وریکونازول

دوز در بزرگسالان ( 2.3 ) عفونت دوز نگهدارنده قرص خوراکی سوسپانسیون خوراکی آسپرژیلوز مهاجم 200 میلی گرم هر 12 ساعت 5 میلی لیتر هر 12 ساعت کاندیدمی در غیر نوتروپنیک ها و سایر عفونت های بافت عمیق کاندیدا 200 میلی گرم هر 12 ساعت و 5 میلی لیتر فودواسپوریوزیس 20 هر 12 ساعت 12 ساعت 5 میلی لیتر هر 12 ساعت کاندیدیاز مری 200 میلی گرم هر 12 ساعت 5 میلی لیتر هر 12 ساعت بیماران بالغ با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: دوز نگهدارنده خوراکی 100 میلی گرم یا 150 میلی گرم هر 12 ساعت نارسایی کبدی: از نصف دوز نگهدارنده در بیماران بالغ با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) استفاده کنید (2.5) نارسایی کلیوی: از تزریق داخل وریدی در بیماران بزرگسال با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (کلرانس کراتینین <50 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید (2.6) دوز در کودکان 2 سال و بالاتر (2.4) برای کودکان 2 تا کمتر از 12 سال و 12 تا 14 کیلوگرم وزن کمتر از 50 سال. دوز نگهدارنده عفونت قرص خوراکی سوسپانسیون خوراکی آسپرژیلوز مهاجم 9 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت (حداکثر دوز 350 میلی گرم هر 12 ساعت) 0.225 میلی لیتر بر کیلوگرم هر 12 ساعت [حداکثر دوز 8.75 میلی لیتر (350 میلی گرم در سایر عفونت های کاندیداهای عمقی) هر 12 ساعت اسکدوسپوریوز و فوزاریوز کاندیدیاز مری 9 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت (حداکثر دوز 350 میلی گرم هر 12 ساعت). ساعت) 0.225 میلی‌لیتر/کیلوگرم هر 12 ساعت [حداکثر دوز 8.75 میلی‌لیتر (350 میلی‌گرم) هر 12 ساعت] برای بیماران کودکان 12 تا 14 سال با وزن بیشتر یا مساوی 50 کیلوگرم و افراد 15 سال و بالاتر بدون توجه به وزن بدن، از دوز بزرگسالان استفاده می‌شود. (2.4) تنظیم دوز قرص وریکونازول در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی ثابت نشده است (2.5، 2.6)

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم برای استفاده در همه بیماران قرص وریکونازول را حداقل یک ساعت قبل یا بعد از غذا تجویز کنید.

2.3 رژیم دوز توصیه شده در بزرگسالان آسپرژیلوز تهاجمی و عفونت های قارچی جدی ناشی از Fusarium spp. و Scedosporium apiospermum جدول 1 را ببینید. درمان باید با رژیم دوز بارگذاری مشخص شده وریکونازول داخل وریدی در روز 1 و به دنبال آن رژیم دوز نگهدارنده توصیه شده (RMD) آغاز شود. درمان وریدی باید حداقل 7 روز ادامه یابد. هنگامی که بیمار از نظر بالینی بهبود یافت و بتواند داروهای خوراکی را تحمل کند، می توان از شکل قرص خوراکی وریکونازول استفاده کرد. دوز نگهدارنده خوراکی توصیه شده 200 میلی گرم، قرار گرفتن در معرض وریکونازول مشابه 3 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی را به دست می آورد. یک دوز خوراکی 300 میلی‌گرم، قرار گرفتن در معرض 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی را به دست می‌آورد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کاندیدمی در بیماران غیر نوتروپنیک و سایر عفونت‌های کاندیدا بافت عمقی را ببینید. کاندیدیاز مری به جدول 1 مراجعه کنید. بیماران باید حداقل 14 روز و حداقل 7 روز پس از رفع علائم تحت درمان قرار گیرند. جدول 1: رژیم دوز توصیه شده (بزرگسالان) a افزایش دوز زمانی که قرص وریکونازول با فنی توئین یا افاویرنز تجویز می شود (7). کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (2.5) b در مطالعات داوطلبانه سالم، دوز 200 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت یک مواجهه (AUCτ) مشابه انفوزیون داخل وریدی 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر دوز 12 ساعته را ارائه کرد. دوز 300 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت یک مواجهه (AUCτ) مشابه انفوزیون داخل وریدی 4 میلی گرم بر کیلوگرم هر دوز 12 ساعت ارائه می دهد (12) c بیماران بالغ با وزن کمتر از 40 کیلوگرم باید نیمی از دوز نگهدارنده خوراکی را دریافت کنند. d در یک مطالعه بالینی IA، میانگین مدت درمان با وریکونازول وریدی 10 روز (محدوده 2 تا 85 روز) بود. میانگین مدت درمان با وریکونازول خوراکی 76 روز (محدوده 2 تا 232 روز) بود (14.1). e در کارآزمایی‌های بالینی، بیماران مبتلا به کاندیدمی 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم انفوزیون داخل وریدی را هر 12 ساعت به عنوان درمان اولیه دریافت کردند، در حالی که بیماران مبتلا به سایر عفونت‌های بافت عمیق کاندیدا، 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت به عنوان درمان نجات دریافت کردند. دوز مناسب باید بر اساس شدت و ماهیت عفونت باشد. f در بیماران مبتلا به EC ارزیابی نمی شود. دوز بارگیری عفونت دوز نگهدارنده a,b انفوزیون داخل وریدی انفوزیون داخل وریدی قرص خوراکی c سوسپانسیون خوراکی آسپرژیلوز مهاجم d 6 mg/kg هر 12 ساعت برای 24 ساعت اول 4 mg/kg هر 12 ساعت 200 میلی گرم هر 12 ساعت در بیماران غیرعمیق بافتی Candie هر 5 میلی لیتر عفونت های کاندیدا 6 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت در 24 ساعت اول 4-3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت ساعت e 200 میلی گرم هر 12 ساعت 5 میلی لیتر هر 12 ساعت کاندیدیاز مری ارزیابی نشده f 200 میلی گرم هر 12 ساعت 5 میلی لیتر هر 12 ساعت اسکدوسپوریوز و فوزاریوز 6 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت برای 24 ساعت اول 42 میلی گرم بر کیلوگرم هر 1 ساعت 41 میلی گرم هر 12 ساعت هر 12 ساعت روش 12 ساعته برای تنظیم رژیم دوز در بزرگسالان اگر پاسخ بیمار ناکافی است، نگهداری خوراکی دوز قرص وریکونازول یا سوسپانسیون خوراکی ممکن است از 200 میلی گرم (یا 5 میلی لیتر) هر 12 ساعت به 300 میلی گرم (یا 5/7 میلی لیتر) هر 12 ساعت افزایش یابد. برای بیماران بالغ با وزن کمتر از 40 کیلوگرم، دوز نگهدارنده خوراکی قرص وریکونازول یا سوسپانسیون خوراکی ممکن است از 100 میلی گرم (یا 2.5 میلی لیتر) هر 12 ساعت به 150 میلی گرم (یا 3.75 میلی لیتر) هر 12 ساعت افزایش یابد. اگر بیمار قادر به تحمل 300 میلی‌گرم (یا 5/7 میلی‌لیتر) خوراکی هر 12 ساعت نیست، دوز نگهدارنده خوراکی قرص‌های وریکونازول یا سوسپانسیون خوراکی را با 50 میلی‌گرم (یا 25/1 میلی‌لیتر) کاهش دهید و به حداقل 200 میلی‌گرم (یا 5 میلی‌لیتر) هر 12 ساعت یک‌بار یا بیشتر از 140 کیلوگرم برای بیماران بزرگسال با وزن 20 میلی‌گرم کاهش دهید. میلی لیتر) هر 12 ساعت برای بیماران بزرگسال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم. اگر بیمار قادر به تحمل mg/kg 4 به صورت داخل وریدی در هر 12 ساعت نیست، دوز نگهدارنده وریدی را به mg/kg 3 هر 12 ساعت کاهش دهید.

2.4 رژیم دوز توصیه شده در بیماران اطفال رژیم دوز توصیه شده برای بیماران کودکان 2 تا کمتر از 12 سال و 12 تا 14 سال با وزن بدن کمتر از 50 کیلوگرم در جدول 2 نشان داده شده است. برای بیماران اطفال 12 تا 14 ساله با وزن بدن بیشتر یا مساوی 50 کیلوگرم و افراد 15 سال و بالاتر بدون توجه به وزن بدن، رژیم دوز قرص وریکونازول را برای بزرگسالان تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. جدول 2: رژیم دوز توصیه شده برای کودکان 2 تا کمتر از 12 سال و 12 تا 14 سال با وزن بدن کمتر از 50 کیلوگرم ^ ^ بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در 112 بیمار اطفال با نقص ایمنی در سنین 2 تا کمتر از 12 سال و 26 بیمار دارای ایمنی کمتر از 12 سال تا 12 سال سن * در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3، بیماران مبتلا به IA حداقل به مدت 6 هفته و حداکثر تا 12 هفته درمان داخل وریدی (IV) دریافت کردند. بیماران حداقل در 7 روز اول درمان، درمان IV دریافت کردند و سپس می‌توانستند به درمان خوراکی وریکونازول تغییر دهند. † درمان مطالعه برای کاندیدیاز تهاجمی اولیه یا نجات دهنده و کاندیدمی (ICC) یا EC شامل وریکونازول داخل وریدی، با گزینه ای برای تغییر به درمان خوراکی پس از حداقل 5 روز درمان IV، بر اساس آزمودنی هایی که معیارهای تغییر را داشتند. برای افراد مبتلا به ICC اولیه یا نجات، وریکونازول حداقل 14 روز پس از آخرین کشت مثبت تجویز شد. حداکثر 42 روز درمان مجاز بود. بیماران مبتلا به EC اولیه یا نجات حداقل 7 روز پس از رفع علائم و نشانه های بالینی تحت درمان قرار گرفتند. حداکثر 42 روز درمان مجاز بود. دوز بارگیری دوز نگهدارنده انفوزیون داخل وریدی انفوزیون داخل وریدی قرص خوراکی سوسپانسیون خوراکی آسپرژیلوز مهاجم * 9 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت برای 24 ساعت اول 8 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت بعد از 24 ساعت اول 9 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت (حداکثر 250 میلی گرم هر 25 ساعت) میلی‌لیتر/کیلوگرم هر 12 ساعت [حداکثر دوز 75/8 میلی‌لیتر (350 میلی‌گرم) هر 12 ساعت] کاندیدمی در افراد غیرنوتروپنیک و سایر موارد عفونت های کاندیدا بافت عمقی † اسکدوسپوریوز و فوزاریوز کاندیدیاز مری † ارزیابی نشده 4 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت 9 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت (حداکثر دوز 350 میلی گرم هر 12 ساعت) 0.225 میلی لیتر بر کیلوگرم هر 15 میلی گرم هر 12 ساعت (8.35 میلی لیتر در هر 12 ساعت حداکثر دوز). ساعت] درمان را با یک رژیم انفوزیون داخل وریدی شروع کنید. تنها پس از بهبود بالینی قابل توجه، یک رژیم خوراکی را در نظر بگیرید. توجه داشته باشید که دوز 8 mg/kg داخل وریدی باعث قرار گرفتن در معرض وریکونازول تقریباً 2 برابر بیشتر از دوز خوراکی 9 mg/kg می‌شود. دوز خوراکی توصیه شده برای کودکان بر اساس مطالعاتی است که در آنها وریکونازول به عنوان پودر برای فرمولاسیون سوسپانسیون خوراکی تجویز شده است. هم ارزی زیستی بین پودر وریکونازول برای سوسپانسیون خوراکی و قرص وریکونازول در یک جمعیت اطفال بررسی نشده است. فراهمی زیستی خوراکی ممکن است در کودکان 2 تا 12 ساله مبتلا به سوء جذب و وزن بدن بسیار کم برای سن محدود باشد. در این صورت تجویز وریکونازول وریدی توصیه می شود. روش تنظیم رژیم دوز در بیماران کودکان کودکان 2 تا کمتر از 12 سال و 12 تا 14 سال با وزن بدن کمتر از 50 کیلوگرم اگر پاسخ بیمار ناکافی باشد و بیمار قادر به تحمل دوز نگهدارنده اولیه وریدی باشد، ممکن است دوز نگهدارنده 1 میلی گرم در کیلوگرم افزایش یابد. اگر پاسخ بیمار ناکافی باشد و بیمار بتواند دوز نگهدارنده خوراکی را تحمل کند، ممکن است دوز را با 1 mg/kg (0.025 میلی‌لیتر بر کیلوگرم) مراحل یا 50 میلی‌گرم (1.25 میلی‌لیتر) پله‌ها تا حداکثر 350 میلی‌گرم (8.75 میلی‌لیتر) هر 12 ساعت افزایش دهید. اگر بیماران قادر به تحمل دوز نگهدارنده اولیه وریدی نیستند، دوز را با گام های mg/kg 1 کاهش دهید. اگر بیماران قادر به تحمل دوز نگهدارنده خوراکی نیستند، دوز را با 1 میلی گرم بر کیلوگرم (0.025 میلی لیتر بر کیلوگرم) یا 50 میلی گرم (1.25 میلی لیتر) کاهش دهید. بیماران اطفال 12 تا 14 ساله با وزن بیشتر یا مساوی 50 کیلوگرم و 15 سال و بالاتر بدون توجه به وزن بدن: از روش بهینه برای تیتر کردن دوز توصیه شده برای بزرگسالان استفاده کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

2.5 تغییرات دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بزرگسالان دوز نگهدارنده وریکونازول باید در بیماران بالغ با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، کلاس A و B Child-Pugh کاهش یابد. هیچ داده PK وجود ندارد که توصیه های تنظیم دوز را در بیماران مبتلا به اختلال شدید کبدی-Pugh (C) ارائه دهد. مدت درمان باید بر اساس شدت بیماری زمینه ای بیمار، بهبودی پس از سرکوب سیستم ایمنی و پاسخ بالینی باشد. بیماران بالغ با تست های اولیه عملکرد کبد (ALT، AST) تا 5 برابر حد بالای نرمال (ULN) در برنامه بالینی قرار گرفتند. تنظیم دوز برای بیماران بالغ با این درجه از عملکرد غیر طبیعی کبد ضروری نیست، اما نظارت مداوم بر تست های عملکرد کبد برای افزایش بیشتر توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. توصیه می شود که از رژیم های دوز بارگیری وریکونازول توصیه شده استفاده شود، اما دوز نگهدارنده در بیماران بزرگسال مبتلا به سیروز کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) به نصف کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. وریکونازول در بیماران بزرگسال مبتلا به سیروز کبدی شدید (کلاس C Child-Pugh) یا در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن B یا بیماری هپاتیت C مزمن مطالعه نشده است. وریکونازول با افزایش تست های عملکرد کبد و علائم بالینی آسیب کبدی مانند زردی همراه است. قرص وریکونازول فقط در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی باید در صورتی استفاده شود که فواید آن بیشتر از خطر بالقوه باشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید به دقت از نظر مسمومیت دارویی تحت نظر باشند. بیماران اطفال تنظیم دوز قرص وریکونازول در بیماران اطفال مبتلا به نارسایی کبدی ثابت نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

2.6 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیماران بزرگسال فارماکوکینتیک قرص های وریکونازول خوراکی به طور قابل توجهی تحت تاثیر نارسایی کلیوی قرار نمی گیرد. بنابراین، هیچ تنظیمی برای دوز خوراکی در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف تا شدید کلیوی لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (کلرانس کراتینین <50 میلی لیتر در دقیقه) که انفوزیون داخل وریدی وریکونازول دریافت می کنند، تجمع وسیله نقلیه داخل وریدی، SBECD، رخ می دهد. وریکونازول خوراکی باید در این بیماران تجویز شود، مگر اینکه ارزیابی سود/خطر برای بیمار، استفاده از وریکونازول وریدی را توجیه کند. سطح کراتینین سرم در این بیماران باید به دقت کنترل شود، و در صورت افزایش، باید به تغییر درمان خوراکی با وریکونازول توجه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. وریکونازول و وسیله نقلیه داخل وریدی، SBECD، قابل دیالیز هستند. یک جلسه 4 ساعته همودیالیز مقدار کافی از وریکونازول را برای تنظیم دوز حذف نمی کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال تنظیم دوز قرص وریکونازول در بیماران اطفال مبتلا به نارسایی کلیوی ثابت نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

2.7 تنظیم دوز هنگام مصرف همزمان با فنی توئین یا افاویرنز دوز نگهدارنده وریکونازول در صورت مصرف همزمان با فنی توئین یا افاویرنز باید افزایش یابد. از روش بهینه برای تیتر کردن دوز استفاده کنید [به تداخلات دارویی (7) و دوز و تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت کبدی: واکنش های جدی کبدی گزارش شده است. ارزیابی تست های عملکرد کبد در شروع و در طول درمان با وریکونازول (5.1) آریتمی ها و طولانی شدن QT: پتاسیم، منیزیم و کلسیم را قبل از استفاده اصلاح کنید. احتیاط بیماران مبتلا به شرایط پروآریتمی (5.2) اختلالات بینایی (از جمله نوریت بینایی و ادم پاپی): اگر درمان بیش از 28 روز ادامه یابد، عملکرد بینایی را کنترل کنید (5.4) عوارض جانبی شدید پوستی: برای واکنش‌های پوستی لایه‌برداری قطع کنید (5.5) حساسیت به نور: به دلیل خطر حساسیت به نور از نور خورشید اجتناب کنید (5.6) اختلال عملکرد آدرنال: بیماران دریافت کننده قرص وریکونازول و کورتیکواستروئیدها (از طریق همه راه های تجویز) را از نظر اختلال عملکرد آدرنال در طول و بعد از درمان با قرص وریکونازول به دقت تحت نظر بگیرید. به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم و نشانه های سندرم کوشینگ یا نارسایی آدرنال (5.8) مسمومیت جنینی- جنینی، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند: وریکونازول در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. بیماران باردار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص وریکونازول از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند (5.9، 8.1، 8.3). در صورت بروز این عوارض جانبی قطع شود (5.12) تداخلات دارویی مهم بالینی: داروهای همزمان بیمار را مرور کنید (5.13، 7) بیماران مبتلا به عدم تحمل ارثی گالاکتوز، کمبود لاپ لاکتاز یا کمبود لاکتاز لاپ یا گلوکز-گالاکتوز حاوی این قرص‌ها نباید به بیماران مبتلا به سوءجذب داده شود: 5.14)

