Vorinostat — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: Vorinostat
طبقه‌بندی دارویی: مهارکننده هیستون دی استیلاز
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: مهارکننده های هیستون دی استیلاز
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2024-11-12

موارد مصرف

ZOLINZA ® برای درمان تظاهرات پوستی در بیماران مبتلا به لنفوم سلول T پوستی که بیماری پیشرونده، مداوم یا عود کننده در دو درمان سیستمیک یا به دنبال آن دارند، اندیکاسیون دارد. ZOLINZA یک مهارکننده هیستون داستیلاز (HDAC) است که برای درمان تظاهرات پوستی در بیماران مبتلا به لنفوم سلول T پوستی (CTCL) که بیماری پیشرونده، مداوم یا عود کننده در دو درمان سیستمیک یا به دنبال آن دارند، نشان داده شده است. (1)

دوز و روش مصرف

400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا. (2.1) اگر بیمار نسبت به درمان عدم تحمل دارد، دوز را به 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا کاهش دهید. در صورت لزوم، دوز را به 300 میلی گرم یک بار در روز با غذا به مدت 5 روز متوالی در هفته کاهش دهید. (2.2، 5) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، دوز را کاهش دهید. (2.2)

2.1 اطلاعات دوز دوز توصیه شده 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا است. درمان ممکن است تا زمانی ادامه یابد که شواهدی از بیماری پیشرونده یا سمیت غیرقابل قبول وجود نداشته باشد. کپسول های ZOLINZA نباید باز یا خرد شوند [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری مراجعه کنید (16)].

2.2 تغییر دوز برای مسمومیت اگر بیمار نسبت به درمان عدم تحمل داشته باشد، ممکن است دوز را به 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا کاهش دهد. در صورت لزوم، دوز ممکن است به 300 میلی گرم یک بار در روز با غذا به مدت 5 روز متوالی در هفته کاهش یابد. نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط (بیلی روبین 1 تا 3 × ULN یا AST بیشتر از ULN) دوز اولیه را به 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا کاهش دهید. شواهد کافی برای توصیه دوز اولیه برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین بیشتر از 3 × ULN) وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

اشکال و قدرت‌های دارویی

کپسول ها: کپسول های ژلاتینی 100 میلی گرمی سفید، مات و سفت با "568" بیش از "100 میلی گرم" که در نوار شعاعی با جوهر سیاه روی بدنه کپسول چاپ شده است. کپسول: 100 میلی گرم (3)

موارد منع مصرف

هیچ کدام. هیچکدام (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ترومبوآمبولی: علائم و نشانه های مربوط به آمبولی ریه و ترومبوز ورید عمقی را بررسی کنید. (5.1) سرکوب میلوسیتوپنی: ترومبوسیتوپنی و کم خونی ممکن است نیاز به تغییر دوز یا قطع داشته باشد. شمارش خون را هر 2 هفته در 2 ماه اول درمان و پس از آن هر ماه یکبار کنترل کنید. (2.2، 5.2، 6) مسمومیت گوارشی: حالت تهوع، استفراغ و اسهال؛ بیماران ممکن است به داروهای ضد استفراغ، ضد اسهال و جایگزینی مایعات و الکترولیت ها برای جلوگیری از کم آبی بدن نیاز داشته باشند. (5.3، 6) هایپرگلیسمی: قند خون را هر 2 هفته یک بار در طول 2 ماه اول درمان و پس از آن هر ماه کنترل کنید. (5.4) ناهنجاری های شیمی بالینی: الکترولیت های غیر طبیعی، کراتینین، منیزیم و کلسیم را در ابتدا اندازه گیری و تصحیح کنید. در طول 2 ماه اول درمان هر 2 هفته یکبار و در طول درمان حداقل هر ماه یکبار کنترل شود. (5.5) ترومبوسیتوپنی شدید با استفاده همزمان از سایر مهارکننده‌های HDAC: ترومبوسیتوپنی شدید همراه با خونریزی گوارشی با مصرف همزمان ZOLINZA و سایر مهارکننده‌های HDAC (مانند والپروئیک اسید) گزارش شده است. تعداد پلاکت ها را بیشتر کنترل کنید. (5.6، 7.2) مسمومیت جنینی- جنینی: هنگامی که به یک زن باردار داده می شود، آسیب جنین ممکن است رخ دهد. زنان باید از آسیب احتمالی جنین آگاه شوند. (5.7)

5.1 ترومبوآمبولی آمبولی ریه در 5٪ (4/86) از بیماران دریافت کننده ZOLINZA رخ داده است و ترومبوز ورید عمقی نیز گزارش شده است. علائم و نشانه‌های این رویدادها را، به‌ویژه در بیمارانی که سابقه قبلی رویدادهای ترومبوآمبولی دارند، نظارت کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.2 سرکوب عضلانی درمان با ZOLINZA می تواند باعث ترومبوسیتوپنی وابسته به دوز و کم خونی شود. شمارش خون را هر 2 هفته در 2 ماه اول درمان و پس از آن هر ماه یکبار کنترل کنید. دوز را تنظیم کنید یا درمان با ZOLINZA را از نظر بالینی مناسب قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید.

5.3 سمیت گوارشی اختلالات گوارشی، از جمله تهوع، استفراغ و اسهال گزارش شده است [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید] و ممکن است نیاز به استفاده از داروهای ضد استفراغ و ضد اسهال داشته باشد. برای جلوگیری از کم آبی مایعات و الکترولیت ها باید جایگزین شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تهوع، استفراغ و اسهال از قبل موجود باید قبل از شروع درمان با ZOLINZA به اندازه کافی کنترل شود.

