسترای CYP3A شود که می تواند هم اثرات درمانی و هم عوارض جانبی داروی همزمان را افزایش یا طولانی کند. جدول 4: اثرات سایر داروها بر VOQUEZNA TRIPLE PAK القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A اثر بالینی Vonoprazan و کلاریترومایسین سوبستراهای CYP3A هستند. القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A ممکن است قرار گرفتن در معرض فونوپرازان و کلاریترومایسین را کاهش دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی VOQUEZNA TRIPLE PAK را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK خودداری کنید. اثر بالینی پروبنسید آموکسی سیلین تحت ترشح لوله ای قرار می گیرد. پروبنسید ممکن است با مسدود کردن ترشح لوله‌ای کلیوی، قرار گرفتن در معرض آموکسی سیلین را افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی VOQUEZNA TRIPLE PAK را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت علائم یا نشانه‌های افزایش یا طولانی‌مدت عوارض جانبی مرتبط با آموکسی‌سیلین را هنگام استفاده با VOQUEZNA TRIPLE PAK به دقت بررسی کنید. اثر بالینی آلوپورینول افزایش بروز بثورات در بیمارانی که هر دو آلوپورینول و آموکسی سیلین را با هم دریافت می کنند در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی آموکسی سیلین دریافت می کنند گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تشدید بثورات آموکسی سیلین به دلیل آلوپورینول است یا هیپراوریسمی موجود در این بیماران. پیشگیری یا درمان در اولین ظاهر بثورات پوستی در صورت استفاده همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK، مصرف آلوپورینول را قطع کنید. اثر بالینی امپرازول غلظت کلاریترومایسین در بافت معده و مخاط با تجویز همزمان امپرازول افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK با امپرازول خودداری کنید. اثر بالینی ایتراکونازول هر دو کلاریترومایسین و ایتراکونازول سوبستراها و مهارکننده های CYP3A هستند که به طور بالقوه منجر به تداخل دارویی دو طرفه در صورت تجویز همزمان می شوند. استفاده از VOQUEZNA TRIPLE PAK با مهار کننده های قوی CYP3A4 ممکن است منجر به افزایش مواجهه با کلاریترومایسین شود که ممکن است خطر عوارض جانبی VOQUEZNA TRIPLE PAK را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت بیمارانی که ایتراکونازول را همراه با VOQUEZNA TRIPLE PAK مصرف می کنند باید از نظر علائم یا نشانه های افزایش یا طولانی مدت عوارض جانبی مرتبط با ایتراکونازول و کلاریترومایسین به دقت تحت نظر قرار گیرند. اثر بالینی ضد ویروسی کلاریترومایسین یک سوبسترا و مهارکننده CYP3A4 است. استفاده از VOQUEZNA TRIPLE PAK با ضد ویروس‌هایی که سوبستراهای CYP3A، القاءکننده‌ها یا مهارکننده‌های CYP3A هستند ممکن است به طور بالقوه منجر به تداخل دارویی دو طرفه شود که منجر به تغییر در مواجهه با کلاریترومایسین و/یا سوبستراهای CYP3A می‌شود که ممکن است خطر عوارض جانبی یا کاهش اثربخشی را افزایش دهد (123) ] . پیشگیری یا مدیریت ساکویناویر (سوبسترا و مهارکننده CYP3A) با احتیاط از VOQUEZNA TRIPLE PAK استفاده کنید. در صورت مصرف همزمان ساکویناویر (با یا بدون ریتوناویر) با کلاریترومایسین به اطلاعات مربوط به تجویز ساکویناویر مراجعه کنید. ریتوناویر (مهارکننده CYP3A) استفاده از VOQUEZNA TRIPLE PAK همراه با ریتوناویر در بیماران با کاهش عملکرد کلیه توصیه نمی شود. اتراویرین (القاء کننده CYP3A) از مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK خودداری کنید. جدول 5: اثرات سایر داروها بر VOQUEZNA DUAL PAK القاء کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A اثر بالینی Vonoprazan یک سوبسترای CYP3A است. القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A ممکن است قرار گرفتن در معرض فونوپرازان را کاهش دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی VOQUEZNA DUAL PAK را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان با VOQUEZNA DUAL PAK خودداری کنید. اثر بالینی پروبنسید آموکسی سیلین تحت ترشح لوله ای قرار می گیرد. پروبنسید ممکن است با مسدود کردن ترشح لوله‌ای کلیوی، قرار گرفتن در معرض آموکسی سیلین را افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی VOQUEZNA DUAL PAK را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت علائم یا نشانه‌های افزایش یا طولانی‌مدت عوارض جانبی مرتبط با آموکسی‌سیلین را هنگام استفاده با VOQUEZNA DUAL PAK به دقت بررسی کنید. اثر بالینی آلوپورینول افزایش بروز بثورات در بیمارانی که هر دو آلوپورینول و آموکسی سیلین را با هم دریافت می کنند در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی آموکسی سیلین دریافت می کنند گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تشدید بثورات آموکسی سیلین به دلیل آلوپورینول است یا هیپراوریسمی موجود در این بیماران. پیشگیری یا مدیریت در اولین ظاهر بثورات پوستی در صورت استفاده همزمان با VOQUEZNA DUAL PAK، مصرف آلوپورینول را قطع کنید. جدول 6: اثرات VOQUEZNA TRIPLE PAK بر سایر داروها داروهای وابسته به pH معده برای جذب داروهای ضد رتروویروسی اثر بالینی Vonoprazan اسیدیته داخل معده را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]، که ممکن است جذب و اثربخشی داروهای ضد رتروویروسی را تغییر دهد. پیشگیری یا مدیریت محصولات حاوی ریلپیویرین مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK منع مصرف دارد. آتازاناویر از مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK خودداری کنید. سایر داروهای ضد رتروویروسی نلفیناویر قبل از مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK به اطلاعات تجویز سایر داروهای ضد رتروویروسی وابسته به pH معده برای جذب مراجعه کنید. سایر داروها (به عنوان مثال، نمک های آهن، ارلوتینیب، داساتینیب، نیلوتینیب، مایکوفنولات موفتیل، کتوکونازول/ایتراکونازول) اثر بالینی وونوپرازان اسیدیته داخل معده را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت به اطلاعات تجویز سایر داروهای وابسته به pH معده برای جذب مراجعه کنید. برخی از سوبستراهای CYP3A که در آنها حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت های جدی شود. اثر بالینی کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A است. ونوپرازان یک مهارکننده ضعیف CYP3A است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کلاریترومایسین و فونوپرازان ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A4 را افزایش دهند که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این سوبستراها را افزایش دهد. گزارشات خود به خود یا منتشر شده ای از تداخلات مبتنی بر CYP3A کلاریترومایسین با تاکرولیموس و سیکلوسپورین وجود دارد. پیشگیری یا مدیریت سرکوب‌کننده‌های ایمنی: تاکرولیموس، سیکلوسپورین نظارت مکرر برای غلظت‌ها و/یا واکنش‌های جانبی مربوط به داروهای زیرلایه هنگام استفاده با VOQUEZNA TRIPLE PAK. کاهش دوز داروهای سوبسترا ممکن است مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز برای داروهای سوبسترای مربوطه مراجعه کنید. سوبستراهای CYP2C19 (به عنوان مثال، کلوپیدوگرل، سیتالوپرام، سیلوستازول) اثر بالینی Vonoprazan یک مهارکننده CYP2C19 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ونوپرازان ممکن است غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کلوپیدوگرل را کاهش دهد و باعث کاهش مهار پلاکتی شود. ونوپرازان ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهای سوبسترای CYP2C19 (مانند سیتالوپرام، سیلوستازول) را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت کلوپیدوگرل اثربخشی کلوپیدوگرل را به دقت بررسی کنید و درمان جایگزین ضد پلاکتی را در نظر بگیرید. سیتالوپرام و سیلوستازول بیماران را از نظر عوارض جانبی مرتبط با سیتالوپرام و سیلوستازول به دقت تحت نظر بگیرید. برای تنظیم دوز به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. اثرات بالینی ضد انعقادهای خوراکی طولانی شدن غیر طبیعی زمان پروترومبین (افزایش INR) در بیمارانی که آموکسی سیلین و داروهای ضد انعقاد خوراکی دریافت می کنند گزارش شده است. پیشگیری یا مدیریت هنگام تجویز همزمان داروهای ضد انعقاد باید نظارت مناسب انجام شود. تنظیم دوز ضد انعقاد خوراکی ممکن است برای حفظ سطح مطلوب ضد انعقاد ضروری باشد. آزمایش کروموگرانین A (CgA) برای تومورهای نورواندوکرین اثر بالینی Vonoprazan اسیدیته داخل معده را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]، که سطح کروموگرانین A (CgA) را افزایش می دهد و ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود. پیشگیری یا مدیریت سطوح CgA را حداقل 4 هفته پس از درمان VOQUEZNA TRIPLE PAK ارزیابی کنید و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA آزمایش را تکرار کنید. اگر آزمایش‌های سریالی انجام می‌شود (مثلاً برای نظارت)، از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده کنید، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد. اثر متقابل با تست تحریک سکرتین اثر بالینی واکنش بیش از حد در ترشح گاسترین در پاسخ به تست تحریک سکرتین، که به اشتباه نشان دهنده گاسترینوما است. آزمایش پیشگیری یا مدیریت باید حداقل 4 هفته پس از قطع VOQUEZNA TRIPLE PAK انجام شود تا سطح گاسترین به حالت عادی بازگردد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. آزمایشات گلوکز اثر بالینی آموکسی سیلین عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. غلظت بالای آمپی سیلین یا آموکسی سیلین در ادرار ممکن است هنگام استفاده از آزمایش های گلوکز بر اساس واکنش کاهش مس بندیکت که میزان مواد کاهنده مانند گلوکز را در ادرار تعیین می کند، نتایج مثبت کاذب ایجاد کند. پیشگیری یا مدیریت هنگام آزمایش گلوکز در ادرار بیماران تحت درمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK از آزمایشی مبتنی بر واکنش های آنزیمی گلوکز اکسیداز استفاده کنید. اثر بالینی ایتراکونازول هر دو کلاریترومایسین و ایتراکونازول سوبستراها و مهارکننده های CYP3A هستند که به طور بالقوه منجر به تداخل دارویی دو طرفه در صورت تجویز همزمان می شوند. استفاده از VOQUEZNA TRIPLE PAK با مهار کننده های قوی CYP3A4 ممکن است منجر به افزایش مواجهه با کلاریترومایسین شود که ممکن است خطر عوارض جانبی VOQUEZNA TRIPLE PAK را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت بیمارانی که ایتراکونازول را همراه با VOQUEZNA TRIPLE PAK مصرف می کنند باید از نظر علائم یا نشانه های افزایش یا طولانی مدت عوارض جانبی مرتبط با ایتراکونازول و کلاریترومایسین به دقت تحت نظر قرار گیرند. اثر بالینی ضد آریتمی کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A است. کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهای ضد آریتمی را که سوبستراهای CYP3A هستند افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی مربوط به این بسترها از جمله آریتمی قلبی (مانند تورساد د پوینت) را افزایش دهد. گزارشات خود به خود یا منتشر شده ای از تداخلات مبتنی بر CYP3A کلاریترومایسین با دیسوپیرامید و کینیدین وجود دارد. گزارش های پس از بازاریابی از هیپوگلیسمی با مصرف همزمان کلاریترومایسین و دیسوپیرامید وجود دارد. پیشگیری یا مدیریت دیسوپیرامید از مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، بیماران را از نظر طولانی شدن QTc و تغییرات در سطح گلوکز خون تحت نظر بگیرید. آمیودارون از مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، بیماران را از نظر طولانی شدن QTc تحت نظر بگیرید. دوفتیلید پروکائین آمید سوتالول کینیدین کلشی سین اثر بالینی کلاریترومایسین یک مهارکننده CYP3A و ناقل جریان، P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. کلشی سین سوبسترای CYP3A و P-gp است. کلاریترومایسین قرار گرفتن در معرض کلشی سین را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مربوط به کلشی سین را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت مصرف همزمان کلشیسین با VOQUEZNA TRIPLE PAK