ووتریسیران

AMVUTTRA یک RNA مداخله گر کوچک با هدایت ترانس تیریتین است که برای درمان موارد زیر نشان داده شده است: پلی نوروپاتی آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین در بزرگسالان (1.1) کاردیومیوپاتی نوع وحشی یا ارثی با واسطه ترانس تیرتین در بزرگسالان و کاهش نارسایی قلبی عروقی قلبی در بزرگسالان. بازدیدها ( 1.2 )

1.1 پلی نوروپاتی آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین AMVUTTRA برای درمان پلی نوروپاتی آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین (hATTR-PN) در بزرگسالان نشان داده شده است.

1.2 کاردیومیوپاتی آمیلوئیدوز نوع وحشی یا ارثی با واسطه ترانس تیرتین AMVUTTRA برای درمان کاردیومیوپاتی آمیلوئیدوز نوع وحشی یا ارثی با واسطه ترانس تیرتین (ATTR-CM) در بزرگسالان برای کاهش نارسایی قلبی عروقی، ویزیت قلبی عروقی و مرگ و میر ناشی از بیماری قلبی و عروقی نشان داده شده است.

دوز توصیه شده AMVUTTRA 25 میلی گرم است که با تزریق زیر جلدی هر 3 ماه یک بار تجویز می شود. (2.1) AMVUTTRA فقط برای استفاده زیر جلدی است و باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تجویز شود. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده AMVUTTRA 25 میلی گرم است که با تزریق زیر جلدی هر 3 ماه یک بار تجویز می شود [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. دوز فراموش شده اگر یک دوز فراموش شد، AMVUTTRA را در اسرع وقت تجویز کنید. دوز را هر 3 ماه از آخرین دوز تجویز شده از سر بگیرید.

2.2 دستورالعمل مصرف AMVUTTRA فقط برای استفاده زیر جلدی است و باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تجویز شود. ظاهر سرنگ قبل و بعد از استفاده قبل از استفاده پس از استفاده تصویر تصویر آماده سازی و نحوه مصرف 1. سرنگ را آماده کنید اگر سرد نگهداری می شود، اجازه دهید سرنگ به مدت 30 دقیقه قبل از استفاده در دمای اتاق گرم شود. با گرفتن بدنه سرنگ، سرنگ را از بسته بندی خارج کنید. تا زمانی که برای تزریق آماده نشده اید، میله پیستون را لمس نکنید. قبل از تجویز، محلول دارویی را از نظر تغییر رنگ و ذرات معلق بررسی کنید. AMVUTTRA محلولی استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف، بی رنگ تا زرد است. اگر حاوی ذرات معلق یا کدر یا تغییر رنگ است از آن استفاده نکنید. موارد زیر را بررسی کنید: سرنگ آسیبی ندیده است، مانند ترک خوردگی یا نشتی درپوش سوزن به سرنگ وصل شده است. تاریخ انقضای روی برچسب سرنگ، در صورت مشاهده هرگونه مشکل در هنگام بررسی سرنگ، از سرنگ استفاده نکنید. 2. محل تزریق را انتخاب کرده و آماده کنید محل تزریق را از نواحی زیر انتخاب کنید: شکم، ران ها یا بازوها. از موارد زیر اجتناب کنید: ناحیه 5 سانتی متری اطراف ناف بافت اسکار یا نواحی قرمز، ملتهب یا متورم شده محل تزریق انتخابی را تمیز کنید. 3. سرنگ را برای تزریق آماده کنید بدنه سرنگ را با یک دست نگه دارید. درپوش سوزن را مستقیماً با دست دیگر بیرون بکشید و سرپوش سوزن را فوراً دور بیندازید. دیدن قطره مایع در نوک سوزن طبیعی است. سوزن را لمس نکنید و اجازه ندهید که با هیچ سطحی برخورد کند. درب سرنگ را دوباره نبندید. در صورت افتادن سرنگ از آن استفاده نکنید. 4. تزریق را انجام دهید پوست تمیز شده را نیشگون بگیرید. سوزن را با زاویه 45 تا 90 درجه به طور کامل در پوست گیر کرده فرو کنید. تمام دارو را تزریق کنید. میله پیستون را تا جایی که می تواند برای تجویز دوز فشار دهید و محافظ سوزن را فعال کنید. میله پیستون را رها کنید تا محافظ سوزن سوزن را بپوشاند. حرکت میله پیستون را مسدود نکنید. 5. سرنگ را دور بیندازید بلافاصله سرنگ استفاده شده را در ظرف تیز بیندازید. تصویر تصویر تصویر تصویر تصویر

