Voxelotor

OXBRYTA را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. (2.7) دوز توصیه شده:

• بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر: 1500 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2.1)
• بیماران کودکان 4 تا کمتر از 12 سال: دوز OXBRYTA بر اساس وزن بدن است. برای توصیه های دوز کامل به جدول 1 مراجعه کنید. (2.2) دوز توصیه شده برای نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C):
• بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر: 1000 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2.3)
• کودکان 4 تا کمتر از 12 سال: دوز OXBRYTA را بر اساس وزن بدن کاهش دهید. برای توصیه های دوز کامل به جدول 2 مراجعه کنید. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده برای بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر دوز توصیه شده OXBRYTA 1500 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است.

2.2 دوز توصیه شده برای بیماران اطفال 4 سال تا کمتر از 12 سال برای بیماران کودکان 4 سال تا کمتر از 12 سال، بر اساس توانایی بیمار در بلع قرص ها و وزن بیمار، محصول مناسب (قرص OXBRYTA یا قرص OXBRYTA برای سوسپانسیون خوراکی) را انتخاب کنید. دوز توصیه شده OXBRYTA برای بیماران کودکان 4 سال تا کمتر از 12 سال در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: دوز توصیه شده OXBRYTA در بیماران اطفال 4 سال تا کمتر از 12 سال وزن بدن دوز توصیه شده (یک بار در روز) 40 کیلوگرم یا بیشتر 1500 میلی گرم 20 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم 900 میلی گرم 10 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم توصیه می شود. 12 سال و بالاتر با نارسایی کبدی دوز توصیه شده OXBRYTA در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر با نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) 1000 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. هیچ تنظیم دوز OXBRYTA برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​مورد نیاز نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.4 دوز توصیه شده برای بیماران کودکان 4 سال تا کمتر از 12 سال با نارسایی کبدی دوز توصیه شده OXBRYTA در کودکان 4 سال تا کمتر از 12 سال با نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) در جدول 2 توضیح داده شده است. هیچ تنظیم دوز OXBRYTA برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​مورد نیاز نیست [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2: دوز توصیه شده OXBRYTA در کودکان 4 سال تا کمتر از 12 سال با نارسایی شدید کبدی (C Child Pugh C) وزن بدن دوز توصیه شده (یک بار در روز) 40 کیلوگرم یا بیشتر 1000 میلی گرم (دو میلی گرم 500 میلی گرم برای هر قرص 0 قرص 500 میلی گرم) یا 90 میلی گرم یا سه قرص 300 میلی گرمی) 20 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم 600 میلی گرم 10 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 300 میلی گرم 2.5 دوز توصیه شده OXBRYTA برای بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر در صورت استفاده همزمان با القاء کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​القاء کننده های CYP3A4 از مصرف همزمان القا کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​با OXBRYTA خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) و 12.3 داروشناسی بالینی مراجعه کنید. اگر استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A4 اجتناب ناپذیر باشد، دوز توصیه شده OXBRYTA 2500 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. اگر استفاده همزمان از القا کننده های CYP3A4 متوسط ​​اجتناب ناپذیر باشد، دوز توصیه شده OXBRYTA 2000 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است.

