وارفارین

رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه تنظیم کنید و بر اساس پاسخ INR تنظیم کنید. (2.1، 2.2) دانش ژنوتیپ می تواند انتخاب دوز اولیه را تعیین کند. (2.3) مانیتورینگ: تعیین INR روزانه پس از شروع تا زمانی که در محدوده درمانی پایدار باشد، به دست آورید. هر 1 تا 4 هفته یک بار تعیین INR بعدی را دریافت کنید. (2.4) دستورالعمل های تبدیل سایر داروهای ضد انعقاد را مرور کنید. (2.8)

2.1 دوز انفرادی دوز و تجویز قرص وارفارین سدیم باید برای هر بیمار با توجه به پاسخ نسبت عادی بین‌المللی (INR) بیمار به دارو به صورت جداگانه تنظیم شود. دوز را بر اساس INR بیمار و شرایط تحت درمان تنظیم کنید. با آخرین دستورالعمل‌های عمل بالینی مبتنی بر شواهد در مورد مدت و شدت ضد انعقاد برای شرایط نشان‌داده‌شده مشورت کنید.

2.2 محدوده و مدت INR هدف توصیه شده برای نشانه های فردی به نظر می رسد INR بیشتر از 4.0 هیچ مزیت درمانی اضافی در اکثر بیماران ندارد و با خطر خونریزی بیشتر همراه است. ترومبوآمبولی وریدی (شامل ترومبوز وریدی عمقی [DVT] و PE) دوز وارفارین را برای حفظ INR هدف 2.5 (محدوده INR، 2.0 تا 3.0) برای تمام دوره های درمان تنظیم کنید. طول مدت درمان بر اساس اندیکاسیون به شرح زیر است: برای بیماران مبتلا به DVT یا PE ثانویه به یک عامل خطر گذرا (برگشت پذیر)، درمان با وارفارین به مدت 3 ماه توصیه می شود. برای بیماران مبتلا به DVT یا PE غیر قابل تحریک، درمان با وارفارین حداقل به مدت 3 ماه توصیه می شود. پس از 3 ماه از درمان، نسبت خطر به فایده درمان طولانی مدت را برای هر بیمار ارزیابی کنید. برای بیمارانی که دو دوره DVT یا PE غیر قابل تحریک دارند، درمان طولانی مدت با وارفارین توصیه می شود. برای بیماری که درمان طولانی مدت ضد انعقادی دریافت می کند، به طور دوره ای نسبت خطر به فایده ادامه چنین درمان را در هر بیمار مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. فیبریلاسیون دهلیزی در بیماران مبتلا به AF ​​غیر دریچه ای، ضد انعقاد با وارفارین به هدف INR 2.5 (محدوده، 2.0 تا 3.0) است. در بیماران مبتلا به AF ​​غیر دریچه ای که مداوم یا پراکسیسمال است و در معرض خطر بالای سکته مغزی است (به عنوان مثال، داشتن هر یک از ویژگی های زیر: سکته ایسکمیک قبلی، حمله ایسکمیک گذرا، یا آمبولی سیستمیک، یا 2 مورد از عوامل خطر زیر: سن بالاتر از 75 سال، اختلال متوسط ​​یا شدید عملکرد سیستولیک بطن چپ و/یا نارسایی قلبی، سابقه فشار خون بالا، یا دیابت ملیتوس)، ضد انعقاد طولانی مدت با وارفارین توصیه می شود. در بیماران مبتلا به AF ​​غیر دریچه ای که پایدار یا حمله ای است و در معرض خطر متوسط ​​سکته مغزی ایسکمیک است (یعنی داشتن 1 مورد از عوامل خطر زیر: سن بالاتر از 75 سال، اختلال متوسط ​​یا شدید عملکرد سیستولیک بطن چپ و/یا نارسایی قلبی، سابقه فشار خون بالا، یا دیابت ملیتوس)، ضد انعقاد طولانی مدت با وارفارین توصیه می شود. برای بیماران مبتلا به AF ​​و تنگی میترال، ضد انعقاد طولانی مدت با وارفارین توصیه می شود. برای بیماران مبتلا به AF ​​و دریچه های مصنوعی قلب، ضد انعقاد طولانی مدت با وارفارین توصیه می شود. بسته به نوع و موقعیت دریچه و عوامل بیمار ممکن است INR هدف افزایش یافته و آسپرین اضافه شود. دریچه‌های قلب مکانیکی و بیوپروتزی برای بیمارانی که دارای دریچه مکانیکی بیله‌فلت یا مدترونیک هال (Minneapolis، MN) در موقعیت آئورت هستند و در ریتم سینوسی و بدون بزرگ شدن دهلیز چپ هستند، درمان با وارفارین تا INR هدف 2.20 (محدوده 3.0) توصیه می‌شود. برای بیمارانی که دریچه‌های دیسکی کج شده و دریچه‌های مکانیکی بیلفلت در وضعیت میترال دارند، درمان با وارفارین تا INR هدف 3.0 (محدوده 2.5 تا 3.5) توصیه می‌شود. برای بیمارانی که دریچه های توپی یا دیسکی در قفس دارند، درمان با وارفارین تا INR هدف 3.0 (محدوده 2.5 تا 3.5) توصیه می شود. برای بیمارانی که دریچه پروتز زیستی در وضعیت میترال دارند، درمان با وارفارین تا INR هدف 2.5 (محدوده، 2.0 تا 3.0) برای 3 ماه اول پس از قرار دادن دریچه توصیه می شود. اگر عوامل خطر اضافی برای ترومبوآمبولی وجود داشته باشد (AF، ترومبوآمبولی قبلی، اختلال عملکرد بطن چپ)، INR هدف 2.5 (محدوده 2.0 تا 3.0) توصیه می شود. پس از انفارکتوس میوکارد برای بیماران پرخطر مبتلا به MI (به عنوان مثال، کسانی که دارای MI قدامی بزرگ، آنهایی که نارسایی قلبی قابل توجه دارند، کسانی که ترومبوز داخل قلب دارند در اکوکاردیوگرافی ترانس قفسه سینه قابل مشاهده است، مبتلایان به AF، و کسانی که سابقه ترومبوآمبولیک دارند)، درمان با شدت متوسط تا 30.0. آسپرین با دوز پایین (≤100 میلی گرم در روز) برای حداقل 3 ماه ها پس از توصیه MI آمبولی سیستمیک راجعه و سایر موارد مصرف درمان ضد انعقاد خوراکی با وارفارین توسط کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به بیماری دریچه‌ای مرتبط با AF، بیماران مبتلا به تنگی میترال و بیماران مبتلا به آمبولی سیستمیک مکرر با علت ناشناخته به طور کامل ارزیابی نشده است. با این حال، یک رژیم دوز متوسط ​​(INR 2.0 تا 3.0) ممکن است برای این بیماران استفاده شود.

