ورتوکستین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سندرم سروتونین: در صورت مصرف همزمان با سایر عوامل سروتونرژیک، اما همچنین زمانی که به تنهایی مصرف شود، خطر افزایش می یابد. در صورت بروز، TRINTELLIX و عوامل سروتونرژیک را قطع کرده و اقدامات حمایتی را آغاز کنید (5.2).
• افزایش خطر خونریزی: مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، سایر داروهای ضد پلاکت، وارفارین یا سایر داروهایی که بر انعقاد تأثیر می گذارند ممکن است خطر را افزایش دهد (5.3).
• فعال شدن شیدایی/هیپومانیا: بیماران را از نظر اختلال دوقطبی غربال کنید (5.4).
• گلوکوم زاویه بسته: گلوکوم زاویه بسته در بیماران با زوایای باریک آناتومیک درمان نشده تحت درمان با داروهای ضد افسردگی رخ داده است (5.6).
• هیپوناترمی: می تواند همراه با سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادراری (SIADH) رخ دهد (5.7).
• اختلال عملکرد جنسی: TRINTELLIX ممکن است علائم اختلال عملکرد جنسی را ایجاد کند (5.8).

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و جوانان در تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در مورد داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایر کلاس های ضد افسردگی) که شامل تقریباً 77000 بیمار بزرگسال و 4500 بیمار کودک بود، بروز رفتارهای خودکشی در بیماران جوان و دارای افکار ضد افسردگی 4 سال بود. بزرگتر از در بیماران تحت درمان با دارونما تنوع قابل توجهی در خطر افکار و رفتارهای خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما خطر افزایشی در بیماران جوان برای اکثر داروهای مورد مطالعه مشاهده شد. تفاوت در خطر مطلق افکار و رفتارهای خودکشی در نشانه‌های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز آن در بیماران مبتلا به MDD بود. تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد افکار و رفتارهای خودکشی در هر 1000 بیمار تحت درمان در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: تفاوت خطر تعداد بیماران دارای افکار و رفتارهای خودکشی در کارآزمایی های تلفیقی کنترل شده با دارونما داروهای ضد افسردگی در کودکان TRINTELLIX برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. و بیماران بزرگسال تفاوت محدوده سنی دارو و دارونما در تعداد بیماران با افکار و رفتارهای خودکشی به ازای هر 1000 بیمار تحت درمان در مقایسه با دارونما کمتر از 18 سال 14 بیمار دیگر 18 تا 24 سال 5 بیمار اضافی کاهش می یابد در مقایسه با 6 سال ⥥66 سال دارونما کاهش می یابد. 6 بیمار کمتر مشخص نیست که آیا خطر افکار خودکشی و رفتار در نوجوانان و بزرگسالان جوان به استفاده طولانی مدت، یعنی بیش از چهار ماهگی گسترش می یابد. با این حال، شواهد قابل‌توجهی از کارآزمایی‌های نگهدارنده کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD وجود دارد که نشان می‌دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می‌تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد و اینکه افسردگی خود یک عامل خطر برای افکار و رفتارهای خودکشی است. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی را برای همه جمعیت های تایید شده از نظر بدتر شدن بالینی و ظهور افکار و رفتارهای خودکشی، به ویژه در طول چند ماه اولیه درمان دارویی، و در زمان های تغییر دوز، تحت نظر بگیرید. با اعضای خانواده یا مراقبان بیماران مشورت کنید تا تغییرات رفتاری را تحت نظر داشته باشند و به ارائه دهنده خدمات بهداشتی هشدار دهند. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع TRINTELLIX را در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است یا افکار و رفتارهای خودکشی فوری را تجربه می کنند، در نظر بگیرید.

5.2 سندرم سروتونین داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک، از جمله TRINTELLIX، می توانند سندرم سروتونین را که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است، تسریع کنند. این خطر با مصرف همزمان سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، تریپتوفان، مپریدین، متادون، بوسپیرون، آمفتامین ها، و سنتز) افزایش می یابد. John's Wort) و با داروهایی که متابولیسم سروتونین را مختل می کنند، به عنوان مثال، MAOI [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سندرم سروتونین نیز زمانی رخ می دهد که این داروها به تنهایی استفاده شوند. علائم و نشانه‌های سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت ذهنی (مانند بی‌قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی‌ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، گرمازایی)، علائم عصبی عضلانی (مانند تشنج، لرزش، میل‌کسی)، بی‌ثباتی خودکار باشد. تشنج و علائم گوارشی (مانند حالت تهوع، استفراغ، اسهال). مصرف همزمان TRINTELLIX با MAOIs منع مصرف دارد. علاوه بر این، TRINTELLIX را در بیماران تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی شروع نکنید. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه های دیگر (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) وجود نداشت. در صورت نیاز به شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمار مصرف کننده TRINTELLIX، قبل از شروع درمان با MAOI، TRINTELLIX را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. تمام بیمارانی که از TRINTELLIX استفاده می کنند از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر باشید. در صورت بروز علائم فوق، درمان با TRINTELLIX و هر داروی همزمان سروتونرژیک را بلافاصله قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید. اگر مصرف همزمان TRINTELLIX با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین آگاه کنید و علائم را تحت نظر بگیرید.