5.4 هیپرگلیسمی هیپرگلیسمی در بیماران دریافت کننده ZOLINZA مشاهده شده است و در 5٪ (4/86) از بیماران شدید بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. گلوکز سرم را هر 2 هفته در 2 ماه اول درمان و پس از آن هر ماه یکبار کنترل کنید.

5.5 ناهنجاری های شیمی بالینی آزمایش های شیمی شامل الکترولیت های سرم، کراتینین، منیزیم و کلسیم را هر 2 هفته یکبار در طی 2 ماه اول درمان و پس از آن هر ماه انجام دهید. هیپوکالمی و هیپومنیزیمی را قبل از تجویز ZOLINZA اصلاح کنید. پتاسیم و منیزیم را در بیماران علامت دار (مانند بیماران مبتلا به تهوع، استفراغ، اسهال، عدم تعادل مایعات یا علائم قلبی) بیشتر کنترل کنید.

5.6 ترومبوسیتوپنی شدید هنگام ترکیب با سایر مهارکننده های هیستون داستیلاز (HDAC) ترومبوسیتوپنی شدید منجر به خونریزی گوارشی با مصرف همزمان ZOLINZA و سایر مهارکننده های HDAC (مانند والپروئیک اسید) گزارش شده است. تعداد پلاکت ها را بیشتر کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.7 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، ZOLINZA می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. اطلاعات کافی در مورد استفاده از ZOLINZA در زنان باردار برای اطلاع از خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده و سقط جنین ناشی از دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، vorinostat از جفت عبور کرد و با قرار گرفتن در معرض تقریبا 0.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC 0-24 ساعت، پیامدهای رشد نامطلوب ایجاد کرد. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 6 ماه پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. به مردان دارای شریک جنسی زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

تداخلات دارویی

ضد انعقادهای مشتق از کومارین: طولانی شدن زمان پروترومبین و نسبت عادی بین المللی (INR) با مصرف همزمان مشاهده شده است. INR را مرتباً نظارت کنید. (7.1)

7.1 ضد انعقادهای مشتق از کومارین طولانی شدن زمان پروترومبین (PT) و نسبت عادی بین المللی (INR) در بیمارانی که ZOLINZA را همزمان با ضد انعقادهای مشتق از کومارین دریافت می کردند، مشاهده شد. پزشکان باید PT و INR را در بیمارانی که همزمان ZOLINZA و مشتقات کومارین مصرف می‌کنند، بیشتر کنترل کنند.

7.2 سایر مهارکننده های HDAC ترومبوسیتوپنی شدید و خونریزی گوارشی با مصرف همزمان ZOLINZA و سایر مهارکننده های HDAC (مانند والپروئیک اسید) گزارش شده است. تعداد پلاکت ها را هر 2 هفته یکبار برای 2 ماه اول کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