2.3 دوز اولیه و دوز نگهداری دوز اولیه مناسب قرص وارفارین سدیم برای بیماران مختلف بسیار متفاوت است. همه عوامل مسئول تغییر دوز وارفارین شناخته نشده اند و دوز اولیه تحت تأثیر موارد زیر است: عوامل بالینی از جمله سن، نژاد، وزن بدن، جنس، داروهای همزمان، و بیماری‌های همراه عوامل ژنتیکی (ژنوتیپ‌های CYP2C9 و VKORC1) [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید] دوز اولیه را بر اساس دوز نگهدارنده مورد انتظار، با در نظر گرفتن عوامل فوق انتخاب کنید. این دوز را بر اساس در نظر گرفتن عوامل بالینی خاص بیمار تغییر دهید. دوزهای اولیه و نگهدارنده کمتر را برای بیماران مسن و/یا ناتوان و در بیماران آسیایی در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. استفاده روتین از دوزهای بارگیری توصیه نمی شود زیرا این عمل ممکن است باعث افزایش خونریزی و سایر عوارض شود و محافظت سریع تری در برابر تشکیل لخته ارائه نمی دهد. مدت زمان درمان را برای هر بیمار جداگانه تعیین کنید. به طور کلی، درمان ضد انعقاد باید تا زمانی که خطر ترومبوز و آمبولی از بین برود ادامه یابد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توصیه های دوز بدون در نظر گرفتن ژنوتیپ اگر ژنوتیپ های CYP2C9 و VKORC1 بیمار مشخص نباشد، دوز اولیه قرص وارفارین سدیم معمولاً 2 تا 5 میلی گرم یک بار در روز است. با نظارت دقیق بر پاسخ INR و در نظر گرفتن اندیکاسیون تحت درمان، نیازهای دوز هر بیمار را تعیین کنید. دوزهای نگهدارنده معمولی 2 تا 10 میلی گرم یک بار در روز است. توصیه‌های دوز با در نظر گرفتن ژنوتیپ جدول 1 سه محدوده از دوزهای نگهدارنده قرص وارفارین سدیم را نشان می‌دهد که در زیرگروه‌های بیمارانی که ترکیب‌های متفاوتی از انواع ژن CYP2C9 و VKORC1 دارند مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید. اگر ژنوتیپ CYP2C9 و/یا VKORC1 بیمار شناخته شده است، این محدوده ها را در انتخاب دوز اولیه در نظر بگیرید. بیماران مبتلا به CYP2C9 *1/*3، *2/*2، *2/*3، و *3/*3 ممکن است به زمان طولانی تری (بیش از 2 تا 4 هفته) برای دستیابی به حداکثر اثر INR برای یک رژیم دوز معین نسبت به بیماران بدون این گونه های CYP نیاز داشته باشند. جدول 1: سه محدوده نگهداری مورد انتظار دوز روزانه قرص وارفارین سدیم بر اساس ژنوتیپ های CYP2C9 و VKORC1† محدوده VKORC1 CYP2C9 † از مطالعات بالینی متعدد منتشر شده به دست آمده است. در این جدول از نوع VKORC1 -1639G>A (rs9923231) استفاده شده است. سایر انواع VKORC1 توارثی نیز ممکن است عوامل مهم تعیین کننده دوز وارفارین باشند. *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3 GG 5 میلی گرم تا 7 میلی گرم 5 میلی گرم تا 7 میلی گرم 3 میلی گرم تا 4 میلی گرم 3 میلی گرم تا 4 میلی گرم 3 میلی گرم تا 4 میلی گرم 0.5 میلی گرم تا 2 میلی گرم AG 5 میلی گرم تا 7 میلی گرم 3 میلی گرم تا 4 میلی گرم 3 میلی گرم تا 4 میلی گرم 3 تا 4 میلی گرم. 0.5 میلی گرم تا 2 میلی گرم AA 3 میلی گرم تا 4 میلی گرم 3 میلی گرم تا 4 میلی گرم 0.5 میلی گرم تا 2 میلی گرم 0.5 میلی گرم تا 2 میلی گرم 0.5 میلی گرم تا 2 میلی گرم 0.5 میلی گرم تا 2 میلی گرم 2.4 نظارت برای دستیابی به ضد انعقاد بهینه قرص وارفارین سدیم محدوده درمانی محدودی دارد. (شاخص)، و اثر آن ممکن است تحت تأثیر عواملی مانند سایر داروها و ویتامین K رژیم غذایی باشد. بنابراین، ضد انعقاد باید در طول درمان با قرص وارفارین سدیم به دقت کنترل شود. INR را روزانه پس از تجویز دوز اولیه تعیین کنید تا زمانی که نتایج INR در محدوده درمانی تثبیت شود. پس از تثبیت، دوز را در محدوده درمانی با انجام INR های دوره ای حفظ کنید. فرکانس انجام INR باید بر اساس وضعیت بالینی باشد، اما فواصل قابل قبول کلی برای تعیین INR 1 تا 4 هفته است. هنگامی که سایر محصولات وارفارین با قرص‌های وارفارین سدیم تعویض می‌شوند و همچنین هر زمان که داروهای دیگر شروع، قطع یا به‌طور نامنظم مصرف می‌شوند، آزمایش‌های INR اضافی را انجام دهید. هپارین، یک داروی رایج همزمان، INR را افزایش می دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.8) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. تعیین زمان لخته شدن خون کامل و زمان خونریزی اقدامات موثری برای نظارت بر درمان با قرص وارفارین سدیم نیست.