5.3 افزایش خطر خونریزی استفاده از داروهایی که با مهار بازجذب سروتونین تداخل دارند، از جمله TRINTELLIX، ممکن است خطر بروز حوادث خونریزی را افزایش دهد. مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد ممکن است به این خطر بیافزاید. گزارش های موردی و مطالعات اپیدمیولوژیک (مورد-شاهدی و طراحی کوهورت) ارتباط بین استفاده از داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی گوارشی را نشان داده اند. بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده، قرار گرفتن در معرض SSRI یا SNRI، به‌ویژه در ماه قبل از زایمان، با افزایش کمتر از ۲ برابری خطر خونریزی پس از زایمان همراه بوده است [به استفاده در جمعیت‌های خاص (۸.۱) مراجعه کنید]. وقایع خونریزی مربوط به داروهایی که بازجذب سروتونین را مهار می‌کنند، از اکیموز، هماتوم، اپیستاکسی و پتشی تا خونریزی‌های تهدیدکننده حیات متغیر است. هنگام مصرف TRINTELLIX با NSAID ها، آسپرین یا سایر داروهایی که بر انعقاد یا خونریزی تأثیر می گذارند، بیماران را در مورد افزایش خطر خونریزی آگاه کنید. برای بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، شاخص های انعقاد را هنگام شروع، تیتراسیون یا قطع TRINTELLIX به دقت کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.4 فعال شدن مانیا/هیپومانیا در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی، درمان یک دوره افسردگی با TRINTELLIX یا یک داروی ضد افسردگی دیگر ممکن است یک دوره مختلط/شیدایی را تسریع کند. علائم شیدایی/هیپومانیا در کمتر از 0.1 درصد از بیماران تحت درمان با TRINTELLIX در مطالعات بالینی قبل از بازاریابی گزارش شد. قبل از شروع درمان با TRINTELLIX، بیماران را از نظر هرگونه سابقه شخصی یا خانوادگی اختلال دوقطبی، مانیا یا هیپومانیا غربال کنید. 5.5. سندرم قطع واکنش های جانبی پس از قطع ناگهانی درمان با TRINTELLIX در دوزهای 15 میلی گرم در روز و 20 میلی گرم در روز گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. عوارض جانبی پس از قطع داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک، به ویژه پس از قطع ناگهانی مصرف عبارتند از: حالت تهوع، تعریق، خلق ناخوشایند، تحریک پذیری، بی قراری، سرگیجه، اختلالات حسی (مانند پارستزی، مانند احساس شوک الکتریکی)، لرزش، اضطراب، گیجی، سردرد، بی حالی، بی ثباتی عاطفی، بی خوابی، هیپومانیا، وزوز گوش، و تشنج.

5.6 گلوکوم بسته زاویه اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی، از جمله TRINTELLIX رخ می دهد، ممکن است باعث حمله زاویه بسته شدن در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک شود که ایریدکتومی ثبت شده انجام نمی دهد.

5.7 هیپوناترمی هیپوناترمی در نتیجه درمان با داروهای سروتونرژیک، از جمله TRINTELLIX رخ داده است. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. یک مورد با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر در یک مورد تحت درمان با TRINTELLIX در یک مطالعه بالینی قبل از بازاریابی گزارش شد. بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتر ابتلا به هیپوناترمی با داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت دچار کمبود حجم هستند، می‌توانند در معرض خطر بیشتری باشند. قطع TRINTELLIX در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار و مداخله پزشکی مناسب باید انجام شود. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که می تواند منجر به زمین خوردن شود. موارد شدیدتر و/یا حادتر شامل توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ بوده است.

5.8 اختلال عملکرد جنسی استفاده از داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک، از جمله TRINTELLIX، ممکن است علائم اختلال عملکرد جنسی را ایجاد کند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مرد، استفاده از داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک ممکن است منجر به تاخیر یا نارسایی انزال، کاهش میل جنسی و اختلال نعوظ شود. در بیماران زن، مصرف ممکن است منجر به کاهش میل جنسی و تاخیر یا عدم ارگاسم شود. برای تجویز کنندگان مهم است که قبل از شروع TRINTELLIX در مورد عملکرد جنسی پرس و جو کنند و به طور خاص در مورد تغییرات عملکرد جنسی در طول درمان پرس و جو کنند، زیرا عملکرد جنسی ممکن است خود به خود گزارش نشود. هنگام ارزیابی تغییرات در عملکرد جنسی، گرفتن شرح حال دقیق (از جمله زمان شروع علائم) مهم است زیرا علائم جنسی ممکن است دلایل دیگری از جمله اختلال روانی زمینه ای داشته باشند. در مورد استراتژی های مدیریتی بالقوه برای حمایت از بیماران در تصمیم گیری آگاهانه در مورد درمان بحث کنید.

• مهارکننده های قوی CYP2D6: در صورت مصرف همزمان دوز TRINTELLIX را به نصف کاهش دهید (2.5، 7.1).
• القا کننده های قوی CYP: افزایش دوز دوز TRINTELLIX را در صورت مصرف همزمان برای بیش از 14 روز در نظر بگیرید. حداکثر دوز توصیه شده نباید بیش از 3 برابر دوز اصلی باشد (2.6، 7.1).

7.1 داروهایی که دارای تداخلات بالینی مهم با TRINTELLIX جدول 4: تداخلات دارویی مهم بالینی با مهارکننده های TRINTELLIX مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی استفاده همزمان از SSRI ها و SNRI ها از جمله TRINTELLIX باعث افزایش خطر سردروموتینین می شود. مداخله مصرف همزمان TRINTELLIX منع مصرف دارد:

• با MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی یا ظرف 21 روز پس از قطع درمان با TRINTELLIX در نظر گرفته شده است.
• ظرف 14 روز پس از قطع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است.
• در بیماری که تحت درمان با لینزولید یا متیلن بلو وریدی است. [نگاه کنید به دوز و نحوه مصرف (2.4)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] مثال‌هایی مانند سلژیلین، ترانیل سیپرومین، ایزوکاربوکسازید، فنلزین، لینزولید، متیلن بلو سایر داروهای سروتونرژیک خطر بالینی TRINELLS استفاده همزمان با سایر داروها را افزایش می‌دهد. سندرم سروتونین مداخله هنگام استفاده همزمان از TRINTELLIX با سایر داروهایی که ممکن است بر سیستم های انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر بگذارند، علائم سندرم سروتونین را کنترل کنید. در صورت بروز سندرم سروتونین، قطع TRINTELLIX و/یا داروهای سروتونرژیک همزمان را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مثالها سایر SNRI ها، SSRI ها، تریپتان ها، ضد افسردگی های سه حلقه ای، مواد افیونی، لیتیوم، بوسپیرون، آمفتامین ها، تریپتوفان و مخمر سنت جان مهار کننده های قوی CYP2D6 تاثیر بالینی استفاده همزمان از TRINTELLIX با افزایش غلظت CYP2D6 قوی CYPBetti. مداخله با مصرف همزمان یک مهارکننده قوی CYP2D6 دوز TRINTELLIX را به نصف کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. به عنوان مثال بوپروپیون، فلوکستین، پاروکستین، کینیدین القا کننده های قوی CYP تاثیر بالینی استفاده همزمان از TRINTELLIX با یک القا کننده قوی CYP باعث کاهش غلظت پلاسمایی ورتیوکستین می شود. مداخله افزایش دوز TRINTELLIX را در صورت مصرف همزمان یک القاکننده قوی CYP در نظر بگیرید. حداکثر دوز بیش از سه برابر دوز اصلی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. مثلاً ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (عوامل ضد پلاکتی و ضد انعقادها) تأثیر بالینی مصرف همزمان TRINTELLIX با یک داروی ضد پلاکت یا ضد انعقاد ممکن است خطر خونریزی را تشدید کند. مداخله بیماران را از افزایش خطر خونریزی ناشی از مصرف همزمان TRINTELLIX و داروهای ضد پلاکت و ضد انعقادها آگاه کنید. برای بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، نسبت نرمال شده بین المللی را به دقت کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. به عنوان مثال آسپرین، کلوپیدوگرل، هپارین، وارفارین داروهای با پیوند بالا به پروتئین پلاسما تأثیر بالینی TRINTELLIX به پروتئین پلاسما بسیار متصل است. مصرف همزمان TRINTELLIX با داروی دیگری که به شدت به پروتئین پلاسما متصل است، ممکن است غلظت آزاد TRINTELLIX یا سایر داروهای با پیوند محکم را در پلاسما افزایش دهد. مداخله از نظر عوارض جانبی نظارت کنید و دوز TRINTELLIX یا سایر داروهای متصل به پروتئین را طبق ضمانت کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. نمونه ها اثر وارفارین 7.2 اثر TRINTELLIX بر سایر داروها سایر عوامل فعال CNS پس از مصرف همزمان با دوزهای متعدد روزانه TRINTELLIX هیچ اثر مرتبط بالینی بر مواجهه با لیتیوم در حالت پایدار مشاهده نشد. دوزهای متعدد TRINTELLIX بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک (نمره شناختی ترکیبی) دیازپام تأثیری نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. یک مطالعه بالینی نشان داده است که TRINTELLIX (تک دوز 20 یا 40 میلی‌گرم) باعث افزایش اختلال در مهارت‌های ذهنی و حرکتی ناشی از الکل (تک دوز 0.6 گرم بر کیلوگرم) نمی‌شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. داروهایی که با هموستاز تداخل می کنند به دنبال مصرف همزمان دوزهای پایدار وارفارین (1 تا 10 میلی گرم در روز) با دوزهای متعدد روزانه TRINTELLIX، هیچ اثر قابل توجهی در INR، مقادیر پروترومبین یا فارماکوکینتیک تام وارفارین (به پروتئین متصل به همراه داروی آزاد) برای R- و S-warfarin مشاهده نشد. مصرف همزمان آسپرین 150 میلی گرم در روز با دوزهای متعدد روزانه TRINTELLIX هیچ اثر مهاری قابل توجهی بر تجمع پلاکتی یا فارماکوکینتیک آسپرین و اسید سالیسیلیک نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیمارانی که داروهای دیگری را دریافت می کنند که با هموستاز تداخل دارند، باید در هنگام شروع یا قطع مصرف TRINTELLIX به دقت تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. داروهای با اتصال زیاد به پروتئین در یک مطالعه بالینی با تجویز همزمان TRINTELLIX (10 میلی گرم در روز) و وارفارین (1 میلی گرم در روز تا 10 میلی گرم در روز)، یک داروی با اتصال بالا به پروتئین، هیچ تغییر قابل توجهی در INR مشاهده نشد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 تداخل با تست های ایمنی آنزیم ادرار برای متادون نتایج مثبت کاذب در آزمایش های ایمنی آنزیم ادرار برای متادون در بیمارانی که ورتیوکستین مصرف کرده اند گزارش شده است. یک روش تحلیلی جایگزین (به عنوان مثال، روش‌های کروماتوگرافی) باید برای تأیید نتایج مثبت غربالگری داروی ادرار متادون در نظر گرفته شود.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است.

• حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]
• بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• افزایش خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• فعال شدن مانیا/هیپومانیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سندرم قطع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• گلوکوم زاویه بسته [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• هیپوناترمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥5٪ و حداقل دو برابر میزان دارونما) عبارت بودند از: تهوع، یبوست و استفراغ (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Takeda Pharmaceuticals America, Inc. به شماره 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. قرار گرفتن در معرض بیمار TRINTELLIX از نظر ایمنی در 5852 بیمار (18 سال تا 88 سال) با تشخیص MDD که در مطالعات بالینی قبل و بعد از بازاریابی شرکت داشتند، مورد ارزیابی قرار گرفت. 2616 نفر از این بیماران طی 6 تا 8 هفته در معرض TRINTELLIX قرار گرفتند. 204 بیمار در یک مطالعه نگهداری 24 تا 64 هفته ای تحت کنترل با دارونما در دوزهای 5 میلی گرم تا 10 میلی گرم یک بار در روز در معرض TRINTELLIX قرار گرفتند. و 429 بیمار در یک مطالعه نگهداری 32 هفته ای کنترل شده با دارونما در ایالات متحده با دوزهای 5 میلی گرم، 10 میلی گرم و 20 میلی گرم، یک بار در روز در معرض TRINTELLIX قرار گرفتند. بیماران از مطالعات 6 تا 8 هفته ای به مطالعات 12 ماهه برچسب باز ادامه دادند. در مجموع 2586 بیمار حداقل یک دوز TRINTELLIX در مطالعات برچسب باز، 1727 بیمار به مدت 6 ماه و 885 بیمار حداقل به مدت 1 سال در معرض حداقل یک دوز TRINTELLIX قرار گرفتند. عوارض جانبی گزارش شده به عنوان دلایل قطع درمان در مطالعات 6 تا 8 هفته ای تلفیقی کنترل شده با دارونما، بروز بیمارانی که TRINTELLIX 5 میلی گرم در روز، 10 میلی گرم در روز، 15 میلی گرم در روز، و 20 میلی گرم در روز دریافت کردند و درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند، به ترتیب 4 درصد، 8 درصد و در مقایسه با 8 درصد، 8 درصد و 5 درصد بود. بیماران تحت درمان با دارونما تهوع شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده به عنوان دلیل قطع مصرف بود. عوارض جانبی متداول در مطالعات MDD کنترل شده با دارونما شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در بیماران MDD تحت درمان با TRINTELLIX در مطالعات 6 تا 8 هفته ای کنترل شده با دارونما (بروز ≥5٪ و حداقل دو برابر میزان دارونما) تهوع، یبوست و استفراغ بود. جدول 2 بروز عوارض جانبی رایج را نشان می دهد که در 2٪ از بیماران MDD تحت درمان با هر دوز TRINTELLIX و حداقل 2٪ بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعات 6 تا 8 هفته ای کنترل شده با دارونما رخ داده است. جدول 2: عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با هر دوز TRINTELLIX و حداقل 2٪ بیشتر از بروز در بیماران تحت درمان با پلاسبو رخ می دهد. N=1013 % N=699 % N=449 % N=455 % N=1621 % اختلالات گوارشی تهوع 21 26 32 32 9 اسهال 7 7 10 7 6 خشکی دهان 7 7 6 8 6 یبوست 3 5 6 6 3 استفراغ 3 5 6 6 1 نفخ شکم 1 3 2 1 1 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 6 6 8 9 6 اختلالات روانپزشکی خواب های غیر طبیعی <1 <1 2 3 1 اختلالات پوستی و خارش پوستی عمومی 2 و خارش زیر جلدی 3 1 تهوع تهوع شایع ترین واکنش جانبی و فراوانی آن وابسته به دوز بود (جدول 2). معمولاً با شدت خفیف یا متوسط ​​در نظر گرفته می شد و میانگین مدت آن دو هفته بود. تهوع در زنان بیشتر از مردان بود. حالت تهوع معمولاً در هفته اول درمان با TRINTELLIX رخ می دهد و 15 تا 20 درصد از بیماران پس از یک تا دو روز از درمان حالت تهوع را تجربه می کنند. تقریباً 10٪ از بیمارانی که TRINTELLIX 10 میلی گرم در روز تا 20 میلی گرم در روز مصرف می کردند، در پایان مطالعات 6 تا 8 هفته ای کنترل شده با دارونما دچار حالت تهوع بودند. اختلال عملکرد جنسی مشکلات در میل جنسی، عملکرد جنسی و رضایت جنسی اغلب به عنوان تظاهرات اختلالات روانپزشکی یا شرایط همراه رخ می دهد، اما ممکن است پیامدهای درمان دارویی، از جمله TRINTELLIX نیز باشد. علاوه بر داده‌های حاصل از مطالعات MDD که در زیر ذکر شده است، TRINTELLIX به صورت آینده‌نگر برای اثرات آن در بیماران MDD مبتلا به TESD موجود ناشی از درمان قبلی SSRI و در بزرگسالان سالم با عملکرد جنسی طبیعی در ابتدا ارزیابی شده است [مطالعات بالینی (14) را ببینید]. عوارض جانبی گزارش شده داوطلبانه اختلال عملکرد جنسی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده MDD 6 تا 8 هفته‌ای TRINTELLIX، واکنش‌های نامطلوب گزارش شده داوطلبانه مرتبط با اختلال عملکرد جنسی به‌عنوان شرایط رویداد فردی ثبت شد. این عبارات رویداد تجمیع شده اند و بروز کلی به شرح زیر است. در بیماران مرد، بروز کلی به ترتیب 3، 4، 4، 5 درصد در TRINTELLIX 5 میلی گرم در روز، 10 میلی گرم در روز، 15 میلی گرم در روز، 20 میلی گرم در روز بود، در حالی که در دارونما 2 درصد بود. در بیماران زن، بروز کلی به ترتیب کمتر از 1٪، 1٪، <1٪، 2٪ در TRINTELLIX 5 میلی گرم در روز، 10 میلی گرم