عوارض جانبی جدی زیر در کارآزمایی‌های بالینی با ZOLINZA همراه بوده‌اند و در سایر بخش‌های برچسب با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته‌اند: ترومبوآمبولی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سرکوب میلو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] هیپرگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] اقدامات احتیاطی (5.5) ] ترومبوسیتوپنی شدید هنگام ترکیب با سایر مهارکننده های هیستون داستیلاز (HDAC) [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.6) ] شایع ترین عوارض جانبی ( بروز ≥20 %) اسهال، خستگی، حالت تهوع، ترومبوسیتوپنی، بی اشتهایی و دیسگوزی است. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی ZOLINZA در 107 بیمار CTCL در دو مطالعه بالینی تک بازویی که در آن 86 بیمار 400 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض ZOLINZA 400 میلی‌گرم یک بار در روز در 86 بیمار برای تعداد متوسط 97.5 روز درمان (محدوده 2 تا 480+ روز) است. هفده بیمار (19.8%) بیش از 24 هفته و 8 بیمار (9.3%) بیش از 1 سال در معرض قرار گرفتند. جمعیت بیماران CTCL مورد مطالعه 37 تا 83 سال، 47.7% زن، 52.3% مرد، 81.4% سفیدپوست، 16.3% سیاه پوست و 1.2% آسیایی یا چند نژادی بودند. عوارض جانبی رایج شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با دارو را می توان به 4 مجموعه علائم طبقه بندی کرد: علائم گوارشی (اسهال، تهوع، بی اشتهایی، کاهش وزن، استفراغ، یبوست)، علائم اساسی (خستگی، لرز)، ناهنجاری های خونی (ترومبوسیتوپنی، کم خونی) و اختلالات چشایی (ناراحتی، خشکی دهان). شایع ترین عوارض جانبی جدی مرتبط با دارو آمبولی ریه و کم خونی بود. جدول 1 فراوانی بیماران CTCL با واکنش های جانبی خاص را با استفاده از معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب موسسه ملی سرطان (NCI-CTCAE، نسخه 3.0) خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی بالینی یا آزمایشگاهی که در بیماران CTCL رخ می دهد (شود ≥10٪ بیماران) ZOLINZA 400 میلی گرم یک بار در روز (N = 86) عوارض جانبی همه درجات 3-4 n % n % خستگی 45 52.3 3 3.5 45005 Diarr 3.5 . 35 40.7 3 3.5 Dysgeusia 24 27.9 0 0.0 ترومبوسیتوپنی 22 25.6 5 5.8 بی اشتهایی 21 24.4 2 2.3 کاهش وزن 18 20.9 1 1.2 27.6 اسپاسم عضلانی 29. 18.6 0 0.0 خشکی دهان 14 16.3 0 0.0 کراتینین خون افزایش یافته 14 16.3 0 0.0 لرز 14 16.3 1 1.2 استفراغ 13 15.1 1 1.2 یبوست 13 15.1.1 15.1 دیزی 00 کم خونی 12 14.0 2 2.3 کاهش اشتها 12 14.0 1 1.2 ادم محیطی 11 12.8 0 0.0 سردرد 10 11.6 0 0.0 خارش 10 11.6 1 1.2 سرفه تنفسی 59 10.5 0 0.0 پیرکسی 9 10.5 1 1.2 فرکانس های بیشتر ترومبوسیتوپنی شدید، کم خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] و خستگی در دوزهای بالاتر از 400 میلی گرم یک بار در روز ZOLINZA افزایش یافت. عوارض جانبی جدی شایع ترین واکنش های جانبی جدی در 86 بیمار CTCL در دو کارآزمایی بالینی، آمبولی ریه گزارش شده در 4.7٪ (4/86) از بیماران، کارسینوم سلول سنگفرشی در 3.5٪ (3/86) از بیماران و کم خونی گزارش شده در 2.3٪ (2/86) از بیماران بود. موارد منفرد کوله سیستیت، مرگ (با علت ناشناخته)، ترومبوز ورید عمقی، عفونت انتروکوکی، درماتیت لایه بردار، خونریزی گوارشی، عفونت، پنومونی لوبار، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی ایسکمیک، انسداد لگنی، سپسیس، آسیب نخاعی-استرپتوکوسلی، آسیب سلولی نخاعی، T. لنفوم، ترومبوسیتوپنی و انسداد حالب. قطع مصرف از بیماران CTCL که دوز 400 میلی گرمی را یک بار در روز دریافت کردند، 9.3٪ (86/8) از بیماران مصرف ZOLINZA را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. این واکنش های نامطلوب، صرف نظر از علت، شامل کم خونی، ادم آنژیونورتیک، استنی، درد قفسه سینه، درماتیت لایه بردار، مرگ، ترومبوز ورید عمقی، سکته مغزی ایسکمیک، بی حالی، آمبولی ریوی و آسیب نخاعی بود. تغییرات دوز از بیماران CTCL که دوز 400 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند، 10.5٪ (9/86) از بیماران به دلیل واکنش های جانبی نیاز به تغییر دوز ZOLINZA داشتند. این عوارض جانبی شامل افزایش کراتینین سرم، کاهش اشتها، هیپوکالمی، لکوپنی، تهوع، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و استفراغ بود. میانگین زمان تا اولین عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز می شود 42 روز (محدوده 17 تا 263 روز) بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های آزمایشگاهی در همه 86 بیمار CTCL که دوز 400 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند، گزارش شد. افزایش گلوکز سرم به عنوان یک ناهنجاری آزمایشگاهی در 69٪ (59/86) از بیماران CTCL که دوز 400 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند گزارش شد. تنها 4 مورد از این ناهنجاری ها شدید بود (درجه 3). افزایش گلوکز سرم به عنوان یک واکنش نامطلوب در 8.1٪ (7/86) از بیماران CTCL که دوز 400 میلی گرم یک بار در روز دریافت کرده بودند گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. افزایش گذرا در کراتینین سرم در 46.5٪ (40/86) از بیماران CTCL که دوز 400 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند، مشاهده شد. از این ناهنجاری های آزمایشگاهی، 34 مورد NCI CTCAE درجه 1، 5 درجه 2، و 1 درجه 3 بودند. پروتئینوری به عنوان یک ناهنجاری آزمایشگاهی (51.4٪) در 38 از 74 بیمار مورد آزمایش تشخیص داده شد. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. کم آبی بدن بر اساس گزارشات کم آبی بدن به عنوان یک واکنش جانبی جدی مرتبط با دارو در آزمایشات بالینی، به بیماران دستور داده شد که حداقل 2 لیتر در روز مایعات برای هیدراتاسیون کافی بنوشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.5) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب در بیماران غیر CTCL فراوانی واکنش‌های نامطلوب فردی به طور قابل‌توجهی در جمعیت غیر CTCL بیشتر بود. واکنش‌های جانبی جدی مرتبط با دارو در جمعیت غیر CTCL که در جمعیت CTCL مشاهده نشد، شامل رویدادهای منفرد تاری دید، استنی، هیپوناترمی، خونریزی تومور، سندرم گیلن باره، نارسایی کلیوی، احتباس ادرار، سرفه، هموپتیزی، فشار خون بالا و واسکولیت بود. در بیمارانی که پس از جراحی روده بهبود می یابند و بعد از عمل با ZOLINZA درمان می شوند، عوارض آناستوموزی بهبودی شامل فیستول، سوراخ شدن و تشکیل آبسه رخ داده است.

مصرف بیش از حد

اطلاعات خاصی در مورد درمان مصرف بیش از حد ZOLINZA در دسترس نیست. در صورت مصرف بیش از حد، استفاده از اقدامات حمایتی معمول، به عنوان مثال، حذف مواد جذب نشده از دستگاه گوارش، نظارت بالینی و در صورت نیاز انجام درمان حمایتی منطقی است. مشخص نیست که آیا vorinostat قابل دیالیز است یا خیر.

