آب

اطلاعات کامل تجویز را برای دستورالعمل های مهم آماده سازی، تجویز و دوز مشاهده کنید (2.1، 2.2، 2.3، 2.4، 2.5). تزریق زیر جلدی ( 2.2 ): تزریق زیر جلدی 5-10 دقیقه قبل از غذا در ناحیه شکم، ران، باسن یا بالای بازو. برای کاهش خطر لیپودیستروفی و ​​آمیلوئیدوز موضعی پوست، محل های تزریق را در همان ناحیه از یک تزریق به تزریق بعدی بچرخانید. به طور کلی باید در رژیم هایی با انسولین متوسط ​​یا طولانی اثر استفاده شود. انفوزیون زیر جلدی مداوم (پمپ انسولین) (2.2): برای مشاهده اینکه آیا KIRSTY یا NOVOLOG را می توان با پمپ انسولین استفاده کرد یا خیر، به دفترچه راهنمای کاربر پمپ تزریق انسولین مراجعه کنید، در این صورت می توان از KIRSTY با پمپ استفاده کرد. مطابق با دستورالعمل استفاده از پمپ انسولین استفاده کنید. با انفوزیون زیر جلدی مداوم با استفاده از پمپ انسولین در ناحیه ای که در دستورالعمل های سازنده پمپ توصیه شده است، تجویز شود. برای کاهش خطر لیپودیستروفی و ​​آمیلوئیدوز موضعی پوست، محل های تزریق را در همان ناحیه از یک تزریق به تزریق بعدی بچرخانید. با سایر انسولین ها یا رقیق کننده های موجود در پمپ مخلوط نکنید. تجویز داخل وریدی (2.2): KIRSTY را به غلظت های 0.05 واحد در میلی لیتر تا 1 واحد در میلی لیتر انسولین aspart-xjhz در سیستم های انفوزیون با استفاده از کیسه های تزریق پلی پروپیلن رقیق کنید. KIRSTY در مایعات تزریقی مانند تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP پایدار است. دوز KIRSTY را بر اساس مسیر مصرف، نیازهای متابولیک فرد، نتایج پایش گلوکز خون و هدف کنترل قند خون فردی و تنظیم کنید (2.4). تنظیم دوز ممکن است با تغییر در فعالیت بدنی، تغییر در الگوی وعده های غذایی (به عنوان مثال، محتوای درشت مغذی ها یا زمان مصرف غذا)، تغییرات در عملکرد کلیوی یا کبدی یا در طول بیماری حاد مورد نیاز باشد (2.4).

2.1 دستورالعمل های مهم آماده سازی و مصرف همیشه برچسب های انسولین را قبل از تجویز بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. KIRSTY را قبل از استفاده به صورت بصری بررسی کنید. باید شفاف و بی رنگ به نظر برسد. در صورت مشاهده ذرات معلق یا رنگ از KIRSTY استفاده نکنید. در بیماران مبتلا به اختلال بینایی که برای شماره گیری دوز خود به کلیک های شنیداری تکیه می کنند، از قلم از پیش پر شده KIRSTY با احتیاط استفاده کنید. هنگام تجویز با استفاده از پمپ انفوزیون زیر جلدی مداوم، KIRSTY را با سایر انسولین ها مخلوط نکنید.

2.2 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای راه های تایید شده تزریق زیر جلدی تجویز