2.6 دوز توصیه شده OXBRYTA برای بیماران اطفال 4 سال تا کمتر از 12 سال هنگام استفاده همزمان با القاء کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط القاء کننده های CYP3A4 از استفاده همزمان از القاء کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط (مداخله های CYP3A4 و OX7) اجتناب کنید. فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . اگر استفاده همزمان از القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 اجتناب ناپذیر است، برای دوز به جدول 3 مراجعه کنید. جدول 3: OXBRYTA دوز توصیه شده برای بیماران اطفال 4 سال تا کمتر از 12 سال در صورت استفاده همزمان با القاء کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط وزن بدن دوز توصیه شده (یک بار در روز) استفاده همزمان از CYP3A4 قوی القاء کننده های CYP3A4 ModerA4 2500 میلی گرم (پنج قرص 500 میلی گرم) یا 2400 میلی گرم (هشت قرص 300 میلی گرمی برای سوسپانسیون خوراکی یا هشت قرص 300 میلی گرمی) 2000 میلی گرم (چهار قرص 500 میلی گرم) یا 2100 میلی گرم (هفت قرص 300 میلی گرمی برای سوسپانسیون خوراکی یا هفت قرص 300 میلی گرمی) 20 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم 1500 میلی گرم 1200 میلی گرم 10 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 900 میلی گرم تزریقی 900 mg 90. OXBRYTA خوراکی، یک بار در روز با یا بدون غذا. اگر یک دوز فراموش شد یا به طور کامل تجویز نشد، دوز را از روز بعد از سر بگیرید. OXBRYTA ممکن است با یا بدون هیدروکسی اوره تجویز شود. قرص OXBRYTA 300 میلی گرم و 500 میلی گرم بیماران باید قرص OXBRYTA را به طور کامل ببلعند. قرص ها را نبرید، خرد نکنید یا نجوید. قرص OXBRYTA 300 میلی گرم برای سوسپانسیون خوراکی بیماران باید قرص های سوسپانسیون خوراکی را بلافاصله قبل از مصرف در یک فنجان و در مایع شفاف دمای اتاق (مانند آب آشامیدنی، نوشابه شفاف، آب سیب، نوشیدنی های الکترولیتی شفاف، نوشیدنی های با طعم شفاف، یا نوشیدنی های ورزشی شفاف) پراکنده کنند. قرص ها را برای سوسپانسیون خوراکی به طور کامل قورت ندهید، برش دهید، له نکنید یا نجوید. دوز توصیه شده روزانه تعداد قرص برای سوسپانسیون خوراکی حداقل حجم توصیه شده نوشیدنی شفاف 300 میلی گرم 1 5 میلی لیتر (1 قاشق چای خوری) 600 میلی گرم 2 10 میلی لیتر (2 قاشق چای خوری) 900 میلی گرم 3 15 میلی لیتر (3 15 میلی لیتر (3 قاشق چای خوری) m20 قاشق چای خوری 1, 1,500 میلی گرم 5 25 میلی لیتر (5 قاشق چای خوری) 2,100 میلی گرم 7 35 میلی لیتر (7 قاشق چای خوری) 2,400 میلی گرم 8 40 میلی لیتر (8 قاشق چای خوری)

• پس از شروع به تجزیه شدن قرص ها، محتویات فنجان را بچرخانید تا قرص ها پراکنده شوند، 1 تا 5 دقیقه صبر کنید، دوباره محتویات فنجان را بچرخانید و سپس محتویات فنجان را به صورت خوراکی مصرف کنید. قرص(ها) به طور کامل حل نمی شود. هنوز هم توده های کوچک قرص در مخلوط وجود خواهد داشت.
• هر گونه باقیمانده در فنجان را در یک نوشیدنی شفاف تر معلق کنید و مصرف کنید. این کار را تا زمانی تکرار کنید که اثری از قرص در فنجان باقی نماند. قرص های سوسپانسیون خوراکی ممکن است جایگزین قرص در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر با مشکل در بلع قرص شود. برای دستیابی به دوز توصیه شده از تعداد قرص های سوسپانسیون خوراکی مورد نیاز استفاده کنید.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده از OXBRYTA در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی وکسلوتور به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در مواجهه‌های 2.8 برابر (موش) و 0.3 برابر (خرگوش‌ها) قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، منجر به عوارض رشدی نامطلوب نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت نشان داده شده به ترتیب تقریباً 14٪ و تا 43٪ است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. اثرات نامطلوبی بر پیامدهای مادر و جنین مرتبط با SCD در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). OXBRYTA فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید دارو بر خطر احتمالی آن بیشتر باشد. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به بیماری های مرتبط با مادر و/یا جنین/جنین زنان مبتلا به SCD در معرض خطر بیشتر پیامدهای نامطلوب بارداری برای مادر و جنین هستند. زنان باردار در معرض خطر بیشتری برای بحران های انسداد عروق، پره اکلامپسی، اکلامپسی و مرگ و میر مادران قرار دارند. برای جنین، خطر افزایش محدودیت رشد داخل رحمی، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد و مرگ و میر پری ناتال وجود دارد. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین، voxelotor به صورت خوراکی به موش های باردار با دوزهای 15، 50 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (روزهای بارداری 7 تا 17) و خرگوش ها در 25، 75 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (روزهای حاملگی از 7 تا 19 ارگانوژنز) تجویز شد. سمیت مادری در بالاترین سطوح دوز در این مطالعات معادل 2.8 برابر (موش) و 0.3 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض در بیمارانی که OXBRYTA در دوز توصیه شده روزانه دریافت می کردند، مشاهده شد. شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب در موش‌ها یا خرگوش‌ها وجود نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، voxelotor به صورت خوراکی به موش های باردار با دوزهای 15، 50 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) تجویز شد. وزن بدن مادر حامله با mg/kg/day 250 کاهش یافت که تا پایان شیردهی ادامه یافت. یافته ها در فرزندان شامل کاهش بقا و کاهش وزن بدن در طول دوره شیردهی، از شیر گرفتن و بلوغ بود. اثرات در فرزندان در دوز 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مادر با قرار گرفتن در معرض تقریبا 2.8 برابر در بیماران در دوز توصیه شده مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود وکسلوتور در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Voxelotor در شیر در موش های شیرده تشخیص داده شد. غلظت پلاسمایی وکسلوتور در موش های باردار بیشتر از غلظت در شیر بود. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. غلظت وکسلوتور در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، از جمله تغییرات در سیستم خونساز، به بیماران توصیه شود که در طول درمان با OXBRYTA و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز، شیردهی توصیه نمی شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی OXBRYTA برای SCD در کودکان 4 سال و بالاتر ثابت شده است. ایمنی و کارایی OXBRYTA در کودکان مبتلا به SCD زیر 4 سال ثابت نشده است. استفاده از OXBRYTA در کودکان 12 تا کمتر از 17 سال برای SCD توسط شواهدی از یک مطالعه کافی و کنترل شده در بزرگسالان و بیماران کودکان (کارآزمایی HOPE) پشتیبانی می شود. کارآزمایی HOPE 26 بیمار کودک 12 تا کمتر از 17 سال را مورد بررسی قرار داد که در آن 12 بیمار کودک 1500 میلی گرم OXBRYTA یک بار در روز و 14 بیمار کودک OXBRYTA 900 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند [به واکنش های جانبی (6.1)، . . استفاده از OXBRYTA در بیماران کودکان 4 تا 12 سال کمتر برای SCD توسط شواهدی از یک مطالعه فاز 2 با برچسب باز پشتیبانی می شود. این مطالعه 45 بیمار اطفال 4 تا کمتر از 12 سال و 11 بیمار 12 تا 17 سال کمتر مبتلا به SCD را مورد بررسی قرار داد. بیماران 12 تا کمتر از 17 سال OXBRYTA 1500 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند. بیماران 4 تا کمتر از 12 سال OXBRYTA بر اساس وزن بدن تجویز شدند. دوزهای 600 میلی گرم، 900 میلی گرم یا 1500 میلی گرم OXBRYTA یک بار در روز به ترتیب برای بیماران با وزن 10 کیلوگرم تا <20 کیلوگرم، 20 کیلوگرم تا <40 کیلوگرم، یا ≥40 کیلوگرم تجویز شد [به واکنش های نامطلوب (6.1)، 2.3 مطالعات بالینی، و 2 مطالعات فارماکولوژی بالینی (1) مراجعه کنید. . فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی در گروه های سنی کودکان و در بیماران کودکان و بزرگسالان مشابه بود [به دوز و نحوه تجویز (2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. عوارض جانبی مشاهده شده در گروه های سنی کودکان و در بیماران کودکان و بزرگسالان مشابه بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی OXBRYTA شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد.

8.6 نارسایی کبدی نارسایی شدید کبدی قرار گرفتن در معرض وکسلوتور را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز OXBRYTA را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید].

12.1 مکانیسم عمل Voxelotor یک مهارکننده پلیمریزاسیون هموگلوبین S (HbS) است که با استوکیومتری 1:1 به HbS متصل می شود و تقسیم ترجیحی به گلبول های قرمز خون (RBCs) را نشان می دهد. با افزایش میل ترکیبی Hb برای اکسیژن، voxelotor مهار وابسته به دوز پلیمریزاسیون HbS را نشان می دهد. مطالعات غیر بالینی نشان می دهد که voxelotor ممکن است داسی شدن RBC را مهار کند، تغییر شکل RBC را بهبود بخشد و ویسکوزیته کل خون را کاهش دهد.

12.2 فارماکودینامیک اثر فارماکودینامیک درمان وکسلوتور افزایش وابسته به دوز را در میل اکسیژن Hb نشان داد که با تغییر در p50 (فشار جزئی اکسیژن که در آن اشباع اکسیژن Hb 50٪ حاصل می شود) تعیین شد که به طور خطی با قرار گرفتن در معرض وکسلوتور همبستگی داشت. اثر فارماکودینامیکی درمان وکسلوتور نیز کاهش وابسته به دوز در اقدامات بالینی همولیز (بیلی روبین غیر مستقیم و درصد رتیکولوسیت ها) را نشان داد. الکتروفیزیولوژی قلب در غلظت‌های پلاسمایی تقریباً 2 برابر بیشتر از غلظت‌های درمانی، وکسلوتور فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی‌کند.