در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی منع مصرف دارد. اگر مصرف همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK و کلشی سین در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه یا کبد ضروری است، بیماران را از نظر علائم بالینی مسمومیت با کلشیسین به دقت تحت نظر بگیرید و برای توصیه در مورد کاهش دوز به اطلاعات تجویز کلشیسین مراجعه کنید. اثر بالینی آنتی سایکوتیک ها کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A است. کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهای ضد روان پریشی را که سوبستراهای CYP3A هستند، افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد، از جمله خطر خواب آلودگی، افت فشار خون ارتواستاتیک، تغییر حالت هوشیاری، سندرم بدخیم نورولپتیک، یا آریتمی های قلبی عروقی، تاریکی های قلبی، پیشروی انسداد قلبی فیبریلاسیون، و تورساد د پوینتس). پیشگیری یا مدیریت پیموزاید مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK منع مصرف دارد. لورازیدون مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK منع مصرف دارد. Quetiapine برای توصیه هایی در مورد کاهش دوز در صورت تجویز همزمان با مهارکننده های CYP3A4 مانند کلاریترومایسین، به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. تولترودین (بیماران دارای کمبود فعالیت CYP2D6) اثر بالینی کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A است. مسیر اصلی متابولیسم تولترودین از طریق CYP2D6 است. کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض تولترودین و خطر عوارض جانبی مرتبط با تولترودین را در بیمارانی که دارای کمبود فعالیت CYP2D6 هستند افزایش دهد، زیرا تولترودین از طریق CYP3A در این زیر مجموعه از جمعیت متابولیزه می شود. پیشگیری یا مدیریت تولترودین 1 میلی گرم دو بار در روز در بیمارانی که دارای کمبود فعالیت CYP2D6 (متابولیزکننده های ضعیف) هستند، در صورت تجویز همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4 مانند کلاریترومایسین توصیه می شود. اثر بالینی ضد ویروسی کلاریترومایسین یک سوبسترا و مهارکننده CYP3A4 است. استفاده از VOQUEZNA TRIPLE PAK با ضد ویروس‌هایی که سوبستراهای CYP3A، القاءکننده‌ها یا مهارکننده‌های CYP3A هستند ممکن است به طور بالقوه منجر به تداخل دارویی دو طرفه شود که منجر به تغییر در مواجهه با کلاریترومایسین و/یا سوبستراهای CYP3A می‌شود که ممکن است خطر عوارض جانبی یا کاهش اثربخشی را افزایش دهد (123) ] . پیشگیری یا مدیریت ساکویناویر (سوبسترا و مهارکننده CYP3A) با احتیاط از VOQUEZNA TRIPLE PAK استفاده کنید. در صورت مصرف همزمان ساکویناویر (با یا بدون ریتوناویر) با کلاریترومایسین به اطلاعات مربوط به تجویز ساکویناویر مراجعه کنید. Maraviroc (سوبسترای CYP3A) از VOQUEZNA TRIPLE PAK با احتیاط استفاده کنید. اطلاعات تجویز maraviroc را برای توصیه دوز در صورت تجویز با مهارکننده های قوی CYP3A مانند کلاریترومایسین ببینید. مصرف زیدوودین VOQUEZNA TRIPLE PAK و زیدوودین باید حداقل دو ساعت از هم فاصله داشته باشند. اثر بالینی بنزودیازپین ها کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A است. کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض بنزودیازپین هایی را که سوبستراهای CYP3A هستند افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی مربوط به این سوبستراها را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت میدازولام بیماران را از نظر علائم یا نشانه‌های افزایش یا طولانی‌مدت اثرات سیستم عصبی مرکزی (مانند خواب‌آلودگی و گیجی) از نزدیک تحت نظر بگیرید و در صورت استفاده همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK به اطلاعات تجویز بستر CYP3A برای تنظیم دوز مراجعه کنید. آلپرازولام تریازولام مسدود کننده کانال کلسیم اثر بالینی کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A است. کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض مسدود کننده های کانال کلسیم را که سوبستراهای CYP3A هستند افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها از جمله افت فشار خون، آسیب حاد کلیه، برادی آریتمی، اسیدوز لاکتیک یا ادم محیطی را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت وراپامیل از VOQUEZNA TRIPLE PAK با احتیاط استفاده کنید. آملودیپین دیلتیازم نیفدیپین آلکالوئیدهای ارگوت اثر بالینی کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A است. کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض آلکالوئیدهای ارگوت را که سوبستراهای CYP3A هستند افزایش دهد، که ممکن است خطر اسپاسم عروقی و ایسکمی اندام‌ها و سایر بافت‌ها از جمله سیستم عصبی مرکزی را افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت ارگوتامین مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK منع مصرف دارد. دی هیدروارگوتامین عوامل هیپوگلیسمی اثر بالینی کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A است. کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض عوامل هیپوگلیسمی را که سوبستراهای CYP3A هستند افزایش دهد، که ممکن است خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت Nateglinide هنگام استفاده همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK سطح گلوکز را به دقت کنترل کنید. پیوگلیتازون رپاگلینید روزیگلیتازون انسولین عوامل کاهنده چربی اثر بالینی کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A است. کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهای کاهنده چربی را که سوبستراهای CYP3A هستند افزایش دهد و در نتیجه خطر سمیت ناشی از این داروها را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت Lomitapide مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK منع مصرف دارد. لوواستاتین سیمواستاتین آتورواستاتین از VOQUEZNA TRIPLE PAK با احتیاط استفاده کنید. در شرایطی که نمی توان از مصرف همزمان VOQUEZNA TRIPLE PAK با آتورواستاتین یا پراواستاتین اجتناب کرد، دوز آتورواستاتین نباید از 20 میلی گرم در روز و دوز پراواستاتین نباید از 40 میلی گرم در روز تجاوز کند. پراواستاتین فلوواستاتین استفاده از یک استاتین که به متابولیسم CYP3A وابسته نیست (مثلاً فلوواستاتین) را می توان در نظر گرفت. توصیه می شود در صورت عدم اجتناب از مصرف همزمان، کمترین دوز ثبت شده را تجویز کنید. مهارکننده های فسفودی استراز اثر بالینی کلاریترومایسین یک مهارکننده قوی CYP3A است. کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض مهارکننده های فسفودی استراز را که سوبستراهای CYP3A هستند افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این سوبستراها را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت سیلدنافیل از مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، به اطلاعات تجویز مهارکننده های فسفودی استراز مربوطه برای توصیه دوز هنگام تجویز با مهارکننده های قوی CYP3A مانند کلاریترومایسین مراجعه کنید. تادالافیل واردنافیل سایر تداخلات مبتنی بر CYP3A اثر بالینی کلاریترومایسین یک سوبسترا و مهارکننده قوی CYP3A4 است. کلاریترومایسین قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مربوط به این بسترها را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A ممکن است قرار گرفتن در معرض کلاریترومایسین را کاهش دهند. گزارشات خود به خود یا منتشر شده ای از تداخلات مبتنی بر CYP3A کلاریترومایسین با آلفنتانیل، متیل پردنیزولون، سیلوستازول، بروموکریپتین، وینبلاستین، فنوباربیتال و خار مریم وجود دارد. پیشگیری یا مدیریت از VOQUEZNA TRIPLE PAK با احتیاط استفاده کنید. سوبستراهای P-glycoprotein (P-gp): اثر بالینی دیگوکسین کلاریترومایسین یک مهارکننده P-gp است. کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای P-gp را افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها، از جمله آریتمی های بالقوه کشنده را افزایش دهد. افزایش غلظت سرمی دیگوکسین در بیمارانی که به طور همزمان کلاریترومایسین و دیگوکسین دریافت می کنند، در نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. برخی از بیماران علائم بالینی سازگار با سمیت دیگوکسین، از جمله آریتمی های بالقوه کشنده را نشان داده اند. پیشگیری یا مدیریت دیگوکسین غلظت سرمی را به دقت کنترل کنید و برای تنظیم دوز در صورت استفاده همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK به اطلاعات تجویزی دیگوکسین مراجعه کنید. داروهای متابولیزه شده توسط ایزوفرم های CYP450 غیر از اثر بالینی CYP3A کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهایی را که توسط ایزوفرم های CYP450 غیر از CYP3A متابولیزه می شوند با مهار متابولیسم آنها افزایش دهد. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از تداخلات کلاریترومایسین با داروهایی که تصور نمی‌شود توسط CYP3A متابولیزه نمی‌شوند، وجود دارد. پیشگیری یا مدیریت هگزوباربیتال از VOQUEZNA TRIPLE PAK با احتیاط استفاده کنید. اثر بالینی فنی توئین والپروات تئوفیلین کلاریترومایسین ممکن است قرار گرفتن در معرض تئوفیلین (داروی مشتق از گزانتین) را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مربوط به تئوفیلین را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت غلظت سرمی تئوفیلین را در بیمارانی که دوزهای بالای تئوفیلین دریافت می‌کنند یا با غلظت‌های پایه در محدوده درمانی بالایی در صورت مصرف همزمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK به دقت کنترل کنید. جدول 7: اثرات VOQUEZNA DUAL PAK بر سایر داروها داروهای وابسته به pH معده برای جذب داروهای ضد رتروویروسی اثر بالینی Vonoprazan اسیدیته داخل معده را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]، که ممکن است جذب داروهای ضد رتروویروسی را تغییر دهد. پیشگیری یا مدیریت محصولات حاوی ریلپیویرین مصرف همزمان با VOQUEZNA DUAL PAK منع مصرف دارد. آتازاناویر از مصرف همزمان با VOQUEZNA DUAL PAK خودداری کنید. سایر داروهای ضد رتروویروسی نلفیناویر قبل از مصرف همزمان با VOQUEZNA DUAL PAK به اطلاعات تجویز سایر داروهای ضد رتروویروسی وابسته به pH معده برای جذب مراجعه کنید. سایر داروها (به عنوان مثال، نمک های آهن، ارلوتینیب، داساتینیب، نیلوتینیب، مایکوفنولات موفتیل، کتوکونازول/ایتراکونازول) اثر بالینی وونوپرازان اسیدیته داخل معده را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت به اطلاعات تجویز سایر داروهای وابسته به pH معده برای جذب مراجعه کنید. برخی از بسترهای CYP3A که در آن تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به سمیت های جدی شود. ونوپرازان ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A4 را افزایش دهد که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت داروهای سرکوب کننده ایمنی: تاکرولیموس، سیکلوسپورین نظارت مکرر از نظر غلظت و/یا عوارض جانبی مربوط به داروهای سوبسترا هنگام استفاده با VOQUEZNA DUAL PAK. کاهش دوز داروهای سوبسترا ممکن است مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز برای داروهای سوبسترای مربوطه مراجعه کنید. اثرات بالینی ضد انعقادهای خوراکی طولانی شدن غیر طبیعی زمان پروترومبین (افزایش INR) در بیمارانی که آموکسی سیلین و داروهای ضد انعقاد خوراکی دریافت می کنند گزارش شده است. پیشگیری یا مدیریت هنگام تجویز همزمان داروهای ضد انعقاد باید نظارت مناسب انجام شود. تنظیم دوز ضد انعقاد خوراکی ممکن است برای حفظ سطح مطلوب ضد انعقاد ضروری باشد. سوبستراهای CYP2C19 (به عنوان مثال، کلوپیدوگرل، سیتالوپرام، سیلوستازول) اثر بالینی Vonoprazan یک مهارکننده CYP2C19 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ونوپرازان ممکن است غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کلوپیدوگرل را کاهش دهد و باعث کاهش مهار پلاکتی شود. ونوپرازان ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهای سوبسترای CYP2C19 (مانند سیتالوپرام، سیلوستازول) را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت کلوپیدوگرل اثربخشی