2.5 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست. برای حفظ INR در محدوده درمانی، INR را در بیمارانی که عملکرد کلیوی ضعیفی دارند، بیشتر کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.6 دوز فراموش شده اثر ضد انعقادی قرص وارفارین سدیم بیش از 24 ساعت باقی می ماند. اگر بیمار یک دوز قرص وارفارین سدیم را در زمان مورد نظر از روز فراموش کند، بیمار باید دوز را در اسرع وقت در همان روز مصرف کند. بیمار نباید روز بعد دوز مصرفی را دو برابر کند تا دوز فراموش شده را جبران کند.

2.7 درمان در طول دندانپزشکی و جراحی برخی از روشهای دندانپزشکی یا جراحی ممکن است نیاز به قطع یا تغییر در دوز درمان قرص وارفارین سدیم داشته باشد. هنگام قطع قرص وارفارین سدیم حتی برای مدت کوتاه، فواید و خطرات را در نظر بگیرید. INR را بلافاصله قبل از هر عمل دندانپزشکی یا جراحی تعیین کنید. در بیمارانی که تحت روش‌های کم تهاجمی قرار می‌گیرند و باید قبل، در حین یا بلافاصله بعد از این روش‌ها ضد انعقاد شوند، تنظیم دوز قرص‌های وارفارین سدیم برای حفظ INR در انتهای محدوده درمانی ممکن است به طور ایمن امکان ادامه ضد انعقاد را فراهم کند.

2.8 تبدیل از سایر داروهای ضد انعقاد هپارین از آنجایی که اثر ضد انعقادی کامل قرص وارفارین سدیم برای چند روز حاصل نمی شود، هپارین برای ضد انعقاد سریع اولیه ترجیح داده می شود. در طول درمان اولیه با قرص وارفارین سدیم، تداخل با ضد انعقاد هپارین از اهمیت بالینی حداقلی برخوردار است. تبدیل به قرص وارفارین سدیم ممکن است همزمان با هپارین درمانی شروع شود یا ممکن است 3 تا 6 روز به تعویق بیفتد. برای اطمینان از ضد انعقاد درمانی، درمان با هپارین با دوز کامل را ادامه دهید و درمان قرص‌های وارفارین سدیم را با هپارین به مدت 4 تا 5 روز همپوشانی کنید و تا زمانی که قرص‌های وارفارین سدیم پاسخ درمانی مطلوبی را که توسط INR تعیین می‌شود ایجاد کند، در این مرحله ممکن است هپارین قطع شود. از آنجایی که هپارین ممکن است بر INR تأثیر بگذارد، بیمارانی که هم قرص هپارین و هم قرص وارفارین سدیم دریافت می کنند باید حداقل INR را تحت نظارت قرار دهند: 5 ساعت پس از آخرین دوز بولوس داخل وریدی هپارین، یا 4 ساعت پس از قطع انفوزیون داخل وریدی مداوم هپارین، یا 24 ساعت پس از آخرین تزریق زیر جلدی هپارین. قرص وارفارین سدیم ممکن است تست زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده (aPTT) را حتی در غیاب هپارین افزایش دهد. افزایش شدید (بیش از 50 ثانیه) در aPTT با INR در محدوده مورد نظر به عنوان نشانه ای از افزایش خطر خونریزی بعد از عمل شناسایی شده است. سایر داروهای ضد انعقاد برای دستورالعمل های مربوط به تبدیل به قرص وارفارین سدیم با برچسب سایر داروهای ضد انعقاد مشورت کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نکروز بافتی: نکروز یا قانقاریا در پوست یا سایر بافت ها ممکن است رخ دهد، در موارد شدید که نیاز به دبریدمان یا قطع عضو دارند. وارفارین سدیم را قطع کنید و در صورت لزوم داروهای ضد انعقاد جایگزین را در نظر بگیرید. (5.2) کلسیفیلاکسی: موارد کشنده و جدی رخ داده است. وارفارین سدیم را قطع کنید و درمان ضد انعقادی جایگزین را در نظر بگیرید. (5.3) آسیب حاد کلیه ممکن است در طول دوره های ضد انعقاد بیش از حد و هماچوری رخ دهد. (5.4) آترومبولی سیستمیک و میکروآمبولی کلسترول: برخی موارد به نکروز یا مرگ پیشرفت کرده اند. در صورت بروز چنین آمبولی، مصرف وارفارین سدیم را قطع کنید. (5.5) ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT): درمان اولیه با وارفارین سدیم در HIT منجر به قطع عضو و مرگ شده است. وارفارین سدیم ممکن است پس از نرمال شدن تعداد پلاکت ها در نظر گرفته شود. (5.6) زنان باردار با دریچه های مکانیکی قلب: وارفارین سدیم ممکن است باعث آسیب جنین شود. با این حال، منافع ممکن است بیشتر از خطرات باشد. (5.7)