5.1 مسمومیت کبدی در کارآزمایی های بالینی، موارد غیرمعمول واکنش های جدی کبدی در طول درمان با وریکونازول (شامل هپاتیت بالینی، کلستاز و نارسایی شدید کبدی، از جمله مرگ و میر) وجود داشته است. مواردی از واکنش‌های کبدی عمدتاً در بیمارانی با شرایط پزشکی زمینه‌ای جدی (عمدتاً بدخیمی خونی) رخ می‌دهد. واکنش‌های کبدی، از جمله هپاتیت و یرقان، در بین بیمارانی که هیچ فاکتور خطر قابل شناسایی دیگری ندارند، رخ داده است. اختلال عملکرد کبد معمولاً با قطع درمان برگشت پذیر بوده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. فرکانس بالاتری از افزایش آنزیم های کبدی در جمعیت کودکان مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. عملکرد کبد باید در بیماران بزرگسال و کودکان کنترل شود. سطوح سرمی ترانس آمیناز و بیلی روبین را در شروع درمان با وریکونازول اندازه گیری کنید و حداقل هر هفته در ماه اول درمان نظارت کنید. در صورتی که تغییرات بالینی قابل توجهی مشاهده نشود، می‌توان در طول استفاده مداوم به ماهانه کاهش داد. اگر تست‌های عملکرد کبدی به طور قابل توجهی در مقایسه با پایه افزایش یافت، قرص‌های وریکونازول باید قطع شود، مگر اینکه قضاوت پزشکی در مورد فایده/خطر درمان برای بیمار ادامه استفاده را توجیه کند [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 آریتمی ها و طولانی شدن QT برخی از آزول ها، از جمله وریکونازول، با طولانی شدن فاصله QT در نوار قلب مرتبط است. در طول توسعه بالینی و نظارت پس از بازاریابی، موارد نادری از آریتمی‌ها (از جمله آریتمی‌های بطنی مانند تورساد د پوینت)، ایست قلبی و مرگ‌های ناگهانی در بیمارانی که وریکونازول مصرف می‌کنند، مشاهده شده است. این موارد معمولاً شامل بیماران شدیداً بیمار با عوامل خطر مخدوش‌کننده متعدد، مانند سابقه شیمی‌درمانی کاردیوتوکسیک، کاردیومیوپاتی، هیپوکالمی و داروهای همراهی می‌شود که ممکن است نقش داشته باشند. وریکونازول باید با احتیاط در بیماران مبتلا به شرایط بالقوه پروآریتمیک تجویز شود، مانند: مادرزادی یا اکتسابی طولانی شدن QT کاردیومیوپاتی، به ویژه هنگامی که نارسایی قلبی وجود دارد برادی کاردی سینوسی آریتمی های علامت دار موجود داروی همزمان که به طولانی کردن فاصله QT معروف است [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7)، و 12 تلاش های دارویی بالینی (Rigorous)3 مراجعه کنید. پتاسیم، منیزیم و کلسیم باید قبل از آن ساخته شود شروع و در طول درمان با وریکونازول [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.4 اختلالات بینایی اگر درمان بیش از 28 روز ادامه یابد، تأثیر قرص وریکونازول بر عملکرد بینایی مشخص نیست. گزارش‌های پس از بازاریابی از عوارض جانبی طولانی‌مدت بینایی، از جمله نوریت بینایی و ادم پاپیلی وجود دارد. اگر درمان بیش از 28 روز ادامه یابد، عملکرد بینایی شامل حدت بینایی، میدان بینایی و ادراک رنگ باید کنترل شود [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.5 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، مانند سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، که می‌تواند در طول درمان با قرص‌ها کشنده باشد، گزارش شده است. اگر بیمار دچار یک واکنش نامطلوب پوستی شدید، قرص وریکونازول باید قطع شود [به واکنش جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید].

5.6 حساسیت به نور وریکونازول با واکنش پوستی حساسیت به نور مرتبط است. بیماران، از جمله بیماران اطفال، باید از قرار گرفتن در معرض نور مستقیم خورشید در طول درمان با وریکونازول خودداری کنند و باید از اقداماتی مانند لباس های محافظ و کرم ضد آفتاب با فاکتور محافظت در برابر نور خورشید (SPF) بالا استفاده کنند. در صورت بروز واکنش‌های فوتوتوکسیک، بیمار باید به متخصص پوست ارجاع داده شود و باید مصرف قرص وریکونازول را قطع کرد. اگر قرص وریکونازول با وجود بروز ضایعات مرتبط با سمیت نوری ادامه یابد، ارزیابی پوست باید به طور منظم و منظم انجام شود تا امکان تشخیص و مدیریت زودهنگام ضایعات پیش بدخیم فراهم شود. کارسینوم سلول سنگفرشی پوست (از جمله SCC پوستی درجا، یا بیماری بوون) و ملانوم در طول درمان طولانی مدت قرص وریکونازول در بیماران مبتلا به واکنش های پوستی حساسیت به نور گزارش شده است. اگر بیمار دچار ضایعه پوستی سازگار با ضایعات پوستی پیش بدخیم، کارسینوم سلول سنگفرشی یا ملانوم شود، قرص وریکونازول باید قطع شود. علاوه بر این، وریکونازول با واکنش‌های پوستی مرتبط با حساسیت به نور مانند پورفیری کاذب، کیلیت، و لوپوس اریتماتوز جلدی و همچنین افزایش خطر سمیت پوستی با مصرف همزمان متوترکسات، دارویی مرتبط با فعال‌سازی مجدد UV، مرتبط است. این احتمال وجود دارد که این خطر با سایر داروهای مرتبط با فعال شدن مجدد اشعه ماوراء بنفش (UV) مشاهده شود. در طول درمان با وریکونازول، بیماران باید از نور مستقیم و قوی خورشید اجتناب کنند. فراوانی واکنش های سمیت نوری در جمعیت کودکان بیشتر است. از آنجایی که کارسینوم سلول سنگفرشی در بیمارانی که واکنش های حساسیت به نور را تجربه می کنند گزارش شده است، اقدامات سختگیرانه برای محافظت از نور در کودکان ضروری است. در کودکانی که آسیب‌های ناشی از پیری نوری مانند لنتیژین یا افلید را تجربه می‌کنند، اجتناب از آفتاب و پیگیری پوست حتی پس از قطع درمان توصیه می‌شود.

5.7 سمیت کلیوی نارسایی حاد کلیه در بیماران تحت درمان با قرص وریکونازول مشاهده شده است. بیمارانی که با وریکونازول درمان می شوند احتمالاً همزمان با داروهای نفروتوکسیک درمان می شوند و ممکن است شرایط همزمان داشته باشند که ممکن است منجر به کاهش عملکرد کلیه شود. بیماران باید از نظر ایجاد عملکرد غیرطبیعی کلیه تحت نظر باشند. این باید شامل ارزیابی آزمایشگاهی کراتینین سرم باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و دوز و تجویز (2.6) مراجعه کنید].

5.8 اختلال عملکرد آدرنال موارد برگشت پذیر نارسایی آدرنال ناشی از آزول در بیمارانی که آزول ها، از جمله قرص وریکونازول دریافت می کنند، گزارش شده است. نارسایی آدرنال در بیمارانی که آزول با یا بدون کورتیکواستروئیدهای همزمان دریافت می کنند گزارش شده است. در بیمارانی که آزول های بدون کورتیکواستروئید دریافت می کنند، نارسایی آدرنال با مهار مستقیم استروئیدوژنز توسط آزول ها مرتبط است. در بیمارانی که کورتیکواستروئید مصرف می کنند، مهار متابولیسم CYP3A4 مرتبط با وریکونازول ممکن است منجر به افزایش کورتیکواستروئید و سرکوب آدرنال شود [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سندرم کوشینگ با و بدون نارسایی آدرنال بعدی نیز در بیمارانی که قرص وریکونازول را همزمان با کورتیکواستروئیدها دریافت می‌کنند، گزارش شده است. بیمارانی که قرص‌های وریکونازول و کورتیکواستروئیدها را دریافت می‌کنند (از طریق تمام راه‌های تجویز) باید از نظر اختلال عملکرد آدرنال هم در حین و هم بعد از درمان با قرص‌های وریکونازول تحت نظر باشند. به بیماران باید آموزش داده شود که در صورت بروز علائم و نشانه های سندرم کوشینگ یا نارسایی آدرنال، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.9 مسمومیت جنینی- جنینی وریکونازول در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. در حیوانات، تجویز وریکونازول با ناهنجاری های جنینی، سمیت جنینی، افزایش طول بارداری، دیستوشی و مرگ جنینی همراه بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. اگر در دوران بارداری از قرص وریکونازول استفاده می شود، یا اگر بیمار در حین مصرف قرص وریکونازول باردار شد، بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص وریکونازول از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.10 آزمایشات آزمایشگاهی اختلالات الکترولیتی مانند هیپوکالمی، هیپومنیزیمی و هیپوکلسمی باید قبل از شروع و در طول درمان با قرص وریکونازول اصلاح شوند. مدیریت بیمار باید شامل ارزیابی آزمایشگاهی عملکرد کلیه (به ویژه کراتینین سرم) و عملکرد کبد (به ویژه آزمایشات عملکرد کبد و بیلی روبین) باشد.

5.11 پانکراتیت پانکراتیت در بیماران تحت درمان با قرص وریکونازول مشاهده شده است [به عوارض جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. بیماران با عوامل خطر پانکراتیت حاد (مانند شیمی درمانی اخیر، پیوند سلول های بنیادی خونساز [HSCT]) باید در طول درمان با قرص وریکونازول از نظر ایجاد پانکراتیت تحت نظر باشند.

5.12 عوارض جانبی اسکلتی فلوئوروزیس و پریوستیت در طول درمان طولانی مدت وریکونازول گزارش شده است. اگر بیمار دچار درد اسکلتی و یافته های رادیولوژیکی سازگار با فلوئوروزیس یا پریوستیت شود، مصرف وریکونازول باید قطع شود [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.13 تداخلات دارویی قابل توجه بالینی برای فهرستی از داروهایی که ممکن است غلظت وریکونازول را به طور قابل توجهی تغییر دهند به جدول 10 مراجعه کنید. همچنین، برای فهرستی از داروهایی که ممکن است با وریکونازول تداخل داشته باشند و منجر به تغییر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک داروی دیگر شود، به جدول 11 مراجعه کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.14 عدم تحمل گالاکتوز قرص وریکونازول حاوی لاکتوز است و نباید به بیماران مبتلا به مشکلات ارثی نادر عدم تحمل گالاکتوز، کمبود لاکتاز لاپ یا سوء جذب گلوکز-گالاکتوز داده شود.