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های مطالعات حیوانی، ZOLINZA می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. اطلاعات کافی در مورد استفاده از ZOLINZA در زنان باردار برای اطلاع از خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده و سقط جنین ناشی از دارو وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز vorinostat به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد پیامدهای نامطلوب رشدی در مواجهه مادر تقریباً 0.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC 0-24 ساعت شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌ها داده‌های حیوانی نتایج مطالعات حیوانی نشان می‌دهد که vorinostat از جفت عبور می‌کند و در پلاسمای جنین تا 50 درصد غلظت مادر یافت می‌شود. دوزهای تا 50 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به ترتیب در موش‌ها و خرگوش‌ها آزمایش شد (5/0 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC 0-24 ساعت). اثرات رشدی مربوط به درمان شامل کاهش میانگین وزن جنین زنده، استخوان‌سازی ناقص جمجمه، مهره‌های سینه‌ای، استرنبرا و تغییرات اسکلتی (دنده‌های گردنی، دنده‌های اضافی، تعداد مهره‌ها و تغییرات قوس خاجی) در موش‌های صحرایی با بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. کاهش در میانگین وزن جنین زنده و افزایش بروز استخوانی سازی ناقص متاکارپال ها در خرگوش هایی که با دوز mg/kg 150 در روز مصرف شده بودند مشاهده شد. سطوح بدون اثر مشاهده‌شده (NOELs) برای این یافته‌ها به ترتیب 15 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (کمتر از 0.1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC) در موش‌ها و خرگوش‌ها بود. افزایش وابسته به دوز در بروز ناهنجاری‌های کیسه صفرا در تمام گروه‌های درمان دارویی در خرگوش در مقایسه با گروه کنترل همزمان مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود ZOLINZA یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی دارویی در یک کودک شیرده، به زنان شیرده توصیه می شود که در طول درمان با ZOLINZA و حداقل یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری ZOLINZA می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری تست بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری در 7 روز قبل از شروع درمان با ZOLINZA انجام دهید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ZOLINZA و حداقل 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ZOLINZA و حداقل 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند و از پدر شدن فرزند خودداری کنند. ناباروری بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، vorinostat این پتانسیل را دارد که بر باروری زنان تأثیر بگذارد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ZOLINZA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی ZOLINZA شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، در بر نداشت. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

8.6 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ZOLINZA در 42 بیمار مبتلا به سرطان غیر CTCL و درجات مختلف نارسایی کبدی پس از تجویز تک دوز و چند دوز مورد مطالعه قرار گرفت. در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد، افزایش AUC بین 50 تا 66 درصد در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مشاهده شد. بروز ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 در بیماران مبتلا به خفیف (بیلی روبین 1 تا 1.5 × ULN و AST < ULN، یا بیلی روبین ≤ ULN و AST > ULN) و متوسط (بیلی روبین 1.5 تا ≤ 3 × 30 × درمان روزانه) افزایش یافت. به ترتیب 200 میلی گرم. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین > 3 × ULN) با دوزهای بیشتر از 200 میلی گرم در روز درمان نشده اند. دوز اولیه ZOLINZA را در بیماران مبتلا به بیلی روبین 1 تا 3 × ULN یا AST > ULN کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

بارداری

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های مطالعات حیوانی، ZOLINZA می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. اطلاعات کافی در مورد استفاده از ZOLINZA در زنان باردار برای اطلاع از خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده و سقط جنین ناشی از دارو وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز vorinostat به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد پیامدهای نامطلوب رشدی در مواجهه مادر تقریباً 0.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC 0-24 ساعت شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌ها داده‌های حیوانی نتایج مطالعات حیوانی نشان می‌دهد که vorinostat از جفت عبور می‌کند و در پلاسمای جنین تا 50 درصد غلظت مادر یافت می‌شود. دوزهای تا 50 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به ترتیب در موش‌ها و خرگوش‌ها آزمایش شد (5/0 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC 0-24 ساعت). اثرات رشدی مربوط به درمان شامل کاهش میانگین وزن جنین زنده، استخوان‌سازی ناقص جمجمه، مهره‌های سینه‌ای، استرنبرا و تغییرات اسکلتی (دنده‌های گردنی، دنده‌های اضافی، تعداد مهره‌ها و تغییرات قوس خاجی) در موش‌های صحرایی با بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. کاهش در میانگین وزن جنین زنده و افزایش بروز استخوانی سازی ناقص متاکارپال ها در خرگوش هایی که با دوز mg/kg 150 در روز مصرف شده بودند مشاهده شد. سطوح بدون اثر مشاهده‌شده (NOELs) برای این یافته‌ها به ترتیب 15 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (کمتر از 0.1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC) در موش‌ها و خرگوش‌ها بود. افزایش وابسته به دوز در بروز ناهنجاری‌های کیسه صفرا در تمام گروه‌های درمان دارویی در خرگوش در مقایسه با گروه کنترل همزمان مشاهده شد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی ZOLINZA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