5.1 خونریزی وارفارین سدیم می تواند باعث خونریزی عمده یا کشنده شود. احتمال خونریزی در ماه اول بیشتر است. عوامل خطر برای خونریزی عبارتند از: شدت بالای ضد انعقاد (INR > 4.0)، سن بیشتر یا مساوی 65، سابقه INR بسیار متغیر، سابقه خونریزی گوارشی، فشار خون بالا، بیماری عروق مغزی، کم خونی، بدخیمی، تروما، نارسایی کلیوی، برخی عوامل ژنتیکی (کلیه 12، 5). داروهای همزمان [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] و طولانی مدت زمان درمان با وارفارین پایش منظم INR را در تمام بیماران تحت درمان انجام دهید. کسانی که در معرض خطر بالای خونریزی هستند ممکن است از نظارت مکرر INR، تنظیم دقیق دوز به INR مورد نظر و کوتاه‌ترین مدت درمان مناسب با شرایط بالینی بهره ببرند. با این حال، حفظ INR در محدوده درمانی، خطر خونریزی را از بین نمی برد. داروها، تغییرات رژیم غذایی و سایر عوامل بر سطح INR حاصل از درمان با وارفارین سدیم تأثیر می‌گذارند. هنگام شروع یا توقف سایر داروها، از جمله داروهای گیاهی، یا هنگام تغییر دوز سایر داروها، نظارت بیشتری بر INR انجام دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. به بیماران در مورد اقدامات پیشگیرانه برای به حداقل رساندن خطر خونریزی و گزارش علائم و نشانه های خونریزی آموزش دهید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.2 نکروز بافتی وارفارین سدیم می تواند باعث نکروز و/یا قانقاریای پوست و سایر بافت ها شود که یک خطر غیر معمول اما جدی است (<0.1%). نکروز ممکن است با ترومبوز موضعی همراه باشد و معمولاً در عرض چند روز پس از شروع درمان با وارفارین سدیم ظاهر می شود. در موارد شدید نکروز، درمان از طریق دبریدمان یا قطع بافت آسیب دیده، اندام، سینه یا آلت تناسلی گزارش شده است. ارزیابی بالینی دقیق برای تعیین اینکه آیا نکروز ناشی از یک بیماری زمینه ای است یا خیر، مورد نیاز است. اگرچه درمان های مختلفی انجام شده است، هیچ درمانی برای نکروز به طور یکنواخت موثر در نظر گرفته نشده است. در صورت بروز نکروز، درمان با وارفارین سدیم را قطع کنید. اگر ادامه درمان ضد انعقاد ضروری است، داروهای جایگزین را در نظر بگیرید.

5.3 کلسی فیلاکسی وارفارین سدیم می تواند باعث کلسی فیلاکسی کشنده و جدی یا آرتریولوپاتی کلسیم اورمیک شود که در بیماران با و بدون بیماری کلیوی در مرحله پایانی گزارش شده است. هنگامی که کلسی فیلاکسی در این بیماران تشخیص داده شد، مصرف وارفارین سدیم را قطع کرده و در صورت لزوم کلسی فیلاکسی را درمان کنید. درمان جایگزین ضد انعقاد را در نظر بگیرید.

5.4 آسیب حاد کلیه در بیماران با یکپارچگی گلومرولی تغییر یافته یا با سابقه بیماری کلیوی، آسیب حاد کلیه ممکن است با وارفارین سدیم، احتمالاً در رابطه با دوره های ضد انعقاد بیش از حد و هماچوری رخ دهد. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، نظارت مکرر ضد انعقاد توصیه می شود.

5.5 آترومبولی سیستمیک و میکروآمبولی کلسترول درمان ضد انعقاد با وارفارین سدیم ممکن است باعث افزایش ترشح آمبولی پلاک آتروماتوز شود. آترومبولی سیستمیک و میکروآمبولی کلسترول بسته به محل آمبولیزاسیون می تواند با علائم و نشانه های مختلفی ظاهر شود. شایع ترین اندام های احشایی درگیر کلیه ها هستند و به دنبال آن پانکراس، طحال و کبد قرار دارند. برخی موارد تا نکروز یا مرگ پیشرفت کرده اند. یک سندرم متمایز ناشی از میکروآمبولی در پاها به عنوان "سندرم انگشتان بنفش" شناخته می شود. در صورت مشاهده چنین پدیده هایی، درمان با وارفارین سدیم را قطع کنید. اگر ادامه درمان ضد انعقاد ضروری است، داروهای جایگزین را در نظر بگیرید.

5.6 ایسکمی اندام، نکروز و گانگرن در بیماران مبتلا به HIT و HITTS در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT) و با ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین با سندرم ترومبوز (HITTS) از وارفارین سدیم به عنوان درمان اولیه استفاده نکنید. موارد ایسکمی اندام، نکروز و قانقاریا در بیماران مبتلا به HIT و HITTS زمانی که درمان با هپارین قطع شد و درمان با وارفارین شروع شد یا ادامه یافت رخ داده است. در برخی از بیماران، عواقب شامل قطع شدن ناحیه درگیر و/یا مرگ است. درمان با وارفارین سدیم ممکن است پس از نرمال شدن تعداد پلاکت ها در نظر گرفته شود.