• KIRSTY را به صورت زیر جلدی در عرض 5 تا 10 دقیقه قبل از غذا در ناحیه شکم، ران، باسن یا بازو تزریق کنید.
• برای کاهش خطر لیپودیستروفی و ​​آمیلوئیدوز موضعی پوست، محل های تزریق را در همان ناحیه از یک تزریق به تزریق بعدی بچرخانید. در نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی تزریق نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.1، 6.3) مراجعه کنید].
• قلم از پیش پر شده KIRSTY را با افزایش 1 واحدی شماره گیری کنید.
• به طور کلی از KIRSTY (تزریق زیر جلدی) در رژیم هایی با انسولین با اثر متوسط ​​یا طولانی استفاده کنید.
• ممکن است KIRSTY را با انسولین Diluting Medium برای KIRSTY برای تزریق زیر جلدی رقیق کنید. رقیق کردن یک قسمت KIRSTY به:
• نه قسمت رقیق کننده غلظت یک دهم KIRSTY (معادل U-10) را ایجاد می کند.
• یک قسمت رقیق کننده غلظتی نصف KIRSTY (معادل U-50) به دست می دهد. رقیق کننده های استفاده نشده را پس از باز کردن ویال انسولین رقیق کننده برای KIRSTY دور بریزید. انفوزیون زیر جلدی مداوم (پمپ انسولین) می توانید از این محصول KIRSTY با پمپ های انفوزیون زیر جلدی انسولین مداوم که برای استفاده با KIRSTY یا NOVOLOG برچسب گذاری شده اند استفاده کنید. برای مشاهده اینکه آیا می توان از KIRSTY یا NOVOLOG با پمپ انسولین استفاده کرد یا خیر، به دفترچه راهنمای کاربر پمپ انسولین مراجعه کنید، در این صورت می توان از KIRSTY با پمپ استفاده کرد. از KIRSTY مطابق با دستورالعمل استفاده از سیستم پمپ انسولین استفاده کنید. بیماران را با استفاده از درمان مداوم پمپ فیوژن زیر جلدی انسولین برای تزریق انسولین آموزش دهید و در صورت شکست پمپ، انسولین درمانی جایگزین در دسترس داشته باشید. KIRSTY را با انفوزیون زیر جلدی مداوم در ناحیه‌ای که در دستورالعمل‌های سازنده پمپ توصیه شده است، تجویز کنید. محل های تزریق را در همان ناحیه بچرخانید تا خطر لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوست را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.1، 6.3) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که هنگام تنظیم میزان انفوزیون پایه و زمان غذا، توصیه های ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی را دنبال کنند. KIRSTY را در مخزن حداقل هر 7 روز یا طبق دفترچه راهنمای پمپ، هر کدام کوتاهتر است، تعویض کنید. اطلاعات ویژه KIRSTY را برای زمان در حال استفاده دنبال کنید زیرا اطلاعات خاص KIRSTY ممکن است با دستورالعمل های راهنمای عمومی پمپ متفاوت باشد. ست انفوزیون و محل قرار دادن ست انفوزیون را مطابق با راهنمای کاربر سازنده تغییر دهید. هنگام تجویز انفوزیون زیر جلدی مداوم، KIRSTY را رقیق یا مخلوط نکنید. KIRSTY را در مخزن پمپ در معرض دمای بیش از 98.6 درجه فارنهایت (37 درجه سانتیگراد) قرار ندهید. تجویز داخل وریدی KIRSTY را به صورت داخل وریدی فقط تحت نظارت پزشکی با نظارت دقیق بر سطح گلوکز و پتاسیم خون برای جلوگیری از هیپوگلیسمی و هیپوکالمی تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.6) و نحوه تهیه/نگهداری و نگهداری (16.2) مراجعه کنید]. KIRSTY را به غلظت های 0.05 واحد در میلی لیتر تا 1 واحد در میلی لیتر انسولین aspart-xjhz در سیستم های تزریق با استفاده از کیسه های تزریق پلی پروپیلن رقیق کنید. KIRSTY در مایعات تزریقی مانند تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP پایدار است.

2.3 توصیه های دوز، دوز KIRSTY را بر اساس مسیر مصرف، نیازهای متابولیک بیمار، نتایج پایش گلوکز خون و هدف کنترل قند خون فردی تعیین کنید. تنظیم دوز ممکن است با تغییر در فعالیت بدنی، تغییر در الگوی وعده های غذایی (به عنوان مثال، محتوای درشت مغذی ها یا زمان مصرف غذا)، تغییر در عملکرد کلیوی یا کبدی یا در طول بیماری حاد مورد نیاز باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6، 7) مراجعه کنید. هنگام تعویض انسولین دیگر به KIRSTY، ممکن است به دوز متفاوتی از KIRSTY نیاز باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در طول تغییر در رژیم انسولین بیمار، دفعات نظارت بر قند خون را افزایش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.4 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی هنگامی که KIRSTY همزمان با برخی داروها استفاده می شود، ممکن است نیاز به اصلاح دوز باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

2.5 دستورالعمل برای مخلوط کردن KIRSTY با انسولین های دیگر جدول زیر شامل دستورالعمل های مربوط به مخلوط کردن KIRSTY با انسولین های دیگر است. مسیر تزریق زیر جلدی