12.3 فارماکوکینتیک Voxelotor در پلاسما جذب می شود و سپس به دلیل اتصال ترجیحی آن به Hb عمدتاً در گلبول های قرمز توزیع می شود. راه اصلی دفع وکسلوتور از طریق متابولیسم همراه با دفع متابولیت های بعدی در ادرار و مدفوع است. PK خطی هستند و قرار گرفتن در معرض وکسلوتور متناسب با دوزهای منفرد یا چندگانه (جدول 5) در خون کامل، پلاسما و گلبول های قرمز افزایش می یابد. حالت پایدار پس از تجویز مکرر در عرض 8 روز حاصل می شود و مواجهه با وکسلوتور با تجمع پیش بینی شده بر اساس داده های تک دوز در بیماران مبتلا به SCD مطابقت دارد. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک Voxelotor در پلاسما و خون کامل بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 72 هفته. پارامتر PK Voxelotor 1500 میلی گرم میانگین هندسی (%CV) پلاسما PK AUC 0-24h (μg∙hr/mL) 278 (28.4) C max (μg/mL) 14 (24.5) نیمه عمر (ساعت) 38.7- PK2h0 Bloh03 (μg∙hr/mL) 3830 (33.5) C max (μg/mL) 180 (31) در افراد سالم، مواجهه با وکسلوتور زمانی که به عنوان قرص برای سوسپانسیون خوراکی پراکنده در آب یا به عنوان قرص خوراکی که به طور کامل بلعیده می شد، قابل مقایسه بود. جذب میانگین T max پلاسما و خون کامل وکسلوتور پس از مصرف خوراکی 2 ساعت است. میانگین حداکثر غلظت در خون کامل و گلبول های قرمز بین 6 تا 18 ساعت پس از مصرف خوراکی مشاهده می شود. اثر غذا یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری باعث افزایش AUC وکسلوتور 42% و Cmax تا 45% در خون کامل نسبت به AUC و Cmax در حالت ناشتا شد. به طور مشابه، AUC 42٪ و Cmax تا 95٪ در پلاسما افزایش یافت. توزیع حجم ظاهری توزیع Voxelotor در محفظه مرکزی و محفظه محیطی به ترتیب 333 L و 72.3 L در پلاسما است. اتصال به پروتئین در شرایط آزمایشگاهی 99.8٪ است. نسبت خون به پلاسما در بیماران مبتلا به SCD تقریباً 17:1 است. حذف میانگین هندسی (%CV) نیمه عمر حذف نهایی وکسلوتور در بیماران مبتلا به SCD 38.7 ساعت (30.2%) است که غلظت آن در پلاسما، خون کامل و گلبول های قرمز به طور موازی کاهش می یابد. ترخیص کالا از گمرک ظاهری وکسلوتور در پلاسما 1/6 لیتر در ساعت در بیماران مبتلا به SCD برآورد شد. متابولیسم مطالعات in vitro و in vivo نشان می دهد که وکسلوتور به طور گسترده از طریق فاز I (اکسیداسیون و احیا)، فاز II (گلوکورونیداسیون) و ترکیبی از متابولیسم فاز I و II متابولیزه می شود. متابولیسم وکسلوتور توسط CYP3A4، CYP3A5، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، UGT1A1 و UGT1A9 واسطه می شود. دفع پس از تجویز وکسلوتور نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 62.6٪ از دوز و متابولیت های آن به مدفوع (33.3٪ بدون تغییر) و 35.5٪ در ادرار (0.08٪ بدون تغییر) دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وکسلوتور بر اساس سن (12 تا 59 سال)، جنس، وزن بدن (28 تا 135 کیلوگرم)، یا نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (کلیرانس کراتینین [CLcr] 15-89 میلی لیتر در دقیقه) مشاهده نشد. بیماران اطفال قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک وکسلوتور در خون کامل و پلاسما بین بیماران کودکان 4 تا کمتر از 17 سال و بزرگسالانی که دوز توصیه شده را دنبال می کردند مشابه بود [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ اثر بالینی قابل توجهی از عملکرد کلیه بر دفع وکسلوتور وجود نداشت. پس از یک دوز 900 میلی گرمی وکسلوتور، مواجهه با خون کامل در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) 25 درصد کمتر از افراد سالم بود. غلظت پلاسمایی غیر متصل قابل مقایسه بود. OXBRYTA در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند، ارزیابی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی AUC وکسلوتور در خون کامل در افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(Child Pugh A و B) 14٪ و 15٪ بیشتر و در افراد با نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) 90٪ بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. بیماران با ژنوتیپ HbSC وضعیت پایدار AUC و Cmax خون کامل در بیماران با ژنوتیپ HbSC (11=n) در مقایسه با ژنوتیپ HbSS (220=n) و AUC و Cmax ژنوتیپ پلاسما ژنوتیپ وکسلوتور 50% و 45% بیشتر بود. بیماران ژنوتیپ مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر Voxelotor: مصرف همزمان OXBRYTA با ایتراکونازول باعث افزایش AUC وکسلوتور در افراد سالم تا 11% شد. اثر القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 بر Voxelotor: پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان OXBRYTA با ریفامپین (یک القاکننده قوی CYP3A4) AUC وکسلوتور را تا 40% در بیماران کاهش دهد و efavirenz (یک القاءکننده CYP3A4 متوسط) AUC وکسلوتور را تا 24% در بیماران کاهش دهد. اثر عوامل کاهنده اسید بر روی Voxelotor: تجویز همزمان امپرازول (مهارکننده پمپ پروتون) با OXBRYTA، قرار گرفتن در معرض وکسلوتور را تغییر نداد. اثر Voxelotor بر روی آنزیم‌های CYP450: in vivo voxelotor CYP3A4 را مهار می‌کند، اما CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2C8 یا CYP2D6 را مهار نمی‌کند. افزایش مواجهه مشاهده شده از سوبسترای CYP3A4 میدازولام در افراد سالم 1.6 برابر بود و افزایش پیش بینی شده در بیماران پس از دوزهای متعدد 2.5 برابر بود. تاثیر Voxelotor بر P-gp: مصرف همزمان OXBRYTA با دیگوکسین (یک سوبسترای P-gp) دیگوکسین را تا حد بالینی مرتبط تغییر نداد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP: voxelotor یک مهار کننده برگشت پذیر و وابسته به زمان و همچنین یک القاء کننده CYP2B6 است. سیستم های انتقال دهنده: voxelotor مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1، MATE2-K یا BSEP نیست. Voxelotor سوبسترای P-gp، BCRP، OATP1A2، OATP1B1، OATP1B3، یا BSEP نیست.

Voxelotor در پلاسما جذب می شود و سپس به دلیل اتصال ترجیحی آن به Hb عمدتاً در گلبول های قرمز توزیع می شود. راه اصلی دفع وکسلوتور از طریق متابولیسم همراه با دفع متابولیت های بعدی در ادرار و مدفوع است. PK خطی هستند و قرار گرفتن در معرض وکسلوتور متناسب با دوزهای منفرد یا چندگانه (جدول 5) در خون کامل، پلاسما و گلبول های قرمز افزایش می یابد. حالت پایدار پس از تجویز مکرر در عرض 8 روز حاصل می شود و مواجهه با وکسلوتور با تجمع پیش بینی شده بر اساس داده های تک دوز در بیماران مبتلا به SCD مطابقت دارد. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک Voxelotor در پلاسما و خون کامل بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 72 هفته. پارامتر PK Voxelotor 1500 میلی گرم میانگین هندسی (%CV) پلاسما PK AUC 0-24h (μg∙hr/mL) 278 (28.4) C max (μg/mL) 14 (24.5) نیمه عمر (ساعت) 38.7- PK2h0 Bloh03 (μg∙hr/mL) 3830 (33.5) C max (μg/mL) 180 (31) در افراد سالم، مواجهه با وکسلوتور زمانی که به عنوان قرص برای سوسپانسیون خوراکی پراکنده در آب یا به عنوان قرص خوراکی که به طور کامل بلعیده می شد، قابل مقایسه بود. جذب میانگین T max پلاسما و خون کامل وکسلوتور پس از مصرف خوراکی 2 ساعت است. میانگین حداکثر غلظت در خون کامل و گلبول های قرمز بین 6 تا 18 ساعت پس از مصرف خوراکی مشاهده می شود. اثر غذا یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری باعث افزایش AUC وکسلوتور 42% و Cmax تا 45% در خون کامل نسبت به AUC و Cmax در حالت ناشتا شد. به طور مشابه، AUC 42٪ و Cmax تا 95٪ در پلاسما افزایش یافت. توزیع حجم ظاهری توزیع Voxelotor در محفظه مرکزی و محفظه محیطی به ترتیب 333 L و 72.3 L در پلاسما است. اتصال به پروتئین در شرایط آزمایشگاهی 99.8٪ است. نسبت خون به پلاسما در بیماران مبتلا به SCD تقریباً 17:1 است. حذف میانگین هندسی (%CV) نیمه عمر حذف نهایی وکسلوتور