در روز، 15 میلی گرم در روز، 20 میلی گرم در روز، در مقایسه با کمتر از 1٪ در دارونما بود. واکنش‌های نامطلوب اختلال عملکرد جنسی در بیماران با عملکرد جنسی نرمال در ابتدا، از آنجایی که واکنش‌های نامطلوب جنسی گزارش شده داوطلبانه شناخته شده است که کمتر گزارش شده است، تا حدی به این دلیل که بیماران و پزشکان ممکن است تمایلی به بحث در مورد آنها نداشته باشند، مقیاس تجربیات جنسی آریزونا (ASEX)، یک معیار تایید شده جانبی تایید شده برای شناسایی طراحی شده است. کارآزمایی های کنترل شده با دارونما مقیاس ASEX شامل پنج سوال است که به جنبه های زیر از عملکرد جنسی مربوط می شود: 1) میل جنسی، 2) سهولت برانگیختگی، 3) توانایی دستیابی به نعوظ (مردان) یا روانکاری (زنان)، 4) سهولت رسیدن به ارگاسم، و 5) رضایت از ارگاسم. وجود یا عدم وجود اختلال عملکرد جنسی در بین بیمارانی که وارد مطالعات بالینی می‌شوند بر اساس امتیازات ASEX گزارش‌شده توسط خود آنها بود. برای بیماران بدون اختلال عملکرد جنسی در ابتدا (تقریباً 1/3 از جمعیت در تمام گروه‌های درمانی در هر مطالعه)، جدول 3 بروز بیمارانی را نشان می‌دهد که هنگام درمان با TRINTELLIX یا دارونما در هر گروه با دوز ثابت، دچار TESD شده‌اند. پزشکان باید به طور معمول در مورد عوارض جانبی جنسی احتمالی پرس و جو کنند. جدول 3: بروز ASEX درمان اختلال عملکرد جنسی اضطراری بر اساس تعداد افراد مبتلا به اختلال عملکرد جنسی در طول مطالعه/تعداد افراد بدون اختلال عملکرد جنسی در ابتدا. اختلال عملکرد جنسی به عنوان آزمودنی تعریف شد که هر یک از موارد زیر را در مقیاس ASEX در دو بازدید متوالی در طول مطالعه به دست آورد: 1) نمره کل ≥19. 2) هر مورد ≥5؛ 3) سه مورد یا بیشتر هر کدام با امتیاز ≥4 TRINTELLIX 5 mg/day N=65:67 حجم نمونه برای هر گروه دوز، تعداد بیماران (زن:مرد) بدون اختلال عملکرد جنسی در شروع مطالعه TRINTELLIX 10 mg/day N=94:86 TRINTELLIX 15 mg/day TRINTELLIX 15 mg/day N=057 N=67:59 دارونما N=135:162 زن 22% 23% 33% 34% 20% مردان 16% 20% 19% 29% 14% عوارض جانبی پس از قطع ناگهانی دارو علائم قطع درمان با TRINTELLIX به صورت آینده نگر در بیمارانی که TRINTELLIX 10 میلی گرم در روز، 15 میلی گرم در روز و 20 میلی گرم در روز مصرف می کنند با استفاده از مقیاس علائم و نشانه های قطع-اضطراری (DESS) در کارآزمایی های بالینی ارزیابی شده است. برخی از بیماران علائم قطع مانند سردرد، تنش عضلانی، نوسانات خلقی، فوران ناگهانی عصبانیت، سرگیجه و آبریزش بینی را در هفته اول قطع ناگهانی TRINTELLIX 15 میلی گرم در روز و 20 میلی گرم در روز تجربه کردند. آزمایشات آزمایشگاهی TRINTELLIX با هیچ تغییر مهم بالینی در پارامترهای آزمایش آزمایشگاهی در شیمی سرم (به جز سدیم)، هماتولوژی و آنالیز ادرار که در مطالعات 6 تا 8 هفته ای کنترل شده با دارونما اندازه گیری شد، همراه نبوده است. هیپوناترمی با درمان TRINTELLIX گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. در مرحله 6 ماهه، دوسوکور و کنترل شده با دارونما از یک مطالعه طولانی مدت در بیمارانی که در طول 12 هفته اولیه، مرحله برچسب باز به TRINTELLIX پاسخ داده بودند، هیچ تغییر مهم بالینی در پارامترهای آزمایش آزمایشگاهی بین TRINTELLIX و بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. وزن TRINTELLIX اثر قابل توجهی بر وزن بدن نداشت که با میانگین تغییر از پایه در مطالعات 6 تا 8 هفته‌ای کنترل شده با دارونما اندازه‌گیری شد. در مرحله شش ماهه، دوسوکور و کنترل شده با دارونما از یک مطالعه طولانی مدت در بیمارانی که در طول 12 هفته اولیه فاز باز برچسب به TRINTELLIX پاسخ داده بودند، هیچ اثر قابل توجهی بر وزن بدن بین TRINTELLIX و بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. علائم حیاتی TRINTELLIX با هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر علائم حیاتی، از جمله فشار خون سیستولیک و دیاستولیک و ضربان قلب، همانطور که در مطالعات کنترل شده با دارونما اندازه گیری شده است، مرتبط نیست. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی فهرست زیر شامل واکنش ها نمی شود: 1) که قبلاً در جداول قبلی یا در جای دیگری در برچسب گذاری ذکر شده است، 2) که علت دارویی برای آنها از راه دور بوده است، 3) که به قدری عمومی هستند که غیر اطلاعاتی هستند، 4) که پیامدهای بالینی قابل توجهی در نظر گرفته نمی شوند، یا 5) که با سرعتی برابر یا کمتر از دارونما رخ داده اند. اختلالات گوش و دخمه پرپیچ و خم - سرگیجه اختلالات گوارشی - سوء هاضمه اختلالات سیستم عصبی - دیسگوزی اختلالات عروقی - گرگرفتگی 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید TRINTELLIX شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات غدد درون ریز - هیپرپرولاکتینمی سیستم گوارش - پانکراتیت حاد اختلالات سیستم ایمنی - واکنش های حساسیت مفرط (شامل آنافیلاکسی و کهیر) اختلالات متابولیک - افزایش وزن اختلالات سیستم عصبی - تشنج، سردرد اختلالات روانی - پرخاشگری، تحریک پذیری، تحریک پذیری، تحریک پذیری، تحریک پذیری، تحریک پذیری اختلالات مدیاستن - آنوسمی، هیپوسمی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی - بثورات، بثورات عمومی، هیپرهیدروزیس