وریکونازول توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450، CYP2C19، CYP2C9 و CYP3A4 متابولیزه می شود. بنابراین، مهارکننده ها یا القا کننده های این ایزوآنزیم ها ممکن است به ترتیب غلظت پلاسمایی وریکونازول را افزایش یا کاهش دهند. وریکونازول یک مهار کننده قوی CYP3A4 است و همچنین CYP2C19 و CYP2C9 را مهار می کند. بنابراین، وریکونازول ممکن است غلظت پلاسمایی مواد متابولیزه شده توسط این ایزوآنزیم های CYP450 را افزایش دهد. جداول 10 و جدول 11 فهرستی از تداخلات دارویی مهم بالینی، از جمله داروهای منع مصرف [منع مصرف (4)] را ارائه می دهند. داروهای فهرست شده در جدول 10 و جدول 11 یک راهنما هستند و فهرستی جامع از همه داروها و محصولات گیاهی ممکن که منع مصرف دارند یا ممکن است با وریکونازول تداخل داشته باشند در نظر گرفته نشده است. جدول 10: اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک وریکونازول [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] کلاس دارو/دارو (مکانیسم تداخل دارو) قرار گرفتن در معرض پلاسمای وریکونازول (Cmax و AUC τ بعد از 200 میلی گرم بر اساس توصیه های بالینی مجدد در هر 12 ساعت) به طور کلی پس از تکرار دوز خوراکی با 200 میلی گرم هر 12 ساعت وریکونازول به افراد سالم ** نتایج بر اساس مطالعه بالینی in vivo به دنبال دوزهای خوراکی مکرر با 400 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 1 روز، سپس 200 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت حداقل 2 روز برای افراد سالم *** مهارکننده های غیر نوکلئوزیدی رونوشت معکوس ریفامپین* و ریفابوتین* افاویرنز (400 میلی گرم هر 24 ساعت) ** (القای CYP450) افاویرنز (300 میلی گرم هر 24 ساعت)** (القای CYP450) کاهش قابل توجهی کاهش جزئی در AUC τ منع مصرف هنگامی که وریکونازول به طور همزمان با افاویرنز تجویز می شود، دوز نگهدارنده خوراکی وریکونازول باید به 400 میلی گرم هر 12 ساعت کاهش یابد. 24 ساعت. ریتوناویر با دوز بالا (400 میلی گرم هر 12 ساعت)** (القای CYP450) ریتوناویر با دوز پایین (100 میلی گرم هر 12 ساعت) ** (القاء CYP450) به طور قابل توجهی کاهش یافته کاهش منع مصرف مصرف همزمان وریکونازول و دوز پایین هر 10 ساعت باید اجتناب شود. مگر اینکه ارزیابی سود/خطر برای بیمار استفاده از وریکونازول را توجیه کند. کاربامازپین (القای CYP450) در داخل بدن یا در شرایط آزمایشگاهی مورد مطالعه قرار نگرفت، اما احتمالاً منجر به کاهش قابل توجه باربیتورات‌های طولانی اثر منع مصرف (مانند فنوباربیتال، مفوباربیتال) (القای CYP450) در In Vivo، اما به‌طور مستقیم به‌طور مستقیم مطالعه نشده است. فنی توئین منع مصرف* (القای CYP450) کاهش قابل توجهی افزایش دوز نگهدارنده وریکونازول از 4 میلی گرم بر کیلوگرم تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی هر 12 ساعت یا از 200 میلی گرم تا 400 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت (100 میلی گرم تا 200 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت در بیماران با وزن کمتر از 40 کیلوگرم). Letermovir (القای CYP2C9/2C19) کاهش می یابد اگر نمی توان از تجویز همزمان وریکونازول با لترموویر اجتناب کرد، برای کاهش اثربخشی وریکونازول نظارت کنید. مخمر سنت جان (القاء کننده CYP450؛ القاء کننده P-gp) کاهش قابل توجهی ضدبارداری خوراکی منع مصرف** حاوی اتینیل استرادیول و نورتیندرون (مهار CYP2C19) افزایش نظارت بر عوارض جانبی و سمیت مربوط به وریکونازول برای تجویز همزمان با ضد بارداری خوراکی توصیه می شود. فلوکونازول** (بازدارندگی CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4) به طور قابل توجهی افزایش یافته است از مصرف همزمان وریکونازول و فلوکونازول خودداری کنید. نظارت بر عوارض جانبی و سمیت مربوط به وریکونازول ظرف 24 ساعت پس از آخرین دوز فلوکونازول آغاز می شود. سایر مهارکننده های پروتئاز HIV (مهار CYP3A4) مطالعات In Vivo هیچ اثر قابل توجهی از Indinavir بر قرار گرفتن در معرض وریکونازول نشان ندادند. ایندیناویر نظارت مکرر از نظر عوارض جانبی و سمیت مربوط به وریکونازول برای تجویز همزمان با سایر مهارکننده های پروتئاز HIV. سایر NNRTIs*** (مهار CYP3A4 یا القای CYP450) مطالعات آزمایشگاهی پتانسیل مهار متابولیسم وریکونازول توسط دلاویردین و سایر NNRTI ها (افزایش قرار گرفتن در معرض پلاسما) را نشان داد. وریکونازول توسط Efavirenz و سایر NNRTI ها القا می شود (کاهش مواجهه با پلاسما) نظارت مکرر برای عوارض جانبی و سمیت مربوط به وریکونازول. ارزیابی دقیق اثربخشی وریکونازول. مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4، CYP2C9، و CYP2C19: دوز قرص‌های وریکونازول را تنظیم کنید و از نظر واکنش‌های نامطلوب یا عدم اثربخشی نظارت کنید (4، 7). دوز این داروها را کاهش دهید و عوارض جانبی را کنترل کنید (4، 7) فنی توئین یا افاویرنز: با تجویز همزمان، دوز نگهدارنده خوراکی و داخل وریدی وریکونازول را افزایش دهید (2.3، 2.7، 7) جدول 11: تأثیر وریکونازول بر فارماکوکینتیک سایر داروها [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] کلاس دارو/دارو (مکانیسم تداخل با وریکونازول) قرار گرفتن در معرض دارو با پلاسما (Cmax و AUC τ) پیشگیری یا مدیریت توصیه‌های بالینی * نتایج بالینی تکراری وریکونازول به افراد سالم ** نتایج بر اساس in vivo مطالعه بالینی پس از تکرار دوز خوراکی با 400 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 1 روز، سپس 200 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت حداقل 2 روز وریکونازول برای افراد سالم *** نتایج بر اساس مطالعه بالینی in vivo پس از تکرار دوز خوراکی با 400 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 1 روز، سپس 200 میلی گرم هر 12 ساعت یکم ویکونازول برای افراد سالم دریافت کرد. (30-100 میلی گرم هر 24 ساعت) **** داروی ضد التهاب غیر استروئیدی ***** مهارکننده های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس سیرولیموس* (مهار CYP3A4) افزایش قابل توجهی ریفابوتین منع مصرف* (مهار CYP3A4) به طور قابل توجهی افزایش می یابد (240 میلی گرم افزایش می یابد) ساعت)** (مهار CYP3A4) Efavirenz (300 میلی گرم هر 24 ساعت) ** (مهار CYP3A4) افزایش قابل توجهی افزایش جزئی در AUC τ منع مصرف هنگامی که وریکونازول به طور همزمان با افاویرنز تجویز می شود، دوز نگهدارنده خوراکی وریکونازول باید به 400 میلی گرم هر 12 ساعت افزایش یابد و افاویرنز باید به 300 میلی گرم هر 24 ساعت کاهش یابد. ریتوناویر با دوز بالا (400 میلی گرم هر 12 ساعت)**(مهار CYP3A4) ریتوناویر با دوز پایین (100 میلی گرم هر 12 ساعت)** اثر قابل توجهی از وریکونازول بر ریتوناویر C max یا AUC τ کاهش جزئی در Ritonavir C max و Cmax max و AUC را کاهش داد. و AUC τ. از تجویز همزمان وریکونازول و ریتوناویر با دوز کم (100 میلی گرم هر 12 ساعت) باید اجتناب شود (به دلیل کاهش Cmax و AUC τ وریکونازول) مگر اینکه ارزیابی سود/خطر برای بیمار استفاده از وریکونازول را توجیه کند. پیموزاید، کوینیدین، ایوابرادین (مهار CYP3A4) In Vivo یا In Vitro مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما قرار گرفتن در معرض پلاسما با دارو احتمالاً افزایش می یابد، به دلیل پتانسیل طولانی شدن QT و بروز نادر تورساد د پوینتس، منع مصرف دارند. آلکالوئیدهای ارگوت (مهار CYP450) در داخل بدن یا در شرایط آزمایشگاهی مورد مطالعه قرار نگرفته اند، اما قرار گرفتن در معرض پلاسما با دارو احتمالاً افزایش می یابد. تولواپتان منع مصرف (مهار CYP3A4) اگرچه از نظر بالینی مطالعه نشده است، اما احتمال دارد که وریکونازول افزایش قابل توجه غلظت پلاسمایی لورازیدون منع مصرف تولواپتان (مهار CYP3A4) که در داخل بدن یا In vitro مطالعه نشده است، اما وریکونازول به احتمال زیاد غلظت پلاسمایی لورازیدون را به میزان قابل توجهی افزایش می دهد. آزمایشگاهی، اما وریکونازول احتمالاً غلظت پلاسمایی را به میزان قابل توجهی افزایش می دهد. Finerenone منع مصرف Eplerenone (مهار CYP3A4) In Vivo یا In Vitro مطالعه نشده است، اما Voriconazole احتمالا غلظت پلاسمایی Eplerenone را به میزان قابل توجهی افزایش می دهد. افزایش قابل توجه غلظت پلاسمایی وکلوسپورین منع مصرف Venetoclax (CYP3A4) مهار) In Vivo یا In Vitro مطالعه نشده است، اما قرار گرفتن در معرض پلاسما با Venetoclax احتمالاً به طور قابل توجهی افزایش می یابد تجویز همزمان وریکونازول در شروع و در طول مرحله افزایش در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) یا لنفوسی کوچک (LL) منع مصرف دارد. برای نظارت بر ایمنی و کاهش دوز در فاز دوز ثابت روزانه در بیماران CLL/SLL به برچسب ونتوکلاکس مراجعه کنید. برای بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML)، کاهش دوز و نظارت بر ایمنی در تمام مراحل دوز هنگام تجویز همزمان قرص وریکونازول با ونتوکلاکس توصیه می شود. برای دستورالعمل دوز به اطلاعات تجویز ونتوکلاکس مراجعه کنید. Lemborexant (مهار CYP3A4) در In Vivo یا In Vitro مطالعه نشده است، اما قرار گرفتن در معرض پلاسمای دارو به احتمال زیاد افزایش می یابد از مصرف همزمان قرص voriconazole با lemborexant Glasdegib (مهار CYP3A4) مطالعه نشده In Vivo، اما به طور Incresure در پلاسما اجتناب کنید. درمان های جایگزین را در نظر بگیرید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، بیماران را برای افزایش خطر عوارض جانبی از جمله طولانی شدن فاصله QTc تحت نظر بگیرید. مهارکننده‌های تیروزین کیناز (شامل اما نه محدود به axitinib، bosutinib، cabozantinib، ceritinib، cobimetinib، dabrafenib، dasatinib، nilotinib، sunitinib، ibrutinib، ribociclib) (بازدارندگی CYP3A4) یا Inhibition CYP3A4 افزایش یابد از مصرف همزمان قرص وریکونازول خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد، کاهش دوز مهارکننده تیروزین کیناز توصیه می شود. به اطلاعات مربوط به تجویز محصول مربوطه مراجعه کنید. سیکلوسپورین* (مهار CYP3A4) AUC τ به طور قابل توجهی افزایش یافت. هیچ اثر قابل توجهی بر C max وجود ندارد هنگام شروع درمان با قرص وریکونازول در بیمارانی که قبلاً سیکلوسپورین دریافت می کنند، دوز سیکلوسپورین را به نصف دوز اولیه کاهش دهید و با نظارت مکرر سطح سیکلوسپورین در خون دنبال کنید. افزایش سطح سیکلوسپورین با سمیت کلیوی همراه است. هنگامی که قرص وریکونازول قطع می شود، غلظت سیکلوسپورین باید مرتباً کنترل شود و در صورت لزوم دوز افزایش یابد. متادون*** (مهار CYP3A4) افزایش افزایش غلظت پلاسمایی متادون با سمیت از جمله طولانی شدن QT همراه است. در صورت تجویز همزمان با قرص وریکونازول، نظارت مکرر از نظر عوارض جانبی و سمیت مربوط به متادون توصیه می شود. کاهش دوز متادون ممکن است مورد نیاز باشد. فنتانیل (مهار CYP3A4) افزایش کاهش در دوز فنتانیل و سایر مواد افیونی طولانی اثر متابولیزه شده توسط CYP3A4 در صورت مصرف همزمان با قرص وریکونازول باید در نظر گرفته شود. نظارت طولانی مدت و مکرر برای عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی ممکن است ضروری باشد. آلفنتانیل (مهار CYP3A4) به طور قابل توجهی افزایش یافت افزایش بروز تهوع و استفراغ تاخیری و مداوم مرتبط با آلفنتانیل هنگام تجویز همزمان با قرص وریکونازول مشاهده شد. کاهش دوز آلفنتانیل و سایر مواد افیونی متابولیزه شده توسط CYP3A4 (به عنوان مثال سوفنتانیل) در صورت مصرف همزمان با قرص وریکونازول باید در نظر گرفته شود. ممکن است یک دوره طولانی‌تر برای پایش عوارض جانبی تنفسی و سایر عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی لازم باشد. اکسی کدون (مهار CYP3A4) افزایش قابل توجهی افزایش اثرات بصری (هتروفوری و میوز) اکسی کدون هنگام تجویز همزمان با قرص وریکونازول مشاهده شد. کاهش دوز اکسی کدون و سایر مواد افیونی طولانی اثر متابولیزه شده توسط CYP3A4 باید در صورت تجویز همزمان با قرص وریکونازول در نظر گرفته شود. ممکن است نظارت طولانی مدت و مکرر برای عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی ضروری باشد. NSAIDs**** شامل ایبوپروفن و دیکلوفناک (مهار CYP2C9) افزایش نظارت مکرر برای واکنش های جانبی و سمیت مربوط به NSAID ها. کاهش دوز NSAID ها ممکن است مورد نیاز باشد. تاکرولیموس* (مهار CYP3A4) به طور قابل توجهی افزایش می یابد هنگام شروع درمان با قرص وریکونازول در بیمارانی که قبلاً تاکرولیموس دریافت می کردند، دوز تاکرولیموس را به یک سوم دوز اولیه کاهش دهید و با نظارت مکرر بر سطح خونی تاکرولیموس دنبال کنید. افزایش سطح تاکرولیموس با سمیت کلیوی همراه است. هنگامی که قرص وریکونازول قطع می شود، غلظت تاکرولیموس باید به طور مکرر کنترل شود و در صورت لزوم دوز افزایش یابد. فنی توئین* (مهار CYP2C9) به طور قابل توجهی افزایش یافته نظارت مکرر غلظت فنی توئین پلاسما و نظارت مکرر بر عوارض جانبی مربوط به فنی توئین. داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورتیندرون (مهار CYP3A4)** افزایش نظارت برای عوارض جانبی مربوط به داروهای ضد بارداری خوراکی در طول مصرف همزمان توصیه می شود. پردنیزولون و سایر کورتیکواستروئیدها (مهار CYP3A4) مطالعات درون تنی هیچ اثر قابل توجهی از قرص وریکونازول بر مواجهه با پردنیزولون نشان ندادند که در شرایط آزمایشگاهی یا درون تنی برای سایر کورتیکواستروئیدها مطالعه نشده است، اما قرار گرفتن در معرض دارو احتمالاً در صورت عدم تنظیم دوز قبلی افزایش می‌یابد. قرص وریکونازول [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگامی که قرص وریکونازول همراه با سایر کورتیکواستروئیدها تجویز می شود، از نظر اختلال عملکرد آدرنال بالقوه نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. وارفارین* (مهار CYP2C9) سایر ضد انعقادهای کومارین خوراکی (مهار CYP2C9/3A4) زمان پروترومبین به طور قابل توجهی افزایش یافته است در داخل بدن یا در شرایط آزمایشگاهی برای سایر داروهای ضد انعقاد کومارین خوراکی مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما اگر بیمارانی که در معرض پلاسما قرار گرفتن در معرض دارو قرار دارند، احتمالاً تحت درمان قرار می گیرند. همزمان با وریکونازول، زمان پروترومبین یا سایر داروهای ضد انعقاد مناسب آزمایشات باید در فواصل زمانی نزدیک کنترل شوند و دوز داروهای ضد انعقاد بر این اساس تنظیم شوند. Ivacaftor (مهار CYP3A4) In Vivo یا In Vitro مطالعه نشده است، اما قرار گرفتن در معرض پلاسمای دارو احتمالاً افزایش می یابد که ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد کاهش دوز ivacaftor توصیه می شود. به اطلاعات تجویز داروی ivacaftor مراجعه کنید. Eszopiclone (مهار CYP3A4) In Vivo یا In Vitro مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما قرار گرفتن در معرض پلاسمای دارو احتمالاً افزایش می یابد که ممکن است اثر آرام بخش اسزوپیکلون را افزایش دهد، کاهش دوز اسزوپیکلون توصیه می شود. به اطلاعات مربوط به تجویز اسزوپیکلون مراجعه کنید. Mavacamten (مهار CYP2C19/3A4/2C9) In Vivo یا In Vitro مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما قرار گرفتن در معرض پلاسما با داروی Mavacamten احتمالاً افزایش می یابد که ممکن است خطر نارسایی قلبی را افزایش دهد به اطلاعات تجویزی mavacamten مراجعه کنید. امپرازول* (مهار CYP2C19/3A4) به طور قابل توجهی افزایش می یابد هنگام شروع درمان با قرص وریکونازول در بیمارانی که قبلاً دوزهای امپرازول 40 میلی گرم یا بیشتر دریافت می کردند، دوز امپرازول را به نصف کاهش دهید. متابولیسم سایر مهارکننده‌های پمپ پروتون که سوبستراهای CYP2C19 هستند نیز ممکن است توسط وریکونازول مهار شود و ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی سایر مهارکننده‌های پمپ پروتون شود. سایر مهارکننده‌های پروتئاز HIV (مهار CYP3A4) مطالعات درون تنی هیچ اثر قابل‌توجهی بر مواجهه با ایندیناویر نشان ندادند. نظارت مکرر برای واکنش های نامطلوب و سمیت مربوط به سایر مهارکننده های پروتئاز HIV. سایر NNRTIs***** (مهار CYP3A4) مطالعه تداخل دارویی Voriconazole-Efavirenz پتانسیل وریکونازول را در مهار متابولیسم سایر NNRTI ها (افزایش قرار گرفتن در معرض پلاسما) نظارت مکرر برای واکنش های جانبی و سمیت مربوط به NNRTI نشان داد. ترتینوئین (مهار CYP3A4) اگرچه مطالعه نشده است، اما وریکونازول ممکن است غلظت ترتینوئین را افزایش دهد و خطر عوارض جانبی را افزایش دهد نظارت مکرر برای علائم و نشانه های تومور کاذب مغزی یا هیپرکلسمی. میدازولام (مهار CYP3A4) سایر بنزودیازپین ها از جمله تریازولام و آلپرازولام (مهار CYP3A4) به طور قابل توجهی افزایش یافته است مطالعات آزمایشگاهی پتانسیل وریکونازول را برای مهار متابولیسم نشان داده است (افزایش قرار گرفتن در معرض پلاسما ممکن است باعث افزایش خطرات سمی شدن و افزایش مواجهه با پلاسما شود) به بنزودیازپین ها برای جزئیات بیشتر به برچسب مخصوص دارو مراجعه کنید. مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین‌ها) (مهار CYP3A4) مطالعات آزمایشگاهی پتانسیل وریکونازول را برای مهار متابولیسم (افزایش قرار گرفتن در معرض پلاسما) نشان داد نظارت مکرر برای واکنش‌های جانبی و سمیت مربوط به استاتین‌ها. افزایش غلظت استاتین در پلاسما با رابدومیولیز مرتبط است. ممکن است نیاز به تنظیم دوز استاتین باشد. بلوکرهای کانال کلسیم دی هیدروپیریدین (مهار CYP3A4) مطالعات آزمایشگاهی پتانسیل وریکونازول را برای مهار متابولیسم (افزایش قرار گرفتن در معرض پلاسما) نشان داد نظارت مکرر برای واکنش‌های جانبی و سمیت مرتبط با مسدودکننده‌های کانال کلسیم. ممکن است نیاز به تنظیم دوز مسدود کننده کانال کلسیم باشد. داروهای هیپوگلیسمی خوراکی سولفونیل اوره (مهار CYP2C9) In Vivo یا In Vitro مورد مطالعه قرار نگرفته اند، اما قرار گرفتن در معرض پلاسمای دارو احتمالاً افزایش می یابد نظارت مکرر گلوکز خون و علائم و نشانه های هیپوگلیسمی. ممکن است نیاز به تنظیم دوز خوراکی داروهای کاهنده قند خون باشد. آلکالوئیدهای وینکا (مهار CYP3A4) در داخل بدن یا In vitro مورد مطالعه قرار نگرفته اند، اما قرار گرفتن در معرض پلاسمای دارو احتمالاً افزایش می یابد نظارت مکرر برای واکنش های نامطلوب و سمیت (به عنوان مثال، سمیت عصبی) مربوط به آلکالوئیدهای وینکا. برای بیمارانی که آلکالوئید وینکا دریافت می‌کنند و گزینه‌های درمانی ضد قارچی جایگزین ندارند، ضد قارچ‌های آزول، از جمله ووریکونازول را رزرو کنید. Everolimus (مهار CYP3A4) In Vivo یا In Vitro مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما قرار گرفتن در معرض پلاسمای دارو احتمالاً افزایش می یابد تجویز همزمان وریکونازول و اورولیموس توصیه نمی شود.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: مسمومیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] آریتمی ها و طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلالات بینایی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)]] عوارض جانبی شدید پوستی (5.5) و عوارض جانبی شدید پوستی حساسیت به نور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] بیماران بزرگسال: شایع ترین واکنش های جانبی ( بروز ≥2 %) اختلالات بینایی، تب، تهوع، بثورات پوستی، استفراغ، لرز، سردرد، تست عملکرد کبدی غیرطبیعی، تاکی کاردی، توهم (6) بود. شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ≥ 5٪) اختلالات بینایی، تب، استفراغ، اپیستاکسی، تهوع، بثورات پوستی، درد شکمی، اسهال، فشار خون بالا، هیپوکالمی، سرفه، سردرد، ترومبوسیتوپنی، ALT غیرطبیعی، هیپوتانسیون، هیپرتانسیون، هیپرگلیسمی، پرخونی، پرخونی. هیپوکلسمی، هیپوفسفاتمی، LFT غیر طبیعی، التهاب مخاطی، فتوفوبیا، اتساع شکم، یبوست، سرگیجه، توهم، هموپتیزی، هیپوآلبومینمی، هیپومنیزیمی، نارسایی کلیوی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Ajanta Pharma USA Inc. به شماره 855-664-7714-800-855-664-7718-FDA یا FDA تماس بگیرید. www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بررسی اجمالی تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش شده (جدول 4) در کارآزمایی‌های درمانی بزرگسالان عبارت بودند از: اختلالات بینایی (18.7%)، تب (5.7%)، تهوع (5.4%)، بثورات پوستی (5.3%)، استفراغ (4.4%)، لرز (3.7%) (درد (3.7%)، سردرد (3.7%)، افزایش عملکرد تست. تاکی کاردی (2.4٪)، توهم (2.4٪). عوارض جانبی که اغلب منجر به قطع درمان با وریکونازول می‌شد، افزایش تست‌های عملکرد کبد، بثورات، و اختلالات بینایی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. داده های شرح داده شده در جدول 4 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض وریکونازول در 1655 بیمار در 9 مطالعه درمانی است. این نشان دهنده یک جمعیت ناهمگن، از جمله بیماران نقص ایمنی، به عنوان مثال، بیماران مبتلا به بدخیمی خونی یا HIV و بیماران غیر نوتروپنی است. این زیر گروه شامل افراد سالم و بیماران تحت درمان با استفاده دلسوزانه و مطالعات غیر درمانی نمی شود. این جمعیت بیمار 62% مرد، دارای میانگین سنی 46 سال (محدوده 90-11، شامل 51 بیمار 12-18 ساله) و 78% سفیدپوست و 10% سیاه پوست بودند. پانصد و شصت و یک بیمار مدت درمان با وریکونازول بیش از 12 هفته داشتند که 136 بیمار بیش از شش ماه وریکونازول را دریافت کردند. جدول 4 شامل همه عوارض جانبی است که با بروز ≥2٪ در طول درمان با وریکونازول در جمعیت تمام مطالعات درمانی، مطالعات 307/602 و 608 ترکیبی، یا مطالعه 305، و همچنین رویدادهای نگران کننده که با بروز کمتر از 2٪ رخ داده اند، گزارش شده است. در مطالعه 307/602، 381 بیمار (196 در وریکونازول، 185 در آمفوتریسین B) برای مقایسه وریکونازول با آمفوتریسین B و سپس سایر درمان‌های ضد قارچی مجاز (OLAT) در درمان اولیه بیماران مبتلا به IA حاد تحت درمان قرار گرفتند. میزان قطع داروی مورد مطالعه وریکونازول به دلیل عوارض جانبی 21.4 درصد (42/196 بیمار) بود. در مطالعه 608، 403 بیمار مبتلا به کاندیدمی برای مقایسه وریکونازول (272 بیمار) با رژیم آمفوتریسین B و سپس فلوکونازول (131 بیمار) تحت درمان قرار گرفتند. میزان قطع داروی مورد مطالعه وریکونازول به دلیل عوارض جانبی 19.5 درصد از 272 بیمار بود. مطالعه 305 اثرات وریکونازول خوراکی (200 بیمار) و فلوکونازول خوراکی (191 بیمار) را در درمان EC ارزیابی کرد. میزان قطع داروی مورد مطالعه وریکونازول در مطالعه 305 به دلیل عوارض جانبی 7 درصد (14/200 بیمار) بود. ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی برای این مطالعات در زیر مقادیر آزمایشگاهی بالینی مورد بحث قرار گرفته است. جدول 4: نرخ عوارض جانبی ≥ 2% در وریکونازول یا عوارض جانبی نگران کننده در مطالعات درمانی جمعیت، مطالعات 307/602-608 ترکیبی، یا مطالعه 305. احتمالاً مرتبط با درمان یا علت ناشناخته است† † 7/IA603 مطالعه: مطالعه 608: کاندیدمی. مطالعه 305: EC * مطالعات 303، 304، 305، 307، 309، 602، 603، 604، 608 **آمفوتریسین B و به دنبال آن سایر درمان های ضد قارچی مجاز *** به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.4) مطالعات درمانی * مطالعات 60/6/4 IV یا 6/6 305 (درمان خوراکی) Voriconazole N=1655 Voriconazole N=468 Ampho B** N=185 Ampho B→ Fluconazole N=131 Voriconazole N=200 Fluconazole N=191 N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) حس های خاص*** دید غیر طبیعی 310 (18.7) 63 (13.5) 1 (0.5) 0 31 (15.5) 8 (4.2) فتوفوبیا 37 (2.2) 8 (1.7) 0 0 5 (2.5) 2 (1.0) 2.0.2) Chromatop (1.0) 2 (1.0) 0 تب در کل بدن 94 (5.7) 8 (1.7) 25 (13.5) 5 (3.8) 0 0 لرز 61 (3.7) 1 (0.2) 36 (19.5) 8 (6.1) 1 (0.5) 49.8 (0.5) (4.3) 1 (0.8) 0 1 (0.5) تاکی کاردی سیستم قلبی عروقی 39 (2.4) 6 (1.3) 5 (2.7) 0 0 0 تهوع دستگاه گوارش 89 (5.4) 18 (3.8) 29 (15.7) 2 (1.5) 2 (1.0) 3 (1.6) استفراغ 72 (4.4) 15 (3.2) 18 (9.7) 1 (0.8) 1 (0.8) لیمو (0.8) غیرطبیعی 45 (2.7) 15 (3.2) 4 (2.2) 1 (0.8) 6 (3.0) 2 (1.0) زردی کلستاتیک 17 (1.0) 8 (1.7) 0 1 (0.8) 3 (1.5) 0 متابولیک (3.9) هت آلکالیتی (3.9) 19 (4.1) 4 (2.2) 3 (2.3) 10 (5.0) 3 (1.6) آنزیم های کبدی 30 (1.8) 11 (2.4) 5 (2.7) 1 (0.8) 3 (1.5) 0 SGOT افزایش 31 (1.9) 9 (1.9) 0 1 (0.8) 8 (4.0) 2 (1.0) 1.9 (1.9) SGOT افزایش یافته است. (0.5) 2 (1.5) 6 (3.0) 2 (1.0) هیپوکالمی 26 (1.6) 3 (0.6) 36 (19.5) 16 (12.2) 0 0 بیلی روبینمی 15 (0.9) 5 (1.1) 3 (1.5 در) 0 (1.5 در) 2 (0.2) 0 59 (31.9) 10 (7.6) 1 (0.5) 0 توهمات سیستم عصبی 39 (2.4) 13 (2.8) 1 (0.5) 0 0 0 بثورات پوستی و ضمائم 88 (5.3) 20 (4.3) 7 (3.8) 1 (0.8) 3 (1.5) 1 (0.5) عملکرد کلیه های ادراری تناسلی 0 0 0 (2) (2) (2) (2) 106 (10) 9 (6.9) 1 (0.5) 1 (0.5) نارسایی حاد کلیه 7 (0.4) 2 (0.4) 11 (5.9) 7 (5.3) 0 0 اختلالات بینایی اختلالات بینایی مربوط به درمان با وریکونازول شایع هستند. در کارآزمایی‌های درمانی، تقریباً 21 درصد از بیماران دید غیرطبیعی، تغییر دید رنگ و/یا فتوفوبیا را تجربه کردند. اختلالات بینایی ممکن است با غلظت و/یا دوز بالاتر پلاسما همراه باشد. مکانیسم اثر اختلال بینایی ناشناخته است، اگرچه محل اثر به احتمال زیاد در داخل شبکیه است. در یک مطالعه بر روی افراد سالم که تأثیر درمان 28 روزه با وریکونازول بر عملکرد شبکیه را بررسی کرد، وریکونازول باعث کاهش دامنه شکل موج الکترورتینوگرام (ERG)، کاهش میدان بینایی و تغییر در درک رنگ شد. ERG جریان های الکتریکی را در شبکیه اندازه گیری می کند. این اثرات در اوایل تجویز وریکونازول مشاهده شد و در طول دوره درمان دارویی مورد مطالعه ادامه یافت. چهارده روز پس از پایان دوز، ERG، میدان های بینایی و درک رنگ به حالت عادی بازگشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. واکنش های پوستی واکنش های پوستی در بیماران تحت درمان با وریکونازول شایع بود. مکانیسم این عوارض جانبی پوستی ناشناخته باقی مانده است. عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در طول درمان با قرص وریکونازول گزارش شده است. اریتم مولتی فرم نیز در طی درمان با قرص وریکونازول گزارش شده است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و واکنش نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قرص‌های وریکونازول همچنین با واکنش‌های پوستی اضافی مرتبط با حساسیت به نور مانند پورفیری کاذب، کیلیت و لوپوس اریتماتوز جلدی مرتبط هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی کمتر شایع در تمام مطالعات درمانی، عوارض جانبی زیر در کمتر از 2% از بیماران تحت درمان با وریکونازول رخ داده است (N=1655). این فهرست شامل رویدادهایی است که نمی‌توان ارتباط علی با وریکونازول را رد کرد یا مواردی را که ممکن است به پزشک در مدیریت خطرات برای بیماران کمک کند. این فهرست شامل رویدادهای مندرج در جدول 4 در بالا نیست و همه رویدادهای گزارش شده در برنامه بالینی voriconazole را شامل نمی شود. بدن به عنوان یک کل: درد شکم، بزرگ شدن شکم، واکنش آلرژیک، واکنش آنافیلاکتوئید، آسیت، آستنی، کمردرد، درد قفسه سینه، سلولیت، ادم، ادم صورت، درد پهلو، سندرم آنفولانزا، واکنش پیوند در مقابل میزبان، گرانولوم، عفونت، عفونت باکتریایی، عفونت قارچی، اختلال در محل تزریق، درد غشایی/تزریق نارسایی چند اندام، درد، درد لگن، پریتونیت، سپسیس، درد قفسه سینه زیر سینه. قلبی عروقی: آریتمی دهلیزی، فیبریلاسیون دهلیزی، بلوک AV کامل، دوگانگی، برادی کاردی، بلوک شاخه ای، کاردیومگالی، کاردیومیوپاتی، خونریزی مغزی، ایسکمی مغزی، تصادف عروق مغزی، نارسایی احتقانی قلب، ترومبوفلبیت عمیق، فشار خون بالا، فشار خون بالا، اندوکاردیت انفارکتوس میوکارد، آریتمی گرهی، تپش قلب، فلبیت، وضعیتی افت فشار خون، آمبولی ریوی، طولانی شدن فاصله QT، اکستراسیستول های فوق بطنی، تاکی کاردی فوق بطنی، سنکوپ، ترومبوفلبیت، اتساع عروق، آریتمی بطنی، فیبریلاسیون بطنی، تاکی کاردی بطنی (از جمله موارد پیشگیرانه 5). )]. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، کیلیت، کوله سیستیت، سنگ کلیه، یبوست، اسهال، سوراخ شدن زخم اثنی عشر، اثنی عشر، سوء هاضمه، دیسفاژی، خشکی دهان، زخم مری، ازوفاژیت، نفخ شکم، گاستروانتریت، همیاری گوارشی/همراهی روده ژنژیویت، گلوسیت، خونریزی لثه، هیپرپلازی لثه، هماتمز، کمای کبدی، نارسایی کبدی، هپاتیت، سوراخ شدن روده، زخم روده، یرقان، بزرگ شدن کبد، ملنا، زخم دهان، پانکراتیت، بزرگ شدن غده پاروتید، پریودنتیت، پروکتیت، کولیت کاذب غشایی، اختلال رکتوم، خونریزی رکتوم، زخم معده، استوماتیت، ادم زبان. غدد درون ریز: نارسایی قشر آدرنال، دیابت بی مزه، پرکاری تیروئید، کم کاری تیروئید. همیک و لنفاوی: آگرانولوسیتوز، کم خونی (ماکروسیتیک، مگالوبلاستیک، میکروسیتیک، نرموسیتیک)، کم خونی آپلاستیک، کم خونی همولیتیک، افزایش زمان خونریزی، سیانوز، DIC، اکیموز، ائوزینوفیلی، هیپرولمی، لکوپنی، لنفادنوپاتی، لنفانژیت، پان تک‌پورنی، افسردگی بزرگ شدن طحال، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک. متابولیک و تغذیه: آلبومینوری، افزایش BUN، افزایش کراتین فسفوکیناز، ادم، کاهش تحمل گلوکز، هیپرکلسمی، هیپرکلسترمی، هیپرگلیسمی، هیپرکالمی، هیپرمنیزیمی، هیپرناترمی، هیپراوریسمی، هیپوکلسمی، هیپوگلیسمی، هیپومنیزیمی، هیپوناترمی، هیپوفسفاتمی، پری‌فرآمیا. عضلانی اسکلتی: آرترالژی، آرتریت، نکروز استخوان، درد استخوان، گرفتگی پا، میالژی، میاستنی، میوپاتی، استئومالاسی، پوکی استخوان. سیستم عصبی: رویاهای غیرطبیعی، سندرم مغزی حاد، بی قراری، آکاتزی، فراموشی، اضطراب، آتاکسی، ادم مغزی، کما، گیجی، تشنج، هذیان، زوال عقل، مسخ شخصیت، افسردگی، دوبینی، سرگیجه، آنسفالیت، انسفالوپاتی، تبخال مغزی، تبخال، سرخوشی سندرم گیلن باره، هیپرتونی، هیپستزی، بی خوابی، فشار خون داخل جمجمه، کاهش میل جنسی، نورالژی، نوروپاتی، نیستاگموس، بحران چشمی، پارستزی، روان پریشی، خواب آلودگی، افکار خودکشی، لرزش، سرگیجه. سیستم تنفسی: افزایش سرفه، تنگی نفس، اپیستاکسی، هموپتیزی، هیپوکسی، ادم ریه، فارنژیت، پلورال افیوژن، پنومونی، اختلال تنفسی، سندرم دیسترس تنفسی، عفونت دستگاه تنفسی، رینیت، سینوزیت، تغییر صدا. پوست و ضمائم: آلوپسی، آنژیوادم، درماتیت تماسی، لوپوس اریتماتوز دیسکوئید، اگزما، اریتم مولتی فرم، درماتیت لایه بردار، فوران دارویی ثابت، فورونکولوز، هرپس سیمپلکس، بثورات ماکولوپاپولار، ملانوم، ملانوز، واکنش پوستی حساسیت به نور، خارش، اختلال پوستی دیسکی، خشکی پوست، دیسک‌های پوستی خشک سندرم استیونز-جانسون، کارسینوم سلول سنگفرشی (از جمله SCC پوستی درجا، یا بیماری بوون)، تعریق، نکرولیز اپیدرمی سمی، کهیر. حواس خاص: ناهنجاری محل اقامت، بلفاریت، کوررنگی، ورم ملتحمه، تیرگی قرنیه، ناشنوایی، گوش درد، چشم درد، خونریزی چشم، خشکی چشم، هیپوآکوزیس، کراتیت، کراتوکونژونکتیویت، میدریاز، شب کوری، آتروفی بینایی، نوریت مجدد اپتیکال، التهاب مجدد پاپیلور، همیاری گوش خارجی اسکلریت، کاهش چشایی، انحراف چشایی، وزوز گوش، یووئیت، نقص میدان بینایی. دستگاه ادراری تناسلی: آنوری، تخمک سوخته، کاهش کلیرانس کراتینین، دیسمنوره، سوزش ادرار، اپیدیدیمیت، گلیکوزوری، سیستیت هموراژیک، هماچوری، هیدرونفروز، ناتوانی جنسی، درد کلیه، نکروز توبولار کلیه، متروراژی، نفریتیس، کروولینای گوریا بی اختیاری، احتباس ادرار، عفونت ادراری، خونریزی رحمی، خونریزی واژن. مقادیر آزمایشگاهی بالینی در بزرگسالان بروز کلی ترانس آمیناز بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی افزایش می‌یابد (الزاماً شامل یک واکنش جانبی نمی‌شود) در افراد بالغ تحت درمان با وریکونازول برای استفاده درمانی در کارآزمایی‌های بالینی تلفیقی 17.7% (268/1514) بود. افزایش بروز ناهنجاری‌های تست عملکرد کبد ممکن است با غلظت‌ها و/یا دوزهای پلاسمایی بالاتر همراه باشد. اکثر تست‌های غیرطبیعی عملکرد کبد یا در طول درمان بدون تنظیم دوز برطرف شدند یا پس از تنظیم دوز، از جمله قطع درمان، برطرف شدند. وریکونازول به ندرت با موارد مسمومیت جدی کبدی از جمله موارد یرقان و موارد نادر هپاتیت و نارسایی کبدی منجر به مرگ همراه شده است. اکثر این بیماران شرایط زمینه ای جدی دیگری داشتند. آزمایشات عملکرد کبد باید در شروع و در طول درمان با قرص وریکونازول ارزیابی شود. بیمارانی که در طول درمان با قرص وریکونازول در تست‌های عملکرد کبدی غیرطبیعی ایجاد می‌کنند باید از نظر ایجاد آسیب شدیدتر کبدی تحت نظر باشند. مدیریت بیمار باید شامل ارزیابی آزمایشگاهی عملکرد کبد (به ویژه آزمایشات عملکرد کبد و بیلی روبین) باشد. در صورت بروز علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبد که ممکن است به قرص وریکونازول نسبت داده شود، باید قطع مصرف قرص وریکونازول در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نارسایی حاد کلیه در بیماران شدیداً بیمار تحت درمان با قرص وریکونازول مشاهده شده است. بیمارانی که با وریکونازول درمان می شوند احتمالاً همزمان با داروهای نفروتوکسیک درمان می شوند و ممکن است شرایط همزمانی داشته باشند که می تواند منجر به کاهش عملکرد کلیه شود. توصیه می شود که بیماران از نظر ایجاد عملکرد غیرطبیعی کلیه تحت نظر باشند. این باید شامل ارزیابی آزمایشگاهی کراتینین سرم باشد. جداول 5 تا 7 تعداد بیماران مبتلا به هیپوکالمی و تغییرات بالینی قابل توجه در تست های عملکرد کلیه و کبد را در سه مطالعه چند مرکزی تصادفی و مقایسه ای نشان می دهد. در مطالعه 305، بیماران مبتلا به EC به صورت تصادفی به دو گروه وریکونازول خوراکی یا فلوکونازول خوراکی تقسیم شدند. در مطالعه 307/602، بیماران مبتلا به IA قطعی یا احتمالی به طور تصادفی به دو درمان با وریکونازول یا آمفوتریسین B تقسیم شدند. در مطالعه 608، بیماران مبتلا به کاندیدمی به طور تصادفی به دو گروه وریکونازول یا رژیم آمفوتریسین B و سپس فلوکونازول تقسیم شدند. جدول 5: پروتکل 305 - بیماران مبتلا به کاندیدیازیس مری ناهنجاری های بالینی قابل توجه تست آزمایشگاهی * بدون در نظر گرفتن مقدار پایه n = تعداد بیماران با یک ناهنجاری بالینی قابل توجه در حین درمان مطالعه N = تعداد کل بیماران با حداقل یک مشاهده از آزمایش آزمایشگاهی داده شده در حین درمان مطالعه AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT= آلانین آمینوترانسفراز ULN = حد بالای معیارهای نرمال* وریکونازول فلوکونازول n/N (%) n/N (%) T. بیلی روبین > 1.5x ULN 8/185 (4.3) 7/186 (3.8) AST > 3.0x ULN 3.0 18/618 (8.1) ALT > 3.0x ULN 20/187 (10.7) 12/186 (6.5) آلکالین فسفاتاز > 3.0x ULN 19/187 (10.2) 14/186 (7.5) جدول 6: پروتکل 307/602 - درمان اولیه آسپرژیلوز تهاجمی ناهنجاری‌های بالینی مهم تست آزمایشگاهی * بدون توجه به مقدار پایه ** آمفوتریسین B و به دنبال آن سایر درمان‌های ضد قارچی مجاز n = تعداد بیماران با ناهنجاری بالینی قابل توجه در حین درمان مطالعه N = تعداد کل بیماران با حداقل یک آزمایش مشاهده شده مطالعه درمان AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT= آلانین آمینوترانسفراز ULN = حد بالایی LLN طبیعی = حد پایینی معیارهای نرمال* وریکونازول آمفوتریسین B** n/N (%) n/N (%) T. بیلی روبین > 1.5x ULN 35/180 (19.4) 46/173 (26.6) AST > 3.0x ULN 21/180 (11.7) 18/174 (10.3) ALT >3.0x ULN 34/180) 34/180 (201/3) (18.1) فسفاتاز > 3.0x ULN 29/181 (16.0) 38/173 (22.0) کراتینین > 1.3x ULN 39/182 (21.4) 102/177 (57.6) پتاسیم <0.9x LLN 30.18 (30.7) (30/18) جدول 7: پروتکل 608 - درمان ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی بالینی قابل توجه کاندیدمی * بدون توجه به مقدار پایه n = تعداد بیماران با ناهنجاری بالینی قابل توجه در حین درمان مطالعه N = تعداد کل بیماران با حداقل یک مشاهده آزمایش آزمایشگاهی داده شده در حین درمان مطالعه AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT= آلانین آمینوترانسفراز ULN = حد بالایی LLN طبیعی = حد پایینی معیارهای نرمال* وریکونازول آمفوتریسین B و به دنبال آن فلوکونازول n/N (%) n/N (%) T. بیلی روبین > 1.5x ULN 50/261 (19.2) 31/115 (27.0) AST > 3.0x ULN 40/261 (15.3) 16/116 (13.8) ALT > 3.0x ULN 22/261 (22/261 (22/261 (22/261 (8.1) خط (8.1) فسفاتاز > 3.0x ULN 59/261 (22.6) 26/115 (22.6) کراتینین > 1.3x ULN 39/260 (15.0) 32/118 (27.1) پتاسیم <0.9x LLN 45/278 (3/27/3) تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران اطفال ایمنی وریکونازول در 105 کودک مورد بررسی قرار گرفت. بیماران 2 تا کمتر از 18 سال، از جمله 52 بیمار اطفال کمتر از 18 سال که در مطالعات درمانی بزرگسالان ثبت نام کرده بودند. عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی منجر به قطع در مطالعات بالینی، عوارض جانبی جدی در 46٪ (48/105) از بیماران اطفال تحت درمان با وریکونازول رخ داده است. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 12/105 (11%) از بیماران رخ داد. عوارض جانبی کبدی (یعنی افزایش ALT، تست عملکرد کبد غیرطبیعی، یرقان) 6٪ (6/105) اکثر موارد قطع درمان با وریکونازول را تشکیل می دهند. شایع ترین عوارض جانبی شایع ترین عوارض جانبی که در 5% از بیماران اطفال دریافت کننده قرص وریکونازول در کارآزمایی های بالینی ادغام شده کودکان رخ می دهد، بر اساس سیستم بدن در جدول 8 نشان داده شده است. جدول 8: عوارض جانبی که در بیش از 5 درصد از بیماران اطفال دریافت کننده قرص وریکونازول در کارآزمایی های بالینی کودکان ادغام شده رخ می دهد. b گزارش‌های تلفیقی شامل عباراتی مانند: amaurosis (نابینایی جزئی یا کامل بدون تغییر قابل مشاهده در چشم) است. آستنوپی (فشردگی چشم)؛ کروماتوپسی (دید رنگی غیر طبیعی)؛ کوررنگی؛ دوبینی; فتوپسی اختلال شبکیه؛ بینایی تار، بینایی کاهش یافته، روشنایی بینایی. اختلال بینایی چندین بیمار بیش از یک اختلال بینایی داشتند. ج گزارشات تلفیقی شامل عباراتی مانند: درد شکم و درد شکم، فوقانی است. d گزارش های تلفیقی شامل عباراتی مانند: ALT غیر طبیعی و ALT افزایش یافته است. e گزارشات تلفیقی شامل عباراتی مانند: توهم; توهم، شنوایی؛ توهم، بصری. چندین بیمار توهم بینایی و شنوایی داشتند. f گزارش های تلفیقی شامل عباراتی مانند: نارسایی کلیه و یک بیمار مجرد با نارسایی کلیوی است. g گزارش های تلفیقی شامل عباراتی مانند: راش; بثورات عمومی بثورات ماکولا؛ بثورات ماکولوپاپولار؛ راش خارش دار اختصارات: ALT = آلانین آمینوترانسفراز. LFT = تست عملکرد کبدی سیستم بدن واکنش نامطلوب داده‌های اطفال جمع‌آوری شده a N=105 n (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی ترومبوسیتوپنی 10 (10) اختلالات قلبی تاکی کاردی 7 (7) اختلالات چشمی اختلالات بینایی b 27 (26 اختلالات تنفسی در تست عکس) 21 (20) تهوع 14 (13) درد شکم c 13 (12) اسهال 12 (11) اتساع شکم 5 (5) یبوست 5 (5) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 25 (25) ادم محیطی 9 (9) التهاب مخاطی 6 (6) عفونت و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 5 (5) بررسی ALT غیر طبیعی d 9 (9) LFT غیر طبیعی 6 (6) متابولیسم نوکال 11 هایپرگلیسمی 7 (7) هیپوکلسمی 6 (6) هیپوفسفوتمی 6 (6) هیپوآلبومینمی 5 (5) هیپومنیزیمی 5 (5) اختلالات سیستم عصبی سردرد 10 (10) سرگیجه 5 (5) اختلالات روانپزشکی توهم و 5 (5) اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی کلیوی f 5 (5) اختلالات تنفسی اپیستاکسی 17 (16) سرفه 10 (5) هموپتی (10) و اختلالات بافت زیر جلدی راش g 14 (13) اختلالات عروقی فشار خون 12 (11) فشار خون بالا 9 (9) عوارض جانبی زیر با بروز کمتر از 5% در 105 بیمار اطفال تحت درمان با وریکونازول گزارش شد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، لکوپنی، پان سیتوپنی اختلالات قلبی: برادی کاردی، تپش قلب، تاکی کاردی فوق بطنی اختلالات چشمی: خشکی چشم، کراتیتیت گوش، ورم گوش: اختلالات گوارشی: تندرنس شکمی، سوء هاضمه اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: استنی، درد محل کاتتر، لرز، هیپوترمی، بی حالی اختلالات کبدی صفراوی: کلستاز، هیپربیلی روبینمی، زردی اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد، کهیر عفونت‌های عفونت‌زا و عفونت‌های عفونت‌زا افزایش AST، افزایش کراتینین خون، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپرکلسمی، هیپرمنیزیمی، هیپرفسفاتمی، هیپوگلیسمی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، میالژی اختلالات سیستم عصبی: آتاکسی، تشنج، تشنج، تشنج، تشنج اختلالات روانی: اختلالات تنفسی: برونکواسپاسم، احتقان بینی، نارسایی تنفسی، تاکی پنه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی، درماتیت (آلرژیک، تماسی و لایه برداری)، خارش اختلالات عروقی: گرگرفتگی، فلبیت عوارض جانبی مرتبط با کبد در بیماران اطفال فراوانی عوارض جانبی مرتبط با کبد در بیماران اطفال در معرض وریکونازول در مطالعات درمانی از نظر عددی بیشتر از بزرگسالان بود (به ترتیب 28.6 درصد در مقایسه با 24.1 درصد). فراوانی بیشتر عوارض جانبی کبدی در جمعیت کودکان عمدتاً به دلیل افزایش فرکانس افزایش آنزیم های کبدی بود (21.9٪ در بیماران اطفال در مقایسه با 16.1٪ در بزرگسالان)، از جمله افزایش ترانس آمیناز (ALT و AST ترکیبی) 7.6٪ در بیماران اطفال در مقایسه با 5.1٪ در بزرگسالان. مقادیر آزمایشگاهی بالینی در بیماران اطفال بروز کلی افزایش ترانس آمیناز بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی 27.2% (28/103) در کودکان و 17.7% (268/1514) در بیماران بزرگسال تحت درمان با voriconazole در کارآزمایی های بالینی تلفیقی بود. اکثر تست‌های غیرطبیعی عملکرد کبد یا با درمان با یا بدون تنظیم دوز یا پس از قطع وریکونازول برطرف شدند. فرکانس بالاتری از ناهنجاری های بالینی مهم آزمایشگاهی کبد، صرف نظر از مقادیر اولیه آزمایشگاهی (> 3x ULN ALT یا AST)، به طور مداوم در جمعیت درمانی ترکیبی کودکان (15.5٪ AST و 22.5٪ ALT) در مقایسه با بزرگسالان (12.9٪ AST و 11 ALT) مشاهده شد. میزان بروز افزایش بیلی روبین بین بیماران بزرگسال و کودکان قابل مقایسه بود. بروز ناهنجاری های کبدی در بیماران اطفال در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9: بروز ناهنجاری های کبدی در میان افراد کودک n = تعداد بیماران با ناهنجاری بالینی قابل توجه در حین درمان مطالعه N = تعداد کل بیماران با حداقل یک مشاهده از آزمایش آزمایشگاهی داده شده در حین درمان مطالعه ASTfer = Aspartate; ALT = آلانین آمینوترانسفراز ULN = حد بالای معیارهای نرمال n/N (%) بیلی روبین کل >1.5x ULN 19/102 (19) AST >3.0x ULN 16/103 (16) ALT >3.0x ULN 23/102 Phaos 3/102 >3. 8/97 (8)