کلوپیدوگرل را به دقت بررسی کنید و درمان جایگزین ضد پلاکتی را در نظر بگیرید. سیتالوپرام و سیلوستازول بیماران را از نظر عوارض جانبی مرتبط با سیتالوپرام و سیلوستازول به دقت تحت نظر بگیرید. برای تنظیم دوز به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. آزمایش CgA برای تومورهای نورواندوکرین اثر بالینی Vonoprazan اسیدیته داخل معده را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]، که سطح CgA را افزایش می دهد و ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی برای تومورهای عصبی غدد شود. پیشگیری یا مدیریت سطوح CgA را حداقل 4 هفته پس از درمان VOQUEZNA DUAL PAK ارزیابی کنید و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA آزمایش را تکرار کنید. اگر آزمایش‌های سریالی انجام می‌شود (مثلاً برای نظارت)، از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده کنید، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد. اثر متقابل با تست تحریک سکرتین اثر بالینی واکنش بیش از حد در ترشح گاسترین در پاسخ به تست تحریک سکرتین، که به اشتباه نشان دهنده گاسترینوما است. آزمایش پیشگیری یا مدیریت باید حداقل 4 هفته پس از قطع VOQUEZNA DUAL PAK انجام شود تا سطح گاسترین به حالت عادی بازگردد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. آزمایشات گلوکز اثر بالینی آموکسی سیلین عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. غلظت بالای آمپی سیلین یا آموکسی سیلین در ادرار ممکن است هنگام استفاده از آزمایش های گلوکز بر اساس واکنش کاهش مس بندیکت که میزان مواد کاهنده مانند گلوکز را در ادرار تعیین می کند، نتایج مثبت کاذب ایجاد کند. پیشگیری یا مدیریت هنگام آزمایش گلوکز در ادرار بیماران تحت درمان با VOQUEZNA DUAL PAK از آزمایشی مبتنی بر واکنش های آنزیمی گلوکز اکسیداز استفاده کنید. اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK پتانسیل تداخلات دارویی مهم بالینی را دارند. برای تداخلات دارویی مهم با VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. ( 4 , 5.2 , 7 )

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب توضیح داده شده است: واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سندرم انتروکولیت ناشی از دارو (DIES) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] نفریت حاد توبولو بینابینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] عوارض جانبی جدی به دلیل مصرف همزمان با سایر داروها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] تشدید میاستنی گراویس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ] VOQUEZNA TRIPLE PAK : شایع ترین واکنش های نامطلوب VOQUEZNA TRIPLE PAK (≥2) اسهال، کاندیدیاز ولوواژینال، سردرد، درد شکم و فشار خون بالا. ( 6.1 ) VOQUEZNA DUAL PAK : شایع ترین عوارض جانبی (≥ 2%) اسهال، درد شکم، کاندیدیاز ولوواژینال و نازوفارنژیت بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Phathom Pharmaceuticals, Inc. با تلفن رایگان 1-888-775-7428 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی با VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA TRIPLE PAK ایمنی VOQUEZNA TRIPLE PAK در 675 بیمار بزرگسال (20 تا 82 سال) در کارآزمایی‌های بالینی در ایالات متحده، اروپا و ژاپن و VOQUEZNA DUAL PAK در 00 بیمار بزرگسال تا 80 سال مورد ارزیابی قرار گرفت. محاکمه در ایالات متحده و اروپا. همه بیماران غربالگری شدند و از نظر عفونت هلیکوباکتر پیلوری مثبت بودند. ایمنی VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK در یک مطالعه تصادفی، کنترل‌شده، دوسوکور سه‌گانه درمان دوگانه/برچسب باز که در ایالات متحده و اروپا در بیماران بالغ H. پیلوری مثبت انجام شده بود، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران به صورت تصادفی 1:1:1 به فونوپرازان 20 میلی گرم دو بار در روز به همراه آموکسی سیلین 1000 میلی گرم دو بار در روز به همراه کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز (VOQUEZNA TRIPLE PAK) یا فونوپرازان 20 میلی گرم دو بار در روز به همراه آموکسی سیلین 1000 میلی گرم آموکسی سیلین 1000 میلی گرم دو بار در روز (PNAVDUO 3 بار در روز) تقسیم شدند. 30 میلی گرم دو بار در روز به همراه آموکسی سیلین 1000 میلی گرم دو بار در روز به همراه کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز (LAC) به مدت 14 تجویز روزهای متوالی در مجموع 346 بیمار در این مطالعه VOQUEZNA TRIPLE PAK، 348 بیمار VOQUEZNA DUAL PAK و 345 بیمار LAC دریافت کردند. میانگین سنی این بیماران 51 سال (محدوده 20 تا 87 سال) بود. 62.2 درصد زن، 89.3 درصد سفیدپوست، 7.4 درصد سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 1.5 درصد آسیایی و 1.8 درصد سایرین با 72.5 درصد غیر اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. عوارض جانبی منجر به قطع قطع درمان به دلیل یک واکنش جانبی در 2.3٪ (8/346) از بیماران تحت درمان با VOQUEZNA TRIPLE PAK، 0.9٪ (3/348) از بیماران تحت درمان VOQUEZNA DUAL PAK (4/34٪ از بیماران تحت درمان با LAC) رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع VOQUEZNA TRIPLE PAK شد اسهال (0.6%) و فشار خون بالا (0.6%) و شایع ترین واکنش نامطلوب منجر به قطع VOQUEZNA DUAL PAK راش (0.6%) بود. شایع ترین عوارض جانبی عوارض جانبی که در ≥2٪ از بیماران رخ می دهد در جدول 3 توضیح داده شده است. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب در ≥2٪ از بیماران بزرگسالی که VOQUEZNA DUAL PAK یا VOQUEZNA TRIPLE PAK دریافت می‌کنند واکنش‌های نامطلوب VOQUEZNA DUAL PAK VOQUEZNA TRIPLE PAK LAC (N=348) n (6N) (3N) (N=3) اسهال 18 (5.2) 14 (4.0) 33 (9.6) Dysgeusia Dysgeusia همچنین شامل اختلال چشایی است. 2 (0.6) 16 (4.6) 21 (6.1) کاندیدیاز ولوواژینال کاندیدیاز ولوواژینال شامل: عفونت ادراری تناسلی قارچی، کاندیدیاز ولوواژینال، عفونت قارچی ولوواژینال، خارش ولوواژینال، خارش تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی. 7 (2.0) 11 (3.2) 5 (1.4) درد شکم درد شکم شامل: ناراحتی شکم، درد شکم، درد شکم پایین، درد شکم در قسمت بالایی است. 9 (2.6) 8 (2.3) 10 (2.9) سردرد 5 (1.4) 9 (2.6) 5 (1.4) فشار خون بالا فشار خون همچنین شامل افزایش فشار خون است. 4 (1.1) 7 (2.0) 3 (0.9) نازوفارنژیت 7 (2.0) 1 (0.3) 3 (0.9) این مطالعه برای ارزیابی مقایسه معنی دار بروز عوارض جانبی در گروه های درمانی VOQUEZNA DUAL PAK، VOQUEZNA TRIPLE PAK، طراحی نشده است. سایر عوارض جانبی سایر عوارض جانبی که در کمتر از 2% بیماران مبتلا به VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK رخ می دهد، در زیر بر اساس سیستم بدن ذکر شده است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، لکوسیتوز، لکوپنی، نوتروپنی. اختلالات قلبی: طولانی شدن QT، تاکی کاردی. اختلالات چشمی: ادم اربیتال. اختلالات گوارشی: اتساع شکم، یبوست، خشکی دهان، پولیپ اثنی عشر، زخم اثنی عشر، سوء هاضمه، نفخ، زخم معده، بیماری ریفلاکس معده، هماتوشزی، پولیپ روده بزرگ، تهوع، پولیپ رکتوم، استوماتیت، ناراحتی زبان، استفراغ. اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: خستگی، تب. اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت به دارو. عفونت ها و آلودگی ها: عفونت قارچی مقعد، عفونت ویروسی دستگاه گوارش، عفونت قارچی دهان، ذات الریه، عفونت قارچی زبان، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری، عفونت ویروسی. بررسی ها: افزایش تست عملکرد کبد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها. سیستم اسکلتی عضلانی: شکستگی استخوان. اختلالات سیستم عصبی: پیری، سرگیجه، سردرد تنشی. اختلالات روانپزشکی: اضطراب، افسردگی، بی خوابی. اختلالات کلیوی و ادراری: هیپرتروفی کلیه، نفریت توبولو بینابینی. اختلالات دستگاه تناسلی و پستان: ترشحات واژن. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سرفه، پولیپ بینی، درد اوروفارنکس. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: درماتیت، خشکی پوست، بثورات پوستی.

6.2 تجربه پس از بازاریابی با اجزای VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید فونوپرازان (خارج از ایالات متحده)، آموکسی سیلین، یا کلاریترومایسین (همه به طور جداگانه استفاده می شوند) شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. Vonoprazan اختلالات خون و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی. اختلالات سیستم ایمنی: شوک آنافیلاکتیک، کهیر [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. عفونت ها و آلودگی ها: C. difficile (با آنتی باکتریال های همزمان). بررسی: هیپومنیزیمی، هیپوکالمی، هیپوکلسمی، کمبود ویتامین B12. اختلالات کبدی صفراوی: آسیب کبدی، نارسایی کبدی، یرقان. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: فوران دارویی، اریتم مولتی فرم، SJS، TEN. عفونت ها و آلودگی های آموکسی سیلین: کاندیدیازیس مخاطی. دستگاه گوارش: سندرم انتروکولیت ناشی از دارو (DIES)، زبان مودار سیاه، و کولیت هموراژیک/شبه غشایی. شروع علائم کولیت کاذب غشایی ممکن است در طول یا بعد از درمان ضد باکتریایی رخ دهد. واکنش های حساسیت مفرط: آنافیلاکسی [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. واکنش‌های شبه بیماری سرم، بثورات ماکولوپاپولار اریتماتوز، اریتم مولتی‌فرم، درماتیت لایه‌بردار، واسکولیت با حساسیت بیش از حد و کهیر گزارش شده‌اند. کلیوی: کریستالوری گزارش شده است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. سیستم همیک و لنفاوی: کم خونی همولیتیک، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک، ائوزینوفیلی و آگرانولوسیتوز در طول درمان با پنی سیلین گزارش شده است. این واکنش‌ها معمولاً در صورت قطع درمان برگشت‌پذیر هستند و اعتقاد بر این است که پدیده‌های حساسیت مفرط هستند. سیستم عصبی مرکزی: بیش فعالی برگشت پذیر، بی قراری، گیجی، تشنج، مننژیت آسپتیک و تغییرات رفتاری به ندرت گزارش شده است. متفرقه: تغییر رنگ دندان (رنگ قهوه ای، زرد یا خاکستری) گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیماران اطفال رخ داده است. تغییر رنگ با مسواک زدن یا تمیز کردن دندان در بیشتر موارد کاهش یا از بین می رفت. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: درماتوز بولوز TEN، SJS، DRESS، AGEP و خطی IgA. کلاریترومایسین خون و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی، آگرانولوسیتوز. قلبی: آریتمی بطنی، تورساد د پونتس. گوش و هزارتو: ناشنوایی عمدتاً در زنان مسن گزارش شده و معمولاً برگشت پذیر بود. دستگاه گوارش: پانکراتیت حاد، تغییر رنگ زبان، تغییر رنگ دندان گزارش شد و معمولاً با تمیز کردن حرفه ای پس از قطع دارو قابل برگشت بود. کبد صفراوی: نارسایی کبدی، یرقان کبدی. عوارض جانبی مربوط به اختلال عملکرد کبدی با کلاریترومایسین گزارش شده است. عفونت ها و آلودگی ها: کولیت کاذب غشایی. سیستم ایمنی: واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیوادم. بررسی ها: زمان پروترومبین طولانی شد، تعداد گلبول های سفید کاهش یافت، INR افزایش یافت. رنگ غیر طبیعی ادرار گزارش شده است که با نارسایی کبدی مرتبط است. متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوگلیسمی در بیمارانی که از داروهای خوراکی کاهنده قند خون یا انسولین مصرف می کنند گزارش شده است. بافت عضلانی اسکلتی و همبند: میوپاتی رابدومیولیز گزارش شد و در برخی از گزارش‌ها، کلاریترومایسین همزمان با استاتین‌ها، فیبرات‌ها، کلشی‌سین یا آلوپورینول تجویز شد [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. سیستم عصبی: پاروسمی، آنوسمی، پارستزی و تشنج. روانپزشکی: رفتار غیرطبیعی، حالت گیجی، مسخ شخصیت، گمراهی، توهم، رفتار شیدایی، خواب غیرطبیعی، اختلال روانپریشی. این اختلالات معمولاً با قطع دارو برطرف می شوند. کلیه و ادرار: نارسایی کلیه. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: TEN، SJS، DRESS، AGEP، پورپورای Henoch-Schonlein، آکنه. عروقی: خونریزی.