5.7 استفاده در زنان باردار با دریچه‌های مکانیکی قلب وارفارین سدیم می‌تواند به جنین آسیب برساند. در حالی که وارفارین سدیم در دوران بارداری منع مصرف دارد، مزایای بالقوه استفاده از وارفارین سدیم ممکن است برای زنان باردار با دریچه های مکانیکی قلب در معرض خطر ترومبوآمبولی بیشتر باشد. در این شرایط فردی، تصمیم برای شروع یا ادامه وارفارین سدیم باید با بیمار، با در نظر گرفتن خطرات و مزایای خاص مربوط به وضعیت پزشکی بیمار، و همچنین جدیدترین دستورالعمل‌های پزشکی بررسی شود. قرار گرفتن در معرض وارفارین سدیم در دوران بارداری باعث ایجاد یک الگوی شناخته شده از ناهنجاری های مادرزادی اصلی (جنین وارفارین و سمیت جنینی)، خونریزی جنینی کشنده و افزایش خطر سقط خود به خود و مرگ و میر جنین می شود. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، بیمار باید از خطرات احتمالی برای جنین مطلع شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.8 سایر تنظیمات بالینی با خطرات افزایش یافته در محیط های بالینی زیر، خطرات درمان با وارفارین سدیم ممکن است افزایش یابد: نارسایی کبدی متوسط تا شدید بیماری های عفونی یا اختلالات فلور روده (مانند اسپرو، درمان آنتی بیوتیکی) استفاده از کاتتر ثابت در کاهش فشار خون بالا-پروتئین کاهش متوسط تا C پاسخ: وارفارین سدیم سنتز ضد انعقادهای طبیعی، پروتئین C و پروتئین S را کاهش می دهد. کمبودهای ارثی یا اکتسابی پروتئین C یا کوفاکتور آن، پروتئین S، با نکروز بافتی به دنبال تجویز وارفارین مرتبط است. درمان ضد انعقادی همزمان با هپارین به مدت 5 تا 7 روز در طول شروع درمان با وارفارین سدیم ممکن است بروز نکروز بافتی را در این بیماران به حداقل برساند. جراحی چشم: در جراحی آب مروارید، استفاده از وارفارین سدیم با افزایش قابل توجهی در عوارض جزئی سوزن تیز و بلوک بی‌حسی موضعی همراه بود، اما با عوارض خونریزی‌دهنده بالقوه تهدید کننده بینایی همراه نبود. از آنجایی که قطع یا کاهش وارفارین سدیم ممکن است منجر به عوارض ترومبوآمبولیک جدی شود، تصمیم برای قطع وارفارین سدیم قبل از یک عمل جراحی نسبتاً کم تهاجمی و پیچیده چشم، مانند جراحی لنز، باید بر اساس خطرات درمان ضد انعقاد در مقابل مزایای آن باشد. واسکولیت پلی سیتمی ورا دیابت ملیتوس 5.9 عوامل درون زا مؤثر بر INR عوامل زیر ممکن است مسئول افزایش پاسخ INR باشند: اسهال، اختلالات کبدی، وضعیت تغذیه نامناسب، استئاتوره یا کمبود ویتامین K. عوامل زیر ممکن است مسئول کاهش پاسخ INR باشند: افزایش مصرف ویتامین K یا مقاومت ارثی به وارفارین.

مصرف همزمان داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می دهند، آنتی بیوتیک ها، ضد قارچ ها، محصولات گیاهی (گیاهی) و مهارکننده ها و محرک های CYP2C9، 1A2، یا 3A4. ( 7 ) برای اطلاعات کامل در مورد تداخلات با وارفارین سدیم یا افزایش خطرات خونریزی، از برچسب تمام داروهایی که همزمان استفاده می شوند، مشورت کنید. (7)

7.1 اطلاعات عمومی داروها ممکن است از طریق مکانیسم های فارماکودینامیک یا فارماکوکینتیک با وارفارین سدیم تداخل داشته باشند. مکانیسم های فارماکودینامیک برای تداخلات دارویی با وارفارین سدیم عبارتند از سینرژیسم (اختلال هموستاز، کاهش سنتز فاکتورهای لخته شدن)، آنتاگونیسم رقابتی (ویتامین K) و تغییر حلقه کنترل فیزیولوژیک برای متابولیسم ویتامین K (مقاومت ارثی). مکانیسم های فارماکوکینتیک برای تداخلات دارویی با وارفارین سدیم عمدتاً القای آنزیم، مهار آنزیم و کاهش اتصال به پروتئین پلاسما است. توجه به این نکته ضروری است که برخی داروها ممکن است با بیش از یک مکانیسم تداخل داشته باشند. هنگام شروع یا توقف سایر داروها، از جمله داروهای گیاهی، یا هنگام تغییر دوز سایر داروها، از جمله داروهایی که برای استفاده کوتاه مدت در نظر گرفته شده اند (مانند آنتی بیوتیک ها، ضد قارچ ها، کورتیکواستروئیدها) باید نظارت مکرر INR انجام شود [به هشدار جعبه ای مراجعه کنید]. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با وارفارین سدیم یا واکنش های نامطلوب مربوط به خونریزی، با برچسب تمام داروهایی که همزمان استفاده می شوند، مشورت کنید.