• KIRSTY را فقط می توان با آماده سازی انسولین NPH مخلوط کرد.
• اگر KIRSTY با انسولین NPH مخلوط شد، ابتدا KIRSTY را داخل سرنگ خارج کرده و بلافاصله پس از مخلوط کردن تزریق کنید. روش انفوزیون زیر جلدی مداوم (پمپ انسولین) KIRSTY را با هیچ انسولین دیگری مخلوط نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• هرگز یک قلم، سوزن یا سرنگ از پیش پر شده KIRSTY را بین بیماران به اشتراک نگذارید، حتی اگر سوزن عوض شده باشد (5.1).
• هیپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی با تغییر در رژیم انسولین: تغییراتی در رژیم انسولین بیمار (به عنوان مثال، قدرت انسولین، سازنده، نوع، محل تزریق یا روش مصرف) تحت نظارت دقیق پزشکی با افزایش دفعات نظارت بر قند خون ایجاد کنید (5.2).
• هیپوگلیسمی: ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. افزایش دفعات نظارت بر گلوکز با تغییر در موارد زیر: دوز انسولین، مصرف همزمان داروهای کاهش دهنده گلوکز، الگوی غذا، فعالیت بدنی. و در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی و عدم آگاهی از هیپوگلیسمی (5.3).
• خطاهای دارویی: اختلاطات تصادفی بین محصولات انسولین ممکن است رخ دهد. به بیماران آموزش دهید که برچسب های انسولین را قبل از تزریق بررسی کنند (5.4).
• واکنش‌های حساسیت مفرط: ممکن است آلرژی عمومی شدید، تهدید کننده زندگی، از جمله آنافیلاکسی رخ دهد. KIRSTY را قطع کنید، درمان کنید، و در صورت نیاز نظارت کنید (5.5).
• هیپوکالمی: ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. سطح پتاسیم را در بیمارانی که در معرض خطر هیپوکالمی قرار دارند کنترل کنید و در صورت لزوم درمان کنید (5.6).
• احتباس مایعات و نارسایی قلبی با مصرف همزمان تیازولیدین دیون ها (TZDs): علائم و نشانه های نارسایی قلبی را رعایت کنید. در صورت بروز نارسایی قلبی، کاهش یا قطع دوز را در نظر بگیرید (5.7).
• هایپرگلیسمی و کتواسیدوز به دلیل نقص دستگاه پمپ انسولین: در صورت بروز نقص در پمپ، گلوکز را کنترل کرده و KIRSTY را با تزریق زیر جلدی تجویز کنید (5.8).

5.1 هرگز یک قلم، سوزن یا سرنگ از پیش پر شده KIRSTY را بین بیماران به اشتراک نگذارید. بیمارانی که از ویال های KIRSTY استفاده می کنند هرگز نباید سوزن یا سرنگ را با شخص دیگری به اشتراک بگذارند. اشتراک گذاری خطر انتقال پاتوژن های منتقله از خون را به همراه دارد.

5.2 هیپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی با تغییر در رژیم انسولین تغییرات در رژیم انسولین (به عنوان مثال، قدرت انسولین، سازنده، نوع، محل تزریق یا روش مصرف) ممکن است بر کنترل قند خون تأثیر بگذارد و مستعد هیپوگلیسمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] یا هیپرگلیسمی. گزارش شده است که تزریق مکرر انسولین به نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی منجر به هیپرگلیسمی می شود. گزارش شده است که تغییر ناگهانی در محل تزریق (به یک منطقه سالم) منجر به هیپوگلیسمی می شود [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.3) مراجعه کنید]. هر گونه تغییر در رژیم انسولین بیمار تحت نظارت دقیق پزشکی با افزایش دفعات نظارت بر قند خون انجام دهید. به بیمارانی که به طور مکرر در نواحی لیپودیستروفی یا آمیلوئیدوز موضعی پوستی تزریق کرده اند توصیه کنید که محل تزریق را به نواحی سالم تغییر دهند و از نظر هیپوگلیسمی به دقت کنترل شوند. برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، ممکن است به تنظیم دوز داروهای ضد دیابت همزمان نیاز باشد.

5.3 هیپوگلیسمی هیپوگلیسمی شایع ترین واکنش نامطلوب همه انسولین ها از جمله محصولات انسولین آسپارت است. هیپوگلیسمی شدید می تواند باعث تشنج شود، ممکن است منجر به بیهوشی شود، ممکن است زندگی را تهدید کند یا باعث مرگ شود. هیپوگلیسمی می تواند توانایی تمرکز و زمان واکنش را مختل کند. این ممکن است فرد و دیگران را در موقعیت هایی که این توانایی ها مهم هستند (مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات دیگر) در معرض خطر قرار دهد. هیپوگلیسمی ممکن است به طور ناگهانی رخ دهد و علائم ممکن است در هر فرد متفاوت باشد و در طول زمان در همان فرد تغییر کند. آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی ممکن است در بیماران مبتلا به دیابت طولانی مدت در بیماران مبتلا به بیماری عصبی دیابتی، در بیمارانی که از داروهایی استفاده می کنند که سیستم عصبی سمپاتیک را مسدود می کنند (به عنوان مثال، مسدودکننده های بتا) کمتر مشخص باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]، یا در بیمارانی که هیپوگلیسمی مکرر را تجربه می کنند. عوامل خطر برای هیپوگلیسمی خطر هیپوگلیسمی پس از تزریق مربوط به مدت زمان اثر انسولین است و به طور کلی، زمانی که اثر پایین آورنده گلوکز انسولین حداکثر باشد، بالاترین میزان است. مانند سایر انسولین‌ها، دوره زمانی اثر کاهش‌دهنده گلوکز محصولات انسولین آسپارت ممکن است در افراد مختلف یا در زمان‌های مختلف در یک فرد متفاوت باشد و به شرایط زیادی از جمله منطقه تزریق و همچنین محل خون رسانی و دمای محل تزریق بستگی دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. سایر عواملی که ممکن است خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهند عبارتند از: تغییر در الگوی غذا (به عنوان مثال، محتوای درشت مغذی ها یا زمان وعده های غذایی)، تغییر در سطح فعالیت بدنی، یا تغییر در داروهای تجویز شده همزمان [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی ممکن است در معرض خطر بیشتر هیپوگلیسمی باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6، 8.7) مراجعه کنید]. راهبردهای کاهش خطر برای هیپوگلیسمی بیماران و مراقبان باید برای شناخت و مدیریت هیپوگلیسمی آموزش ببینند. نظارت بر گلوکز خون نقش اساسی در پیشگیری و مدیریت هیپوگلیسمی دارد. افزایش دفعات نظارت بر قند خون توصیه می شود. در بیماران در معرض خطر بالاتر هیپوگلیسمی و بیمارانی که آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی کاهش یافته است. افزایش دفعات نظارت بر قند خون توصیه می شود.