مطالعات بالینی ZOLINZA شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

توضیحات

ZOLINZA حاوی vorinostat است که از نظر شیمیایی به عنوان N-hydroxy-N'-phenyloctanediamide توصیف می شود. فرمول تجربی C 14 H 20 N 2 O 3 است. وزن مولکولی 264.32 و فرمول ساختاری آن این است: Vorinostat یک پودر سفید تا نارنجی روشن است. بسیار کمی در آب محلول، کمی در اتانول، ایزوپروپانول و استون محلول، آزادانه در دی متیل سولفوکسید و نامحلول در متیلن کلرید است. مرکز کایرال ندارد و رطوبت سنجی نیست. کالریمتری اسکن تفاضلی از 161.7 (endotherm) تا 163.9 درجه سانتیگراد متغیر بود. pH محلول های آب اشباع ماده دارویی vorinostat 6.6 بود. pKa vorinostat 9.2 تعیین شد. هر کپسول 100 میلی گرمی ZOLINZA برای تجویز خوراکی حاوی 100 میلی گرم vorinostat و مواد غیرفعال زیر است: سلولز میکروکریستالی، سدیم کراسکارملوز و استئارات منیزیم. مواد کمکی پوسته کپسول دی اکسید تیتانیوم، ژلاتین و سدیم لوریل سولفات است. ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر Vorinostat فعالیت آنزیمی هیستون دی استیلاز HDAC1، HDAC2 و HDAC3 (کلاس I) و HDAC6 (کلاس II) را در غلظت های نانومولاری (IC 50 <86 نانومولار) مهار می کند. این آنزیم ها حذف گروه های استیل را از باقی مانده های لیزین پروتئین ها از جمله هیستون ها و فاکتورهای رونویسی کاتالیز می کنند. در برخی از سلول‌های سرطانی، بیان بیش از حد HDACs یا جذب نابجای HDACs برای فاکتورهای رونویسی انکوژنیک وجود دارد که باعث هیپواستیله شدن هیستون‌های هسته‌ای می‌شود. هیپواستیلاسیون هیستون ها با ساختار کروماتین متراکم و سرکوب رونویسی ژن همراه است. مهار فعالیت HDAC امکان تجمع گروه‌های استیل بر روی بقایای هیستون لیزین را فراهم می‌کند که منجر به ساختار کروماتین باز و فعال‌سازی رونویسی می‌شود. در شرایط آزمایشگاهی، vorinostat باعث تجمع هیستون های استیله شده و باعث توقف چرخه سلولی و/یا آپوپتوز برخی از سلول های تبدیل شده می شود. مکانیسم اثر ضد نئوپلاستیک vorinostat به طور کامل مشخص نشده است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب یک مطالعه متقاطع 2 دوره ای تصادفی، نیمه کور، کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات یک دوز 800 میلی گرمی vorinostat بر فاصله QTc در 24 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته انجام شد. این مطالعه به منظور بررسی تاثیر vorinostat بر رپلاریزاسیون بطنی انجام شد. حد بالایی فاصله اطمینان 90 درصدی میانگین تغییر فاصله QTc تنظیم شده با دارونما-از پایه، کمتر از 10 میلی ثانیه در هر نقطه زمانی تا 24 ساعت بود. بر اساس این نتایج مطالعه، تجویز یک دوز 800 میلی گرمی سوپراتراپی از vorinostat به نظر نمی رسد که فاصله QTc را در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته طولانی کند. با این حال، این مطالعه شامل یک کنترل مثبت برای نشان دادن حساسیت سنجش نیست. در حالت ناشتا، تجویز خوراکی یک دوز 800 میلی گرمی وورینوستات به ترتیب منجر به میانگین AUC و Cmax و میانه T max 8.6±5.7 میکرومولار ساعت و 1.7±0.67 میکرومولار و 2.1 (0.5-6) ساعت شد. در مطالعات بالینی بر روی بیماران مبتلا به CTCL، سه نفر از 86 بیمار CTCL که در معرض 400 میلی گرم یک بار در روز قرار گرفتند، عوارض بالینی طولانی مدت QTc درجه 1 (> 450-470 میلی ثانیه) یا 2 (> 470-500 میلی ثانیه یا افزایش بیش از 60 میلی ثانیه بالاتر از سطح پایه) داشتند. در یک تجزیه و تحلیل گذشته نگر از سه مطالعه فاز 1 و دو فاز 2، 116 بیمار یک ECG پایه و حداقل یک پیگیری داشتند. چهار بیمار درجه 2 (بیش از 470-500 میلی‌ثانیه یا افزایش بیش از 60 میلی‌ثانیه بالاتر از سطح پایه) و 1 بیمار درجه 3 (بیش از 500 میلی‌ثانیه) طولانی شدن QTc داشتند. در 49 بیمار غیر CTCL از 3 کارآزمایی بالینی که ارزیابی کامل فاصله QT را داشتند، 2 بیمار QTc بیش از 500 میلی‌ثانیه و 1 نفر افزایش QTc بیش از 60 میلی‌ثانیه داشتند.