7.2 تداخلات CYP450 ایزوآنزیم های CYP450 که در متابولیسم وارفارین دخیل هستند شامل CYP2C9، 2C19، 2C8، 2C18، 1A2، و 3A4 هستند. انانتیومر وارفارین قوی تر توسط CYP2C9 متابولیزه می شود در حالی که انانتیومر R توسط CYP1A2 و 3A4 متابولیزه می شود. مهارکننده های CYP2C9، 1A2 و/یا 3A4 پتانسیل افزایش اثر (افزایش INR) وارفارین را با افزایش قرار گرفتن در معرض وارفارین دارند. القا کننده های CYP2C9، 1A2 و/یا 3A4 پتانسیل کاهش اثر (کاهش INR) وارفارین را با کاهش قرار گرفتن در معرض وارفارین دارند. نمونه‌هایی از مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP2C9، 1A2، و 3A4 در جدول 2 در زیر آمده است. با این حال، این لیست را نباید همه چیز در نظر گرفت. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد پتانسیل تداخل CYP450، با برچسب تمام داروهایی که به طور همزمان استفاده می شوند، مشورت کنید. پتانسیل مهار و القای CYP450 باید هنگام شروع، توقف یا تغییر دوز داروهای همزمان در نظر گرفته شود. اگر داروی همزمان مهارکننده یا القاکننده CYP2C9، 1A2 و/یا 3A4 است، INR را به دقت کنترل کنید. جدول 2: نمونه هایی از تداخلات CYP450 با القاء کننده های مهارکننده های آنزیم وارفارین CYP2C9 آمیودارون، کپسیتابین، کوتریموکسازول، اتراویرین، فلوکونازول، فلوواستاتین، فلووکسامین، مترونیدازول، میکونازول، اکساندرولون پی سیکلون، ووکساندرون پی سیکلون، تی سولافینازول، زافیرلوکاست آپرپیتانت، بوزنتان، کاربامازپین، فنوباربیتال، ریفامپین CYP1A2 آسیکلوویر، آلوپورینول، کافئین، سایمتیدین، سیپروفلوکساسین، دی سولفیرام، انوکساسین، فاموتیدین، فلووکسامین، متوکسسالن، مکزیلتین، نورفلوکساسین، داروهای ضد بارداری خوراکی، فنیل پروپانول آمین، پروپافنون، پروپرانولول، تربینافین، تیابندازول، تیکلوپیدین، وراپامیل، زیلوتون بارزوبیتیل، p. فنی توئین، سیگار کشیدن CYP3A4 آلپرازولام، آمیودارون، آملودیپین، آمپرناویر، آپپریپیتانت، آتورواستاتین، آتازاناویر، بیکالوتامید، سیلوستازول، سایمتیدین، سیپروفلوکساسین، کلاریترومایسین، کونیواپتان، سیکلوسپورین، داروونویر/ریتوناویر، دیلتیازم، اریترومایسین، فلوکونازول، فلوکستین، فلووکسامین، فوزامپرناویر، ایماتینیب، ایندینازول، کئولوآز، ایزوتراکون، لوپیناویر/ریتوناویر، نفازودون، نلفیناویر، نیلوتینیب، داروهای ضد بارداری خوراکی، پوزاکونازول، رانیتیدین، رانولازین، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین، تیپراناویر، ووریکونازول، زیلوتون آرمودافینیل، آمپرناویر، آپپریپیتانت، بوزنتان، کاربامازپین، افاویرنز، اتراویرین، مودافینیل، نافسیلین، فنی توئین، پیوگلیتازون، پردنیزون، ریفامپین، روفینازون، اگزوزنتان، داروی ریفامپین، ریفامپین، ریفینازون، داروهای شناخته شده 7. برای افزایش خطر خونریزی در جدول 3 ارائه شده است. از آنجایی که خطر خونریزی با مصرف همزمان این داروها با وارفارین افزایش می‌یابد، بیمارانی که چنین دارویی را همراه با وارفارین دریافت می‌کنند به دقت تحت نظر باشید. جدول 3: داروهایی که می توانند خطر خونریزی را افزایش دهند داروهای خاص داروهای ضد انعقاد آرگاتروبان، دابیگاتران، بیوالیرودین، دزیرودین، هپارین، لپیرودین عوامل ضد پلاکتی آسپرین، سیلوستازول، کلوپیدوگرل، دی پیریدامول، پراسوگرلین، آنتی لامپولاستروئیدی سلکوکسیب، دیکلوفناک، دیفلونیزال، فنوپروفن، ایبوپروفن، ایندومتاسین، کتوپروفن، کتورولاک، مفنامیک اسید، ناپروکسن، اگزاپروزین، پیروکسیکام، سولینداک مهارکننده‌های بازجذب سروتونین سیتالوپرام، دسوونلافاکسین، دولوکستین، اسیتالوپرام، فلوکستین، فلووکسامین، میلناسیپران، پاروکستین، سرترالین، ونلافاکسین، آنتی‌بیوتیک‌ها، ویلازودون 4 تغییرات گزارش شده‌اند. بیمارانی که وارفارین و آنتی بیوتیک یا ضد قارچ مصرف می کنند، اما مطالعات فارماکوکینتیک بالینی نشان نداده است اثرات ثابت این عوامل بر غلظت پلاسمایی وارفارین. هنگام شروع یا توقف هر گونه آنتی بیوتیک یا ضد قارچ در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، INR را به دقت کنترل کنید.

7.5 Botanical (Herbal) Products and Foods More frequent INR monitoring should be performed when starting or stopping botanicals. Few adequate, well-controlled studies evaluating the potential for metabolic and/or pharmacologic interactions between botanicals and warfarin sodium exist. Due to a lack of manufacturing standardization with botanical medicinal preparations, the amount of active ingredients may vary. This could further confound the ability to assess potential interactions and effects on anticoagulation. Some botanicals may cause bleeding events when taken alone (e.g., garlic and Ginkgo biloba) and may have anticoagulant, antiplatelet, and/or fibrinolytic properties. These effects would be expected to be additive to the anticoagulant effects of warfarin sodium. Conversely, some botanicals may decrease the effects of warfarin sodium (e.g., co-enzyme Q 10 , St. John’s wort, ginseng). Some botanicals and foods can interact with warfarin sodium through CYP450 interactions (e.g., echinacea, grapefruit juice, ginkgo, goldenseal, St. John’s wort). The amount of vitamin K in food may affect therapy with warfarin sodium. Advise patients taking warfarin sodium to eat a normal, balanced diet maintaining a consistent amount of vitamin K. Patients taking warfarin sodium should avoid drastic changes in dietary habits, such as eating large amounts of green leafy vegetables.