در بیماران مبتلا به SCD 38.7 ساعت (30.2%) است که غلظت آن در پلاسما، خون کامل و گلبول های قرمز به طور موازی کاهش می یابد. ترخیص کالا از گمرک ظاهری وکسلوتور در پلاسما 1/6 لیتر در ساعت در بیماران مبتلا به SCD برآورد شد. متابولیسم مطالعات in vitro و in vivo نشان می دهد که وکسلوتور به طور گسترده از طریق فاز I (اکسیداسیون و احیا)، فاز II (گلوکورونیداسیون) و ترکیبی از متابولیسم فاز I و II متابولیزه می شود. متابولیسم وکسلوتور توسط CYP3A4، CYP3A5، CYP2B6، CYP2C19، CYP2C9، UGT1A1 و UGT1A9 واسطه می شود. دفع پس از تجویز وکسلوتور نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 62.6٪ از دوز و متابولیت های آن به مدفوع (33.3٪ بدون تغییر) و 35.5٪ در ادرار (0.08٪ بدون تغییر) دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک وکسلوتور بر اساس سن (12 تا 59 سال)، جنس، وزن بدن (28 تا 135 کیلوگرم)، یا نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (کلیرانس کراتینین [CLcr] 15-89 میلی لیتر در دقیقه) مشاهده نشد. بیماران اطفال قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک وکسلوتور در خون کامل و پلاسما بین بیماران کودکان 4 تا کمتر از 17 سال و بزرگسالانی که دوز توصیه شده را دنبال می کردند مشابه بود [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ اثر بالینی قابل توجهی از عملکرد کلیه بر دفع وکسلوتور وجود نداشت. پس از یک دوز 900 میلی گرمی وکسلوتور، مواجهه با خون کامل در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) 25 درصد کمتر از افراد سالم بود. غلظت پلاسمایی غیر متصل قابل مقایسه بود. OXBRYTA در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند، ارزیابی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی AUC وکسلوتور در خون کامل در افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(Child Pugh A و B) 14٪ و 15٪ بیشتر و در افراد با نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) 90٪ بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. بیماران با ژنوتیپ HbSC وضعیت پایدار AUC و Cmax خون کامل در بیماران با ژنوتیپ HbSC (11=n) در مقایسه با ژنوتیپ HbSS (220=n) و AUC و Cmax ژنوتیپ پلاسما ژنوتیپ وکسلوتور 50% و 45% بیشتر بود. بیماران ژنوتیپ مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر Voxelotor: مصرف همزمان OXBRYTA با ایتراکونازول باعث افزایش AUC وکسلوتور در افراد سالم تا 11% شد. اثر القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 بر Voxelotor: پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان OXBRYTA با ریفامپین (یک القاکننده قوی CYP3A4) AUC وکسلوتور را تا 40% در بیماران کاهش دهد و efavirenz (یک القاءکننده CYP3A4 متوسط) AUC وکسلوتور را تا 24% در بیماران کاهش دهد. اثر عوامل کاهنده اسید بر روی Voxelotor: تجویز همزمان امپرازول (مهارکننده پمپ پروتون) با OXBRYTA، قرار گرفتن در معرض وکسلوتور را تغییر نداد. اثر Voxelotor بر روی آنزیم‌های CYP450: in vivo voxelotor CYP3A4 را مهار می‌کند، اما CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2C8 یا CYP2D6 را مهار نمی‌کند. افزایش مواجهه مشاهده شده از سوبسترای CYP3A4 میدازولام در افراد سالم 1.6 برابر بود و افزایش پیش بینی شده در بیماران پس از دوزهای متعدد 2.5 برابر بود. تاثیر Voxelotor بر P-gp: مصرف همزمان OXBRYTA با دیگوکسین (یک سوبسترای P-gp) دیگوکسین را تا حد بالینی مرتبط تغییر نداد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP: voxelotor یک مهار کننده برگشت پذیر و وابسته به زمان و همچنین یک القاء کننده CYP2B6 است. سیستم های انتقال دهنده: voxelotor مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1، MATE2-K یا BSEP نیست. Voxelotor سوبسترای P-gp، BCRP، OATP1A2، OATP1B1، OATP1B3، یا BSEP نیست.