بارداری: استفاده از سه ماهه سوم ممکن است خطر فشار خون ریوی مداوم و ترک را در نوزاد افزایش دهد (8.1).

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند تا بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد افسردگی به شماره 1-844-405-6185 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر بر اساس داده های مطالعات مشاهده ای منتشر شده، قرار گرفتن در معرض SSRI ها یا SNRI ها، به ویژه در ماه قبل از زایمان، با افزایش کمتر از 2 برابری در خطر خونریزی پس از زایمان همراه بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. اطلاعات انسانی محدودی در مورد مصرف TRINTELLIX در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود دارد. با این حال، ملاحظات بالینی در مورد نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض SSRI ها و SNRI ها، از جمله TRINTELLIX قرار دارند، وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. وورتیوکستین تجویز شده به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای ≥15 برابر و 10 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD)، به ترتیب منجر به کاهش وزن بدن جنین و تاخیر در استخوان‌سازی شد. هیچ ناهنجاری به ترتیب در دوزهای 77 برابر و 58 برابر MRHD مشاهده نشد. تجویز Vortioxetine به موش های باردار در دوران بارداری و شیردهی با دوزهای خوراکی ≥20 برابر MRHD منجر به کاهش تعداد نوزادان زنده و افزایش مرگ و میر نوزادان پس از تولد اولیه شد. کاهش وزن توله سگ در بدو تولد تا از شیر گرفتن در 58 برابر MRHD و تاخیر در رشد فیزیکی در ≥20 برابر MRHD رخ داد. این اثرات در 5 برابر MRHD دیده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. به زن باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری یک مطالعه آینده نگر و طولی بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی که اوتیمیک بودند و در ابتدای بارداری داروهای ضد افسردگی مصرف می کردند، مورد بررسی قرار گرفت. زنانی که در دوران بارداری داروهای ضدافسردگی را قطع کردند، نسبت به زنانی که داروهای ضدافسردگی را ادامه دادند، بیشتر در معرض عود افسردگی شدید بودند. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده را در نظر بگیرید. عوارض جانبی جنین/نوزاد قرار گرفتن در معرض داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک، از جمله TRINTELLIX، در اواخر بارداری ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض نوزادی شود که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله‌ای و/یا فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) دارد. نوزادانی را که در سه ماهه سوم بارداری در معرض TRINTELLIX قرار گرفتند از نظر PPHN و سندرم قطع دارو کنترل کنید [به داده ها مراجعه کنید]. عوارض جانبی مادر استفاده از TRINTELLIX در ماه قبل از زایمان ممکن است با افزایش خطر خونریزی پس از زایمان همراه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داده های انسانی قرار گرفتن در معرض سه ماهه سوم نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض SSRI یا SNRI قرار گرفته اند، دچار عوارضی شده اند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند. این یافته ها بر اساس گزارش های پس از بازاریابی است. چنین عوارضی می تواند بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپرتونی، هیپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این ویژگی ها با اثر سمی مستقیم SSRI ها و SNRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. قرار گرفتن در معرض SSRI در اواخر بارداری ممکن است خطر افزایش فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) را داشته باشد. PPHN در یک تا دو مورد از هر 1000 تولد زنده در جمعیت عمومی رخ می دهد و با عوارض و مرگ و میر قابل توجهی در نوزادان همراه است. در یک مطالعه مورد-شاهدی گذشته نگر بر روی 377 زن که نوزادانشان با PPHN و 836 زنی که نوزادشان سالم به دنیا آمده بودند، خطر ابتلا به PPHN برای نوزادانی که بعد از هفته بیستم بارداری در معرض SSRI قرار گرفتند، تقریباً شش برابر بیشتر از نوزادانی بود که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی قرار نگرفته بودند. مطالعه‌ای روی 831324 نوزاد متولد شده در سوئد در سال‌های 1997 تا 2005 نشان داد که نسبت خطر PPHN 2.4 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.2-4.3) مرتبط با استفاده مادر از SSRI‌ها "در اوایل بارداری" و نسبت خطر PPHN 3.8-٪ CI315 مرتبط است. استفاده مادر از SSRI ها "در اوایل بارداری" و تجویز SSRI قبل از تولد "در بارداری بعدی" توسط بیمار گزارش شده است. داده های حیوانات در در موش‌های باردار و خرگوش‌ها، هیچ ناهنجاری‌ای مشاهده نشد که ورتیوکستین در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای خوراکی تا 160 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. این دوزها به ترتیب 77 و 58 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 20 میلی گرم بر اساس mg/m 2 در موش و خرگوش است. تاخیر رشدی که به صورت کاهش وزن بدن جنین و تاخیر در استخوان سازی دیده می شود، در موش ها و خرگوش ها با دوزهای مساوی و بیشتر از 30 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم (به ترتیب 15 و 10 برابر MRHD) در حضور سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و کاهش افزایش وزن بدن) رخ داد. هنگامی که ورتیوکستین در دوزهای خوراکی 40 و 120 میلی گرم بر کیلوگرم (به ترتیب 20 و 58 برابر MRHD) در طول بارداری و شیردهی به موش های باردار تجویز شد، تعداد نوزادان زنده کاهش یافت و مرگ و میر نوزادان پس از تولد در اوایل تولد افزایش یافت. علاوه بر این، وزن توله سگ در بدو تولد تا از شیر گرفتن با دوز 120 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش یافت و رشد (به ویژه باز شدن چشم) با دوزهای 40 و 120 میلی گرم بر کیلوگرم کمی به تعویق افتاد. این اثرات در mg/kg 10 (5 برابر MRHD) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ورتیوکستین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Vortioxetine در شیر موش وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به TRINTELLIX و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از TRINTELLIX یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی تجویز [14C]-vortioxetine به موش های شیرده با دوز خوراکی 20 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 20 میلی گرم بر اساس mg/m2، منجر به مواد مرتبط با دارو در ترشح شیر شد. نسبت شیر ​​به پلاسما در موش های شیرده 1، 1.2، 0.5 و 0.5 در 2، 6، 24 و 72 ساعت پس از دوز بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی TRINTELLIX در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی TRINTELLIX در دو مطالعه 8 هفته ای تصادفی، دوسوکور، دارونما و کنترل شده فعال در بیماران کودکان مبتلا به MDD، یک مطالعه در بیماران 7 تا 11 ساله (N=540 تصادفی) و یک مورد در بیماران 12 تا 17 ساله (تصادفی N=616) مورد بررسی قرار گرفت. نقطه پایانی اثربخشی اولیه برای هر دو مطالعه، تغییر از سطح پایه به هفته 8 در نمره کل مقیاس ارزیابی افسردگی کودکان (CDRS-R) بود. CDRS-R شدت افسردگی و تغییر علائم افسردگی را در کودکان و نوجوانان مبتلا به افسردگی ارزیابی می کند. TRINTELLIX در هیچ یک از این دو مطالعه برتر از دارونما نبود. بیماران از مطالعات 8 هفته‌ای کنترل‌شده واجد شرایط ثبت‌نام در یک مطالعه 6 ماهه با برچسب باز (N=662 درمان شده) بودند. در این سه مطالعه، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده نسبت به TRINTELLIX در بیماران کودکان 7 تا 17 ساله، عموماً مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید]. داروهای ضد افسردگی، مانند TRINTELLIX، خطر افکار و رفتارهای خودکشی را در بیماران اطفال افزایش می‌دهند [به جعبه هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز ورتیوکستین به موش‌های صحرایی جوان (دوزهای خوراکی 10، 20 و 40 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز دو بار در روز از روز 21 تا 91 پس از زایمان) منجر به یک اثر عصبی رفتاری در بالاترین دوز 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در طول دوره شنوایی شروع شد. این اثر در پایان دوره بهبودی مشاهده نشد. هنگامی که حیوانات پس از دوره نقاهت 4 هفته ای جفت گیری شدند، زنده ماندن در فرزندان جفت جفتی که با mg/kg 40 دو بار در روز درمان شده بودند، کاهش یافت. دوز عوارض جانبی مشاهده نشده 20 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز بر اساس اثرات عصبی-رفتاری و تولید مثلی بود. این دوز با قرار گرفتن در معرض ورتیوکستین پلاسما (AUC) تقریباً 2 برابر در بیماران اطفال مرتبط بود.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تنظیم دوز بر اساس سن توصیه نمی شود (شکل 1). نتایج یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز در افراد مسن (بیش از 65 سال) در مقابل افراد جوان (24 تا 45 سال) نشان داد که فارماکوکینتیک به طور کلی بین دو گروه سنی مشابه است. از 2616 نفر در مطالعات بالینی TRINTELLIX، 11٪ (286) 65 سال و بالاتر بودند که شامل افراد یک مطالعه کنترل شده با دارونما به طور خاص در بیماران مسن بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک با موارد هیپوناترمی قابل توجه بالینی در بیماران مسن همراه بوده است که ممکن است در معرض خطر بیشتری برای این عارضه جانبی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