12.3 جذب فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک vorinostat در 23 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته عودکننده یا مقاوم مورد ارزیابی قرار گرفت. پس از تجویز خوراکی یک دوز 400 میلی گرمی وورینوستات همراه با یک وعده غذایی پرچرب، میانگین ± سطح انحراف استاندارد زیر منحنی (AUC) و حداکثر غلظت سرمی (Cmax) و زمان متوسط (محدوده) تا حداکثر غلظت (T max) 5.5±1.8 میکرومولار و 2.6±2 میکرومولار ساعت، 0.6±2.0±0.1 ساعت بود. به ترتیب. در حالت ناشتا، تجویز خوراکی یک دوز 400 میلی گرمی وورینوستات منجر به میانگین AUC و Cmax و میانه T max به ترتیب 1.9±4.2 میکرومولار ساعت و 1.2±0.35 میکرومولار و 1.5 (0.5-10) ساعت شد. بنابراین، تجویز خوراکی vorinostat با یک وعده غذایی پرچرب منجر به افزایش (33٪) در میزان جذب و کاهش متوسطی در سرعت جذب (Tmax با تاخیر 2.5 ساعت) در مقایسه با حالت ناشتا شد. با این حال، انتظار نمی رود این اثرات کوچک از نظر بالینی معنی دار باشند. در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به CTCL، vorinostat همراه با غذا مصرف شد. در حالت پایدار در حالت تغذیه، تجویز خوراکی دوزهای متعدد 400 میلی گرمی vorinostat منجر به میانگین AUC و Cmax و میانه T max 6.0±2.0 µM∙hr، 1.2±0.53 میکرومولار و 4 (0.5-14) ساعت شد. توزیع Vorinostat تقریباً 71٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی در محدوده غلظت های 0.5 تا 50 میکروگرم در میلی لیتر متصل می شود. متابولیسم مسیرهای اصلی متابولیسم vorinostat شامل گلوکورونیداسیون و هیدرولیز و به دنبال آن اکسیداسیون β است. سطح سرمی انسان دو متابولیت، O-glucuronide vorinostat و 4-anilino-4-oxobutanoic اسید اندازه گیری شد. هر دو متابولیت از نظر دارویی غیر فعال هستند. در مقایسه با vorinostat، میانگین قرار گرفتن در معرض سرمی حالت پایدار در انسان با O-glucuronide vorinostat و 4-anilino-4-oxobutanoic اسید به ترتیب 4 و 13 برابر بیشتر بود. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان دهنده تغییر شکل زیستی ناچیز توسط سیتوکروم P450 (CYP) است. دفع Vorinostat عمدتاً از طریق متابولیسم دفع می شود و کمتر از 1٪ از دوز به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود، که نشان می دهد دفع کلیوی نقشی در دفع vorinostat ندارد. میانگین بازیابی ادراری دو متابولیت غیرفعال دارویی در حالت پایدار 8/5±16 درصد دوز vorinostat به عنوان O-glucuronide vorinostat و 36±8.6 درصد دوز vorinostat به عنوان 4-anilino-4-oxobutanoic اسید بود. بازیابی کل ادراری وورینوستات و این دو متابولیت به طور متوسط 3/13±52 درصد دوز وورینوستات بود. میانگین نیمه عمر نهایی (t ½) برای هر دو vorinostat و متابولیت O-glucuronide ~2.0 ساعت بود، در حالی که متابولیت اسید 4-anilino-4-oxobutanoic 11 ساعت بود. جمعیت های خاص جنسیت، نژاد و سن بر اساس تجزیه و تحلیل اکتشافی داده های محدود، به نظر نمی رسد جنسیت، نژاد و سن اثرات معنی داری بر فارماکوکینتیک vorinostat داشته باشند. Vorinostat اطفال در بیماران کمتر از 18 سال مورد بررسی قرار نگرفت. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک تک دوز یک دوز 400 میلی گرم ZOLINZA در بیماران مبتلا به سرطان های غیر CTCL با درجات مختلف نارسایی کبدی مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین AUC vorinostat در بیماران با اختلال کبدی خفیف (بیلی روبین > 1 تا 1.5 × ULN یا AST > ULN اما بیلی روبین ≤ ULN) و متوسط (بیلی روبین 1.5 تا ≤ 3 × ULN) نارسایی کبدی 50 درصد در بیماران AUC در مقایسه با AUC نرمال افزایش یافت. میانگین AUC vorinostat در بیماران با نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین > 3 × ULN) در مقایسه با AUC بیماران با عملکرد طبیعی کبد 66 درصد افزایش یافت. ایمنی دوزهای متعدد روزانه ZOLINZA نیز در بیماران مبتلا به سرطان های غیر CTCL با درجات مختلف نارسایی کبدی مورد ارزیابی قرار گرفت. بالاترین دوز مورد مطالعه در نارسایی خفیف، متوسط و شدید کبدی به ترتیب 400، 300 و 200 میلی گرم در روز بود. بروز عوارض جانبی درجه 3 یا 4 در بین گروه های عملکرد کبدی مشابه بود. شایع ترین واکنش جانبی درجه 3 یا 4 ترومبوسیتوپنی بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط دوز را کاهش دهید. اطلاعات کافی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی برای توصیه به تغییر دوز وجود ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. نارسایی کلیوی Vorinostat در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد بررسی قرار نگرفت. با این حال، دفع کلیوی نقشی در حذف vorinostat ندارد. اثرات فارماکوکینتیکی وورینوستات با سایر عوامل وورینوستات مهارکننده آنزیم های متابولیزه کننده داروی CYP در میکروزوم های کبد انسان در حالت پایدار C max از دوز 400 میلی گرم (C max 1.2 میکرومولار در مقابل IC 50 بالای 75 میکرومولار) نیست. مطالعات بیان ژن در سلول‌های کبدی انسان پتانسیلی برای سرکوب فعالیت‌های CYP2C9 و CYP3A4 توسط vorinostat در غلظت‌های بالاتر (≥10 میکرومولار) نسبت به فارماکولوژیک مربوطه را شناسایی کرد. بنابراین، انتظار نمی رود که vorinostat بر فارماکوکینتیک سایر عوامل تأثیر بگذارد. از آنجایی که vorinostat از طریق مسیرهای CYP حذف نمی‌شود، پیش‌بینی می‌شود که vorinostat در صورت مصرف همزمان با داروهایی که مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP شناخته شده‌اند، در معرض تداخلات دارویی-دارویی قرار نگیرد. با این حال، هیچ مطالعه بالینی رسمی برای ارزیابی تداخلات دارویی با vorinostat انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که vorinostat سوبسترای P-glycoprotein انسانی (P-gp) نیست. علاوه بر این، vorinostat هیچ اثر بازدارنده ای بر انتقال وینبلاستین با واسطه P-gp انسانی (یک زیرلایه نشانگر P-gp) در غلظت های تا 100 میکرومولار ندارد. بنابراین، vorinostat به احتمال زیاد P-gp را در غلظت سرمی مربوط به فارماکولوژیک 2 میکرومولار (Cmax) در انسان مهار نمی کند.

مکانیسم اثر

Vorinostat فعالیت آنزیمی هیستون دی استیلاز HDAC1، HDAC2 و HDAC3 (کلاس I) و HDAC6 (کلاس II) را در غلظت های نانومولاری (IC50 <86nM) مهار می کند. این آنزیم ها حذف گروه های استیل را از باقی مانده های لیزین پروتئین ها از جمله هیستون ها و فاکتورهای رونویسی کاتالیز می کنند. در برخی از سلول‌های سرطانی، بیان بیش از حد HDACs یا جذب نابجای HDACs برای فاکتورهای رونویسی انکوژنیک وجود دارد که باعث هیپواستیله شدن هیستون‌های هسته‌ای می‌شود. هیپواستیلاسیون هیستون ها با ساختار کروماتین متراکم و سرکوب رونویسی ژن همراه است. مهار فعالیت HDAC امکان تجمع گروه‌های استیل بر روی بقایای هیستون لیزین را فراهم می‌کند که منجر به ساختار کروماتین باز و فعال‌سازی رونویسی می‌شود. در شرایط آزمایشگاهی، vorinostat باعث تجمع هیستون های استیله شده و باعث توقف چرخه سلولی و/یا آپوپتوز برخی از سلول های تبدیل شده می شود. مکانیسم اثر ضد نئوپلاستیک vorinostat به طور کامل مشخص نشده است.