Pregnant women with mechanical heart valves: warfarin sodium may cause fetal harm; however, the benefits may outweigh the risks. ( 8.1 ) Lactation: Monitor breastfeeding infants for bruising or bleeding. ( 8.2 ) Renal Impairment: Instruct patients with renal impairment to frequently monitor their INR. ( 8.6 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Warfarin sodium is contraindicated in women who are pregnant except in pregnant women with mechanical heart valves, who are at high risk of thromboembolism, and for whom the benefits of warfarin sodium may outweigh the risks [see Warnings and Precautions (5.7 )] . Warfarin sodium can cause fetal harm. Exposure to warfarin during the first trimester of pregnancy caused a pattern of congenital malformations in about 5% of exposed offspring. Because these data were not collected in adequate and well-controlled studies, this incidence of major birth defects is not an adequate basis for comparison to the estimated incidences in the control group or the U.S. general population and may not reflect the incidences observed in practice. Consider the benefits and risks of warfarin sodium and possible risks to the fetus when prescribing warfarin sodium to a pregnant woman. Adverse outcomes in pregnancy occur regardless of the health of the mother or the use of medications. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions In humans, warfarin crosses the placenta, and concentrations in fetal plasma approach the maternal values. Exposure to warfarin during the first trimester of pregnancy caused a pattern of congenital malformations in about 5% of exposed offspring. Warfarin embryopathy is characterized by nasal hypoplasia with or without stippled epiphyses (chondrodysplasia punctata) and growth retardation (including low birth weight). Central nervous system and eye abnormalities have also been reported, including dorsal midline dysplasia characterized by agenesis of the corpus callosum, Dandy-Walker malformation, midline cerebellar atrophy, and ventral midline dysplasia characterized by optic atrophy. Mental retardation, blindness, schizencephaly, microcephaly, hydrocephalus, and other adverse pregnancy outcomes have been reported following warfarin exposure during the second and third trimesters of pregnancy [see Contraindications (4) ].

8.2 خلاصه خطر شیردهی وارفارین در شیر مادر مادران تحت درمان با وارفارین در یک مطالعه منتشر شده محدود وجود نداشت. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله خونریزی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، قبل از تجویز وارفارین سدیم به خانم شیرده، فواید رشدی و سلامتی شیردهی همراه با نیاز بالینی مادر به وارفارین سدیم و هر گونه عوارض جانبی بالقوه وارفارین سدیم بر روی نوزاد شیرده یا بیماری زمینه ای مادر را در نظر بگیرید. ملاحظات بالینی نوزادان شیرده را از نظر کبودی یا خونریزی کنترل کنید. داده های انسانی بر اساس داده های منتشر شده در 15 مادر شیرده، وارفارین در شیر انسان شناسایی نشد. از میان 15 نوزاد تمام ترم، 6 نوزاد شیرده زمان پروترومبین را در محدوده مورد انتظار ثبت کرده بودند. زمان پروترومبین برای 9 نوزاد شیرده دیگر به دست نیامد. اثرات در نوزادان نارس ارزیابی نشده است.

8.3 زنان و مردان بالقوه باروری تست بارداری وارفارین سدیم می تواند باعث آسیب جنین شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با وارفارین سدیم، وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل یک ماه پس از دوز نهایی وارفارین سدیم از روش‌های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 Pediatric Use Adequate and well-controlled studies with warfarin sodium have not been conducted in any pediatric population, and the optimum dosing, safety, and efficacy in pediatric patients is unknown. Pediatric use of warfarin sodium is based on adult data and recommendations, and available limited pediatric data from observational studies and patient registries. Pediatric patients administered warfarin sodium should avoid any activity or sport that may result in traumatic injury. The developing hemostatic system in infants and children results in a changing physiology of thrombosis and response to anticoagulants. Dosing of warfarin in the pediatric population varies by patient age, with infants generally having the highest, and adolescents having the lowest milligram per kilogram dose requirements to maintain target INRs. Because of changing warfarin requirements due to age, concomitant medications, diet, and existing medical condition, target INR ranges may be difficult to achieve and maintain in pediatric patients, and more frequent INR determinations are recommended. Bleeding rates varied by patient population and clinical care center in pediatric observational studies and patient registries. Infants and children receiving vitamin K-supplemented nutrition, including infant formulas, may be resistant to warfarin therapy, while human milk-fed infants may be sensitive to warfarin therapy.

8.5 Geriatric Use Of the total number of patients receiving warfarin sodium in controlled clinical trials for which data were available for analysis, 1885 patients (24.4%) were 65 years and older, while 185 patients (2.4%) were 75 years and older. No overall differences in effectiveness or safety were observed between these patients and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Patients 60 years or older appear to exhibit greater than expected INR response to the anticoagulant effects of warfarin [ see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Warfarin sodium is contraindicated in any unsupervised patient with senility. Conduct more frequent monitoring for bleeding with administration of warfarin sodium to elderly patients in any situation or with any physical condition where added risk of hemorrhage is present. Consider lower initiation and maintenance doses of warfarin sodium in elderly patients [ see Dosage and Administration (2.2, 2.3) ].

8.6 Renal Impairment Renal clearance is considered to be a minor determinant of anticoagulant response to warfarin. No dosage adjustment is necessary for patients with renal impairment. Instruct patients with renal impairment taking warfarin to monitor their INR more frequently [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

8.7 Hepatic Impairment Hepatic impairment can potentiate the response to warfarin through impaired synthesis of clotting factors and decreased metabolism of warfarin. Conduct more frequent monitoring for bleeding when using warfarin sodium in these patients.