8.6 متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 کاهش دوز در بیمارانی که به عنوان متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 شناخته می شوند توصیه می شود زیرا این بیماران غلظت پلاسمایی ورتیوکستین بالاتری نسبت به متابولیزورهای گسترده CYP2D6 دارند [دوز و تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند تا بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد افسردگی به شماره 1-844-405-6185 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر بر اساس داده های مطالعات مشاهده ای منتشر شده، قرار گرفتن در معرض SSRI ها یا SNRI ها، به ویژه در ماه قبل از زایمان، با افزایش کمتر از 2 برابری در خطر خونریزی پس از زایمان همراه بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. اطلاعات انسانی محدودی در مورد مصرف TRINTELLIX در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود دارد. با این حال، ملاحظات بالینی در مورد نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض SSRI ها و SNRI ها، از جمله TRINTELLIX قرار دارند، وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. وورتیوکستین تجویز شده به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای ≥15 برابر و 10 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD)، به ترتیب منجر به کاهش وزن بدن جنین و تاخیر در استخوان‌سازی شد. هیچ ناهنجاری به ترتیب در دوزهای 77 برابر و 58 برابر MRHD مشاهده نشد. تجویز Vortioxetine به موش های باردار در دوران بارداری و شیردهی با دوزهای خوراکی ≥20 برابر MRHD منجر به کاهش تعداد نوزادان زنده و افزایش مرگ و میر نوزادان پس از تولد اولیه شد. کاهش وزن توله سگ در بدو تولد تا از شیر گرفتن در 58 برابر MRHD و تاخیر در رشد فیزیکی در ≥20 برابر MRHD رخ داد. این اثرات در 5 برابر MRHD دیده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. به زن باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری یک مطالعه آینده نگر و طولی بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی که اوتیمیک بودند و در ابتدای بارداری داروهای ضد افسردگی مصرف می کردند، مورد بررسی قرار گرفت. زنانی که در دوران بارداری داروهای ضدافسردگی را قطع کردند، نسبت به زنانی که داروهای ضدافسردگی را ادامه دادند، بیشتر در معرض عود افسردگی شدید بودند. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده را در نظر بگیرید. عوارض جانبی جنین/نوزاد قرار گرفتن در معرض داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک، از جمله TRINTELLIX، در اواخر بارداری ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض نوزادی شود که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله‌ای و/یا فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) دارد. نوزادانی را که در سه ماهه سوم بارداری در معرض TRINTELLIX قرار گرفتند از نظر PPHN و سندرم قطع دارو کنترل کنید [به داده ها مراجعه کنید]. عوارض جانبی مادر استفاده از TRINTELLIX در ماه قبل از زایمان ممکن است با افزایش خطر خونریزی پس از زایمان همراه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داده های انسانی قرار گرفتن در معرض سه ماهه سوم نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض SSRI یا SNRI قرار گرفته اند، دچار عوارضی شده اند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند. این یافته ها بر اساس گزارش های پس از بازاریابی است. چنین عوارضی می تواند بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپرتونی، هیپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این ویژگی ها با اثر سمی مستقیم SSRI ها و SNRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. قرار گرفتن در معرض SSRI در اواخر بارداری ممکن است خطر افزایش فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) را داشته باشد. PPHN در یک تا دو مورد از هر 1000 تولد زنده در جمعیت عمومی رخ می دهد و با عوارض و مرگ و میر قابل توجهی در نوزادان همراه است. در یک مطالعه مورد-شاهدی گذشته نگر بر روی 377 زن که نوزادانشان با PPHN و 836 زنی که نوزادشان سالم به دنیا آمده بودند، خطر ابتلا به PPHN برای نوزادانی که بعد از هفته بیستم بارداری در معرض SSRI قرار گرفتند، تقریباً شش برابر بیشتر از نوزادانی بود که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی قرار نگرفته بودند. مطالعه‌ای روی 831324 نوزاد متولد شده در سوئد در سال‌های 1997 تا 2005 نشان داد که نسبت خطر PPHN 2.4 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.2-4.3) مرتبط با استفاده مادر از SSRI‌ها "در اوایل بارداری" و نسبت خطر PPHN 3.8-٪ CI315 مرتبط است. استفاده مادر از SSRI ها "در اوایل بارداری" و تجویز SSRI قبل از تولد "در بارداری بعدی" توسط بیمار گزارش شده است. داده های حیوانات در در موش‌های باردار و خرگوش‌ها، هیچ ناهنجاری‌ای مشاهده نشد که ورتیوکستین در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای خوراکی تا 160 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. این دوزها به ترتیب 77 و 58 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 20 میلی گرم بر اساس mg/m 2 در موش و خرگوش است. تاخیر رشدی که به صورت کاهش وزن بدن جنین و تاخیر در استخوان سازی دیده می شود، در موش ها و خرگوش ها با دوزهای مساوی و بیشتر از 30 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم (به ترتیب 15 و 10 برابر MRHD) در حضور سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و کاهش افزایش وزن بدن) رخ داد. هنگامی که ورتیوکستین در دوزهای خوراکی 40 و 120 میلی گرم بر کیلوگرم (به ترتیب 20 و 58 برابر MRHD) در طول بارداری و شیردهی به موش های باردار تجویز شد، تعداد نوزادان زنده کاهش یافت و مرگ و میر نوزادان پس از تولد در اوایل تولد افزایش یافت. علاوه بر این، وزن توله سگ در بدو تولد تا از شیر گرفتن با دوز 120 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش یافت و رشد (به ویژه باز شدن چشم) با دوزهای 40 و 120 میلی گرم بر کیلوگرم کمی به تعویق افتاد. این اثرات در mg/kg 10 (5 برابر MRHD) مشاهده نشد.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of the antidepressant effect of vortioxetine is not fully understood, but is thought to be related to its enhancement of serotonergic activity in the CNS through inhibition of the reuptake of serotonin (5-HT). It also has several other activities including 5-HT3 receptor antagonism and 5-HT1A receptor agonism. The contribution of these activities to vortioxetine's antidepressant effect has not been established.