5.4 هیپوگلیسمی به دلیل اشتباهات دارویی اختلاطات تصادفی بین محصولات انسولین گزارش شده است. برای جلوگیری از اشتباهات دارویی بین KIRSTY و سایر انسولین ها، به بیماران دستور دهید که همیشه برچسب انسولین را قبل از هر تزریق بررسی کنند.

5.5 واکنش های حساسیت شدید آلرژی عمومی شدید، تهدید کننده زندگی، از جمله آنافیلاکسی، می تواند با انسولین ها، از جمله محصولات انسولین آسپارت رخ دهد. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، KIRSTY را قطع کنید. درمان را طبق استاندارد مراقبت انجام دهید و تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شوند، نظارت کنید [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. KIRSTY در بیمارانی که واکنش‌های حساسیت مفرط به محصولات انسولین آسپارت یا هر یک از مواد کمکی موجود در KIRSTY داشته‌اند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.6 هیپوکالمی همه انسولین ها، از جمله محصولات انسولین آسپارت، می توانند باعث تغییر پتاسیم از فضای خارج سلولی به داخل سلولی شوند که احتمالاً منجر به هیپوکالمی می شود. هیپوکالمی درمان نشده ممکن است باعث فلج تنفسی، آریتمی بطنی و مرگ شود. در صورت لزوم، سطح پتاسیم را در بیماران در معرض خطر هیپوکالمی (مانند بیمارانی که از داروهای کاهش دهنده پتاسیم استفاده می کنند، بیمارانی که داروهای حساس به غلظت پتاسیم سرم مصرف می کنند) کنترل کنید.

5.7 احتباس مایعات و نارسایی قلبی با استفاده همزمان از آگونیست های PPAR-گاما تیازولیدین دیون ها (TZDs)، که آگونیست های گیرنده گاما فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR) هستند، می توانند باعث احتباس مایعات وابسته به دوز شوند، به ویژه هنگامی که همراه با انسولین استفاده شوند. احتباس مایعات ممکن است منجر به نارسایی قلبی یا تشدید آن شود. بیماران تحت درمان با انسولین، از جمله KIRSTY، و آگونیست PPAR-گاما باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی تحت نظر باشند. اگر نارسایی قلبی ایجاد شود، باید طبق استانداردهای مراقبت فعلی مدیریت شود و قطع یا کاهش دوز آگونیست PPAR-گاما باید در نظر گرفته شود.

5.8 هیپرگلیسمی و کتواسیدوز به دلیل نقص دستگاه پمپ انسولین عملکرد نادرست پمپ انسولین یا مجموعه انفوزیون انسولین یا تخریب انسولین می تواند به سرعت منجر به هیپرگلیسمی و کتواسیدوز شود. شناسایی و اصلاح سریع علت هیپرگلیسمی یا کتوز ضروری است. ممکن است نیاز به تزریق زیر جلدی موقت با KIRSTY باشد. بیمارانی که از درمان مداوم پمپ انفوزیون زیر جلدی انسولین استفاده می‌کنند باید برای تزریق انسولین آموزش ببینند و در صورت خرابی پمپ، انسولین درمانی جایگزین در دسترس داشته باشند [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16.2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

واکنش های نامطلوب زیر نیز در جای دیگر مورد بحث قرار گرفته است:

• هیپوگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی به دلیل اشتباهات دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• هیپوکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] واکنش های نامطلوب مشاهده شده با محصولات انسولین آسپارت شامل هیپوگلیسمی، واکنش های آلرژیک، واکنش های موضعی در محل تزریق، لیپودیستروفی، بثورات پوستی و خارش است (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Biocon Biologics به شماره 1-833-986-1468 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت طرح‌های بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب گزارش‌شده در یک کارآزمایی بالینی ممکن است به راحتی با نرخ‌های گزارش‌شده در کارآزمایی بالینی دیگر مقایسه نشود و ممکن است نرخ‌هایی را که واقعاً در عمل بالینی مشاهده می‌شود منعکس نکند. ایمنی انسولین آسپارت در دو کارآزمایی درمان به هدف به مدت 6 ماه، که در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 یا دیابت نوع 2 انجام شد، ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. داده های جدول 1 منعکس کننده قرار گرفتن 596 بیمار مبتلا به دیابت نوع 1 با انسولین آسپارت در یک کارآزمایی بالینی با میانگین مدت مواجهه با انسولین آسپارت 24 هفته است. میانگین سنی 39 سال بود. 51 درصد مرد، 94 درصد قفقازی، 2 درصد سیاه پوست و 4 درصد دیگر نژادها بودند. میانگین شاخص توده بدنی (BMI) 25.6 کیلوگرم بر متر مربع بود. میانگین طول مدت دیابت 15.7 سال و میانگین HbA 1c در ابتدا 7.9 درصد بود. داده های جدول 2 منعکس کننده قرار گرفتن 91 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با انسولین آسپارت در یک کارآزمایی بالینی با میانگین مدت مواجهه با انسولین آسپارت 24 هفته است. میانگین سنی 57 سال بود. شصت و سه درصد مرد، 76 درصد قفقازی، 9 درصد سیاه پوست و 15 درصد دیگر نژادها بودند. میانگین BMI 29.7 کیلوگرم بر متر مربع بود. میانگین طول مدت دیابت 12.7 سال و میانگین HbA 1c در ابتدا 8.1 درصد بود. واکنش‌های جانبی رایج به‌عنوان رویدادهایی تعریف شد که در بیش از 5 درصد، به استثنای هیپوگلیسمی، از جمعیت مورد مطالعه رخ داد. عوارض جانبی رایجی که در بیماران تحت درمان با انسولین آسپارت با سرعت یکسان یا بیشتر از بیماران تحت درمان با انسولین در طول کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و دیابت نوع 2 (غیر از هیپوگلیسمی) رخ داده است، به ترتیب در جدول 1 و جدول 2 فهرست شده‌اند. جدول 1: عوارض جانبی که در ≥ 5٪ از بیماران بزرگسال دیابت نوع 1 رخ داده است که با انسولین آسپارت درمان شده اند و با انسولین آسپارت به همان میزان یا بیشتر از انسولین آسپارت + NPH مقایسه شده اند (٪) (n=596) انسولین معمولی انسانی + NPH (٪) (n=11012 Healjary تصادف) 10 تهوع 7 5 اسهال 5 3 جدول 2: عوارض جانبی که در ≥ 5٪ از بیماران بزرگسال دیابت نوع 2 رخ داده است که با انسولین آسپارت درمان شده اند و با انسولین آسپارت به همان میزان یا بیشتر از انسولین آسپارت + NPH (٪) مقایسه شده اند (٪) (n=91) Human Regular Insulin + NPH (٪) (n= 710my 101) Hypo. اختلال حسی 9 7 عفونت ادراری 8 7 درد قفسه سینه 5 3 سردرد 5 3 اختلال پوستی 5 2 شکم درد 5 1 سینوزیت 5 1 هیپوگلیسمی شدید هیپوگلیسمی شایع ترین واکنش نامطلوب مشاهده شده در بیمارانی است که از انسولین استفاده می کنند، از جمله محصولات آسپارت انسولین. میزان هیپوگلیسمی گزارش شده به تعریف هیپوگلیسمی مورد استفاده، نوع دیابت، دوز انسولین، شدت کنترل گلوکز، درمان های پس زمینه و سایر عوامل درونی