طب سالمندان: VOQUEZNA TRIPLE PAK خطر ابتلا به تورساد د پوینتز را به دلیل ترکیب کلاریترومایسین افزایش می دهد. (8.5) نارسایی کلیوی: استفاده در نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود. (8.6) نارسایی کبدی: در نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید استفاده از آن توصیه نمی شود. (8.7)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با شماره تلفن 1-866-609-1612 تماس بگیرند یا به https://voqueznapregnancyregistry.com/ مراجعه کنند. خلاصه خطر VOQUEZNA TRIPLE PAK بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مطالعات مشاهده ای در زنان باردار با استفاده از کلاریترومایسین، استفاده از VOQUEZNA TRIPLE PAK در زنان باردار توصیه نمی شود، مگر در شرایط بالینی که هیچ درمان جایگزین مناسبی وجود ندارد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد VOQUEZNA TRIPLE PAK در زنان باردار برای ارزیابی خطرات مرتبط با دارو نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. اگر VOQUEZNA TRIPLE PAK در دوران بارداری استفاده می شود، زنان باردار را در مورد خطر احتمالی جنین آگاه کنید. هیچ مطالعه سمیت تولید مثلی و رشدی با ترکیب فونوپرازان، آموکسی سیلین و/یا کلاریترومایسین انجام نشد. VOQUEZNA DUAL PAK هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد VOQUEZNA DUAL PAK در زنان باردار برای ارزیابی خطرات مرتبط با دارو نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. اجزای جداگانه VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK کلاریترومایسین: مطالعات مشاهده ای منتشر شده در زنان باردار اثرات نامطلوبی را بر نتایج بارداری نشان داده است، از جمله افزایش خطر سقط جنین و در برخی مطالعات افزایش بروز ناهنجاری های جنینی (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز کلاریترومایسین خوراکی به موش‌های باردار، موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها در طول دوره ارگانوژنز باعث ایجاد ناهنجاری‌هایی در موش‌ها (ناهنجاری‌های قلبی عروقی) و موش‌ها (شکاف کام) با دوزهای مرتبط بالینی شد. اثرات جنینی در موش‌ها، موش‌ها و میمون‌ها (به عنوان مثال، کاهش بقای جنین، وزن بدن، افزایش وزن بدن) و کاهش لانه‌گزینی در خرگوش‌ها عموماً به‌عنوان ثانویه به سمیت مادر در نظر گرفته می‌شوند (به داده‌ها مراجعه کنید). ونوپرازان: داده‌های موجود از گزارش‌های فارمکووژیلانس با استفاده از فونوپرازان در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در موش‌های باردار، پس از تجویز خوراکی فونپرازان در طول اندام‌زایی تقریباً 27 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بر اساس مقایسه‌های مواجهه با AUC، عوارض جانبی مشاهده نشد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد (PPND)، توله‌های دامی که به صورت خوراکی فونوپرازان را در طول اندام‌زایی و در طی شیردهی تجویز کردند، تغییر رنگ کبد را نشان دادند که در مطالعات مکانیکی بعدی حیوانی با نکروز، فیبروز، و خونریزی با دوز تقریباً 22 برابر بیشتر از MRHD که در طول AUC قابل مقایسه بود، همراه بود. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. این اثرات در دوز پایین‌تر بعدی در این مطالعه، که تقریباً برابر با MRHD بر اساس مقایسه AUC بود، مشاهده نشد، اما در مواجهه‌های بالینی مرتبط در مطالعات یافتن محدوده دوز در موش‌ها مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). آموکسی سیلین: داده‌های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده و گزارش‌های موردی مراقبت دارویی طی چندین دهه با استفاده از آموکسی‌سیلین، خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ثابت نکرده است. مطالعات تولید مثل با آموکسی سیلین در موش ها و موش ها انجام شده است (به ترتیب 5 و 10 برابر دوز انسانی 2 گرم برای موش و موش، 3 و 6 برابر دوز 3 گرم انسان برای موش و موش). هیچ شواهدی دال بر آسیب آموکسی سیلین برای جنین وجود نداشت. خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی کلاریترومایسین: داده های موجود از مطالعات مشاهده ای آینده نگر و گذشته نگر با استفاده از کلاریترومایسین در زنان باردار، افزایش خطر سقط جنین را نشان می دهد. داده‌های حاصل از همین مطالعات در مورد ناهنجاری‌های مادرزادی اصلی متناقض است، با برخی از مطالعات افزایش خطر (نقص سپتوم دهلیزی بطنی، ناهنجاری‌های تناسلی، شکاف‌های دهانی صورت) و برخی دیگر تفاوتی بین افرادی که در معرض کلاریترومایسین و کسانی که در معرض کنترل‌های غیرتراتوژنیک قرار گرفته‌اند، مشاهده نمی‌کنند. مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک، عدم ثبت تولدهای غیر زنده، طبقه‌بندی نادرست مواجهه و گروه‌های مقایسه ناسازگار است. داده های حیوانی کلاریترومایسین: مطالعات تولید مثل حیوانی در موش ها، موش ها، خرگوش ها و میمون ها با کلاریترومایسین خوراکی و داخل وریدی انجام شد. در موش های باردار، کلاریترومایسین در طول اندام زایی (روز حاملگی [GD] 6 تا 15) در دوزهای خوراکی 15، 60، 250، 500 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. کاهش وزن بدن مشاهده شده در دام ها با 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) منجر به کاهش بقا و وزن بدن جنین ها شد. در ≥ 500 mg/kg/day، افزایش در بروز از دست دادن پس از لانه گزینی و شکاف کام در جنین مشاهده شد. در موش ≤ 250 mg/kg/day (≤ 1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. در موش های باردار Sprague Dawley، کلاریترومایسین در طول اندام زایی (GD 6 تا 15) در دوزهای خوراکی 15، 50 یا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. کاهش وزن بدن و مصرف غذا در سدها با mg/kg/day 150 مشاهده شد. افزایش جذب و کاهش وزن بدن جنین در این دوز ثانویه به سمیت مادری در نظر گرفته شد. علاوه بر این، در mg/kg/day 150 (1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA)، بروز کم ناهنجاری های قلبی عروقی (جایگاه کامل، تنه تقسیم نشده، نقص سپتوم IV) در جنین مشاهده شد. کلاریترومایسین با 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) اثرات نامطلوب رشدی در موش ها ایجاد نکرد. دوز داخل وریدی کلاریترومایسین در طول اندام زایی در موش‌ها (GD 6 تا 15) به میزان 15، 50 یا 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز با سمیت مادر (کاهش وزن بدن، افزایش وزن بدن، و مصرف غذا) در 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز همراه بود، اما هیچ شواهدی مبنی بر هیچ‌گونه اثرات نامطلوب بر اساس دوز رشدی ≥ 1 برابر رشد مشاهده نشد. در موش‌های باردار ویستار، کلاریترومایسین در طول اندام‌زایی (GD 7 تا 17) در دوزهای خوراکی 10، 40 یا 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. کاهش وزن بدن و مصرف غذا در سدها با mg/kg/day 160 مشاهده شد، اما شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی در هر دوز مشاهده نشد (≤ 1 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح BSA). در خرگوش‌های باردار، کلاریترومایسین که در طول اندام‌زایی (GD 6 تا 18) در دوزهای خوراکی 10، 35 یا 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، منجر به کاهش مصرف غذای مادر و کاهش وزن بدن در بالاترین دوز شد، بدون هیچ شواهدی از اثرات نامطلوب رشدی در هر دوز (≤ MRHD بر اساس BSA 2 برابر). کلاریترومایسین به صورت داخل وریدی در خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی (GD 6 تا 18) در خرگوش‌ها با دوز 20، 40، 80 یا 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (≥ 0.3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) منجر به سمیت مادری و از دست دادن لانه‌گزینی شد. در میمون های باردار، کلاریترومایسین (GD 20 تا 50) در دوزهای خوراکی 35 یا 70 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. استفراغ وابسته به دوز، اشتهای ضعیف، تغییرات مدفوع، و کاهش وزن بدن در تمام دوزها (≥ 0.5 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) مشاهده شد. تأخیر رشد در 1 جنین با دوز 70 میلی گرم بر کیلوگرم در روز ثانویه به سمیت مادری در نظر گرفته شد. شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی مرتبط با دارو در هر دوز آزمایش شده وجود نداشت. در یک مطالعه سم شناسی تولید مثل در موش هایی که کلاریترومایسین خوراکی در اواخر بارداری از طریق شیردهی (GD 17 تا روز 21 پس از زایمان) در دوزهای 10، 40 یا 160 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (≤ 1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) و کاهش وزن 60 میلی گرم در هر گرم وزن مادر مشاهده شد. کاهش افزایش وزن بدن مشاهده شده در فرزندان با mg/kg/day 160 ثانویه به سمیت مادری در نظر گرفته شد. هیچ اثر منفی رشدی با کلاریترومایسین در هر دوز آزمایش شده مشاهده نشد. ونوپرازان: موش‌های باردار به صورت خوراکی وونوپرازان در دوزهای 30، 100 یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (7، 27، 130 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC در دوزهای مشابه از موش‌های ماده جفت نشده از مطالعات جداگانه) در طول دوره اندام‌زایی از روز 6 بارداری تا 6 بارداری تجویز شدند. در طی دوز مادر، یک زن با دوز بالا فوت کرد و کاهش وزن بدن و مصرف غذا در دوزهای متوسط ​​و بالاتر رخ داد. کشندگی جنین-جنین مشاهده نشد اما کاهش وزن بدن جنین در گروه بالاترین دوز مشاهده شد. ناهنجاری های جنینی به گروه دوز 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز محدود شد و شامل نقص سپتوم بطنی و شریان ساب کلاوین در موقعیت نامناسب جنین در اکثریت (19/15) نوزادان و همچنین ناهنجاری های دم و باز شدن کوچک مقعد بود. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در mg/kg/day 100 مشاهده نشد. خرگوش های آبستن به صورت خوراکی فونوپرازان در دوزهای 3، 10 یا 30 میلی گرم/کیلوگرم در روز (0.04، 1.5، 10 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) در طول دوره اندام زایی از روز 6 تا 18 حاملگی تجویز شدند. دو حیوان در بالاترین دوز مصرفی و وزن بدنشان سقط شدند و مصرف غذا را کاهش دادند. هیچ مرگ و میر و سمیت جنینی و جنینی رخ نداد. هیچ گونه ناهنجاری خارجی، احشایی یا اسکلتی وجود نداشت. در یک مطالعه PPND، موش‌های ماده باردار فونپرازان خوراکی در دوزهای 1، 3، 10 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.01، 0.18، 1.1، 22 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) از GD 6 تا روز شیردهی بالاترین افزایش وزن بدن (LDcre) در دوزهای 21 دریافت کردند. در دوران شیردهی کاهش افزایش وزن بدن در مقایسه با گروه شاهد در فرزندان سدان در گروه دوز بالا مشاهده شد. تغییر رنگ کبد در فرزندان از گروه دوز بالا در LD 4 رخ داده است، اما در حیوانات مورد بررسی پس از شیر گرفتن وجود نداشت. به طور مشابه، در مطالعات یافتن محدوده دوز در موش‌ها و مطالعات مکانیکی حیوانی بعدی، تغییر رنگ کبد مشاهده شد و به‌عنوان نکروز، فیبروز و خونریزی در برابر یا بیشتر از مواجهه‌های مرتبط بالینی بر اساس مقایسه‌های AUC مشخص شد. مطالعات مکانیکی بیشتر نشان داد که این اثر احتمالاً ناشی از قرار گرفتن در معرض فونپرازان در طول شیردهی است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ارتباط بالینی یافته های کبد نامشخص است. به دلیل افزایش مواجهه با فونوپرازان از مصرف همزمان با کلاریترومایسین در بیماران، ممکن است حاشیه های مواجهه با فونوپرازان بین حیوانات و مطالعات بالینی برای فونوپرازان، آموکسی سیلین و کلاریترومایسین کمتر باشد. آموکسی سیلین: داده‌های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده و گزارش‌های موردی فارمکووژیلانس طی چندین دهه با استفاده از آموکسی سیلین، خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ثابت نکرده است. مطالعات تولید مثل حیوانی با آموکسی سیلین در موش ها و موش ها، در دوزهای تا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم (5 و 10 برابر دوز 2 گرم انسان برای موش و موش، به ترتیب 3 و 6 برابر دوز 3 گرم انسان برای موش و موش، بر اساس مقایسه BSA) انجام شده است. هیچ شواهدی دال بر آسیب آموکسی سیلین برای جنین وجود نداشت. خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