تزریق: 25 میلی‌گرم/0.5 میلی‌لیتر وتریسیران به‌عنوان محلول شفاف و بی‌رنگ متمایل به زرد در یک سرنگ از پیش پر شده با یک دوز. تزریق: 25 میلی گرم در 0.5 میلی لیتر در یک سرنگ از پیش پر شده تک دوز. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کاهش سطح ویتامین A سرم و مکمل های توصیه شده: مکمل را با مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A مصرف کنید. در صورت بروز علائم چشمی حاکی از کمبود ویتامین A به چشم پزشک مراجعه کنید. (5.1)

5.1 کاهش سطح ویتامین A سرم و مکمل های توصیه شده درمان AMVUTTRA منجر به کاهش سطح ویتامین A سرم می شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. برای بیمارانی که AMVUTTRA مصرف می کنند، مکمل در مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A توصیه می شود. در طول درمان با AMVUTTRA، دوزهای بالاتر از مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A نباید برای دستیابی به سطوح طبیعی ویتامین A سرم تجویز شود، زیرا سطح ویتامین A سرم منعکس کننده کل ویتامین A در بدن نیست. در صورت بروز علائم چشمی حاکی از کمبود ویتامین A (مانند شب کوری) بیماران باید به چشم پزشک ارجاع داده شوند.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: کاهش سطح ویتامین A سرم و مکمل‌های توصیه‌شده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥5%) درد در اندام‌ها، آرترالژی، کاهش تنگی نفس و ویتامین A بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alnylam Pharmaceuticals به شماره 1-877-256-9526 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی AMVUTTRA را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. دو مطالعه تصادفی چند مرکزی فاز 3 ایمنی AMVUTTRA را در 448 بیمار آمیلوئیدوز با واسطه ترانس تیرتین (ATTR) ارزیابی کردند، از جمله 122 بیمار مبتلا به hATTR-PN (HELIOS-A) و 326 بیمار مبتلا به ATTR-CM (HELIOS-B) (به مطالعات بالینی مراجعه کنید). در هر دو مطالعه، به بیماران آموزش داده شد که مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A را مصرف کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پلی نوروپاتی آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین در HELIOS-A، 118 بیمار حداقل 18 ماه درمان دریافت کردند. میانگین مدت درمان 18.8 ماه (محدوده: 1.7 تا 19.4 ماه) بود. میانگین سنی بیماران در ابتدا 60 سال و 65 درصد از بیماران مرد بودند. 70 درصد از بیماران تحت درمان با AMVUTTRA قفقازی، 17 درصد آسیایی، 3 درصد سیاه پوست و 9 درصد به عنوان سایر افراد گزارش شده اند. چهل و چهار درصد از بیماران جهش Val30Met در ژن transthyretin داشتند. بقیه بیماران یکی از 21 جهش دیگر را داشتند. در ابتدا، 70 درصد بیماران در مرحله 1 بیماری و 30 درصد در مرحله 2 قرار داشتند. شایع ترین واکنش های جانبی (حداقل 5٪) درد در اندام ها، آرترالژی، تنگی نفس و کاهش ویتامین A بود (جدول 1 را ببینید). هفتاد و چهار درصد از بیماران تحت درمان با AMVUTTRA در ابتدا سطح ویتامین A طبیعی داشتند و 98 درصد از بیماران با سطح پایه نرمال سطح ویتامین A پایینی داشتند. در برخی موارد، کاهش سطح ویتامین A به عنوان یک واکنش نامطلوب گزارش شده است (جدول 1 را ببینید). جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 5% از بیماران تحت درمان با AMVUTTRA در HELIOS-A واکنش نامطلوب AMVUTTRA N=122% درد در اندام 15 آرترالژی متشکل از چندین عبارت مشابه. بلوک قلب دهلیزی بطنی (AV) (1.6٪) در بیماران رخ داده است تحت درمان با AMVUTTRA، از جمله یک مورد بلوک کامل AV. واکنش های محل تزریق در 5 (4%) بیمار تحت درمان با AMVUTTRA گزارش شد. علائم گزارش شده شامل کبودی، اریتم، درد، خارش و گرما بود. واکنش های محل تزریق خفیف و گذرا بود. کاردیومیوپاتی نوع وحشی یا آمیلوئیدوز با واسطه ترانس تیرتین ارثی در HELIOS-B، ایمنی در 654 بیمار مبتلا به ATTR-CM مورد بررسی قرار گرفت که شامل 257 بیمار تحت درمان با AMVUTTRA برای 30 ماه ≥ و 77 بیمار تحت درمان با AMVUTTRA برای مدت ≥13 بود. هیچ مشکل ایمنی جدیدی شناسایی نشد. 82 درصد از بیماران تحت درمان با AMVUTTRA در ابتدا سطح ویتامین A نرمال داشتند و 80 درصد از بیماران با سطح پایه طبیعی سطح ویتامین A پایینی داشتند.