6.2 تجربه پس از بازاریابی در بیماران بزرگسال و اطفال عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید وریکونازول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های پوستی افزایش خطر مسمومیت پوستی با استفاده همزمان از متوترکسات، دارویی مرتبط با فعال شدن مجدد UV، در گزارش های پس از بازاریابی مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بزرگسالان اسکلتی: فلوئوروزیس و پریوستیت در طول درمان طولانی مدت وریکونازول گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. اختلالات چشمی: عوارض جانبی طولانی مدت بصری، از جمله نوریت بینایی و ادم پاپی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)]. پوست و ضمائم: واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اختلالات غدد درون ریز: نارسایی آدرنال، سندرم کوشینگ (زمانی که وریکونازول به طور همزمان با کورتیکواستروئیدها استفاده می شود) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. بیماران اطفال گزارش های پس از بازاریابی از پانکراتیت در بیماران اطفال گزارش شده است.

اطفال: ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 2 سال ثابت نشده است (8.4)

8.1 خلاصه خطر حاملگی وریکونازول می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. اطلاعاتی در مورد استفاده از وریکونازول در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، وریکونازول خوراکی با ناهنجاری‌های جنینی در موش‌ها و سمیت جنینی در خرگوش همراه بود. شکاف کام و هیدرونفروز/هیدرورتر در موش های صحرایی در معرض وریکونازول در طول اندام زایی با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم و بالاتر (0.3 برابر RMD از 200 میلی گرم هر 12 ساعت بر اساس مقایسه سطح بدن) مشاهده شد. در خرگوش‌ها، مرگ و میر جنینی، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی، دنده‌های گردنی و محل‌های استخوان‌سازی خارج استرنال در نوزادان مشاهده شد که خرگوش‌های باردار به صورت خوراکی 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم (6 برابر RMD بر اساس مقایسه سطح بدن) در طول اندام‌زایی مصرف شدند. موش هایی که از زمان لانه گزینی تا از شیر گرفتن در معرض وریکونازول قرار گرفتند، افزایش طول بارداری و دیستوشی را تجربه کردند که با افزایش مرگ و میر نوزادان پری ناتال در دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم همراه بود [به داده ها مراجعه کنید]. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده می شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی Voriconazole به صورت خوراکی به موش های باردار در طول اندام زایی (روزهای 6-17 حاملگی) با دوزهای 10، 30 و 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. وریکونازول با افزایش بروز ناهنجاری‌های هیدروورتر و هیدرونفروز در mg/kg/day 10 یا بیشتر، تقریباً 0.3 برابر RMD بر اساس مقایسه سطح بدن، و شکاف کام در mg/kg 60، تقریباً 2 برابر RMD بر اساس مقایسه سطح بدن، همراه بود. کاهش استخوان‌سازی مهره‌های خاجی و دمی، جمجمه، استخوان شرمگاهی و هیوئید، دنده‌های اضافی، ناهنجاری‌های استرنبرا و اتساع حالب/ لگن کلیه نیز در دوزهای mg/kg 10 یا بیشتر مشاهده شد. هیچ شواهدی دال بر سمیت مادری در هر دوزی وجود نداشت. وریکونازول به صورت خوراکی به خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی (روزهای 7-19 بارداری) با دوزهای 10، 40 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. وریکونازول با افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن بدن جنین همراه با سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا) در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (6 برابر RMD بر اساس مقایسه سطح بدن) همراه بود. تغییرات اسکلتی جنین (افزایش در بروز دنده های گردنی و محل های استخوان سازی اضافی استرنبرال) در mg/kg/day 100 مشاهده شد. در یک مطالعه سمیت حین و پس از تولد در موش‌ها، وریکونازول به صورت خوراکی از زمان لانه‌گزینی تا پایان شیردهی با دوزهای 1، 3 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های ماده داده شد. وریکونازول طول مدت بارداری و زایمان را طولانی کرد و باعث ایجاد دیستوشی با افزایش مرگ و میر مادر و کاهش بقای پری ناتال نوزادان F1 با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد که تقریباً 0.3 برابر RMD است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود وریکونازول در شیر انسان، اثرات وریکونازول بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به وریکونازول و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از وریکونازول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان بالقوه باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص وریکونازول از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مصرف همزمان وریکونازول با ضد بارداری خوراکی Ortho-Novum® (35 میکروگرم اتینیل استرادیول و 1 میلی گرم نورتیندرون)، منجر به تداخل بین این دو دارو می شود، اما بعید است که اثر ضد بارداری را کاهش دهد. نظارت بر عوارض جانبی مرتبط با داروهای ضد بارداری خوراکی و وریکونازول توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی وریکونازول در کودکان 2 سال و بالاتر بر اساس شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران بزرگسال و اطفال و داده های فارماکوکینتیک و ایمنی بیشتر کودکان ثابت شده است. در مجموع 105 بیمار اطفال 2 تا کمتر از 12 سال [N=26] و 12 تا کمتر از 18 سال [N=79] از دو مطالعه غیرمقایسه ای فاز 3 کودکان و هشت کارآزمایی درمانی بزرگسالان اطلاعات ایمنی را برای استفاده از وریکونازول در جمعیت کودکان ارائه کردند. و مطالعات بالینی (14)]. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال زیر 2 سال ثابت نشده است. بنابراین، وریکونازول برای کودکان زیر 2 سال توصیه نمی شود. فرکانس بالاتری از افزایش آنزیم های کبدی در بیماران اطفال مشاهده شد [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. فراوانی واکنش های سمیت نوری در جمعیت کودکان بیشتر است. کارسینوم سلول سنگفرشی در بیمارانی که واکنش های حساسیت به نور را تجربه می کنند گزارش شده است. اقدامات سختگیرانه برای محافظت از نور ضروری است. اجتناب از نور خورشید و پیگیری پوست در بیماران اطفال با آسیب های ناشی از پیری ناشی از نور، مانند لنتیژین یا افلید، حتی پس از قطع درمان توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. وریکونازول در کودکان مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. عملکرد کبد و سطح کراتینین سرم باید در بیماران اطفال به دقت کنترل شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.10) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی در کارآزمایی‌های درمانی با دوزهای متعدد وریکونازول، 9.2 درصد بیماران بالای 65 سال سن داشتند و 1.8 درصد بیماران بالای 75 سال سن داشتند. در یک مطالعه روی افراد سالم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) در مردان مسن نسبت به مردان جوان افزایش یافت. داده‌های فارماکوکینتیک به‌دست‌آمده از 552 بیمار از 10 کارآزمایی درمانی وریکونازول نشان داد که غلظت پلاسمایی وریکونازول در بیماران مسن تقریباً 80 تا 90 درصد بیشتر از بیماران جوان‌تر پس از تجویز IV یا خوراکی بود. با این حال، مشخصات ایمنی کلی بیماران مسن مشابه با افراد جوان بود، بنابراین هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Voriconazole USP is an antifungal drug [see Microbiology (12.4) ].

12.2 Pharmacodynamics Exposure-Response Relationship for Efficacy and Safety In 10 clinical trials (N=1121), the median values for the average and maximum voriconazole plasma concentrations in individual patients across these studies was 2.51 μg/mL (inter-quartile range 1.21 to 4.44 μg/mL) and 3.79 μg/mL (inter-quartile range 2.06 to 6.31 μg/mL), respectively. A pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of patient data from 6 of these 10 clinical trials (N=280) could not detect a positive association between mean, maximum or minimum plasma voriconazole concentration and efficacy. However, pharmacokinetic/pharmacodynamic analyses of the data from all 10 clinical trials identified positive associations between plasma voriconazole concentrations and rate of both liver function test abnormalities and visual disturbances [see Adverse Reactions ( 6 )]. Cardiac Electrophysiology A placebo-controlled, randomized, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy male and female subjects was conducted with three single oral doses of voriconazole and ketoconazole. Serial ECGs and plasma samples were obtained at specified intervals over a 24-hour post dose observation period. The placebo-adjusted mean maximum increases in QTc from baseline after 800, 1200, and 1600 mg of voriconazole and after ketoconazole 800 mg were all <10 msec. Females exhibited a greater increase in QTc than males, although all mean changes were <10 msec. Age was not found to affect the magnitude of increase in QTc. No subject in any group had an increase in QTc of ≥60 msec from baseline. No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec. However, the QT effect of voriconazole combined with drugs known to prolong the QT interval is unknown [see Contraindications ( 4 ) and Drug Interactions ( 7 )].