8.2 خطر شیردهی خلاصه Vonoprazan: داده های یک مطالعه شیردهی بالینی نشان می دهد که فونوپرازان در مقادیر کمتر از 0.03 درصد از دوز تجویز شده مادر در شیر مادر وجود دارد. با فرض وزن بدن نوزاد 6 کیلوگرم و شیرخواری که فقط با شیر مادر تغذیه می شود، میانگین دوز روزانه تخمینی نوزاد کمتر از 0.3 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر بود (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات فونوپرازان بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، آسیب کبدی در فرزندان موش‌های باردار و شیرده رخ داد که فونپرازان خوراکی در مواجهه با AUC تقریباً برابر و بیشتر از MRHD تجویز کردند (به داده‌ها مراجعه کنید). کلاریترومایسین: بر اساس داده های یک مطالعه شیردهی منتشر شده، کلاریترومایسین و متابولیت فعال آن 14-OH کلاریترومایسین در شیر انسان با کمتر از 2 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). در یک مطالعه مشاهده‌ای جداگانه بر روی زنان شیردهی که در معرض کلاریترومایسین قرار داشتند، عوارض جانبی گزارش شده بر روی کودکان شیرده (بثورات پوستی، اسهال، از دست دادن اشتها، خواب‌آلودگی) با آموکسی‌سیلین قابل مقایسه بود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی برای ارزیابی اثرات کلاریترومایسین یا کلاریترومایسین 14-OH بر تولید شیر در دسترس نیست. آموکسی سیلین: داده های منتشر شده از مطالعه بالینی شیردهی گزارش می دهد که آموکسی سیلین در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آموکسی سیلین بر تولید شیر وجود ندارد. بیانیه ریسک و فایده VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK: فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض کلاریترومایسین یا آموکسی سیلین قرار می گیرند از نظر اسهال، استفراغ یا بثورات پوستی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی ونوپرازان: غلظت فونپرازان در شیر مادر 15 زن شیرده سالم پس از تجویز 20 میلی گرم فونوپرازان یک بار در روز (دوز تایید شده برای VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK) (N = 5) یا دو بار در روز (N = 10) به مدت 4 روز (مدت زمان تایید شده PUEOIPQUEZNA VOQUEZNA VOQUEZNA TRIPLE PAK نیست) اندازه گیری شد. DUAL PAK). پس از تجویز 20 میلی گرم فونوپرازان دو بار در روز، میانگین غلظت متوسط ​​(Cavg) فونوپرازان در شیر مادر در حالت پایدار 13.3 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین تخمین زده شده مقدار کل فونوپرازان موجود در شیر مادر طی 24 ساعت 009/0 میلی گرم بود. با فرض وزن بدن نوزاد 6 کیلوگرم و شیرخواری که انحصاراً با شیر مادر تغذیه می شود، میانگین دوز تخمینی روزانه نوزاد 0.0015 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود که نشان دهنده 0.27 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر است. پس از تجویز یک رژیم 20 میلی گرمی فونوپرازان یک بار در روز (یک دوز تایید شده برای VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK نیست)، میانگین غلظت متوسط ​​(C میانگین) فونوپرازان در شیر مادر در حالت پایدار 7.55 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین تخمین زده شده مقدار کل فونوپرازان موجود در شیر مادر طی 24 ساعت 0024/0 میلی گرم بود. با فرض وزن بدن نوزاد 6 کیلوگرم و شیرخواری که انحصاراً با شیر مادر تغذیه می شود، میانگین دوز تخمینی روزانه نوزاد 0.0004 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود که نشان دهنده 0.13 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر است. کلاریترومایسین: نمونه‌های سرم و شیر پس از 3 روز درمان، در حالت پایدار، از یک مطالعه منتشر شده روی 12 زن شیرده که کلاریترومایسین 250 میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز مصرف می‌کردند، به‌دست آمد. بر اساس داده‌های این مطالعه و با فرض مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز، شیرخواری که به طور انحصاری با شیر انسان تغذیه می‌شود، به طور متوسط ​​136 میکروگرم بر کیلوگرم در روز کلاریترومایسین و متابولیت فعال آن را با این رژیم دوز مادر دریافت می‌کند. این مقدار کمتر از 2 درصد دوز تعدیل شده با وزن مادر (7.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، بر اساس میانگین وزن مادر 64 کیلوگرم) و کمتر از 1 درصد دوز اطفال (15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) برای کودکان بالای 6 ماه است. یک مطالعه مشاهده‌ای آینده‌نگر روی 55 نوزاد شیرده مادرانی که یک آنتی‌باکتری ماکرولید مصرف می‌کردند (6 مورد در معرض کلاریترومایسین قرار گرفتند) با 36 نوزاد شیرده مادرانی که آموکسی سیلین مصرف می‌کردند، مقایسه شد. عوارض جانبی در هر دو گروه قابل مقایسه بود. عوارض جانبی در 12.7 درصد از نوزادانی که در معرض ماکرولیدها قرار گرفتند رخ داد و شامل بثورات پوستی، اسهال، از دست دادن اشتها و خواب آلودگی بود. داده های حیوانی هیچ مطالعه ای با ترکیب فونوپرازان و آموکسی سیلین و/یا کلاریترومایسین برای بررسی اثر قرار گرفتن در معرض شیردهی بر فرزندان حیوانات انجام نشد. ونوپرازان: در یک مطالعه PPND در موش‌ها، که در آن فونپرازان خوراکی در طول بارداری و در دوران شیردهی تا 22 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) تجویز شد، تغییر رنگ کبد در فرزندان از گروه دوز بالا مشاهده شد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید. تغییر رنگ کبد مرتبط با نکروز، فیبروز و خونریزی در فرزندان موشهای صحرایی با دوز مصرفی نیز در مطالعات یافتن دامنه دوز و مطالعات محدود، غیر استاندارد، پیگیری و مکانیکی، از جمله فرزندان تنها در دوره شیردهی مشاهده شد. این اثرات در نوزادان بر روی LD 4 در دوزهای 3 تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.2 تا 22 برابر MRHD بر اساس مقادیر AUC برون یابی شده از مطالعه PPND) و در LD 14 در دوزهای 10 تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس حداکثر 2 برابر MR به 2 برابر حداکثر 1-HD گزارش شد. مقایسه AUC برون یابی شده). در مطالعات مکانیکی، اثرات کبدی در فرزندان تحت درمان تنها در دوران شیردهی مشاهده شد، اما نه در فرزندان حیواناتی که فقط در دوران بارداری تحت درمان قرار گرفتند. در برخی از این مطالعات، این یافته با افزایش وزن معده فرزندان همراه بود که همراه با تغییر رنگ کبد با درمان همزمان با یک عامل پروکینتیک گوارشی معکوس شد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری مردان کلاریترومایسین: بر اساس یافته های مطالعه باروری حیوانات برای کلاریترومایسین، VOQUEZNA TRIPLE PAK ممکن است باروری را در مردان بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مصرف سالمندان برای اجزای فردی VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK آموکسی سیلین و کلاریترومایسین شناخته شده است که آموکسی سیلین و کلاریترومایسین به طور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شوند و ممکن است خطر واکنش های نامطلوب مجدد به این داروها برای بیماران مفید باشد. نظارت بر عملکرد کلیه [به کاربرد در ویژه مراجعه کنید جمعیت (8.6) ]. Vonoprazan 218 بیمار 65 ساله و بالاتر در مطالعه بالینی VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK برای درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. از تعداد کل افراد تحت درمان با فونپرازان (N = 694)، 153 (22.0%) بیمار 65 سال و بالاتر و 18 (2.6%) بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشد. آموکسی سیلین تجزیه و تحلیل مطالعات بالینی آموکسی سیلین برای تعیین اینکه آیا افراد بالای 65 سال متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر انجام شد. این تحلیل‌ها تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر مشخص نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که بیماران مسن بیشتر احتمال دارد که عملکرد کلیه را کاهش دهند و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. کلاریترومایسین در یک مطالعه حالت پایدار که در آن به افراد مسن سالم (65 سال تا 81 سال) 500 میلی گرم کلاریترومایسین هر 12 ساعت داده شد، حداکثر غلظت سرمی و سطح زیر منحنی های کلاریترومایسین و کلاریترومایسین 14-OH در مقایسه با افراد بالغ جوان سالم افزایش یافت. این تغییرات در فارماکوکینتیک به موازات کاهش شناخته شده مرتبط با سن در عملکرد کلیه است. در کارآزمایی‌های بالینی، بیماران مسن در مقایسه با بیماران جوان‌تر، افزایش بروز عوارض جانبی نداشتند. بیماران مسن ممکن است نسبت به بیماران جوانتر مستعد ابتلا به آریتمی تورساد د پوینتس باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیشتر گزارش‌ها از آسیب حاد کلیه با مسدودکننده‌های کانال کلسیم متابولیزه شده توسط CYP3A4 (به عنوان مثال، وراپامیل، آملودیپین، دیلتیازم، نیفدیپین) شامل بیماران مسن 65 سال یا بالاتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به خصوص در بیماران مسن، گزارش هایی از مسمومیت با کلشی سین با مصرف همزمان کلاریترومایسین و کلشی سین گزارش شده است که برخی از آنها در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی رخ داده است. مرگ و میر در برخی از بیماران گزارش شده است [به موارد منع مصرف (4.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. استفاده از VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) تنظیم دوز VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK توصیه نمی شود. استفاده از VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (Child-Pugh B یا C) توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض VOQUEZNA TRIPLE PAK یا VOQUEZNA DUAL PAK قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با شماره تلفن 1-866-609-1612 تماس بگیرند یا به https://voqueznapregnancyregistry.com/ مراجعه کنند. خلاصه خطر VOQUEZNA TRIPLE PAK بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مطالعات مشاهده ای در زنان باردار با استفاده از کلاریترومایسین، استفاده از VOQUEZNA TRIPLE PAK در زنان باردار توصیه نمی شود، مگر در شرایط بالینی که هیچ درمان جایگزین مناسبی وجود ندارد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد VOQUEZNA TRIPLE PAK در زنان باردار برای ارزیابی خطرات مرتبط با دارو نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. اگر VOQUEZNA TRIPLE PAK در دوران بارداری استفاده می شود، زنان باردار را در مورد خطر احتمالی جنین آگاه کنید. هیچ مطالعه سمیت تولید مثلی و رشدی با ترکیب فونوپرازان، آموکسی سیلین و/یا کلاریترومایسین انجام نشد. VOQUEZNA DUAL PAK هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد VOQUEZNA DUAL PAK در زنان باردار برای ارزیابی خطرات مرتبط با دارو نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. اجزای جداگانه VOQUEZNA TRIPLE PAK و VOQUEZNA DUAL PAK کلاریترومایسین: مطالعات مشاهده ای منتشر شده در زنان باردار اثرات نامطلوبی را بر نتایج بارداری نشان داده است، از جمله افزایش خطر سقط جنین و در برخی مطالعات افزایش بروز ناهنجاری های جنینی (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز کلاریترومایسین خوراکی به موش‌های باردار، موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها در طول دوره ارگانوژنز باعث ایجاد ناهنجاری‌هایی در موش‌ها (ناهنجاری‌های قلبی عروقی) و موش‌ها (شکاف کام) با دوزهای مرتبط بالینی شد. اثرات جنینی در موش‌ها، موش‌ها و میمون‌ها (به عنوان مثال، کاهش بقای جنین، وزن بدن، افزایش وزن بدن) و کاهش لانه‌گزینی در خرگوش‌ها عموماً به‌عنوان ثانویه به سمیت مادر در نظر گرفته می‌شوند (به داده‌ها مراجعه کنید). ونوپرازان: داده‌های موجود از گزارش‌های فارمکووژیلانس با استفاده از فونوپرازان در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در موش‌های باردار، پس از تجویز خوراکی فونپرازان در طول اندام‌زایی تقریباً 27 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بر اساس مقایسه‌های مواجهه با AUC، عوارض جانبی مشاهده نشد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد (PPND)، توله‌های دامی که به صورت خوراکی فونوپرازان را در طول اندام‌زایی و در طی شیردهی تجویز کردند، تغییر رنگ کبد را نشان دادند که در مطالعات مکانیکی بعدی حیوانی با نکروز، فیبروز، و خونریزی با دوز تقریباً 22 برابر بیشتر از MRHD که در طول AUC قابل مقایسه بود، همراه بود. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. این اثرات در دوز پایین‌تر بعدی در این مطالعه، که تقریباً برابر با MRHD بر اساس مقایسه AUC بود، مشاهده نشد، اما در مواجهه‌های بالینی مرتبط در مطالعات یافتن محدوده دوز در موش‌ها مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). آموکسی سیلین: داده‌های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده و گزارش‌های موردی مراقبت دارویی طی چندین دهه با استفاده از آموکسی‌سیلین، خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ثابت نکرده است. مطالعات تولید مثل با آموکسی سیلین در موش ها و موش ها انجام شده است (به ترتیب 5 و 10 برابر دوز انسانی 2 گرم برای موش و موش، 3 و 6 برابر دوز 3 گرم انسان برای موش و موش). هیچ شواهدی دال بر آسیب آموکسی سیلین برای جنین وجود نداشت. خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی کلاریترومایسین: داده های موجود از مطالعات مشاهده ای آینده نگر و گذشته نگر با استفاده از کلاریترومایسین در زنان باردار، افزایش خطر سقط جنین را نشان می دهد. داده‌های حاصل از همین مطالعات در مورد ناهنجاری‌های مادرزادی اصلی متناقض است، با برخی از مطالعات افزایش خطر (نقص سپتوم دهلیزی بطنی، ناهنجاری‌های تناسلی، شکاف‌های دهانی صورت) و برخی دیگر تفاوتی بین افرادی که در معرض کلاریترومایسین و کسانی که در معرض کنترل‌های غیرتراتوژنیک قرار گرفته‌اند، مشاهده نمی‌کنند. مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک، عدم ثبت تولدهای غیر زنده، طبقه‌بندی نادرست مواجهه و گروه‌های مقایسه ناسازگار است. داده های حیوانی کلاریترومایسین: مطالعات تولید مثل حیوانی در موش ها، موش ها، خرگوش ها و میمون ها با کلاریترومایسین خوراکی و داخل وریدی انجام شد. در موش های باردار، کلاریترومایسین در طول اندام زایی (روز حاملگی [GD] 6 تا 15) در دوزهای خوراکی 15، 60، 250، 500 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. کاهش وزن بدن مشاهده شده در دام ها با 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) منجر به کاهش بقا و وزن بدن جنین ها شد. در ≥ 500 mg/kg/day، افزایش در بروز از دست دادن پس از لانه گزینی و شکاف کام در جنین مشاهده شد. در موش ≤ 250 mg/kg/day (≤ 1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. در موش های باردار Sprague Dawley، کلاریترومایسین در طول اندام زایی (GD 6 تا 15) در دوزهای خوراکی 15، 50 یا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. کاهش وزن بدن و مصرف غذا در سدها با mg/kg/day 150 مشاهده شد. افزایش جذب و کاهش وزن بدن جنین در این دوز ثانویه به سمیت مادری در نظر گرفته شد. علاوه بر این، در mg/kg/day 150 (1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA)، بروز کم ناهنجاری های قلبی عروقی (جایگاه کامل، تنه تقسیم نشده، نقص سپتوم IV) در جنین مشاهده شد. کلاریترومایسین با 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) اثرات نامطلوب رشدی در موش ها ایجاد نکرد. دوز داخل وریدی کلاریترومایسین در طول اندام زایی در موش‌ها (GD 6 تا 15) به میزان 15، 50 یا 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز با سمیت مادر (کاهش وزن بدن، افزایش وزن بدن، و مصرف غذا) در 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز همراه بود، اما هیچ شواهدی مبنی بر هیچ‌گونه اثرات نامطلوب بر اساس دوز رشدی ≥ 1 برابر رشد مشاهده نشد. در موش‌های باردار ویستار، کلاریترومایسین در طول اندام‌زایی (GD 7 تا 17) در دوزهای خوراکی 10، 40 یا 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. کاهش وزن بدن و مصرف غذا در سدها با mg/kg/day 160 مشاهده شد، اما شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی در هر دوز مشاهده نشد (≤ 1 برابر MRHD بر اساس مقایسه سطح BSA). در خرگوش‌های باردار، کلاریترومایسین که در طول اندام‌زایی (GD 6 تا 18) در دوزهای خوراکی 10، 35 یا 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، منجر به کاهش مصرف غذای مادر و کاهش وزن بدن در بالاترین دوز شد، بدون هیچ شواهدی از اثرات نامطلوب رشدی در هر دوز (≤ MRHD بر اساس BSA 2 برابر). کلاریترومایسین به صورت داخل وریدی در خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی (GD 6 تا 18) در خرگوش‌ها با دوز 20، 40، 80 یا 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (≥ 0.3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) منجر به سمیت مادری و از دست دادن لانه‌گزینی شد. در میمون های باردار، کلاریترومایسین (GD 20 تا 50) در دوزهای خوراکی 35 یا 70 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. استفراغ وابسته به دوز، اشتهای ضعیف، تغییرات مدفوع، و کاهش وزن بدن در تمام دوزها (≥ 0.5 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) مشاهده شد. تأخیر رشد در 1 جنین با دوز 70 میلی گرم بر کیلوگرم در روز ثانویه به سمیت مادری در نظر گرفته شد. شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی مرتبط با دارو در هر دوز آزمایش شده وجود نداشت. در یک مطالعه سم شناسی تولید مثل در موش هایی که کلاریترومایسین خوراکی در اواخر بارداری از طریق شیردهی (GD 17 تا روز 21 پس از زایمان) در دوزهای 10، 40 یا 160 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (≤ 1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) و کاهش وزن 60 میلی گرم در هر گرم وزن مادر مشاهده شد. کاهش افزایش وزن بدن مشاهده شده در فرزندان با mg/kg/day 160 ثانویه به سمیت مادری در نظر گرفته شد. هیچ اثر منفی رشدی با کلاریترومایسین در هر دوز آزمایش شده مشاهده نشد. ونوپرازان: موش‌های باردار به صورت خوراکی وونوپرازان در دوزهای 30، 100 یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (7، 27، 130 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC در دوزهای مشابه از موش‌های ماده جفت نشده از مطالعات جداگانه) در طول دوره اندام‌زایی از روز 6 بارداری تا 6 بارداری تجویز شدند. در طی دوز مادر، یک زن با دوز بالا فوت کرد و کاهش وزن بدن و مصرف غذا در دوزهای متوسط ​​و بالاتر رخ داد. کشندگی جنین-جنین مشاهده نشد اما کاهش وزن بدن جنین در گروه بالاترین دوز مشاهده شد. ناهنجاری های جنینی به گروه دوز 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز محدود شد و شامل نقص سپتوم بطنی و شریان ساب کلاوین در موقعیت نامناسب جنین در اکثریت (19/15) نوزادان و همچنین ناهنجاری های دم و باز شدن کوچک مقعد بود. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در mg/kg/day 100 مشاهده نشد. خرگوش های آبستن به صورت خوراکی فونوپرازان در دوزهای 3، 10 یا 30 میلی گرم/کیلوگرم در روز (0.04، 1.5، 10 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) در طول دوره اندام زایی از روز 6 تا 18 حاملگی تجویز شدند. دو حیوان در بالاترین دوز مصرفی و وزن بدنشان سقط شدند و مصرف غذا را کاهش دادند. هیچ مرگ و میر و سمیت جنینی و جنینی رخ نداد. هیچ گونه ناهنجاری خارجی، احشایی یا اسکلتی وجود نداشت. در یک مطالعه PPND، موش‌های ماده باردار فونپرازان خوراکی در دوزهای 1، 3، 10 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.01، 0.18، 1.1، 22 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) از GD 6 تا روز شیردهی بالاترین افزایش وزن بدن (LDcre) در دوزهای 21 دریافت کردند. در دوران شیردهی کاهش افزایش وزن بدن در مقایسه با گروه شاهد در فرزندان سدان در گروه دوز بالا مشاهده شد. تغییر رنگ کبد در فرزندان از گروه دوز بالا در LD 4 رخ داده است، اما در حیوانات مورد بررسی پس از شیر گرفتن وجود نداشت. به طور مشابه، در مطالعات یافتن محدوده دوز در موش‌ها و مطالعات مکانیکی حیوانی بعدی، تغییر رنگ کبد مشاهده شد و به‌عنوان نکروز، فیبروز و خونریزی در برابر یا بیشتر از مواجهه‌های مرتبط بالینی بر اساس مقایسه‌های AUC مشخص شد. مطالعات مکانیکی بیشتر نشان داد که این اثر احتمالاً ناشی از قرار گرفتن در معرض فونپرازان در طول شیردهی است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ارتباط بالینی یافته های کبد نامشخص است. به دلیل افزایش مواجهه با فونوپرازان از مصرف همزمان با کلاریترومایسین در بیماران، ممکن است حاشیه های مواجهه با فونوپرازان بین حیوانات و مطالعات بالینی برای فونوپرازان، آموکسی سیلین و کلاریترومایسین کمتر باشد. آموکسی سیلین: داده‌های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده و گزارش‌های موردی فارمکووژیلانس طی چندین دهه با استفاده از آموکسی سیلین، خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ثابت نکرده است. مطالعات تولید مثل حیوانی با آموکسی سیلین در موش ها و موش ها، در دوزهای تا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم (5 و 10 برابر دوز 2 گرم انسان برای موش و موش، به ترتیب 3 و 6 برابر دوز 3 گرم انسان برای موش و موش، بر اساس مقایسه BSA) انجام شده است. هیچ شواهدی دال بر آسیب آموکسی سیلین برای جنین وجود نداشت. خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

12.1 مکانیسم اثر Vonoprazan ترشح اسید پایه و تحریک شده معده را در سطح ترشحی سلول جداری معده از طریق مهار سیستم آنزیمی H + , K + -ATPase به روش رقابتی پتاسیم سرکوب می کند. از آنجایی که این آنزیم به عنوان پمپ اسید (پروتون) در سلول جداری در نظر گرفته می شود، فونوپرازان به عنوان یک نوع مهارکننده پمپ پروتون معده شناخته شده است، زیرا مرحله نهایی تولید اسید را مسدود می کند. ونوپرازان نیازی به فعال شدن توسط اسید ندارد. ونوپرازان ممکن است به طور انتخابی در سلول های جداری در هر دو حالت استراحت و تحریک متمرکز شود. ونوپرازان به صورت غیر کووالانسی و برگشت پذیر به پمپ های پروتون فعال متصل می شود. آموکسی سیلین یک داروی ضد باکتری است. کلاریترومایسین یک داروی ضد میکروبی ماکرولید است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید. سرکوب اسید باعث افزایش تکثیر باکتری هلیکوباکتر پیلوری و پایداری و اثربخشی ضد میکروبی ها در درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری می شود.

12.2 Pharmacodynamics Vonoprazan Antisecretory Activity Following a single 20 mg dose of vonoprazan, the onset of the antisecretory effect as measured by intragastric pH occurs within 2 to 3 hours. The elevated intragastric pH compared to placebo is maintained for over 24-hours after dosing. The inhibitory effect of vonoprazan on acid secretion increases with repeated daily dosing and antisecretory effect reached steady state by Day 4 with a mean (SD) 24-hour intragastric pH of 6.0 (1.5) following 20 mg once daily dose (not an approved recommended dosage). The antisecretory effect of vonoprazan decreases following drug discontinuation although intragastric pH remained elevated compared to placebo for 24 to 48 hours following the dose on Day 7. Cardiac Electrophysiology At a dose 6 times the maximum recommended dose, vonoprazan does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent. Serum Gastrin Effects In clinical trials conducted in adult patients with erosive esophagitis, treatment with vonoprazan increased baseline serum gastrin concentrations. Mean gastrin levels remained elevated with the recommended daily dose of vonoprazan for the treatment of erosive esophagitis and the mean serum gastrin levels returned to normal within 4 weeks of discontinuation of treatment. Increased gastrin causes enterochromaffin-like cell hyperplasia and increased serum CgA levels. The increased CgA levels may cause false positive results in diagnostic investigations for neuroendocrine tumors [see Warnings and Precautions (5.1) and Drug Interactions (7) ].