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از AMVUTTRA در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. درمان AMVUTTRA منجر به کاهش سطح ویتامین A سرم می شود و مکمل ویتامین A برای بیمارانی که AMVUTTRA مصرف می کنند توصیه می شود. ویتامین A برای رشد طبیعی جنین ضروری است. با این حال، سطوح بیش از حد ویتامین A با اثرات نامطلوب رشد همراه است. اثرات کاهش TTR سرم مادر ناشی از AMVUTTRA و مکمل ویتامین A بر روی جنین ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، تجویز زیر جلدی vutrisiran به موش های باردار منجر به سمیت رشدی (کاهش وزن بدن جنین و مرگ و میر جنینی) در دوزهای مرتبط با سمیت مادر شد (به داده ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی تجویز زیر جلدی vutrisiran (0، 3، 10 یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ و میر جنینی در دوز بالا و کاهش وزن بدن جنین در دوزهای متوسط ​​و بالا شد که با سمیت مادری همراه بود. تجویز زیر جلدی vutrisiran (0، 3، 10، یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در خرگوش های باردار هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. تجویز زیر جلدی vutrisiran (0، 5، 10، یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های باردار هر 6 روز یک بار در طول بارداری و شیردهی، هیچ اثر منفی رشدی بر روی فرزندان نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود وترسیران در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به AMVUTTRA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از AMVUTTRA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در HELIOS-A، در مجموع 46 (38%) بیمار ≥65 سال، از جمله 7 (6%) بیمار ≥75 سال، AMVUTTRA در HELIOS-B، در مجموع 299 (92%) بیمار ≥65 سال، از جمله 203 (62%)، 75 AMUT سال دریافت کردند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] ≥30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. AMVUTTRA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به خفیف (بیلی روبین کل ≤1 × ULN و AST > 1 × ULN، یا بیلی روبین تام > 1.0 تا 1.5 × ULN و هر AST) یا متوسط (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN ULN و هر AST) تنظیم دوز توصیه نمی شود. فارماکولوژی (12.3) ] . AMVUTTRA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از AMVUTTRA در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. درمان AMVUTTRA منجر به کاهش سطح ویتامین A سرم می شود و مکمل ویتامین A برای بیمارانی که AMVUTTRA مصرف می کنند توصیه می شود. ویتامین A برای رشد طبیعی جنین ضروری است. با این حال، سطوح بیش از حد ویتامین A با اثرات نامطلوب رشد همراه است. اثرات کاهش TTR سرم مادر ناشی از AMVUTTRA و مکمل ویتامین A بر روی جنین ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، تجویز زیر جلدی vutrisiran به موش های باردار منجر به سمیت رشدی (کاهش وزن بدن جنین و مرگ و میر جنینی) در دوزهای مرتبط با سمیت مادر شد (به داده ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی تجویز زیر جلدی vutrisiran (0، 3، 10 یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ و میر جنینی در دوز بالا و کاهش وزن بدن جنین در دوزهای متوسط ​​و بالا شد که با سمیت مادری همراه بود. تجویز زیر جلدی vutrisiran (0، 3، 10، یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در خرگوش های باردار هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. تجویز زیر جلدی vutrisiran (0، 5، 10، یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های باردار هر 6 روز یک بار در طول بارداری و شیردهی، هیچ اثر منفی رشدی بر روی فرزندان نداشت.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در HELIOS-A، در مجموع 46 (38%) بیمار ≥65 سال، از جمله 7 (6%) بیمار ≥75 سال، AMVUTTRA در HELIOS-B، در مجموع 299 (92%) بیمار ≥65 سال، از جمله 203 (62%)، 75 AMUT سال دریافت کردند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