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of voriconazole has been characterized in healthy subjects, special populations and patients. The pharmacokinetics of voriconazole are non-linear due to saturation of its metabolism. The interindividual variability of voriconazole pharmacokinetics is high. Greater than proportional increase in exposure is observed with increasing dose. It is estimated that, on average, increasing the oral dose from 200 mg every 12 hours to 300 mg every 12 hours leads to an approximately 2.5-fold increase in exposure (AUC τ ); similarly, increasing the intravenous dose from 3 mg/kg every 12 hours to 4 mg/kg every 12 hours produces an approximately 2.5-fold increase in exposure (Table 12). Table 12: Geometric Mean (%CV) Plasma Voriconazole Pharmacokinetic Parameters in Adults Receiving Different Dosing Regimens 6 mg/kg IV (loading dose) 3 mg/kg IV every 12 hours 4 mg/kg IV every 12 hours 400 mg Oral (loading dose) 200 mg Oral every 12 hours 300 mg Oral every 12 hours N 35 23 40 17 48 16 AUC 12 (μg·h/mL) 13.9 (32) 13.7 (53) 33.9 (54) 9.31 (38) 12.4 (78) 34.0 (53) C max (μg/mL) 3.13 (20) 3.03 (25) 4.77 (36) 2.30 (19) 2.31 (48) 4.74 (35) C min (μg/mL) -­- 0.46 (97) 1.73 (74) -­- 0.46 (120) 1.63 (79) Note: Parameters were estimated based on non-compartmental analysis from 5 pharmacokinetic studies. AUC 12 = area under the curve over 12 hour dosing interval, C max = maximum plasma concentration, C min = minimum plasma concentration. CV = coefficient of variation. When the recommended intravenous loading dose regimen is administered to healthy subjects, plasma concentrations close to steady state are achieved within the first 24 hours of dosing (e.g., 6 mg/kg IV every 12 hours on day 1 followed by 3 mg/kg IV every 12 hours). Without the loading dose, accumulation occurs during twice daily multiple dosing with steady state plasma voriconazole concentrations being achieved by day 6 in the majority of subjects. Absorption The pharmacokinetic properties of voriconazole are similar following administration by the intravenous and oral routes. Based on a population pharmacokinetic analysis of pooled data in healthy subjects (N=207), the oral bioavailability of voriconazole is estimated to be 96% (CV 13%). Bioequivalence was established between the 200 mg tablet and the 40 mg/mL oral suspension when administered as a 400 mg every 12 hours loading dose followed by a 200 mg every 12 hours maintenance dose. Maximum plasma concentrations (C max ) are achieved 1-2 hours after dosing. When multiple doses of voriconazole are administered with high-fat meals, the mean C max and AUC τ are reduced by 34% and 24%, respectively when administered as a tablet and by 58% and 37% respectively when administered as the oral suspension [see Dosage and Administration ( 2 )]. In healthy subjects, the absorption of voriconazole is not affected by coadministration of oral ranitidine, cimetidine, or omeprazole, drugs that are known to increase gastric pH. Distribution The volume of distribution at steady state for voriconazole is estimated to be 4.6 L/kg, suggesting extensive distribution into tissues. Plasma protein binding is estimated to be 58% and was shown to be independent of plasma concentrations achieved following single and multiple oral doses of 200 mg or 300 mg (approximate range: 0.9-15 μg/mL). Varying degrees of hepatic and renal impairment do not affect the protein binding of voriconazole. Elimination Metabolism In vitro studies showed that voriconazole is metabolized by the human hepatic cytochrome P450 enzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4 [see Drug Interactions ( 7 )]. In vivo studies indicated that CYP2C19 is significantly involved in the metabolism of voriconazole. This enzyme exhibits genetic polymorphism [see Clinical Pharmacology ( 12.5 )]. The major metabolite of voriconazole is the N-oxide, which accounts for 72% of the circulating radiolabelled metabolites in plasma. Since this metabolite has minimal antifungal activity, it does not contribute to the overall efficacy of voriconazole. Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine. After administration of a single radiolabelled dose of either oral or IV voriconazole, preceded by multiple oral or IV dosing, approximately 80% to 83% of the radioactivity is recovered in the urine. The majority (>94%) of the total radioactivity is excreted in the first 96 hours after both oral and intravenous dosing. As a result of non-linear pharmacokinetics, the terminal half-life of voriconazole is dose dependent and therefore not useful in predicting the accumulation or elimination of voriconazole. Specific Populations Male and Female Patients In a multiple oral dose study, the mean C max and AUC τ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years), after tablet dosing. In the same study, no significant differences in the mean C max and AUC τ were observed between healthy elderly males and healthy elderly females (>65 years). In a similar study, after dosing with the oral suspension, the mean AUC for healthy young females was 45% higher than in healthy young males whereas the mean C max was comparable between genders. The steady state trough voriconazole concentrations (C min ) seen in females were 100% and 91% higher than in males receiving the tablet and the oral suspension, respectively. In the clinical program, no dosage adjustment was made on the basis of gender. The safety profile and plasma concentrations observed in male and female subjects were similar. Therefore, no dosage adjustment based on gender is necessary. Geriatric Patients In an oral multiple dose study the mean C max and AUC τ in healthy elderly males (≥65 years) were 61% and 86% higher, respectively, than in young males (18-45 years). No significant differences in the mean C max and AUC τ were observed between healthy elderly females (≥65 years) and healthy young females (18-45 years). In the clinical program, no dosage adjustment was made on the basis of age. An analysis of pharmacokinetic data obtained from 552 patients from 10 voriconazole clinical trials showed that the median voriconazole plasma concentrations in the elderly patients (>65 years) were approximately 80% to 90% higher than those in the younger patients (≤65 years) after either IV or oral administration. However, the safety profile of voriconazole in young and elderly subjects was similar and, therefore, no dosage adjustment is necessary for the elderly [see Use in Special Populations ( 8.5 )]. Pediatric Patients The recommended doses in pediatric patients were based on a population pharmacokinetic analysis of data obtained from 112 immunocompromised pediatric patients aged 2 to less than 12 years and 26 immunocompromised pediatric patients aged 12 to less than 17 years. A comparison of the pediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that the predicted total exposure (AUC 12 ) in pediatric patients aged 2 to less than 12 years following administration of a 9 mg/kg intravenous loading dose was comparable to that in adults following a 6 mg/kg intravenous loading dose. The predicted total exposures in pediatric patients aged 2 to less than 12 years following intravenous maintenance doses of 4 and 8 mg/kg twice daily were comparable to those in adults following 3 and 4 mg/kg IV twice daily, respectively. The predicted total exposure in pediatric patients aged 2 to less than 12 years following an oral maintenance dose of 9 mg/kg (maximum of 350 mg) twice daily was comparable to that in adults following 200 mg oral twice daily. An 8 mg/kg intravenous dose will provide voriconazole exposure approximately 2-fold higher than a 9 mg/kg oral dose in pediatric patients aged 2 to less than 12 years. Voriconazole exposures in the majority of pediatric patients aged 12 to less than 17 years were comparable to those in adults receiving the same dosing regimens. However, lower voriconazole exposure was observed in some pediatric patients aged 12 to less than 17 years with low body weight compared to adults [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Limited voriconazole trough plasma samples were collected in pediatric patients aged 2 to less than 18 years with IA or invasive candidiasis including candidemia, and EC in two prospective, open-label, non-comparative, multicenter clinical studies. In eleven pediatric patients aged 2 to less than 12 years and aged 12 to 14 years, with body weight less than 50 kg, who received 9 mg/kg intravenously every 12 hours as a loading dose on the first day of treatment, followed by 8 mg/kg every 12 hours as an intravenous maintenance dose, or 9 mg/kg every 12 hours as an oral maintenance dose, the mean trough concentration of voriconazole was 3.6 mcg/mL (range 0.3 to 10.7 mcg/mL). In four pediatric patients aged 2 to less than 12 years and aged 12 to 14 years, with body weight less than 50 kg, who received 4 mg/kg intravenously every 12 hours, the mean trough concentration of voriconazole was 0.9 mcg/mL (range 0.3 to 1.6 mcg/mL) [see Clinical Studies ( 14.5 )] . Patients with Hepatic Impairment After a single oral dose (200 mg) of voriconazole in 8 patients with mild (Child-Pugh Class A) and 4 patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, the mean systemic exposure (AUC) was 3.2-fold higher than in age and weight matched controls with normal hepatic function. There was no difference in mean peak plasma concentrations (C max ) between the groups. When only the patients with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment were compared to controls, there was still a 2.3-fold increase in the mean AUC in the group with hepatic impairment compared to controls. In an oral multiple dose study, AUC τ was similar in 6 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) given a lower maintenance dose of 100 mg twice daily compared to 6 subjects with normal hepatic function given the standard 200 mg twice daily maintenance dose. The mean peak plasma concentrations (C max ) were 20% lower in the hepatically impaired group. No pharmacokinetic data are available for patients with severe hepatic cirrhosis (Child-Pugh Class C) [see Dosage and Administration ( 2.5 )]. Patients with Renal Impairment In a single oral dose (200 mg) study in 24 subjects with normal renal function and mild to severe renal impairment, systemic exposure (AUC) and peak plasma concentration (C max ) of voriconazole were not significantly affected by renal impairment. Therefore, no adjustment is necessary for oral dosing in patients with mild to severe renal impairment. In a multiple dose study of IV voriconazole (6 mg/kg IV loading dose x 2, then 3 mg/kg IV x 5.5 days) in 7 patients with moderate renal dysfunction (creatinine clearance 30-50 mL/min), the systemic exposure (AUC) and peak plasma concentrations (C max ) were not significantly different from those in 6 subjects with normal renal function. However, in patients with moderate renal dysfunction (creatinine clearance 30-50 mL/min), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs. The mean systemic exposure (AUC) and peak plasma concentrations (C max ) of SBECD were increased 4-fold and almost 50%, respectively, in the moderately impaired group compared to the normal control group. A pharmacokinetic study in subjects with renal failure undergoing hemodialysis showed that voriconazole is dialyzed with clearance of 121 mL/min. The intravenous vehicle, SBECD, is hemodialyzed with clearance of 55 mL/min. A 4-hour hemodialysis session does not remove a sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustment [see Dosage and Administration ( 2.6 )]. Patients at Risk of Aspergillosis The observed voriconazole pharmacokinetics in patients at risk of aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic or hematopoietic tissue) were similar to healthy subjects. Drug Interaction Studies Effects of Other Drugs on Voriconazole Voriconazole is metabolized by the human hepatic cytochrome P450 enzymes CYP2C19, CYP2C9, and CYP3A4. Results of in vitro metabolism studies indicate that the affinity of voriconazole is highest for CYP2C19, followed by CYP2C9, and is appreciably lower for CYP3A4. Inhibitors or inducers of these three enzymes may increase or decrease voriconazole systemic exposure (plasma concentrations), respectively. The systemic exposure to voriconazole is significantly reduced by the concomitant administration of the following agents and their use is contraindicated: Rifampin (potent CYP450 inducer) –Rifampin (600 mg once daily) decreased the steady state C max and AUC τ of voriconazole (200 mg every 12 hours x 7 days) by an average of 93% and 96%, respectively, in healthy subjects. Doubling the dose of voriconazole to 400 mg every 12 hours does not restore adequate exposure to voriconazole during coadministration with rifampin [see Contraindications ( 4 ) ]. Ritonavir (potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate) –The effect of the coadministration of voriconazole and ritonavir (400 mg and 100 mg) was investigated in two separate studies. High-dose ritonavir (400 mg every 12 hours for 9 days) decreased the steady state C max and AUC τ of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 8 days) by an average of 66% and 82%, respectively, in healthy subjects. Low-dose ritonavir (100 mg every 12 hours for 9 days) decreased the steady state C max and AUC τ of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 8 days) by an average of 24% and 39%, respectively , in healthy subjects. Although repeat oral administration of voriconazole did not have a significant effect on steady state C max and AUC τ of high-dose ritonavir in healthy subjects, steady state C max and AUC τ of low-dose ritonavir decreased slightly by 24% and 14% respectively, when administered concomitantly with oral voriconazole in healthy subjects [see Contraindications ( 4 ) ]. St. John’s Wort (CYP450 inducer; P-gp inducer) –In an independent published study in healthy volunteers who were given multiple oral doses of St. John’s Wort (300 mg LI 160 extract three times daily for 15 days) followed by a single 400 mg oral dose of voriconazole, a 59% decrease in mean voriconazole AUC 0-∞ was observed. In contrast, coadministration of single oral doses of St. John’s Wort and voriconazole had no appreciable effect on voriconazole AUC 0-∞. Long-term use of St. John’s Wort could lead to reduced voriconazole exposure [see Contraindications ( 4 )]. Significant drug interactions that may require voriconazole dosage adjustment, or frequent monitoring of voriconazole-related adverse reactions/toxicity: Fluconazole (CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4 inhibitor): Concurrent administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 2.5 days) and oral fluconazole (400 mg on day 1, then 200 mg every 24 hours for 4 days) to 6 healthy male subjects resulted in an increase in C max and AUC τ of voriconazole by an average of 57% (90% CI: 20%, 107%) and 79% (90% CI: 40%, 128%), respectively. In a follow-on clinical study involving 8 healthy male subjects, reduced dosing and/or frequency of voriconazole and fluconazole did not eliminate or diminish this effect [see Drug Interactions ( 7 )] . Letermovir (CYP2C9/2C19 inducer) –Coadministration of oral letermovir with oral voriconazole decreased the steady state C max and AUC 0-12 of voriconazole by an average of 39% and 44%, respectively [see Drug Interactions ( 7 )] . Minor or no significant pharmacokinetic interactions that do not require dosage adjustment: Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH) –Cimetidine (400 mg every 12 hours x 8 days) increased voriconazole steady state C max and AUC τ by an average of 18% (90% CI: 6%, 32%) and 23% (90% CI: 13%, 33%), respectively, following oral doses of 200 mg every 12 hours x 7 days to healthy subjects. Ranitidine (increases gastric pH) –Ranitidine (150 mg every 12 hours) had no significant effect on voriconazole C max and AUC τ following oral doses of 200 mg every 12 hours x 7 days to healthy subjects. Macrolide antibiotics –Coadministration of erythromycin (CYP3A4 inhibitor; 1 gram every 12 hours for 7 days) or azithromycin (500 mg every 24 hours for 3 days) with voriconazole 200 mg every 12 hours for 14 days had no significant effect on voriconazole steady state C max and AUC τ in healthy subjects. The effects of voriconazole on the pharmacokinetics of either erythromycin or azithromycin are not known. Effects of Voriconazole on Other Drugs In vitro studies with human hepatic microsomes show that voriconazole inhibits the metabolic activity of the cytochrome P450 enzymes CYP2C19, CYP2C9, and CYP3A4. In these studies, the inhibition potency of voriconazole for CYP3A4 metabolic activity was significantly less than that of two other azoles, ketoconazole and itraconazole. In vitro studies also show that the major metabolite of voriconazole, voriconazole N-oxide, inhibits the metabolic activity of CYP2C9 and CYP3A4 to a greater extent than that of CYP2C19. Therefore, there is potential for voriconazole and its major metabolite to increase the systemic exposure (plasma concentrations) of other drugs metabolized by these CYP450 enzymes. The systemic exposure of the following drug is significantly increased by coadministration of voriconazole and their use is contraindicated: Sirolimus (CYP3A4 substrate) –Repeat dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 8 days) increased the C max and AUC of sirolimus (2 mg single dose) an average of 7-fold (90% CI: 5.7, 7.5) and 11-fold (90% CI: 9.9, 12.6), respectively, in healthy male subjects [see Contraindications ( 4 ) ]. Coadministration of voriconazole with the following agents results in increased exposure to these drugs. Therefore, careful monitoring and/or dosage adjustment of these drugs is needed: Alfentanil (CYP3A4 substrate)– Coadministration of multiple doses of oral voriconazole (400 mg every 12 hours on day 1, 200 mg every 12 hours on day 2) with a single 20 mcg/kg intravenous dose of alfentanil with concomitant naloxone resulted in a 6-fold increase in mean alfentanil AUC 0-∞ and a 4-fold prolongation of mean alfentanil elimination half-life, compared to when alfentanil was given alone [see Drug Interactions ( 7 )]. Fentanyl (CYP3A4 substrate): In an independent published study, concomitant use of voriconazole (400 mg every 12 hours on Day 1, then 200 mg every 12 hours on Day 2) with a single intravenous dose of fentanyl (5 μg/kg) resulted in an increase in the mean AUC 0-∞ of fentanyl by 1.4-fold (range 0.81- to 2.04-fold) [see Drug Interactions ( 7 )]. Oxycodone (CYP3A4 substrate): In an independent published study, coadministration of multiple doses of oral voriconazole (400 mg every 12 hours, on Day 1 followed by five doses of 200 mg every 12 hours on Days 2 to 4) with a single 10 mg oral dose of oxycodone on Day 3 resulted in an increase in the mean C max and AUC 0–∞ of oxycodone by 1.7-fold (range 1.4- to 2.2-fold) and 3.6-fold (range 2.7- to 5.6-fold), respectively. The mean elimination half-life of oxycodone was also increased by 2.0-fold (range 1.4- to 2.5-fold) [see Drug Interactions ( 7 )]. Cyclosporine (CYP3A4 substrate) –In stable renal transplant recipients receiving chronic cyclosporine therapy, concomitant administration of oral voriconazole (200 mg every 12 hours for 8 days) increased cyclosporine C max and AUC τ an average of 1.1 times (90% CI: 0.9, 1.41) and 1.7 times (90% CI: 1.5, 2.0), respectively, as compared to when cyclosporine was administered without voriconazole [see Drug Interactions ( 7 )]. Methadone (CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 substrate) –Repeat dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 4 days) increased the C max and AUC τ of pharmacologically active Rmethadone by 31% (90% CI: 22%, 40%) and 47% (90% CI: 38%, 57%), respectively, in subjects receiving a methadone maintenance dose (30-100 mg every 24 hours). The C max and AUC of (S)-methadone increased by 65% (90% CI: 53%, 79%) and 103% (90% CI: 85%, 124%), respectively [see Drug Interactions ( 7 )] . Tacrolimus (CYP3A4 substrate) –Repeat oral dose administration of voriconazole (400 mg every 12 hours x 1 day, then 200 mg every 12 hours x 6 days) increased tacrolimus (0.1 mg/kg single dose) C max and AUC τ in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 1.9, 2.5) and 3-fold (90% CI: 2.7, 3.8), respectively [see Drug Interactions ( 7 )]. Warfarin (CYP2C9 substrate) –Coadministration of voriconazole (300 mg every 12 hours x 12 days) with warfarin (30 mg single dose) significantly increased maximum prothrombin time by approximately 2 times that of placebo in healthy subjects [see Drug Interactions ( 7 )]. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs; CYP2C9 substrates): In two independent published studies, single doses of ibuprofen (400 mg) and diclofenac (50 mg) were coadministered with the last dose of voriconazole (400 mg every 12 hours on Day 1, followed by 200 mg every 12 hours on Day 2). Voriconazole increased the mean C max and AUC of the pharmacologically active isomer, S (+)-ibuprofen by 20% and 100%, respectively. Voriconazole increased the mean C max and AUC of diclofenac by 114% and 78%, respectively [see Drug Interactions ( 7 )]. No significant pharmacokinetic interactions were observed when voriconazole was coadministered with the following agents. Therefore, no dosage adjustment for these agents is recommended: Prednisolone (CYP3A4 substrate) –Voriconazole (200 mg every 12 hours x 30 days) increased C max and AUC of prednisolone (60 mg single dose) by an average of 11% and 34%, respectively, in healthy subjects [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Digoxin (P-glycoprotein mediated transport) –Voriconazole (200 mg every 12 hours x 12 days) had no significant effect on steady state C max and AUC τ of digoxin (0.25 mg once daily for 10 days) in healthy subjects. Mycophenolic acid (UDP-glucuronyl transferase substrate) –Voriconazole (200 mg every 12 hours x 5 days) had no significant effect on the C max and AUC τ of mycophenolic acid and its major metabolite, mycophenolic acid glucuronide after administration of a 1 gram single oral dose of mycophenolate mofetil. Two-Way Interactions Concomitant use of the following agents with voriconazole is contraindicated: Rifabutin (potent CYP450 inducer) –Rifabutin (300 mg once daily) decreased the C max and AUC τ of voriconazole at 200 mg twice daily by an average of 67% (90% CI: 58%, 73%) and 79% (90% CI: 71%, 84%), respectively, in healthy subjects. During coadministration with rifabutin (300 mg once daily), the steady state C max and AUC τ of voriconazole following an increased dose of 400 mg twice daily were on average approximately 2 times higher, compared with voriconazole alone at 200 mg twice daily. Coadministration of voriconazole at 400 mg twice daily with rifabutin 300 mg twice daily increased the C max and AUC τ of rifabutin by an average of 3-times (90% CI: 2.2, 4.0) and 4 times (90% CI: 3.5, 5.4), respectively, compared to rifabutin given alone [see Contraindications ( 4 )] . Significant drug interactions that may require dosage adjustment, frequent monitoring of drug levels and/or frequent monitoring of drug-related adverse reactions/toxicity: Efavirenz, a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate) – Standard doses of voriconazole and efavirenz (400 mg every 24 hours or higher) must not be coadministered [see Drug Interactions ( 7 )]. Steady state efavirenz (400 mg PO every 24 hours) decreased the steady state C max and AUC τ of voriconazole (400 mg PO every 12 hours for 1 day, then 200 mg PO every 12 hours for 8 days) by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy male subjects. Voriconazole at steady state (400 mg PO every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 8 days) increased the steady state C max and AUC τ of efavirenz (400 mg PO every 24 hours for 9 days) by an average of 38% and 44%, respectively, in healthy subjects. The pharmacokinetics of adjusted doses of voriconazole and efavirenz were studied in healthy male subjects following administration of voriconazole (400 mg PO every 12 hours on Days 2 to 7) with efavirenz (300 mg PO every 24 hours on Days 1-7), relative to steady-state administration of voriconazole (400 mg for 1 day, then 200 mg PO every 12 hours for 2 days) or efavirenz (600 mg every 24 hours for 9 days). Coadministration of voriconazole 400 mg every 12 hours with efavirenz 300 mg every 24 hours, decreased voriconazole AUC τ by 7% (90% CI: -23%, 13%) and increased C max by 23% (90% CI: -1%, 53%); efavirenz AUC τ was increased by 17% (90% CI: 6%, 29%) and C max was equivalent [ see Dosage and Administration ( 2.7 ), Contraindications ( 4 ), and Drug Interactions ( 7 )]. Phenytoin (CYP2C9 substrate and potent CYP450 inducer) –Repeat dose administration of phenytoin (300 mg once daily) decreased the steady state C max and AUC τ of orally administered voriconazole (200 mg every 12 hours x 14 days) by an average of 50% and 70%, respectively, in healthy subjects. Administration of a higher voriconazole dose (400 mg every 12 hours x 7 days) with phenytoin (300 mg once daily) resulted in comparable steady state voriconazole C max and AUC τ estimates as compared to when voriconazole was given at 200 mg every 12 hours without phenytoin [see Dosage and Administration ( 2.7 ), and Drug Interactions ( 7 )]. Repeat dose administration of voriconazole (400 mg every 12 hours x 10 days) increased the steady state C max and AUC τ of phenytoin (300 mg once daily) by an average of 70% and 80%, respectively, in healthy subjects. The increase in phenytoin C max and AUC when coadministered with voriconazole may be expected to be as high as 2 times the C max and AUC estimates when phenytoin is given without voriconazole [see Drug Interactions ( 7 )]. Omeprazole (CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 and CYP3A4 substrate) –Coadministration of omeprazole (40 mg once daily x 10 days) with oral voriconazole (400 mg every 12 hours x 1 day, then 200 mg every 12 hours x 9 days) increased the steady state C max and AUC τ of voriconazole by an average of 15% (90% CI: 5%, 25%) and 40% (90% CI: 29%, 55%), respectively, in healthy subjects. No dosage adjustment of voriconazole is recommended. Coadministration of voriconazole (400 mg every 12 hours x 1 day, then 200 mg x 6 days) with omeprazole (40 mg once daily x 7 days) to healthy subjects significantly increased the steady state C max and AUC τ of omeprazole an average of 2 times (90% CI: 1.8, 2.6) and 4 times (90% CI: 3.3, 4.4), respectively, as compared to when omeprazole is given without voriconazole [see Drug Interactions ( 7 )]. Oral Contraceptives (CYP3A4 substrate; CYP2C19 inhibitor)- Coadministration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 3 days) and oral contraceptive (Ortho-Novum1/35 ® consisting of 35 mcg ethinyl estradiol and 1 mg norethindrone, every 24 hours) to healthy female subjects at steady state increased the C max and AUC τ of ethinyl estradiol by an average of 36% (90% CI: 28%, 45%) and 61% (90% CI: 50%, 72%), respectively, and that of norethindrone by 15% (90% CI: 3%, 28%) and 53% (90% CI: 44%, 63%), respectively in healthy subjects. Voriconazole C max and AUC τ increased by an average of 14% (90% CI: 3%, 27%) and 46% (90% CI: 32%, 61%), respectively [see Drug Interactions ( 7 )]. No significant pharmacokinetic interaction was seen and no dosage adjustment of these drugs is recommended: Indinavir (CYP3A4 inhibitor and substrate) –Repeat dose administration of indinavir (800 mg TID for 10 days) had no significant effect on voriconazole C …