12.3 Pharmacokinetics Pharmacokinetic (PK) parameters for vonoprazan 20 mg after a single dose (not an approved recommended dosage) and at steady state following twice daily administration are summarized in Table 8. Table 8: Mean (%CV) Pharmacokinetic Parameters for Vonoprazan Following a Single Dose or at Steady State Following Twice Daily Dosing PK Parameter Single Dose (N=10) Steady State (N=32) C max = Maximum plasma concentration; AUC 0-12h = Area under the plasma concentration-time curve from time 0 to the end of the 12-hour dosing interval; T max = Time to reach C max ; t 1/2 = Elimination half-life, CL/F = Apparent oral clearance, V z /F = Apparent oral volume of distribution. T max (h), median (range) 2.5 (1.0-4.0) 3.0 (1.0-6.0) C max (ng/mL) 25.2 (39.7) 37.8 (36.1) AUC 0-12h (ng*hr/mL) 154.8 (25.2) 272.5 (30.5) t 1/2 (h) 7.1 (10.1) 6.8 (22.7) CL/F (L/h) 97.3 (36.3) 81.3 (35.7) V z /F (L) 1001 (39.6) 782.7 (34.4) Vonoprazan Absorption Vonoprazan exhibits time independent pharmacokinetics and steady state concentrations are achieved by Day 3 to 4. After multiple doses of vonoprazan ranging from 10 mg (0.5 times the lowest approved recommended single dosage) to 40 mg (2 times the highest approved recommended single dosage) once daily for 7 days in healthy subjects, C max and AUC values for vonoprazan increased in an approximately dose-proportional manner. Steady state mean plasma exposure of vonoprazan following 20 mg twice daily dosing (AUC 0-12h = 273 hr*ng/mL, N=10) was approximately 1.8-fold higher compared to Day 1 (AUC 0-12h = 155 hr*ng/mL, N=10). Effect of Food: In a food effect study in healthy subjects (N=24) receiving vonoprazan 20 mg, a high-fat meal resulted in a 5% increase in C max , a 15% increase in AUC, and a delay in median T max of 2 hours. These changes are not considered to be clinically significant. Distribution Plasma protein binding of vonoprazan ranged from 85 to 88% in healthy subjects and was independent of concentration from 0.1 to 10 mcg/mL. Elimination Metabolism: Vonoprazan is metabolized to inactive metabolites via multiple pathways by a combination of cytochrome P450 (CYP) isoforms (predominantly CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2D6, and CYP2B6) along with sulfo- and glucuronosyl-transferases. CYP2C19 and CYP2D6 polymorphisms have been evaluated in clinical studies and there were no clinically meaningful differences in the pharmacokinetics of vonoprazan based on either CYP2C19 or CYP2D6 metabolizer status. Excretion: Following oral administration of radiolabeled vonoprazan, approximately 67% of the radiolabeled dose (8% as unchanged vonoprazan) was recovered in urine and 31% (1.4% as unchanged vonoprazan) was recovered in feces. Specific Populations Sex, Race or Ethnicity: There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of vonoprazan based on sex or race/ethnicity. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of vonoprazan administered as a single 20 mg dose in patients with mild (N=8), moderate (N=8), or severe (N=8) renal impairment were compared to those with normal renal function (N=13). Compared to subjects with normal renal function, systemic exposure (AUC ∞ ) was 1.7-, 1.3-, and 2.4-times greater in patients with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively. In subjects requiring dialysis (N=8), AUC ∞ estimates were 1.3-fold greater compared to estimates from subjects with normal renal function [see Dosage and Administration (2.3) ] . Protein binding of vonoprazan is not affected by impaired renal function. In patients requiring dialysis, vonoprazan was present in the dialysate and represented 0.94% of the dose administered . Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of vonoprazan administered as a single 20 mg dose in patients with mild [Child-Pugh Class A (N=8)], moderate [Child-Pugh Class B (N=8)], or severe [Child-Pugh Class C (N=6)] hepatic impairment were compared to those with normal hepatic function (N=12). Compared to subjects with normal hepatic function, systemic exposure (AUC ∞ ) of vonoprazan was 1.2-, 2.4-, and 2.6-times greater in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively. [see Dosage and Administration (2.4) ]. Protein binding of vonoprazan is not affected by impaired hepatic function . Drug Interaction Studies In vitro studies: Cytochrome P450 (CYP450) Enzymes : In vitro studies have shown that vonoprazan directly and time-dependently inhibits CYP2B6, CYP2C19, and CYP3A4/5. Transporter Systems : Vonoprazan inhibits multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1) and organic cation transporter 1 (OCT1), but only at concentrations higher than clinically relevant. Clinical Studies: Combination Therapy with Vonoprazan, Amoxicillin, and Clarithromycin : When vonoprazan 20 mg, amoxicillin 750 mg, and clarithromycin 400 mg were co-administered twice daily for 7 days (N=11), there was no effect on pharmacokinetics of amoxicillin compared to administration of amoxicillin alone. However, vonoprazan C max and AUC 0-12h increased by 87% and 85%, respectively, and clarithromycin, C max and AUC 0-12h increased by 64% and 45%, respectively, compared to administration of each component alone. Effect of Vonoprazan on CYP3A4 Substrates : When a single oral dose of midazolam 2 mg was administered following vonoprazan 20 mg twice daily for 7 days (N=20), midazolam AUC ∞ increased 93% compared to administration of midazolam alone. Effect of CYP3A Inhibitors on Vonoprazan : When a single 40 mg (2 times the highest approved recommended single dosage) dose of vonoprazan was administered with clarithromycin 500 mg twice daily for 7 days (N=16), vonoprazan AUC ∞ increased 58% compared to administration of vonoprazan alone. Model-Informed Approaches: Effect of CYP3A Inducers on Vonoprazan : Vonoprazan exposures are predicted to be 80% lower when co-administered with a strong CYP3A4 inducer such as rifampicin and 50% lower when co-administered with a moderate CYP3A4 inducer such as efavirenz. Amoxicillin Absorption Amoxicillin is stable in the presence of gastric acid and is rapidly absorbed after oral administration. Orally administered doses of 500-mg amoxicillin capsules result in average peak blood levels 1 to 2 hours after administration in the range of 5.5 mcg/mL to 7.5 mcg/mL, respectively. Distribution Amoxicillin diffuses readily into most body tissues and fluids, with the exception of brain and spinal fluid, except when meninges are inflamed. In blood serum, amoxicillin is approximately 20% protein-bound. Following a 1-gram dose and utilizing a special skin window technique to determine levels of the antibacterial, it was noted that therapeutic levels were found in the interstitial fluid. Metabolism and Excretion The half-life of amoxicillin is 61.3 minutes. Approximately 60% of an orally administered dose of amoxicillin is excreted in the urine within 6 to 8 hours. Detectable serum levels are observed up to 8 hours after an orally administered dose of amoxicillin. Since most of the amoxicillin is excreted unchanged in the urine, its excretion can be delayed by concurrent administration of probenecid. Clarithromycin Absorption For a single 500 mg dose of clarithromycin, food slightly delays the onset of clarithromycin absorption, increasing the peak time from approximately 2 to 2.5 hours. Food also increases the clarithromycin peak plasma concentration by about 24%, but does not affect the extent of clarithromycin bioavailability. Food does not affect the onset of formation of the active metabolite, 14-OH clarithromycin or its peak plasma concentration but does slightly decrease the extent of metabolite formation, indicated by an 11% decrease in AUC. Therefore, clarithromycin may be given without regard to food. In non-fasting healthy human subjects (males and females), peak plasma concentrations were attained within 2 to 3 hours after oral dosing. Distribution Clarithromycin and the 14-OH clarithromycin metabolite distribute readily into body tissues and fluids. There are no data available on cerebrospinal fluid penetration. Because of high intracellular concentrations, tissue concentrations are higher than serum concentrations. Metabolism and Elimination Steady-state peak plasma clarithromycin concentrations were attained within 3 days and were 3 mcg/mL to 4 mcg/mL with a 500 mg dose administered every 8 hours to 12 hours. The elimination half-life of clarithromycin was 5 hours to 7 hours with 500 mg administered every 8 hours to 12 hours. The nonlinearity of clarithromycin pharmacokinetics is slight at the recommended doses of 500 mg administered every 8 hours to 12 hours. With a 500 mg every 8 hours to 12 hours dosing, the peak steady-state concentration of 14-OH clarithromycin is slightly higher (up to 1 mcg/mL), and its elimination half-life is about 7 hours to 9 hours. With any of these dosing regimens, the steady-state concentration of this metabolite is generally attained within 3 days to 4 days. After a 500 mg tablet every 12 hours, the urinary excretion of clarithromycin is approximately 30%. The renal clearance of clarithromycin is, however, relatively independent of the dose size and approximates the normal glomerular filtration rate. The major metabolite found in urine is 14-OH clarithromycin, which accounts for an additional 10% to 15% of the dose with a 500 mg tablet administered every 12 hours. Patients with Hepatic Impairment The steady-state concentrations of clarithromycin in subjects with impaired hepatic function did not differ from those in normal subjects; however, the 14-OH clarithromycin concentrations were lower in the hepatically impaired subjects. The decreased formation of 14-OH clarithromycin was at least partially offset by an increase in renal clearance of clarithromycin in the subjects with impaired hepatic function when compared to healthy subjects. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of clarithromycin were also altered in subjects with impaired renal function. Drug Interaction Studies Fluconazole: Following administration of fluconazole 200 mg daily and clarithromycin 500 mg twice daily to 21 healthy volunteers, the steady-state clarithromycin C min and AUC increased 33% and 18%, respectively. Clarithromycin exposures were increased and steady-state concentrations of 14-OH clarithromycin were not significantly affected by concomitant administration of fluconazole. Colchicine: When a single dose of colchicine 0.6 mg was administered with clarithromycin 250 mg twice daily for 7 days, the colchicine C max increased 197% and the AUC 0-∞ increased 239% compared to administration of colchicine alone. Atazanavir: Following administration of clarithromycin (500 mg twice daily) with atazanavir (400 mg once daily), the clarithromycin AUC increased 94%, the 14-OH clarithromycin AUC decreased 70%, and the atazanavir AUC increased 28%. Ritonavir: Concomitant administration of clarithromycin and ritonavir (N=22) resulted in a 77% increase in clarithromycin AUC and a 100% decrease in the AUC of 14-OH clarithromycin. Saquinavir: Following administration of clarithromycin (500 mg twice daily) and saquinavir (soft gelatin capsules, 1200 mg tid) to 12 healthy volunteers, the steady-state saquinavir AUC and C max increased 177% and 187% respectively compared to administration of saquinavir alone. Clarithromycin AUC and C max increased 45% and 39% respectively, whereas the 14-OH clarithromycin AUC and C max decreased 24% and 34% respectively, compared to administration with clarithromycin alone. Didanosine: Simultaneous administration of clarithromycin tablets and didanosine to 12 HIV-infected adult patients resulted in no statistically significant change in didanosine pharmacokinetics. Zidovudine: Following administration of clarithromycin 500 mg tablets twice daily with zidovudine 100 mg every 4 hours, the steady-state zidovudine AUC decreased 12% compared to administration of zidovudine alone (N=4). Individual values ranged from a decrease of 34% to an increase of 14%. When clarithromycin tablets were administered two to four hours prior to zidovudine, the steady-state zidovudine C max increased 100% whereas the AUC was unaffected (N=24). Omeprazole: Clarithromycin 500 mg every 8 hours was given in combination with omeprazole 40 mg daily to healthy adult subjects. The steady-state plasma concentrations of omeprazole were increased (C max , AUC 0-24 , and t ½ increases of 30%, 89%, and 34%, respectively), by the concomitant administration of clarithromycin. The plasma levels of clarithromycin and 14-OH clarithromycin were increased by the concomitant administration of omeprazole. For clarithromycin, the mean C max was 10% greater, the mean C min was 27% greater, and the mean AUC 0-8 was 15% greater when clarithromycin was administered with omeprazole than when clarithromycin was administered alone. Similar results were seen for 14-OH clarithromycin, the mean C max was 45% greater, the mean C min was 57% greater, and the mean AUC 0-8 was 45% greater. Clarithromycin concentrations in the gastric tissue and mucus were also increased by concomitant administration of omeprazole. Table 9: Clarithromycin Tissue Concentrations 2 hours after Dose (mcg/mL)/(mcg/g) Treatment N Antrum Fundus N Mucus Clarithromycin 5 10.48 ± 2.01 20.81 ± 7.64 4 4.15 ± 7.74 Clarithromycin + Omeprazole 5 19.96 ± 4.71 24.25 ± 6.37 4 39.29 ± 32.79 Theophylline: In two studies in which theophylline was administered with clarithromycin (a theophylline sustained-release formulation was dosed at either 6.5 mg/kg or 12 mg/kg together with 250 or 500 mg q12h clarithromycin), the steady-state levels of C max , C min , and the AUC of theophylline increased about 20%. Midazolam: When a single dose of midazolam was co-administered with clarithromycin tablets (500 mg twice daily for 7 days), midazolam AUC increased 174% after intravenous administration of midazolam and 600% after oral administration.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Amoxicillin is similar to penicillin in its bactericidal action against susceptible bacteria during the stage of active multiplication. It acts through the inhibition of cell wall biosynthesis that leads to the death of the bacteria. Clarithromycin exerts its antibacterial activity by binding to the 50S ribosomal subunit of susceptible bacteria resulting in inhibition of protein synthesis. Resistance Resistance to amoxicillin is mediated primarily through enzymes called beta-lactamases that cleave the beta-lactam ring of amoxicillin, rendering it inactive. The major routes of clarithromycin resistance are modification of the 23S rRNA in the 50S ribosomal subunit to insensitivity or drug efflux pumps. Beta-lactamase production should have no effect on clarithromycin activity. If H. pylori is not eradicated after treatment with clarithromycin-containing combination regimens, patients may develop clarithromycin resistance in H. pylori isolates. Therefore, for patients who fail therapy, clarithromycin susceptibility testing should be done, if possible. Antimicrobial Activity Culture and sensitivity testing of bacteria are not routinely performed to establish the diagnosis of H. pylori infection [see Clinical Studies (14) ] . The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. Clarithromycin and amoxicillin are active in vitro against most isolates of H. pylori . Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: www.fda.gov/medwatch ) . Effects on Gastrointestinal Microbial Ecology Decreased gastric acidity due to any means, increases gastric counts of bacteria normally present in the gastrointestinal tract. Vonoprazan decreases gastric acidity, VOQUEZNA TRIPLE PAK or VOQUEZNA DUAL PAK may lead to a slightly increased risk of gastrointestinal infections due to pathogens such as Salmonella and Campylobacter and, in hospitalized patients, possibly also due to C. difficile .