AMVUTTRA حاوی vutrisiran، یک اسید ریبونوکلئیک مداخله گر کوچک دو رشته ای اصلاح شده شیمیایی (siRNA) است که RNA پیام رسان ترانس تیرتین (TTR) جهش یافته و نوع وحشی (TTR) را مورد هدف قرار می دهد و به طور کووالانسی به لیگاندی حاوی سه N-استیل گالاکتوزامین قابل تحویل به siRNAالها متصل است. سلول های کبدی فرمول ساختاری سدیم وتریسیران در زیر ارائه شده است. خطوط بریده نشان دهنده جفت شدن پایه واتسون-کریک است. فرمول مولکولی سدیم وتریسیران C 530 H 672 F 9 N 171 Na 43 O 323 P 43 S 6 با وزن مولکولی 17290 Da است. فرمول مولکولی اسید آزاد C 530 H 715 F 9 N 171 O 323 P 43 S 6 با وزن مولکولی 16345 Da است. AMVUTTRA به عنوان محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف، بی رنگ تا زرد برای تزریق زیر جلدی عرضه می شود. هر 0.5 میلی لیتر از محلول حاوی 25 میلی گرم وترسیران (معادل 26.5 میلی گرم سدیم وتریسیران)، 0.2 میلی گرم فسفات سدیم مونوبازیک دی هیدرات، 0.7 میلی گرم فسفات سدیم دی بازیک دی هیدرات، 3.2 میلی گرم سدیم کلرید، آب تزریقی به هیدروفوکسید و سدیم به هیدروفوکسید و سدیم هیدروفوکسید تنظیم می شود. ~ 7. ساختار شیمیایی ساختار شیمیایی

Vutrisiran یک مزدوج دو رشته ای siRNA-GalNAc است که باعث تخریب mRNA TTR جهش یافته و نوع وحشی از طریق تداخل RNA می شود که منجر به کاهش پروتئین TTR سرم و رسوبات پروتئین TTR در بافت ها می شود.

اثرات فارماکودینامیک AMVUTTRA در بیماران مبتلا به hATTR-PN و ATTR-CM، تحت درمان با 25 میلی گرم AMVUTTRA که به صورت تزریق زیر جلدی هر 3 ماه یک بار انجام می شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. پلی نوروپاتی آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین در HELIOS-A [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14)]، vutrisiran میانگین TTR سرم را در حالت پایدار به میزان 83 درصد کاهش داد. کاهش TTR مشابه بدون در نظر گرفتن وضعیت ژنوتیپ Val30Met، وزن، جنس، سن یا نژاد مشاهده شد. Vutrisiran همچنین میانگین ویتامین A سرم حالت پایدار را تا 62 درصد طی 9 ماه کاهش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. کاردیومیوپاتی نوع وحشی (wt) یا آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین (hATTR) در HELIOS-B، میانگین نمایه کاهش TTR سرم مشابه با مشاهده شده در HELIOS-A بود و در زیر گروه های مورد مطالعه (سن، جنس، نژاد، وزن بدن، وضعیت ضد دارو، آنتی بادی ضد دارو [ATTR) hATTR)، کلاس NYHA و استفاده از تافامیدیس پایه). Vutrisiran میانگین ویتامین A سرم حالت پایدار را به میزان 65 درصد طی 36 ماه کاهش داد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیومارکرهای قلبی بیومارکرهای مرتبط با نارسایی قلبی (NT-proBNP و تروپونین I) AMVUTTRA را نسبت به دارونما ترجیح می دهند. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 12 برابر دوز توصیه شده 25 میلی گرم هر سه ماه یکبار، AMVUTTRA فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