و بیرونی بیمار بستگی دارد. به این دلایل، مقایسه میزان هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی برای انسولین آسپارت با بروز هیپوگلیسمی برای سایر محصولات ممکن است گمراه‌کننده باشد و همچنین ممکن است نماینده نرخ هیپوگلیسمی که در عمل بالینی رخ می‌دهد نباشد. هیپوگلیسمی شدید به عنوان هیپوگلیسمی مرتبط با علائم سیستم عصبی مرکزی و نیاز به مداخله شخص دیگری یا بستری شدن در بیمارستان تعریف شد. بروز هیپوگلیسمی شدید در: بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به دیابت نوع 1 که انسولین آسپارت زیر جلدی دریافت کردند به ترتیب 17 درصد در هفته 24 و 6 درصد در هفته 24 بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 که انسولین آسپارت زیر جلدی دریافت کردند، 10 درصد در هفته 24 بود. بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به دیابت نوع 1 که انسولین آسپارت را از طریق انفوزیون زیر جلدی انسولین مداوم با پمپ خارجی دریافت کردند به ترتیب 2% در هفته 16 و 10% در هفته 16 بود. در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 که انسولین آسپارت را از طریق تزریق مداوم انسولین زیر جلدی با پمپ خارجی در هفته 16 دریافت می کردند، هیچ اپیزود شدید هیپوگلیسمی گزارش نشد. واکنش های آلرژیک برخی از بیمارانی که انسولین مصرف می کنند، از جمله محصولات انسولین آسپارت، اریتم، ادم موضعی و خارش را در محل تزریق تجربه کرده اند. این شرایط معمولاً خود محدود کننده بودند. موارد شدید آلرژی عمومی (آنافیلاکسی) گزارش شده است. واکنش های نامطلوب مرتبط با شروع انسولین و تشدید کنترل گلوکز تشدید یا بهبود سریع در کنترل گلوکز با اختلال انکساری چشمی گذرا و برگشت پذیر، بدتر شدن رتینوپاتی دیابتی و نوروپاتی حاد دردناک محیطی همراه بوده است. با این حال، کنترل طولانی مدت قند خون خطر ابتلا به رتینوپاتی دیابتی و نوروپاتی را کاهش می دهد. لیپودیستروفی تجویز انسولین، از جمله محصولات آسپارت انسولین، به صورت زیر جلدی و از طریق انفوزیون زیر جلدی انسولین توسط پمپ خارجی، منجر به لیپوآتروفی (افسردگی در پوست) یا لیپوهیپرتروفی (بزرگ شدن یا ضخیم شدن بافت) در برخی از بیماران شده است [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. ادم محیطی انسولین ها، از جمله محصولات آسپارت انسولین، ممکن است باعث احتباس سدیم و ادم شوند، به ویژه اگر کنترل متابولیک ضعیف قبلی با انسولین درمانی تشدید شده بهبود یابد. افزایش وزن افزایش وزن با انسولین ها از جمله محصولات انسولین آسپارت اتفاق افتاده است و به اثرات آنابولیک انسولین و کاهش گلوکوزوری نسبت داده شده است.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات انسولین آسپارت ممکن است گمراه کننده باشد. در یک مطالعه 6 ماهه با تمدید 6 ماهه در افراد بالغ مبتلا به دیابت نوع 1، 99.8 درصد از بیمارانی که انسولین آسپارت دریافت کردند، حداقل یک بار در طول مطالعه از نظر آنتی بادی های ضد انسولین (AIA) مثبت بودند، از جمله 97.2 درصد که در ابتدا مثبت بودند. در مجموع 92.1٪ از بیمارانی که انسولین آسپارت دریافت کردند حداقل یک بار در طول مطالعه از نظر آنتی بادی های ضد دارو (ADA) مثبت بودند، از جمله 64.6٪ که در ابتدا مثبت بودند. در یک کارآزمایی بالینی دیابت نوع 1 فاز 3 با انسولین آسپارت، افزایش اولیه در تیتر آنتی‌بادی‌های ضد انسولین و به دنبال آن کاهش به مقادیر پایه، در گروه‌های درمان با انسولین معمولی انسانی و انسولین آسپارت با بروز مشابه مشاهده شد. این آنتی بادی ها باعث بدتر شدن کنترل قند خون یا افزایش دوز انسولین نمی شوند.