The pharmacokinetics of voriconazole has been characterized in healthy subjects, special populations and patients. The pharmacokinetics of voriconazole are non-linear due to saturation of its metabolism. The interindividual variability of voriconazole pharmacokinetics is high. Greater than proportional increase in exposure is observed with increasing dose. It is estimated that, on average, increasing the oral dose from 200 mg every 12 hours to 300 mg every 12 hours leads to an approximately 2.5-fold increase in exposure (AUC τ ); similarly, increasing the intravenous dose from 3 mg/kg every 12 hours to 4 mg/kg every 12 hours produces an approximately 2.5-fold increase in exposure (Table 12). Table 12: Geometric Mean (%CV) Plasma Voriconazole Pharmacokinetic Parameters in Adults Receiving Different Dosing Regimens 6 mg/kg IV (loading dose) 3 mg/kg IV every 12 hours 4 mg/kg IV every 12 hours 400 mg Oral (loading dose) 200 mg Oral every 12 hours 300 mg Oral every 12 hours N 35 23 40 17 48 16 AUC 12 (μg·h/mL) 13.9 (32) 13.7 (53) 33.9 (54) 9.31 (38) 12.4 (78) 34.0 (53) C max (μg/mL) 3.13 (20) 3.03 (25) 4.77 (36) 2.30 (19) 2.31 (48) 4.74 (35) C min (μg/mL) -­- 0.46 (97) 1.73 (74) -­- 0.46 (120) 1.63 (79) Note: Parameters were estimated based on non-compartmental analysis from 5 pharmacokinetic studies. AUC 12 = area under the curve over 12 hour dosing interval, C max = maximum plasma concentration, C min = minimum plasma concentration. CV = coefficient of variation. When the recommended intravenous loading dose regimen is administered to healthy subjects, plasma concentrations close to steady state are achieved within the first 24 hours of dosing (e.g., 6 mg/kg IV every 12 hours on day 1 followed by 3 mg/kg IV every 12 hours). Without the loading dose, accumulation occurs during twice daily multiple dosing with steady state plasma voriconazole concentrations being achieved by day 6 in the majority of subjects. Absorption The pharmacokinetic properties of voriconazole are similar following administration by the intravenous and oral routes. Based on a population pharmacokinetic analysis of pooled data in healthy subjects (N=207), the oral bioavailability of voriconazole is estimated to be 96% (CV 13%). Bioequivalence was established between the 200 mg tablet and the 40 mg/mL oral suspension when administered as a 400 mg every 12 hours loading dose followed by a 200 mg every 12 hours maintenance dose. Maximum plasma concentrations (C max ) are achieved 1-2 hours after dosing. When multiple doses of voriconazole are administered with high-fat meals, the mean C max and AUC τ are reduced by 34% and 24%, respectively when administered as a tablet and by 58% and 37% respectively when administered as the oral suspension [see Dosage and Administration ( 2 )]. In healthy subjects, the absorption of voriconazole is not affected by coadministration of oral ranitidine, cimetidine, or omeprazole, drugs that are known to increase gastric pH. Distribution The volume of distribution at steady state for voriconazole is estimated to be 4.6 L/kg, suggesting extensive distribution into tissues. Plasma protein binding is estimated to be 58% and was shown to be independent of plasma concentrations achieved following single and multiple oral doses of 200 mg or 300 mg (approximate range: 0.9-15 μg/mL). Varying degrees of hepatic and renal impairment do not affect the protein binding of voriconazole. Elimination Metabolism In vitro studies showed that voriconazole is metabolized by the human hepatic cytochrome P450 enzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4 [see Drug Interactions ( 7 )]. In vivo studies indicated that CYP2C19 is significantly involved in the metabolism of voriconazole. This enzyme exhibits genetic polymorphism [see Clinical Pharmacology ( 12.5 )]. The major metabolite of voriconazole is the N-oxide, which accounts for 72% of the circulating radiolabelled metabolites in plasma. Since this metabolite has minimal antifungal activity, it does not contribute to the overall efficacy of voriconazole. Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine. After administration of a single radiolabelled dose of either oral or IV voriconazole, preceded by multiple oral or IV dosing, approximately 80% to 83% of the radioactivity is recovered in the urine. The majority (>94%) of the total radioactivity is excreted in the first 96 hours after both oral and intravenous dosing. As a result of non-linear pharmacokinetics, the terminal half-life of voriconazole is dose dependent and therefore not useful in predicting the accumulation or elimination of voriconazole. Specific Populations Male and Female Patients In a multiple oral dose study, the mean C max and AUC τ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years), after tablet dosing. In the same study, no significant differences in the mean C max and AUC τ were observed between healthy elderly males and healthy elderly females (>65 years). In a similar study, after dosing with the oral suspension, the mean AUC for healthy young females was 45% higher than in healthy young males whereas the mean C max was comparable between genders. The steady state trough voriconazole concentrations (C min ) seen in females were 100% and 91% higher than in males receiving the tablet and the oral suspension, respectively. In the clinical program, no dosage adjustment was made on the basis of gender. The safety profile and plasma concentrations observed in male and female subjects were similar. Therefore, no dosage adjustment based on gender is necessary. Geriatric Patients In an oral multiple dose study the mean C max and AUC τ in healthy elderly males (≥65 years) were 61% and 86% higher, respectively, than in young males (18-45 years). No significant differences in the mean C max and AUC τ were observed between healthy elderly females (≥65 years) and healthy young females (18-45 years). In the clinical program, no dosage adjustment was made on the basis of age. An analysis of pharmacokinetic data obtained from 552 patients from 10 voriconazole clinical trials showed that the median voriconazole plasma concentrations in the elderly patients (>65 years) were approximately 80% to 90% higher than those in the younger patients (≤65 years) after either IV or oral administration. However, the safety profile of voriconazole in young and elderly subjects was similar and, therefore, no dosage adjustment is necessary for the elderly [see Use in Special Populations ( 8.5 )]. Pediatric Patients The recommended doses in pediatric patients were based on a population pharmacokinetic analysis of data obtained from 112 immunocompromised pediatric patients aged 2 to less than 12 years and 26 immunocompromised pediatric patients aged 12 to less than 17 years. A comparison of the pediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that the predicted total exposure (AUC 12 ) in pediatric patients aged 2 to less than 12 years following administration of a 9 mg/kg intravenous loading dose was comparable to that in adults following a 6 mg/kg intravenous loading dose. The predicted total exposures in pediatric patients aged 2 to less than 12 years following intravenous maintenance doses of 4 and 8 mg/kg twice daily were comparable to those in adults following 3 and 4 mg/kg IV twice daily, respectively. The predicted total exposure in pediatric patients aged 2 to less than 12 years following an oral maintenance dose of 9 mg/kg (maximum of 350 mg) twice daily was comparable to that in adults following 200 mg oral twice daily. An 8 mg/kg intravenous dose will provide voriconazole exposure approximately 2-fold higher than a 9 mg/kg oral dose in pediatric patients aged 2 to less than 12 years. Voriconazole exposures in the majority of pediatric patients aged 12 to less than 17 years were comparable to those in adults receiving the same dosing regimens. However, lower voriconazole exposure was observed in some pediatric patients aged 12 to less than 17 years with low body weight compared to adults [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Limited voriconazole trough plasma samples were collected in pediatric patients aged 2 to less than 18 years with IA or invasive candidiasis including candidemia, and EC in two prospective, open-label, non-comparative, multicenter clinical studies. In eleven pediatric patients aged 2 to less than 12 years and aged 12 to 14 years, with body weight less than 50 kg, who received 9 mg/kg intravenously every 12 hours as a loading dose on the first day of treatment, followed by 8 mg/kg every 12 hours as an intravenous maintenance dose, or 9 mg/kg every 12 hours as an oral maintenance dose, the mean trough concentration of voriconazole was 3.6 mcg/mL (range 0.3 to 10.7 mcg/mL). In four pediatric patients aged 2 to less than 12 years and aged 12 to 14 years, with body weight less than 50 kg, who received 4 mg/kg intravenously every 12 hours, the mean trough concentration of voriconazole was 0.9 mcg/mL (range 0.3 to 1.6 mcg/mL) [see Clinical Studies ( 14.5 )] . Patients with Hepatic Impairment After a single oral dose (200 mg) of voriconazole in 8 patients with mild (Child-Pugh Class A) and 4 patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, the mean systemic exposure (AUC) was 3.2-fold higher than in age and weight matched controls with normal hepatic function. There was no difference in mean peak plasma concentrations (C max ) between the groups. When only the patients with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment were compared to controls, there was still a 2.3-fold increase in the mean AUC in the group with hepatic impairment compared to controls. In an oral multiple dose study, AUC τ was similar in 6 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) given a lower maintenance dose of 100 mg twice daily compared to 6 subjects with normal hepatic function given the standard 200 mg twice daily maintenance dose. The mean peak plasma concentrations (C max ) were 20% lower in the hepatically impaired group. No pharmacokinetic data are available for patients with severe hepatic cirrhosis (Child-Pugh Class C) [see Dosage and Administration ( 2.5 )]. Patients with Renal Impairment In a single oral dose (200 mg) study in 24 subjects with normal renal function and mild to severe renal impairment, systemic exposure (AUC) and peak plasma concentration (C max ) of voriconazole were not significantly affected by renal impairment. Therefore, no adjustment is necessary for oral dosing in patients with mild to severe renal impairment. In a multiple dose study of IV voriconazole (6 mg/kg IV loading dose x 2, then 3 mg/kg IV x 5.5 days) in 7 patients with moderate renal dysfunction (creatinine clearance 30-50 mL/min), the systemic exposure (AUC) and peak plasma concentrations (C max ) were not significantly different from those in 6 subjects with normal renal function. However, in patients with moderate renal dysfunction (creatinine clearance 30-50 mL/min), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs. The mean systemic exposure (AUC) and peak plasma concentrations (C max ) of SBECD were increased 4-fold and almost 50%, respectively, in the moderately impaired group compared to the normal control group. A pharmacokinetic study in subjects with renal failure undergoing hemodialysis showed that voriconazole is dialyzed with clearance of 121 mL/min. The intravenous vehicle, SBECD, is hemodialyzed with clearance of 55 mL/min. A 4-hour hemodialysis session does not remove a sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustment [see Dosage and Administration ( 2.6 )]. Patients at Risk of Aspergillosis The observed voriconazole pharmacokinetics in patients at risk of aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic or hematopoietic tissue) were similar to healthy subjects. Drug Interaction Studies Effects of Other Drugs on Voriconazole Voriconazole is metabolized by the human hepatic cytochrome P450 enzymes CYP2C19, CYP2C9, and CYP3A4. Results of in vitro metabolism studies indicate that the affinity of voriconazole is highest for CYP2C19, followed by CYP2C9, and is appreciably lower for CYP3A4. Inhibitors or inducers of these three enzymes may increase or decrease voriconazole systemic exposure (plasma concentrations), respectively. The systemic exposure to voriconazole is significantly reduced by the concomitant administration of the following agents and their use is contraindicated: Rifampin (potent CYP450 inducer) –Rifampin (600 mg once daily) decreased the steady state C max and AUC τ of voriconazole (200 mg every 12 hours x 7 days) by an average of 93% and 96%, respectively, in healthy subjects. Doubling the dose of voriconazole to 400 mg every 12 hours does not restore adequate exposure to voriconazole during coadministration with rifampin [see Contraindications ( 4 ) ]. Ritonavir (potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate) –The effect of the coadministration of voriconazole and ritonavir (400 mg and 100 mg) was investigated in two separate studies. High-dose ritonavir (400 mg every 12 hours for 9 days) decreased the steady state C max and AUC τ of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 8 days) by an average of 66% and 82%, respectively, in healthy subjects. Low-dose ritonavir (100 mg every 12 hours for 9 days) decreased the steady state C max and AUC τ of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 8 days) by an average of 24% and 39%, respectively , in healthy subjects. Although repeat oral administration of voriconazole did not have a significant effect on steady state C max and AUC τ of high-dose ritonavir in healthy subjects, steady state C max and AUC τ of low-dose ritonavir decreased slightly by 24% and 14% respectively, when administered concomitantly with oral voriconazole in healthy subjects [see Contraindications ( 4 ) ]. St. John’s Wort (CYP450 inducer; P-gp inducer) –In an independent published study in healthy volunteers who were given multiple oral doses of St. John’s Wort (300 mg LI 160 extract three times daily for 15 days) followed by a single 400 mg oral dose of voriconazole, a 59% decrease in mean voriconazole AUC 0-∞ was observed. In contrast, coadministration of single oral doses of St. John’s Wort and voriconazole had no appreciable effect on voriconazole AUC 0-∞. Long-term use of St. John’s Wort could lead to reduced voriconazole exposure [see Contraindications ( 4 )]. Significant drug interactions that may require voriconazole dosage adjustment, or frequent monitoring of voriconazole-related adverse reactions/toxicity: Fluconazole (CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4 inhibitor): Concurrent administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 2.5 days) and oral fluconazole (400 mg on day 1, then 200 mg every 24 hours for 4 days) to 6 healthy male subjects resulted in an increase in C max and AUC τ of voriconazole by an average of 57% (90% CI: 20%, 107%) and 79% (90% CI: 40%, 128%), respectively. In a follow-on clinical study involving 8 healthy male subjects, reduced dosing and/or frequency of voriconazole and fluconazole did not eliminate or diminish this effect [see Drug Interactions ( 7 )] . Letermovir (CYP2C9/2C19 inducer) –Coadministration of oral letermovir with oral voriconazole decreased the steady state C max and AUC 0-12 of voriconazole by an average of 39% and 44%, respectively [see Drug Interactions ( 7 )] . Minor or no significant pharmacokinetic interactions that do not require dosage adjustment: Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH) –Cimetidine (400 mg every 12 hours x 8 days) increased voriconazole steady state C max and AUC τ by an average of 18% (90% CI: 6%, 32%) and 23% (90% CI: 13%, 33%), respectively, following oral doses of 200 mg every 12 hours x 7 days to healthy subjects. Ranitidine (increases gastric pH) –Ranitidine (150 mg every 12 hours) had no significant effect on voriconazole C max and AUC τ following oral doses of 200 mg every 12 hours x 7 days to healthy subjects. Macrolide antibiotics –Coadministration of erythromycin (CYP3A4 inhibitor; 1 gram every 12 hours for 7 days) or azithromycin (500 mg every 24 hours for 3 days) with voriconazole 200 mg every 12 hours for 14 days had no significant effect on voriconazole steady state C max and AUC τ in healthy subjects. The effects of voriconazole on the pharmacokinetics of either erythromycin or azithromycin are not known. Effects of Voriconazole on Other Drugs In vitro studies with human hepatic microsomes show that voriconazole inhibits the metabolic activity of the cytochrome P450 enzymes CYP2C19, CYP2C9, and CYP3A4. In these studies, the inhibition potency of voriconazole for CYP3A4 metabolic activity was significantly less than that of two other azoles, ketoconazole and itraconazole. In vitro studies also show that the major metabolite of voriconazole, voriconazole N-oxide, inhibits the metabolic activity of CYP2C9 and CYP3A4 to a greater extent than that of CYP2C19. Therefore, there is potential for voriconazole and its major metabolite to increase the systemic exposure (plasma concentrations) of other drugs metabolized by these CYP450 enzymes. The systemic exposure of the following drug is significantly increased by coadministration of voriconazole and their use is contraindicated: Sirolimus (CYP3A4 substrate) –Repeat dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 8 days) increased the C max and AUC of sirolimus (2 mg single dose) an average of 7-fold (90% CI: 5.7, 7.5) and 11-fold (90% CI: 9.9, 12.6), respectively, in healthy male subjects [see Contraindications ( 4 ) ]. Coadministration of voriconazole with the following agents results in increased exposure to these drugs. Therefore, careful monitoring and/or dosage adjustment of these drugs is needed: Alfentanil (CYP3A4 substrate)– Coadministration of multiple doses of oral voriconazole (400 mg every 12 hours on day 1, 200 mg every 12 hours on day 2) with a single 20 mcg/kg intravenous dose of alfentanil with concomitant naloxone resulted in a 6-fold increase in mean alfentanil AUC 0-∞ and a 4-fold prolongation of mean alfentanil elimination half-life, compared to when alfentanil was given alone [see Drug Interactions ( 7 )]. Fentanyl (CYP3A4 substrate): In an independent published study, concomitant use of voriconazole (400 mg every 12 hours on Day 1, then 200 mg every 12 hours on Day 2) with a single intravenous dose of fentanyl (5 μg/kg) resulted in an increase in the mean AUC 0-∞ of fentanyl by 1.4-fold (range 0.81- to 2.04-fold) [see Drug Interactions ( 7 )]. Oxycodone (CYP3A4 substrate): In an independent published study, coadministration of multiple doses of oral voriconazole (400 mg every 12 hours, on Day 1 followed by five doses of 200 mg every 12 hours on Days 2 to 4) with a single 10 mg oral dose of oxycodone on Day 3 resulted in an increase in the mean C max and AUC 0–∞ of oxycodone by 1.7-fold (range 1.4- to 2.2-fold) and 3.6-fold (range 2.7- to 5.6-fold), respectively. The mean elimination half-life of oxycodone was also increased by 2.0-fold (range 1.4- to 2.5-fold) [see Drug Interactions ( 7 )]. Cyclosporine (CYP3A4 substrate) –In stable renal transplant recipients receiving chronic cyclosporine therapy, concomitant administration of oral voriconazole (200 mg every 12 hours for 8 days) increased cyclosporine C max and AUC τ an average of 1.1 times (90% CI: 0.9, 1.41) and 1.7 times (90% CI: 1.5, 2.0), respectively, as compared to when cyclosporine was administered without voriconazole [see Drug Interactions ( 7 )]. Methadone (CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 substrate) –Repeat dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 4 days) increased the C max and AUC τ of pharmacologically active Rmethadone by 31% (90% CI: 22%, 40%) and 47% (90% CI: 38%, 57%), respectively, in subjects receiving a methadone maintenance dose (30-100 mg every 24 hours). The C max and AUC of (S)-methadone increased by 65% (90% CI: 53%, 79%) and 103% (90% CI: 85%, 124%), respectively [see Drug Interactions ( 7 )] . Tacrolimus (CYP3A4 substrate) –Repeat oral dose administration of voriconazole (400 mg every 12 hours x 1 day, then 200 mg every 12 hours x 6 days) increased tacrolimus (0.1 mg/kg single dose) C max and AUC τ in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 1.9, 2.5) and 3-fold (90% CI: 2.7, 3.8), respectively [see Drug Interactions ( 7 )]. Warfarin (CYP2C9 substrate) –Coadministration of voriconazole (300 mg every 12 hours x 12 days) with warfarin (30 mg single dose) significantly increased maximum prothrombin time by approximately 2 times that of placebo in healthy subjects [see Drug Interactions ( 7 )]. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs; CYP2C9 substrates): In two independent published studies, single doses of ibuprofen (400 mg) and diclofenac (50 mg) were coadministered with the last dose of voriconazole (400 mg every 12 hours on Day 1, followed by 200 mg every 12 hours on Day 2). Voriconazole increased the mean C max and AUC of the pharmacologically active isomer, S (+)-ibuprofen by 20% and 100%, respectively. Voriconazole increased the mean C max and AUC of diclofenac by 114% and 78%, respectively [see Drug Interactions ( 7 )]. No significant pharmacokinetic interactions were observed when voriconazole was coadministered with the following agents. Therefore, no dosage adjustment for these agents is recommended: Prednisolone (CYP3A4 substrate) –Voriconazole (200 mg every 12 hours x 30 days) increased C max and AUC of prednisolone (60 mg single dose) by an average of 11% and 34%, respectively, in healthy subjects [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Digoxin (P-glycoprotein mediated transport) –Voriconazole (200 mg every 12 hours x 12 days) had no significant effect on steady state C max and AUC τ of digoxin (0.25 mg once daily for 10 days) in healthy subjects. Mycophenolic acid (UDP-glucuronyl transferase substrate) –Voriconazole (200 mg every 12 hours x 5 days) had no significant effect on the C max and AUC τ of mycophenolic acid and its major metabolite, mycophenolic acid glucuronide after administration of a 1 gram single oral dose of mycophenolate mofetil. Two-Way Interactions Concomitant use of the following agents with voriconazole is contraindicated: Rifabutin (potent CYP450 inducer) –Rifabutin (300 mg once daily) decreased the C max and AUC τ of voriconazole at 200 mg twice daily by an average of 67% (90% CI: 58%, 73%) and 79% (90% CI: 71%, 84%), respectively, in healthy subjects. During coadministration with rifabutin (300 mg once daily), the steady state C max and AUC τ of voriconazole following an increased dose of 400 mg twice daily were on average approximately 2 times higher, compared with voriconazole alone at 200 mg twice daily. Coadministration of voriconazole at 400 mg twice daily with rifabutin 300 mg twice daily increased the C max and AUC τ of rifabutin by an average of 3-times (90% CI: 2.2, 4.0) and 4 times (90% CI: 3.5, 5.4), respectively, compared to rifabutin given alone [see Contraindications ( 4 )] . Significant drug interactions that may require dosage adjustment, frequent monitoring of drug levels and/or frequent monitoring of drug-related adverse reactions/toxicity: Efavirenz, a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate) – Standard doses of voriconazole and efavirenz (400 mg every 24 hours or higher) must not be coadministered [see Drug Interactions ( 7 )]. Steady state efavirenz (400 mg PO every 24 hours) decreased the steady state C max and AUC τ of voriconazole (400 mg PO every 12 hours for 1 day, then 200 mg PO every 12 hours for 8 days) by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy male subjects. Voriconazole at steady state (400 mg PO every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 8 days) increased the steady state C max and AUC τ of efavirenz (400 mg PO every 24 hours for 9 days) by an average of 38% and 44%, respectively, in healthy subjects. The pharmacokinetics of adjusted doses of voriconazole and efavirenz were studied in healthy male subjects following administration of voriconazole (400 mg PO every 12 hours on Days 2 to 7) with efavirenz (300 mg PO every 24 hours on Days 1-7), relative to steady-state administration of voriconazole (400 mg for 1 day, then 200 mg PO every 12 hours for 2 days) or efavirenz (600 mg every 24 hours for 9 days). Coadministration of voriconazole 400 mg every 12 hours with efavirenz 300 mg every 24 hours, decreased voriconazole AUC τ by 7% (90% CI: -23%, 13%) and increased C max by 23% (90% CI: -1%, 53%); efavirenz AUC τ was increased by 17% (90% CI: 6%, 29%) and C max was equivalent [ see Dosage and Administration ( 2.7 ), Contraindications ( 4 ), and Drug Interactions ( 7 )]. Phenytoin (CYP2C9 substrate and potent CYP450 inducer) –Repeat dose administration of phenytoin (300 mg once daily) decreased the steady state C max and AUC τ of orally administered voriconazole (200 mg every 12 hours x 14 days) by an average of 50% and 70%, respectively, in healthy subjects. Administration of a higher voriconazole dose (400 mg every 12 hours x 7 days) with phenytoin (300 mg once daily) resulted in comparable steady state voriconazole C max and AUC τ estimates as compared to when voriconazole was given at 200 mg every 12 hours without phenytoin [see Dosage and Administration ( 2.7 ), and Drug Interactions ( 7 )]. Repeat dose administration of voriconazole (400 mg every 12 hours x 10 days) increased the steady state C max and AUC τ of phenytoin (300 mg once daily) by an average of 70% and 80%, respectively, in healthy subjects. The increase in phenytoin C max and AUC when coadministered with voriconazole may be expected to be as high as 2 times the C max and AUC estimates when phenytoin is given without voriconazole [see Drug Interactions ( 7 )]. Omeprazole (CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 and CYP3A4 substrate) –Coadministration of omeprazole (40 mg once daily x 10 days) with oral voriconazole (400 mg every 12 hours x 1 day, then 200 mg every 12 hours x 9 days) increased the steady state C max and AUC τ of voriconazole by an average of 15% (90% CI: 5%, 25%) and 40% (90% CI: 29%, 55%), respectively, in healthy subjects. No dosage adjustment of voriconazole is recommended. Coadministration of voriconazole (400 mg every 12 hours x 1 day, then 200 mg x 6 days) with omeprazole (40 mg once daily x 7 days) to healthy subjects significantly increased the steady state C max and AUC τ of omeprazole an average of 2 times (90% CI: 1.8, 2.6) and 4 times (90% CI: 3.3, 4.4), respectively, as compared to when omeprazole is given without voriconazole [see Drug Interactions ( 7 )]. Oral Contraceptives (CYP3A4 substrate; CYP2C19 inhibitor)- Coadministration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 200 mg every 12 hours for 3 days) and oral contraceptive (Ortho-Novum1/35 ® consisting of 35 mcg ethinyl estradiol and 1 mg norethindrone, every 24 hours) to healthy female subjects at steady state increased the C max and AUC τ of ethinyl estradiol by an average of 36% (90% CI: 28%, 45%) and 61% (90% CI: 50%, 72%), respectively, and that of norethindrone by 15% (90% CI: 3%, 28%) and 53% (90% CI: 44%, 63%), respectively in healthy subjects. Voriconazole C max and AUC τ increased by an average of 14% (90% CI: 3%, 27%) and 46% (90% CI: 32%, 61%), respectively [see Drug Interactions ( 7 )]. No significant pharmacokinetic interaction was seen and no dosage adjustment of these drugs is recommended: Indinavir (CYP3A4 inhibitor and substrate) –Repeat dose administration of indinavir (800 mg TID for 10 days) had no significant effect on voriconazole C max and AUC following repeat dose administration (200 mg every 12 hours for 17 days) in healthy subjects. Repeat dose administration of voriconazole (200 mg every 12 hours for 7 days) did not have a significant effect on steady state C max and AUC τ of indinavir following repeat dose administration (800 mg TID for 7 days) in healthy subjects.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Visual Disturbances Patients should be instructed that visual disturbances such as blurring and sensitivity to light may occur with the use of voriconazole tablets. Photosensitivity Advise patients of the risk of photosensitivity (with or without concomitant methotrexate), accelerated photoaging, and skin cancer. Advise patients that voriconazole tablets can cause serious photosensitivity and to immediately contact their healthcare provider for new or worsening skin rash. Advise patients to avoid exposure to direct sun light and to use measures such as protective clothing and sunscreen with high sun protection factor (SPF). Embryo-Fetal Toxicity Advise female patients of the potential risks to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with voriconazole tablets. Product of India Manufactured by: Ajanta Pharma Limited, India Marketed by: Ajanta Pharma USA Inc. Bridgewater, NJ 08807. Revised: 04/2026 PATIENT INFORMATION Voriconazole (vor” i kon’ a zole) Tablets, for oral use Read the Patient Information that comes with voriconazole tablets before you start taking it and each time you get a refill. There may be new information. This information does not take the place of talking with your healthcare provider about your condition or treatment. What are voriconazole tablets? Voriconazole tablets are a prescription medicine used to treat certain serious fungal infections in your blood and body. These infections are called “aspergillosis,” “esophageal candidiasis,” “ Scedosporium, ” “ Fusarium, ” and “candidemia”. It is not known if voriconazole tablets are safe and effective in children younger than 2 years old. Do not take voriconazole tablets if you: are allergic to voriconazole or any of the ingredients in voriconazole tablets . See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in voriconazole tablets. are taking any of the following medicines: o carbamazepine o efavirenz o eplerenone o ergotamine, dihydroergotamine (ergot alkaloids) o finerenone o ivabradine o long-acting barbiturates like phenobarbital o lurasidone o naloxegol o pimozide o quinidine o rifabutin o rifampin o ritonavir o sirolimus o St.John’s Wort (herbal supplement) o tolvaptan o venetoclax o voclosporin Ask your healthcare provider or pharmacist if you are not sure if you are taking any of the medicines listed above. Do not start taking a new medicine without talking to your healthcare provider or pharmacist. Before you take voriconazole tablets, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you: have or ever had heart disease, or an abnormal heart rate or rhythm. Your healthcare provider may order a test to check your heart (EKG) before starting voriconazole tablets. have low potassium levels, low magnesium levels, and low calcium levels. Your healthcare provider may do blood tests before starting and during treatment with voriconazole tablets. have liver or kidney problems. Your healthcare provider may do blood tests to make sure you can take voriconazole tablets. have trouble digesting dairy products, lactose (milk sugar), or regular table sugar. Voriconazole tablets contain lactose. are pregnant or plan to become pregnant. Voriconazole tablets can harm your unborn baby. Talk to your healthcare provider if you are pregnant or plan to become pregnant. Women who can become pregnant should use effective birth control while taking voriconazole tablets. Talk to your healthcare provider about birth control methods that may be right for you. are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if voriconazole passes into breast milk. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby if you take voriconazole tablets. Tell your healthcare provider about all the medicines you take , including prescription and over-the-counter medicines, vitamins and herbal supplements. Voriconazole tablets may affect the way other medicines work, and other medicines may affect how voriconazole tablet works. Know what medicines you take. Keep a list of them to show your healthcare provider or pharmacist when you get a new medicine. How should I take voriconazole tablets? Voriconazole may be prescribed to you as : Voriconazole tablets Take voriconazole tablets exactly as your healthcare provider tells you to. Take voriconazole tablets at least 1 hour before or at least 1 hour after meals. If you take too much voriconazole tablets, call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room. What should I avoid while taking voriconazole tablets? You should not drive at night while taking voriconazole tablets. Voriconazole tablets can cause changes in your vision such as blurring or sensitivity to light. Do not drive or operate machinery, or do other dangerous activities until you know how voriconazole tablet affects you. Avoid direct sunlight. Voriconazole tablets can make your skin sensitive to the sun and the light from sunlamps and tanning beds. You could get a severe sunburn. Use sunscreen and wear a hat and clothes that cover your skin if you have to be in sunlight. Talk to your healthcare provider if you get sunburn. What are the possible side effects of voriconazole tablets? Voriconazole tablets may cause serious side effects including: liver problems. Symptoms of liver problems may include: o itchy skin o flu-like symptoms o yellowing of your eyes o nausea or vomiting o feeling very tired serious heart problems. Voriconazole tablets may cause changes in your heart rate or rhythm, including your heart stopping (cardiac arrest). allergic reactions. Symptoms of an allergic reaction may include: o fever o chest tightness o nausea o flushing o sweating o trouble breathing o itching o feels like your heart is beating fast (tachycardia) o feel faint o skin rash vision changes. Symptoms of vision changes may include: blurred vision changes in the way you see colors serious skin reactions . Symptoms of serious skin reactions may include: rash or hives mouth sores blistering or peeling of your skin trouble swallowing or breathing sensitivity to light or sun (photosensitivity). Voriconazole tablets can cause serious photosensitivity. There is an increased chance of skin toxicity while taking voriconazole tablets. This can happen with or without taking other medicines like methotrexate. Photosensitivity reactions may also increase your risk of: faster skin aging from the sun skin cancer Call your healthcare provider right away if you get a new skin rash or your skin rash gets worse. kidney problems . Voriconazole tablets may cause new or worse problems with kidney function, including kidney failure. Your healthcare provider should check your kidney function while you are taking voriconazole tablets. Your healthcare provider will decide if you can keep taking voriconazole tablets. adrenal gland problems: Voriconazole tablets may cause reduced adrenal function (adrenal insufficiency). Voriconazole tablets may cause overactive adrenal function (Cushing’s syndrome) when voriconazole is used at the same time with corticosteroids. Symptoms of adrenal insufficiency include: o feeling tired o nausea and vomiting o abdominal pain o lack of energy o feeling dizzy or lightheaded o weakness o weight loss Symptoms of Cushing’s syndrome include: o weight gain o thinning skin o excessive hair growth o fatty hump between the shoulders (buffalo hump) and a rounded face (moon face) o bruising easily o excessive sweating o darkening of the skin on the stomach, thighs, breasts, and arms o high blood sugar inflammation of the pancreas (pancreatitis). Symptoms of pancreatitis may include pain in your stomach area (abdomen) that is severe and will not go away. The pain may be felt going from your abdomen to your back. The pain may happen with or without vomiting. bone problems. Voriconazole tablets may cause weakening of bones and bone pain. Tell your healthcare provider if you have bone pain. Call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away if you have any of the symptoms listed above. The most common side effects of voriconazole tablets in adults include: o vision changes o nausea o hallucinations (seeing or hearing things that are not there) o rash o headache o abnormal liver function tests o chills o vomiting o fast heart beat (tachycardia) o fever The most common side effects of voriconazole tablets in children include: o fever o diarrhea o low platelet counts o abnormal liver function tests o low blood calcium levels o low blood phosphate levels o vision changes o rash o stomach pain o trouble breathing o dizziness o high blood pressure o cough o low blood pressure o swelling in the arms and legs o high blood sugar levels o headache o fast heart beat(tachycardia) o nose bleeds o low blood potassium levels o low blood levels of albumin o kidney problems o inflammation of mucous membranes o hallucinations (seeing or hearing things that are not there) o coughing up blood o constipation o low blood magnesium levels o fullness of the stomach area o vomiting o nausea o upper respiratory tract infection Tell your healthcare provider if you have any side effect that bothers you or that does not go away. These are not all the possible side effects of voriconazole tablets. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. How should I store voriconazole tablets? Store voriconazole tablets at room temperature, between 59 °F to 86 °F (15°C to 30°C). Do not refrigerate or freeze. Keep voriconazole tablets in a tightly closed container. Safely throw away medicine that is out of date or no longer needed. Keep voriconazole tablets, as well as all other medicines, out of the reach of children. General information about the safe and effective use of voriconazole tablets. Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Patient Information leaflet. Do not use voriconazole tablets for a condition for which it was not prescribed. Do not give voriconazole tablets to other people, even if they have the same symptoms that you have. It may harm them. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about voriconazole tablets that is written for health professionals. What are the ingredients of voriconazole tablets? Active ingredient : voriconazole USP. Inactive ingredients: Voriconazole tablets: croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, povidone, pregelatinized starch, and a coating containing hypromellose, lactose monohydrate, titanium dioxide, and triacetin. Product of India Manufactured by: Ajanta Pharma Limited, India Marketed by: Ajanta Pharma USA Inc. Bridgewater, NJ 08807. This Patient Information has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Revised: 04/2026