فارماکودینامیک

الکتروفیزیولوژی قلب یک مطالعه متقاطع 2 دوره ای تصادفی، نیمه کور، کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات یک دوز 800 میلی گرمی vorinostat بر فاصله QTc در 24 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته انجام شد. این مطالعه به منظور بررسی تاثیر vorinostat بر رپلاریزاسیون بطنی انجام شد. حد بالایی فاصله اطمینان 90 درصدی میانگین تغییر فاصله QTc تنظیم شده با دارونما-از پایه، کمتر از 10 میلی ثانیه در هر نقطه زمانی تا 24 ساعت بود. بر اساس این نتایج مطالعه، تجویز یک دوز 800 میلی گرمی سوپراتراپی از vorinostat به نظر نمی رسد که فاصله QTc را در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته طولانی کند. با این حال، این مطالعه شامل یک کنترل مثبت برای نشان دادن حساسیت سنجش نیست. در حالت ناشتا، تجویز خوراکی یک دوز 800 میلی گرمی وورینوستات به ترتیب منجر به میانگین AUC و Cmax و میانه T max 8.6±5.7 میکرومولار ساعت و 1.7±0.67 میکرومولار و 2.1 (0.5-6) ساعت شد. در مطالعات بالینی بر روی بیماران مبتلا به CTCL، سه نفر از 86 بیمار CTCL که در معرض 400 میلی گرم یک بار در روز قرار گرفتند، عوارض بالینی طولانی مدت QTc درجه 1 (> 450-470 میلی ثانیه) یا 2 (> 470-500 میلی ثانیه یا افزایش بیش از 60 میلی ثانیه بالاتر از سطح پایه) داشتند. در یک تجزیه و تحلیل گذشته نگر از سه مطالعه فاز 1 و دو فاز 2، 116 بیمار یک ECG پایه و حداقل یک پیگیری داشتند. چهار بیمار درجه 2 (بیش از 470-500 میلی‌ثانیه یا افزایش بیش از 60 میلی‌ثانیه بالاتر از سطح پایه) و 1 بیمار درجه 3 (بیش از 500 میلی‌ثانیه) طولانی شدن QTc داشتند. در 49 بیمار غیر CTCL از 3 کارآزمایی بالینی که ارزیابی کامل فاصله QT را داشتند، 2 بیمار QTc بیش از 500 میلی‌ثانیه و 1 نفر افزایش QTc بیش از 60 میلی‌ثانیه داشتند.