خواص فارماکوکینتیکی (PK) AMVUTTRA به دنبال یک دوز واحد در افراد سالم و دوزهای متعدد در بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز hATTR، همانطور که در جدول 2 خلاصه شده است، ارزیابی شد. AUC آخرین = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان از زمان دوزگیری تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری. C max = حداکثر غلظت پلاسما. CV = ضریب تغییرات; RSE = خطای استاندارد نسبی. T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت. Vd/F = حجم ظاهری توزیع اطلاعات عمومی تناسب دوز Vutrisiran C max افزایش متناسب با دوز را نشان داد در حالی که AUC آخرین و AUC inf کمی بیشتر از متناسب با دوز به دنبال دوزهای زیر جلدی منفرد از 5 تا 300 میلی گرم (یعنی 0.2 تا 12 برابر هر بار تکرار در دوز توصیه شده پس از تجمع بدون تکرار بود) بود. 3 دوز ماهانه پس از 25 میلی گرم هر 3 ماه، دوز در بیماران آمیلوئیدوز hATTR جذب T max [میانگین (محدوده)] 4 (0.17، 12.0) ساعت بعد از 25 میلی گرم دوز تک دوز در افراد سالم توزیع تخمین زده شده Vd/F (%RSE) 10.1 (5.8% مبتنی بر مدل PK با پایه 8%) L اتصال به پروتئین پلاسما Vutrisiran وابسته به غلظت بود و با افزایش vutrisiran کاهش یافت غلظت (از 78 درصد در 0.5 میکروگرم در میلی لیتر تا 19 درصد در 50 میکروگرم در میلی لیتر) توزیع اندامی Vutrisiran عمدتاً پس از دوز زیر جلدی در کبد توزیع می شود نیمه عمر حذف [متوسط (محدوده)] 5.2 (2.2، 6.4 ساعت) 21.4 (19.8، 30) L/h متابولیسم مسیر اولیه Vutrisiran توسط اندو و اگزونوکلئازها به قطعات نوکلئوتیدی کوتاه با اندازه های مختلف متابولیزه می شود. در کبد راه اولیه دفع میانگین کسر وتریسیران تغییر نیافته دفع شده در ادرار تقریباً 19.4 درصد در دوز توصیه شده 25 میلی گرم بود. میانگین کلیرانس کلیوی وتریسیران از 4.5 تا 5.7 لیتر در ساعت پس از دوز 5 تا 300 میلی گرم زیرجلدی وتریسیران (یعنی 0.2 تا 12 برابر دوز توصیه شده) در افراد سالم متغیر بود. نارسایی کلیوی متوسط (eGFR≥30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، یا خفیف (بیلی روبین کل ≤1 × ULN و AST > 1 × ULN، یا بیلی روبین کل > 1.0 تا 1.5 × ULN و هر AST) و متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN و هر گونه AST) نارسایی کبدی. Vutrisiran در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، بیماری کلیوی در مرحله نهایی، نارسایی شدید کبدی، یا در بیمارانی که قبلا پیوند کبد داشته اند، مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه بالینی تداخل دارویی با وتریسیران انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که وتریسیران یک سوبسترا یا مهارکننده آنزیم‌های سیتوکروم P450 نیست. انتظار نمی رود Vutrisiran با القای آنزیم های CYP یا تعدیل فعالیت های انتقال دهنده های دارو باعث تداخل دارویی با دارو شود.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری تزریق زیر جلدی vutrisiran به موش های نر (0، 2، 6، یا 13 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته یک بار) به مدت 100 هفته و در موش های ماده (0، 3، 9 یا 18 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته یک بار) باعث افزایش 98 تومور شد. تجویز زیر جلدی vutrisiran در موش‌های صحرایی نر (0، 4، 7.5 یا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته یک بار یا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 12 هفته یک بار) به مدت 99 هفته و در موش‌های ماده (0، 6، 5/12، یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته یک بار در هر 4 هفته یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته یک بار) یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته یک بار. بدون افزایش تومورها جهش‌زایی Vutrisiran برای جهش‌زایی در آزمایش‌های in vitro (جهش‌زایی باکتری، انحراف کروموزومی در لنفوسیت‌های محیطی خون انسان) و in vivo (ریزهسته‌های مغز استخوان موش صحرایی) منفی بود. اختلال در باروری تجویز زیر جلدی vutrisiran (0، 15، 30، یا 70 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته) به موش های صحرایی نر و ماده قبل و در طول جفت گیری و ادامه آن در ماده ها تا روز 6 حاملگی، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری یا عملکرد تولیدمثلی نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار مکمل ویتامین A توصیه شده به بیماران اطلاع دهید که درمان AMVUTTRA منجر به کاهش سطح ویتامین A سرم می شود. به بیماران آموزش دهید که مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A را مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم چشمی حاکی از کمبود ویتامین A (مانند شب کوری) با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند و در صورت بروز این علائم آنها را به چشم پزشک ارجاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بارداری به بیماران آموزش دهید که اگر باردار هستند یا قصد دارند در حین مصرف AMVUTTRA باردار شوند، باید به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. بیماران را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید، از جمله اینکه درمان با AMVUTTRA منجر به کاهش سطح ویتامین A سرم می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

در دمای 2 تا 30 درجه سانتیگراد (36 تا 86 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی تا آماده استفاده نگهداری شود. یخ نزنید.