12.2 Pharmacodynamics Vortioxetine binds with high affinity to the human serotonin transporter (Ki=1.6 nM), but not to the norepinephrine (Ki=113 nM) or dopamine (Ki>1000 nM) transporters. Vortioxetine potently and selectively inhibits reuptake of serotonin (IC50=5.4 nM). Vortioxetine binds to 5-HT3 (Ki=3.7 nM), 5-HT1A (Ki=15 nM), 5-HT7 (Ki=19 nM), 5-HT1D (Ki=54 nM), and 5-HT1B (Ki=33 nM), receptors and is a 5-HT3, 5-HT1D, and 5-HT7 receptor antagonist, 5-HT1B receptor partial agonist, and 5-HT1A receptor agonist. In humans, the mean 5-HT transporter occupancy, based on the results from two clinical PET studies using 5-HTT ligands ([ 11 C]-MADAM or [ 11 C]-DASB), was approximately 50% at 5 mg/day, 65% at 10 mg/day and approximately 80% at 20 mg/day in the regions of interest. Effect on Cardiac Repolarization The effect of vortioxetine 10 mg and 40 mg administered once daily on QTc interval was evaluated in a randomized, double-blind, placebo-, and active-controlled (moxifloxacin 400 mg), four-treatment-arm parallel study in 340 male subjects. In the study the upper bound of the one-sided 95% confidence interval for the QTc was below 10 ms, the threshold for regulatory concern. The oral dose of 40 mg is sufficient to assess the effect of metabolic inhibition. Effect on Driving Performance In a clinical study in healthy subjects, TRINTELLIX did not impair driving performance, or have adverse psychomotor or cognitive effects following single and multiple doses of 10 mg/day.

12.3 Pharmacokinetics Vortioxetine pharmacological activity is due to the parent drug. The pharmacokinetics of vortioxetine (2.5 mg to 60 mg) are linear and dose-proportional when vortioxetine is administered once daily. The mean terminal half-life is approximately 66 hours, and steady-state plasma concentrations are typically achieved within two weeks of dosing. Absorption The maximal plasma vortioxetine concentration (C max ) after dosing is reached within 7 to 11 hours postdose (T max ). Steady-state mean C max values were 9, 18, and 33 ng/mL following doses of 5, 10, and 20 mg/day. Absolute bioavailability is 75%. Effect of Food No effect of food on the pharmacokinetics was observed. Distribution The apparent volume of distribution of vortioxetine is approximately 2600 L, indicating extensive extravascular distribution. The plasma protein binding of vortioxetine in humans is 98%, independent of plasma concentrations. No apparent difference in the plasma protein binding between healthy subjects and subjects with hepatic (mild, moderate or severe) or renal (mild, moderate, severe, ESRD) impairment is observed. Elimination Metabolism Vortioxetine is extensively metabolized primarily through oxidation via cytochrome P450 isozymes CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8, and CYP2B6 and subsequent glucuronic acid conjugation. CYP2D6 is the primary enzyme catalyzing the metabolism of vortioxetine to its major, pharmacologically inactive, carboxylic acid metabolite, and poor metabolizers of CYP2D6 have approximately twice the vortioxetine plasma concentration of extensive metabolizers [see Dosage and Administration (2.5) ] . Excretion Following a single oral dose of [ 14 C]-labeled vortioxetine, approximately 59% and 26% of the administered radioactivity was recovered in the urine and feces, respectively as metabolites. Negligible amounts of unchanged vortioxetine were excreted in the urine up to 48 hours. The presence of hepatic (mild, moderate or severe) or renal impairment (mild, moderate, severe and ESRD) did not affect the apparent clearance of vortioxetine. Specific Populations No clinically significant differences in the exposures of vortioxetine were observed based on age, gender, ethnicity, renal function, or hepatic function. The effects of intrinsic patient factors on the pharmacokinetics of vortioxetine are presented in Figure 1 . Figure 1. Impact of Intrinsic Factors on Vortioxetine PK Figure 1 Drug Interaction Studies Clinical Studies Other Drugs on TRINTELLIX The effects of other drugs on vortioxetine exposure are summarized in Figure 2 . Figure 2. Impact of Other Drugs on Vortioxetine PK Figure 2 TRINTELLIX on Other Drugs The effects of vortioxetine on the exposures of other drugs are summarized in Figure 3 . Figure 3. Impact of Vortioxetine on PK of Other Drugs Figure 3 In Vitro Vortioxetine and its metabolite(s) are unlikely to inhibit the following CYP enzymes and transporter based on in vitro data: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, P-gp, BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, and OCT2. As such, no clinically relevant interactions with drugs metabolized/transported by these CYP enzymes or transporters would be expected. In addition, vortioxetine did not induce CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4/5 in an in vitro study in cultured human hepatocytes. Chronic administration of TRINTELLIX is unlikely to induce the metabolism of drugs metabolized by these CYP isoforms. Furthermore, in a series of clinical drug interaction studies, coadministration of TRINTELLIX with substrates for CYP2B6 (e.g., bupropion), CYP2C9 (e.g., warfarin), and CYP2C19 (e.g., diazepam), had no clinical meaningful effect on the pharmacokinetics of these substrates.