Pharmacokinetic (PK) parameters for vonoprazan 20 mg after a single dose (not an approved recommended dosage) and at steady state following twice daily administration are summarized in Table 8. Table 8: Mean (%CV) Pharmacokinetic Parameters for Vonoprazan Following a Single Dose or at Steady State Following Twice Daily Dosing PK Parameter Single Dose (N=10) Steady State (N=32) C max = Maximum plasma concentration; AUC 0-12h = Area under the plasma concentration-time curve from time 0 to the end of the 12-hour dosing interval; T max = Time to reach C max ; t 1/2 = Elimination half-life, CL/F = Apparent oral clearance, V z /F = Apparent oral volume of distribution. T max (h), median (range) 2.5 (1.0-4.0) 3.0 (1.0-6.0) C max (ng/mL) 25.2 (39.7) 37.8 (36.1) AUC 0-12h (ng*hr/mL) 154.8 (25.2) 272.5 (30.5) t 1/2 (h) 7.1 (10.1) 6.8 (22.7) CL/F (L/h) 97.3 (36.3) 81.3 (35.7) V z /F (L) 1001 (39.6) 782.7 (34.4) Vonoprazan Absorption Vonoprazan exhibits time independent pharmacokinetics and steady state concentrations are achieved by Day 3 to 4. After multiple doses of vonoprazan ranging from 10 mg (0.5 times the lowest approved recommended single dosage) to 40 mg (2 times the highest approved recommended single dosage) once daily for 7 days in healthy subjects, C max and AUC values for vonoprazan increased in an approximately dose-proportional manner. Steady state mean plasma exposure of vonoprazan following 20 mg twice daily dosing (AUC 0-12h = 273 hr*ng/mL, N=10) was approximately 1.8-fold higher compared to Day 1 (AUC 0-12h = 155 hr*ng/mL, N=10). Effect of Food: In a food effect study in healthy subjects (N=24) receiving vonoprazan 20 mg, a high-fat meal resulted in a 5% increase in C max , a 15% increase in AUC, and a delay in median T max of 2 hours. These changes are not considered to be clinically significant. Distribution Plasma protein binding of vonoprazan ranged from 85 to 88% in healthy subjects and was independent of concentration from 0.1 to 10 mcg/mL. Elimination Metabolism: Vonoprazan is metabolized to inactive metabolites via multiple pathways by a combination of cytochrome P450 (CYP) isoforms (predominantly CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2D6, and CYP2B6) along with sulfo- and glucuronosyl-transferases. CYP2C19 and CYP2D6 polymorphisms have been evaluated in clinical studies and there were no clinically meaningful differences in the pharmacokinetics of vonoprazan based on either CYP2C19 or CYP2D6 metabolizer status. Excretion: Following oral administration of radiolabeled vonoprazan, approximately 67% of the radiolabeled dose (8% as unchanged vonoprazan) was recovered in urine and 31% (1.4% as unchanged vonoprazan) was recovered in feces. Specific Populations Sex, Race or Ethnicity: There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of vonoprazan based on sex or race/ethnicity. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of vonoprazan administered as a single 20 mg dose in patients with mild (N=8), moderate (N=8), or severe (N=8) renal impairment were compared to those with normal renal function (N=13). Compared to subjects with normal renal function, systemic exposure (AUC ∞ ) was 1.7-, 1.3-, and 2.4-times greater in patients with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively. In subjects requiring dialysis (N=8), AUC ∞ estimates were 1.3-fold greater compared to estimates from subjects with normal renal function [see Dosage and Administration (2.3) ] . Protein binding of vonoprazan is not affected by impaired renal function. In patients requiring dialysis, vonoprazan was present in the dialysate and represented 0.94% of the dose administered . Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of vonoprazan administered as a single 20 mg dose in patients with mild [Child-Pugh Class A (N=8)], moderate [Child-Pugh Class B (N=8)], or severe [Child-Pugh Class C (N=6)] hepatic impairment were compared to those with normal hepatic function (N=12). Compared to subjects with normal hepatic function, systemic exposure (AUC ∞ ) of vonoprazan was 1.2-, 2.4-, and 2.6-times greater in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively. [see Dosage and Administration (2.4) ]. Protein binding of vonoprazan is not affected by impaired hepatic function . Drug Interaction Studies In vitro studies: Cytochrome P450 (CYP450) Enzymes : In vitro studies have shown that vonoprazan directly and time-dependently inhibits CYP2B6, CYP2C19, and CYP3A4/5. Transporter Systems : Vonoprazan inhibits multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1) and organic cation transporter 1 (OCT1), but only at concentrations higher than clinically relevant. Clinical Studies: Combination Therapy with Vonoprazan, Amoxicillin, and Clarithromycin : When vonoprazan 20 mg, amoxicillin 750 mg, and clarithromycin 400 mg were co-administered twice daily for 7 days (N=11), there was no effect on pharmacokinetics of amoxicillin compared to administration of amoxicillin alone. However, vonoprazan C max and AUC 0-12h increased by 87% and 85%, respectively, and clarithromycin, C max and AUC 0-12h increased by 64% and 45%, respectively, compared to administration of each component alone. Effect of Vonoprazan on CYP3A4 Substrates : When a single oral dose of midazolam 2 mg was administered following vonoprazan 20 mg twice daily for 7 days (N=20), midazolam AUC ∞ increased 93% compared to administration of midazolam alone. Effect of CYP3A Inhibitors on Vonoprazan : When a single 40 mg (2 times the highest approved recommended single dosage) dose of vonoprazan was administered with clarithromycin 500 mg twice daily for 7 days (N=16), vonoprazan AUC ∞ increased 58% compared to administration of vonoprazan alone. Model-Informed Approaches: Effect of CYP3A Inducers on Vonoprazan : Vonoprazan exposures are predicted to be 80% lower when co-administered with a strong CYP3A4 inducer such as rifampicin and 50% lower when co-administered with a moderate CYP3A4 inducer such as efavirenz. Amoxicillin Absorption Amoxicillin is stable in the presence of gastric acid and is rapidly absorbed after oral administration. Orally administered doses of 500-mg amoxicillin capsules result in average peak blood levels 1 to 2 hours after administration in the range of 5.5 mcg/mL to 7.5 mcg/mL, respectively. Distribution Amoxicillin diffuses readily into most body tissues and fluids, with the exception of brain and spinal fluid, except when meninges are inflamed. In blood serum, amoxicillin is approximately 20% protein-bound. Following a 1-gram dose and utilizing a special skin window technique to determine levels of the antibacterial, it was noted that therapeutic levels were found in the interstitial fluid. Metabolism and Excretion The half-life of amoxicillin is 61.3 minutes. Approximately 60% of an orally administered dose of amoxicillin is excreted in the urine within 6 to 8 hours. Detectable serum levels are observed up to 8 hours after an orally administered dose of amoxicillin. Since most of the amoxicillin is excreted unchanged in the urine, its excretion can be delayed by concurrent administration of probenecid. Clarithromycin Absorption For a single 500 mg dose of clarithromycin, food slightly delays the onset of clarithromycin absorption, increasing the peak time from approximately 2 to 2.5 hours. Food also increases the clarithromycin peak plasma concentration by about 24%, but does not affect the extent of clarithromycin bioavailability. Food does not affect the onset of formation of the active metabolite, 14-OH clarithromycin or its peak plasma concentration but does slightly decrease the extent of metabolite formation, indicated by an 11% decrease in AUC. Therefore, clarithromycin may be given without regard to food. In non-fasting healthy human subjects (males and females), peak plasma concentrations were attained within 2 to 3 hours after oral dosing. Distribution Clarithromycin and the 14-OH clarithromycin metabolite distribute readily into body tissues and fluids. There are no data available on cerebrospinal fluid penetration. Because of high intracellular concentrations, tissue concentrations are higher than serum concentrations. Metabolism and Elimination Steady-state peak plasma clarithromycin concentrations were attained within 3 days and were 3 mcg/mL to 4 mcg/mL with a 500 mg dose administered every 8 hours to 12 hours. The elimination half-life of clarithromycin was 5 hours to 7 hours with 500 mg administered every 8 hours to 12 hours. The nonlinearity of clarithromycin pharmacokinetics is slight at the recommended doses of 500 mg administered every 8 hours to 12 hours. With a 500 mg every 8 hours to 12 hours dosing, the peak steady-state concentration of 14-OH clarithromycin is slightly higher (up to 1 mcg/mL), and its elimination half-life is about 7 hours to 9 hours. With any of these dosing regimens, the steady-state concentration of this metabolite is generally attained within 3 days to 4 days. After a 500 mg tablet every 12 hours, the urinary excretion of clarithromycin is approximately 30%. The renal clearance of clarithromycin is, however, relatively independent of the dose size and approximates the normal glomerular filtration rate. The major metabolite found in urine is 14-OH clarithromycin, which accounts for an additional 10% to 15% of the dose with a 500 mg tablet administered every 12 hours. Patients with Hepatic Impairment The steady-state concentrations of clarithromycin in subjects with impaired hepatic function did not differ from those in normal subjects; however, the 14-OH clarithromycin concentrations were lower in the hepatically impaired subjects. The decreased formation of 14-OH clarithromycin was at least partially offset by an increase in renal clearance of clarithromycin in the subjects with impaired hepatic function when compared to healthy subjects. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of clarithromycin were also altered in subjects with impaired renal function. Drug Interaction Studies Fluconazole: Following administration of fluconazole 200 mg daily and clarithromycin 500 mg twice daily to 21 healthy volunteers, the steady-state clarithromycin C min and AUC increased 33% and 18%, respectively. Clarithromycin exposures were increased and steady-state concentrations of 14-OH clarithromycin were not significantly affected by concomitant administration of fluconazole. Colchicine: When a single dose of colchicine 0.6 mg was administered with clarithromycin 250 mg twice daily for 7 days, the colchicine C max increased 197% and the AUC 0-∞ increased 239% compared to administration of colchicine alone. Atazanavir: Following administration of clarithromycin (500 mg twice daily) with atazanavir (400 mg once daily), the clarithromycin AUC increased 94%, the 14-OH clarithromycin AUC decreased 70%, and the atazanavir AUC increased 28%. Ritonavir: Concomitant administration of clarithromycin and ritonavir (N=22) resulted in a 77% increase in clarithromycin AUC and a 100% decrease in the AUC of 14-OH clarithromycin. Saquinavir: Following administration of clarithromycin (500 mg twice daily) and saquinavir (soft gelatin capsules, 1200 mg tid) to 12 healthy volunteers, the steady-state saquinavir AUC and C max increased 177% and 187% respectively compared to administration of saquinavir alone. Clarithromycin AUC and C max increased 45% and 39% respectively, whereas the 14-OH clarithromycin AUC and C max decreased 24% and 34% respectively, compared to administration with clarithromycin alone. Didanosine: Simultaneous administration of clarithromycin tablets and didanosine to 12 HIV-infected adult patients resulted in no statistically significant change in didanosine pharmacokinetics. Zidovudine: Following administration of clarithromycin 500 mg tablets twice daily with zidovudine 100 mg every 4 hours, the steady-state zidovudine AUC decreased 12% compared to administration of zidovudine alone (N=4). Individual values ranged from a decrease of 34% to an increase of 14%. When clarithromycin tablets were administered two to four hours prior to zidovudine, the steady-state zidovudine C max increased 100% whereas the AUC was unaffected (N=24). Omeprazole: Clarithromycin 500 mg every 8 hours was given in combination with omeprazole 40 mg daily to healthy adult subjects. The steady-state plasma concentrations of omeprazole were increased (C max , AUC 0-24 , and t ½ increases of 30%, 89%, and 34%, respectively), by the concomitant administration of clarithromycin. The plasma levels of clarithromycin and 14-OH clarithromycin were increased by the concomitant administration of omeprazole. For clarithromycin, the mean C max was 10% greater, the mean C min was 27% greater, and the mean AUC 0-8 was 15% greater when clarithromycin was administered with omeprazole than when clarithromycin was administered alone. Similar results were seen for 14-OH clarithromycin, the mean C max was 45% greater, the mean C min was 57% greater, and the mean AUC 0-8 was 45% greater. Clarithromycin concentrations in the gastric tissue and mucus were also increased by concomitant administration of omeprazole. Table 9: Clarithromycin Tissue Concentrations 2 hours after Dose (mcg/mL)/(mcg/g) Treatment N Antrum Fundus N Mucus Clarithromycin 5 10.48 ± 2.01 20.81 ± 7.64 4 4.15 ± 7.74 Clarithromycin + Omeprazole 5 19.96 ± 4.71 24.25 ± 6.37 4 39.29 ± 32.79 Theophylline: In two studies in which theophylline was administered with clarithromycin (a theophylline sustained-release formulation was dosed at either 6.5 mg/kg or 12 mg/kg together with 250 or 500 mg q12h clarithromycin), the steady-state levels of C max , C min , and the AUC of theophylline increased about 20%. Midazolam: When a single dose of midazolam was co-administered with clarithromycin tablets (500 mg twice daily for 7 days), midazolam AUC increased 174% after intravenous administration of midazolam and 600% after oral administration.