6.3 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات انسولین آسپارت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌های نامطلوب داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اشتباهات دارویی گزارش شده است که در آن انسولین های دیگر به طور تصادفی جایگزین محصولات انسولین آسپارت شده اند. آمیلوئیدوز پوستی موضعی در محل تزریق با محصولات انسولین آسپارت رخ داده است. هیپرگلیسمی با تزریق مکرر انسولین به نواحی آمیلوئیدوز پوستی موضعی گزارش شده است. هیپوگلیسمی با تغییر ناگهانی در محل تزریق بدون تأثیر گزارش شده است.

8.1 Pregnancy Risk Summary Available information from published randomized controlled trials with insulin aspart products use during the second trimester of pregnancy have not reported an association with insulin aspart products and major birth defects or adverse maternal or fetal outcomes (see Data ) . There are risks to the mother and fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy (see Clinical Considerations ) . In animal reproduction studies, administration of subcutaneous insulin aspart to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis did not cause adverse developmental effects at exposures 8-times and equal to the human subcutaneous dose of 1 unit/kg/day, respectively. Pre- and post-implantation losses and visceral/skeletal abnormalities were seen at higher exposures, which are considered secondary to maternal hypoglycemia. These effects were similar to those observed in rats administered regular human insulin (see Data ) . In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. The estimated background risk of major birth defects is 6 to 10% in women with pre-gestational diabetes with a periconceptual HbA 1c >7% and has been reported to be as high as 20 to 25% in women with a periconceptual HbA 1c >10%. The estimated background risk of miscarriage for the indicated population is unknown. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo-Fetal Risk Poorly controlled diabetes in pregnancy increases the maternal risk for diabetic ketoacidosis, preeclampsia, spontaneous abortions, preterm delivery, and delivery complications. Poorly controlled diabetes increases the fetal risk for major birth defects, stillbirth, and macrosomia related morbidity. Data Human Data Published data from 5 randomized controlled trials of 441 pregnant women with diabetes mellitus treated with insulin aspart products during the late 2 nd trimester of pregnancy did not identify an association of insulin aspart products with major birth defects or adverse maternal or fetal outcomes. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations, including a variable duration of treatment and small size of the majority of the trials. Animal Data Fertility, embryo-fetal and pre- and postnatal development studies have been performed with insulin aspart and regular human insulin in rats and rabbits. In a combined fertility and embryo-fetal development study in rats, insulin aspart was administered before mating, during mating, and throughout pregnancy. Further, in a pre- and postnatal development study insulin aspart was given throughout pregnancy and during lactation to rats. In an embryo-fetal development study insulin aspart was given to female rabbits during organogenesis. The effects of insulin aspart did not differ from those observed with subcutaneous regular human insulin. Insulin aspart, like human insulin, caused pre- and post-implantation losses and visceral/skeletal abnormalities in rats at a dose of 200 units/kg/day (approximately 32 times the human subcutaneous dose of 1 unit/kg/day, based on human exposure equivalents) and in rabbits at a dose of 10 units/kg/day (approximately three times the human subcutaneous dose of 1 unit/kg/day, based on human exposure equivalents). No significant effects were observed in rats at a dose of 50 units/kg/day and in rabbits at a dose of 3 units/kg/day. These doses are approximately 8 times the human subcutaneous dose of 1 unit/kg/day for rats and equal to the human subcutaneous dose of 1 unit/kg/day for rabbits, based on human exposure equivalents. The effects are considered secondary to maternal hypoglycemia.

8.2 Lactation Risk Summary There are no data on the presence of insulin aspart products in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effect on milk production. One small published study reported that exogenous insulin, including insulin aspart, was present in human milk. However, there is insufficient information to determine the effects of insulin aspart products on the breastfed infant. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for KIRSTY, and any potential adverse effects on the breastfed infant from KIRSTY, or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of KIRSTY to improve glycemic control have been established in pediatric patients with diabetes mellitus. Use of KIRSTY for this indication is supported by evidence from an adequate and well-controlled study of insulin aspart in 283 pediatric patients with type 1 diabetes mellitus aged 6 to 18 years and from studies in adults with diabetes mellitus [see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.1) ] .

8.5 Geriatric Use Of the total number of patients (n=1,375) treated with insulin aspart in 3 controlled clinical studies, 2.6% (n=36) were 65 years of age or over. One-half of these patients had type 1 diabetes (18/1285) and the other half had type 2 diabetes (18/90). The HbA 1c response to insulin aspart, as compared to regular human insulin, did not differ by age.

8.6 Renal Impairment Patients with renal impairment may be at increased risk of hypoglycemia and may require more frequent KIRSTY dose adjustment and more frequent blood glucose monitoring [see Warnings and Precautions (5.3) and Clinical Pharmacology (12.3) ].

8.7 Hepatic Impairment Patients with hepatic impairment may be at increased risk of hypoglycemia and may require more frequent KIRSTY dose adjustment and more frequent blood glucose monitoring [see Warnings and Precautions (5.3) and Clinical Pharmacology (12.3) ].

12.1 Mechanism of Action The primary activity of insulin, including insulin aspart products, is the regulation of glucose metabolism. Insulin and its analogs lower blood glucose by stimulating peripheral glucose uptake, especially by skeletal muscle and fat, and by inhibiting hepatic glucose production. Insulin inhibits lipolysis and proteolysis, and enhances protein synthesis.

12.2 Pharmacodynamics Pharmacodynamics of insulin aspart After Subcutaneous Administration The pharmacodynamic profile of insulin aspart given subcutaneously in 22 patients with type 1 diabetes is shown in Figure 2. The maximum glucose-lowering effect of insulin aspart occurred between 1 and 3 hours after subcutaneous injection (0.15 units/kg). The duration of action for insulin aspart is 3 to 5 hours. The time course of action of insulin and insulin analogs such as insulin aspart products may vary considerably in different individuals or within the same individual. The parameters of insulin aspart activity (time of onset, peak time and duration) as designated in Figure 2 should be considered only as general guidelines. The rate of insulin absorption and onset of activity is affected by the site of injection, exercise, and other variables [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Figure 2. Serial mean serum glucose collected up to 6 hours following a single 0.15 units/kg pre-meal dose of insulin aspart (solid curve) or regular human insulin (hatched curve) injected immediately before a meal in 22 patients with type 1 diabetes. Figure 2. Serial mean serum glucose collected up to 6 hours following a single 0.15 units/kg pre-meal dose of insulin aspart (solid curve) or regular human insulin (hatched curve) injected immediately before a meal in 22 patients with type 1 diabetes Pharmacodynamics of insulin aspart After Intravenous Administration A double-blind, randomized, two-way crossover study in 16 patients with type 1 diabetes demonstrated that intravenous infusion of insulin aspart resulted in a blood glucose profile that was similar to that after intravenous infusion with regular human insulin. Insulin aspart or human insulin was infused until the patient’s blood glucose decreased to 36 mg/dL, or until the patient demonstrated signs of hypoglycemia (rise in heart rate and onset of sweating), defined as the time of autonomic reaction (R) (see Figure 3). Figure 3. Mean blood glucose profiles following intravenous infusion of insulin aspart (hatched curve) and regular human insulin (solid curve) in 16 patients with type 1 diabetes. R represents the time of autonomic reaction. Figure 3. Mean blood glucose profiles following intravenous infusion of insulin aspart (hatched curve) and regular human insulin (solid curve) in 16 patients with type 1 diabetes. R represents the time of autonomic reaction.