12.1 Mechanism of Action Warfarin acts by inhibiting the synthesis of vitamin K-dependent clotting factors, which include Factors II, VII, IX, and X, and the anticoagulant proteins C and S. Vitamin K is an essential cofactor for the post ribosomal synthesis of the vitamin K-dependent clotting factors. Vitamin K promotes the biosynthesis of γ-carboxyglutamic acid residues in the proteins that are essential for biological activity. Warfarin is thought to interfere with clotting factor synthesis by inhibition of the C1 subunit of vitamin K epoxide reductase (VKORC1) enzyme complex, thereby reducing the regeneration of vitamin K 1 epoxide [ see Clinical Pharmacology (12.5) ].

12.2 Pharmacodynamics An anticoagulation effect generally occurs within 24 hours after warfarin administration. However, peak anticoagulant effect may be delayed 72 to 96 hours. The duration of action of a single dose of racemic warfarin is 2 to 5 days. The effects of warfarin sodium may become more pronounced as effects of daily maintenance doses overlap. This is consistent with the half-lives of the affected vitamin K-dependent clotting factors and anticoagulation proteins: Factor II - 60 hours, VII - 4 to 6 hours, IX - 24 hours, X - 48 to 72 hours, and proteins C and S are approximately 8 hours and 30 hours, respectively.

12.3 Pharmacokinetics Warfarin sodium is a racemic mixture of the R - and S -enantiomers of warfarin. The S -enantiomer exhibits 2 to 5 times more anticoagulant activity than the R -enantiomer in humans, but generally has a more rapid clearance. Absorption Warfarin is essentially completely absorbed after oral administration, with peak concentration generally attained within the first 4 hours. Distribution Warfarin shows a volume of distribution of about 0.14 L/kg. Approximately 99% of the drug is bound to plasma proteins. Metabolism The elimination of warfarin is almost entirely by metabolism. Warfarin is stereoselectively metabolized by hepatic cytochrome P-450 (CYP450) microsomal enzymes to inactive hydroxylated metabolites (predominant route) and by reductases to reduced metabolites (warfarin alcohols) with minimal anticoagulant activity. Identified metabolites of warfarin include dehydrowarfarin, two diastereoisomer alcohols, and 4′-, 6-, 7-, 8-, and 10- hydroxywarfarin. The CYP450 isozymes involved in the metabolism of warfarin include CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, and 3A4. CYP2C9, a polymorphic enzyme, is likely to be the principal form of human liver CYP450 that modulates the in vivo anticoagulant activity of warfarin. Patients with one or more variant CYP2C9 alleles have decreased S-warfarin clearance [ see Clinical Pharmacology (12.5) ]. Excretion The terminal half-life of warfarin after a single dose is approximately 1 week; however, the effective half-life ranges from 20 to 60 hours, with a mean of about 40 hours. The clearance of R-warfarin is generally half that of S-warfarin, thus as the volumes of distribution are similar, the half-life of R-warfarin is longer than that of S-warfarin. The half-life of R-warfarin ranges from 37 to 89 hours, while that of S-warfarin ranges from 21 to 43 hours. Studies with radiolabeled drug have demonstrated that up to 92% of the orally administered dose is recovered in urine. Very little warfarin is excreted unchanged in urine. Urinary excretion is in the form of metabolites. Geriatric Patients Patients 60 years or older appear to exhibit greater than expected INR response to the anticoagulant effects of warfarin. The cause of the increased sensitivity to the anticoagulant effects of warfarin in this age group is unknown but may be due to a combination of pharmacokinetic and pharmacodynamic factors. Limited information suggests there is no difference in the clearance of S-warfarin; however, there may be a slight decrease in the clearance of R-warfarin in the elderly as compared to the young. Therefore, as patient age increases, a lower dose of warfarin is usually required to produce a therapeutic level of anticoagulation [ see Dosage and Administration (2.3, 2.4) ]. Asian Patients Asian patients may require lower initiation and maintenance doses of warfarin. A non-controlled study of 151 Chinese outpatients stabilized on warfarin for various indications reported a mean daily warfarin requirement of 3.3 ± 1.4 mg to achieve an INR of 2 to 2.5. Patient age was the most important determinant of warfarin requirement in these patients, with a progressively lower warfarin requirement with increasing age.

12.5 Pharmacogenomics CYP2C9 and VKORC1 Polymorphisms The S -enantiomer of warfarin is mainly metabolized to 7-hydroxywarfarin by CYP2C9, a polymorphic enzyme. The variant alleles, CYP2C9*2 and CYP2C9*3, result in decreased in vitro CYP2C9 enzymatic 7-hydroxylation of S-warfarin. The frequencies of these alleles in Caucasians are approximately 11% and 7% for CYP2C9*2 and CYP2C9*3, respectively. Other CYP2C9 alleles associated with reduced enzymatic activity occur at lower frequencies, including *5, *6, and *11 alleles in populations of African ancestry and *5, *9, and *11 alleles in Caucasians. Warfarin reduces the regeneration of vitamin K from vitamin K epoxide in the vitamin K cycle through inhibition of VKOR, a multiprotein enzyme complex. Certain single nucleotide polymorphisms in the VKORC1 gene (e.g., –1639G>A) have been associated with variable warfarin dose requirements. VKORC1 and CYP2C9 gene variants generally explain the largest proportion of known variability in warfarin dose requirements. CYP2C9 and VKORC1 genotype information, when available, can assist in selection of the initial dose of warfarin [ see Dosage and Administration (2.3) ].