فارماکوکینتیک

Absorption The pharmacokinetics of vorinostat were evaluated in 23 patients with relapsed or refractory advanced cancer. After oral administration of a single 400-mg dose of vorinostat with a high-fat meal, the mean ± standard deviation area under the curve (AUC) and peak serum concentration (C max ) and the median (range) time to maximum concentration (T max ) were 5.5±1.8 µM∙hr, 1.2±0.62 µM and 4 (2-10) hours, respectively. In the fasted state, oral administration of a single 400-mg dose of vorinostat resulted in a mean AUC and C max and median T max of 4.2±1.9 µM∙hr and 1.2±0.35 µM and 1.5 (0.5-10) hours, respectively. Therefore, oral administration of vorinostat with a high-fat meal resulted in an increase (33%) in the extent of absorption and a modest decrease in the rate of absorption (T max delayed 2.5 hours) compared to the fasted state. However, these small effects are not expected to be clinically meaningful. In clinical trials of patients with CTCL, vorinostat was taken with food. At steady state in the fed-state, oral administration of multiple 400-mg doses of vorinostat resulted in a mean AUC and C max and a median T max of 6.0±2.0 µM∙hr, 1.2±0.53 µM and 4 (0.5-14) hours, respectively. Distribution Vorinostat is approximately 71% bound to human plasma proteins over the range of concentrations of 0.5 to 50 µg/mL. Metabolism The major pathways of vorinostat metabolism involve glucuronidation and hydrolysis followed by β-oxidation. Human serum levels of two metabolites, O -glucuronide of vorinostat and 4-anilino-4-oxobutanoic acid were measured. Both metabolites are pharmacologically inactive. Compared to vorinostat, the mean steady state serum exposures in humans of the O -glucuronide of vorinostat and 4-anilino-4-oxobutanoic acid were 4-fold and 13-fold higher, respectively. In vitro studies using human liver microsomes indicate negligible biotransformation by cytochromes P450 (CYP). Excretion Vorinostat is eliminated predominantly through metabolism with less than 1% of the dose recovered as unchanged drug in urine, indicating that renal excretion does not play a role in the elimination of vorinostat. The mean urinary recovery of two pharmacologically inactive metabolites at steady state was 16±5.8% of vorinostat dose as the O -glucuronide of vorinostat, and 36±8.6% of vorinostat dose as 4-anilino-4-oxobutanoic acid. Total urinary recovery of vorinostat and these two metabolites averaged 52±13.3% of vorinostat dose. The mean terminal half-life (t ½ ) was ~2.0 hours for both vorinostat and the O -glucuronide metabolite, while that of the 4-anilino-4-oxobutanoic acid metabolite was 11 hours. Specific Populations Gender, Race & Age Based upon an exploratory analysis of limited data, gender, race and age do not appear to have meaningful effects on the pharmacokinetics of vorinostat. Pediatric Vorinostat was not evaluated in patients <18 years of age. Hepatic Impairment The single dose pharmacokinetics of a 400 mg ZOLINZA dose was evaluated in patients with non-CTCL cancers with varying degrees of hepatic impairment. The mean AUC of vorinostat in patients with mild (bilirubin > 1 to 1.5 × ULN or AST > ULN but bilirubin ≤ ULN) and moderate (bilirubin 1.5 to ≤ 3 × ULN) hepatic impairment increased by 50% compared to the AUC of vorinostat in patients with normal hepatic function. The mean vorinostat AUC in patients with severe hepatic impairment (bilirubin > 3 × ULN) increased by 66% compared to the AUC of patients with normal hepatic function. The safety of multiple daily doses of ZOLINZA was also evaluated in patients with non-CTCL cancers with varying degrees of hepatic impairment. The highest dose studied in mild, moderate and severe hepatic impairment was 400, 300 and 200 mg daily respectively. The incidence of Grade 3 or 4 adverse reactions was similar among the hepatic function groups. The most common Grade 3 or 4 adverse reaction was thrombocytopenia. Reduce the dose in patients with mild to moderate hepatic impairment. There is not enough data in patients with severe hepatic impairment to recommend a dose modification [see Dosage and Administration (2.2) and Use in Specific Populations (8.6) ]. Renal Insufficiency Vorinostat was not evaluated in patients with renal impairment. However, renal excretion does not play a role in the elimination of vorinostat. Pharmacokinetic Effects of Vorinostat with Other Agents Vorinostat is not an inhibitor of CYP drug metabolizing enzymes in human liver microsomes at steady state C max of the 400 mg dose (C max of 1.2 µM vs IC 50 of >75 µM). Gene expression studies in human hepatocytes detected some potential for suppression of CYP2C9 and CYP3A4 activities by vorinostat at concentrations higher (≥10 µM) than pharmacologically relevant. Thus, vorinostat is not expected to affect the pharmacokinetics of other agents. As vorinostat is not eliminated via the CYP pathways, it is anticipated that vorinostat will not be subject to drug-drug interactions when co-administered with drugs that are known CYP inhibitors or inducers. However, no formal clinical studies have been conducted to evaluate drug interactions with vorinostat. In vitro studies indicate that vorinostat is not a substrate of human P-glycoprotein (P-gp). In addition, vorinostat has no inhibitory effect on human P-gp-mediated transport of vinblastine (a marker P-gp substrate) at concentrations of up to 100 µM. Thus, vorinostat is not likely to inhibit P-gp at the pharmacologically relevant serum concentration of 2 µM (C max ) in humans.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با vorinostat انجام نشده است. Vorinostat در شرایط آزمایشگاهی در سنجش جهش معکوس باکتریایی جهش زا بود (آزمون ایمز)، باعث ایجاد انحرافات کروموزومی در شرایط آزمایشگاهی در سلول‌های تخمدان همستر چینی (CHO) و افزایش بروز گلبول‌های قرمز هسته‌دار در موش‌ها شد (موش میکرونوکلئوس سنجش). اثرات مربوط به درمان بر تولید مثل ماده در مطالعه باروری خوراکی مشخص شد، زمانی که ماده‌ها به مدت 14 روز قبل از جفت‌گیری تا روز هفتم بارداری دوز مصرف کردند. دوزهای 15، 50 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز برای موش‌ها منجر به قرار گرفتن در معرض تقریبی 0.15، 0.306 برابر بالینی بالینی و 0.306 برابر C مورد انتظار شد. افزایش وابسته به دوز در اجسام زرد در ≥15 mg/kg/day مشاهده شد که منجر به افزایش تلفات حوالی کاشت در ≥50 mg/kg/day شد. در mg/kg/day 150، افزایش در بروز جنین‌های مرده و تحلیل‌ها مشاهده شد. هیچ اثری بر عملکرد تولیدمثلی یا باروری در موش های صحرایی نر با دوزهای 20، 50، 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض تقریبی 0.15، 0.36 و 0.70 برابر مواجهه بالینی مورد انتظار بر اساس AUC) به مدت 70 روز قبل از جفت گیری با ماده های درمان نشده.

اطلاعات برای بیماران

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Patients should be instructed to drink at least 2 L/day of fluid to prevent dehydration and should promptly report excessive vomiting or diarrhea to their physician. Patients should be instructed about the signs of deep vein thrombosis and should consult their physician should any evidence of deep vein thrombosis develop. Patients receiving ZOLINZA should seek immediate medical attention if unusual bleeding occurs. ZOLINZA capsules should not be opened or crushed. Embryo-Fetal Toxicity Advise patients that ZOLINZA can cause fetal harm when administered during pregnancy [see Warnings and Precautions (5.7) and Use in Specific Populations (8.1) ] . Contraception Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ZOLINZA and for at least 6 months after the last dose. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception and to avoid fathering a child during treatment with ZOLINZA and for at least 3 months after the last dose [see Use in Specific Populations (8.3) ] . Lactation Advise lactating women not to breastfeed during treatment with ZOLINZA and for at least 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations (8.2) ] .

شرایط نگهداری

Store at 20-25°C (68-77°F), excursions permitted between 15-30°C (59-86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Procedures for proper handling and disposal of anticancer drugs should be considered. Several guidelines on this subject have been published. 1 There is no general agreement that all of the procedures recommended in the guidelines are necessary or appropriate. ZOLINZA (vorinostat) capsules should not be opened or crushed. Direct contact of the powder in ZOLINZA capsules with the skin or mucous membranes should be avoided. If such contact occurs, wash thoroughly as outlined in the references. Personnel should avoid exposure to crushed and/or broken capsules [see Nonclinical Toxicology (13.1) ].