12.3 Pharmacokinetics Pharmacokinetics of subcutaneous administration of insulin aspart is presented below Absorption and Bioavailability In studies in healthy volunteers (total n=107) and patients with type 1 diabetes (total n=40), the median time to maximum concentration of insulin aspart in these trials was 40 to 50 minutes versus 80 to 120 minutes, for regular human insulin respectively. The relative bioavailability of insulin aspart (0.15 units/kg) compared to regular human insulin indicates that the two insulins are absorbed to a similar extent. In a clinical trial in patients with type 1 diabetes, insulin aspart and regular human insulin, both administered subcutaneously at a dose of 0.15 units/kg body weight, reached mean maximum concentrations of 82 and 36 mU/L , respectively. Distribution Insulin aspart has a low binding affinity to plasma proteins (<10%), similar to that seen with regular human insulin. Figure 4. Serial mean serum free insulin concentration collected up to 6 hours following a single 0.15 units/kg pre-meal dose of insulin aspart (solid curve) or regular human insulin (hatched curve) injected immediately before a meal in 22 patients with type 1 diabetes. Metabolism and Elimination In a randomized, double-blind, crossover study 17 healthy Caucasian male subjects between 18 and 40 years of age received an intravenous infusion of either insulin aspart or regular human insulin at 1.5 mU/kg/min for 120 minutes. The mean insulin clearance was similar for the two groups with mean values of 1.2 L/h/kg for the insulin aspart group and 1.2 L/h/kg for the regular human insulin group. After subcutaneous administration in normal male volunteers (n=24), insulin aspart was eliminated with an average apparent half-life of 81 minutes. Specific Populations Pediatric Patients The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of insulin aspart and regular human insulin were evaluated in a single dose study in 18 pediatric patients with type 1 diabetes in 2 age groups: 6-12 years, n=9 and 13-17 years (Tanner grade ≥ 2), n=9. The relative differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics in the pediatric patients with type 1 diabetes in both age groups between insulin aspart and regular human insulin were similar to those in healthy adult subjects and adults with type 1 diabetes. Geriatric Patients The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of insulin aspart and regular human insulin were investigated in a single dose study in 18 subjects with type 2 diabetes who were ≥ 65 years of age. The relative differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics in geriatric patients with type 2 diabetes between insulin aspart and regular human insulin were similar to those in younger adults. Male and Female Patients In healthy volunteers given a single subcutaneous dose of insulin aspart 0.06 units/kg, no difference in insulin aspart levels was seen between males and females based on comparison of AUC (0-10h) or C max . Obese Patients A single subcutaneous dose of 0.1 units/kg insulin aspart was administered in a study of 23 patients with type 1 diabetes and a wide range of body mass index (BMI, 22-39 kg/m 2 ). The pharmacokinetic parameters, AUC and C max , of insulin aspart were generally unaffected by BMI in the different groups – BMI 19-23 kg/m 2 (n=4); BMI 23-27 kg/m 2 (n=7); BMI 27-32 kg/m 2 (n=6) and BMI >32 kg/m 2 (n=6). Clearance of insulin aspart was reduced by 28% in patients with BMI >32 kg/m 2 compared to patients with BMI <23 kg/m 2 . Patients with Renal Impairment A single subcutaneous dose of 0.08 units/kg insulin aspart was administered in a study to subjects with either normal renal function (n=6) creatinine clearance (CLcr) (> 80 mL/min) or mild (n=7; CLcr = 50-80 mL/min), moderate (n=3; CLcr = 30-50 mL/min) or severe (but not requiring hemodialysis) (n=2; CLcr = <30 mL/min) renal impairment. In this study, there was no apparent effect of creatinine clearance values on AUC and C max of insulin aspart. Patients with Hepatic Impairment A single subcutaneous dose of 0.06 units/kg insulin aspart was administered in an open-label, single-dose study of 24 subjects (n=6/group) with different degree of hepatic impairment (mild, moderate and severe) having Child-Pugh Scores ranging from 0 (healthy volunteers) to 12 (severe hepatic impairment). In this study, there was no correlation between the degree of hepatic impairment and any insulin aspart pharmacokinetic parameter.