زانوملین و کلرید تروسپیوم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطر احتباس ادرار: COBENFY می تواند باعث احتباس ادرار شود. بیماران سالمند و بیماران مبتلا به انسداد خروجی مثانه و تخلیه ناقص مثانه در معرض خطر بیشتری هستند. بیماران را از نظر علائم احتباس حاد ادرار تحت نظر بگیرید. (5.1)
• خطر مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: COBENFY در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید منع مصرف دارد و در بیماران با نارسایی خفیف کبدی توصیه نمی شود. (5.2)
• خطر استفاده در بیماران مبتلا به بیماری صفراوی: آنزیم های کبدی و بیلی روبین را قبل از شروع COBENFY و طبق علائم بالینی ارزیابی کنید. در صورت وجود علائم یا علائم آسیب جدی کبدی، مصرف COBENFY را قطع کنید. (5.3)
• کاهش تحرک دستگاه گوارش: COBENFY ممکن است تحرک دستگاه گوارش را کاهش دهد. در بیماران مبتلا به اختلالات انسدادی دستگاه گوارش به دلیل خطر احتباس معده با احتیاط مصرف شود. (5.4)
• خطر آنژیوادم: آنژیوادم صورت، لب ها، زبان و/یا حنجره با COBENFY گزارش شده است. (5.5)
• خطر مصرف در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک: فقط در صورتی از COBENFY استفاده کنید که مزایای بالقوه آن بیشتر از خطرات باشد و با نظارت دقیق. (5.6)
• افزایش ضربان قلب: COBENFY ممکن است ضربان قلب را افزایش دهد. ضربان قلب را در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی در طول درمان با COBENFY نشان داده شده است، ارزیابی کنید. (5.7)
• عوارض جانبی آنتی کولینرژیک در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: COBENFY برای استفاده در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید توصیه نمی شود. انتظار می رود که عوارض جانبی آنتی کولینرژیک در این بیماران بیشتر باشد. (5.8)
• اثرات سیستم عصبی مرکزی: COBENFY ممکن است با اثرات CNS مرتبط باشد. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که نمی دانند COBENFY چگونه بر آنها تأثیر می گذارد، رانندگی نکنند یا با ماشین آلات سنگین کار نکنند. (5.9)

5.1 خطر احتباس ادرار COBENFY می تواند باعث احتباس ادرار شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران سالمند و بیمارانی که از نظر بالینی انسداد خروجی مثانه و تخلیه ناقص مثانه دارند (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH)، سیستوپاتی دیابتی) ممکن است در معرض افزایش خطر احتباس ادراری باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. COBENFY در بیمارانی که از قبل احتباس ادراری دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] و در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیمارانی که COBENFY مصرف می کنند، علائم احتباس ادرار از جمله تزلزل ادرار، جریان ضعیف، تخلیه ناقص مثانه و سوزش ادرار را کنترل کنید. به بیماران آموزش دهید که از خطر آگاه باشند و علائم احتباس ادرار را سریعاً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. احتباس ادرار یک عامل خطر شناخته شده برای عفونت های دستگاه ادراری است. در بیمارانی که علائم احتباس ادراری دارند، کاهش دوز COBENFY، قطع مصرف COBENFY، یا ارجاع بیماران برای ارزیابی اورولوژیک را در نظر بگیرید.

5.2 خطر مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد، مواجهه سیستمیک بیشتری با گزانوملین، جزء COBENFY دارند، که ممکن است منجر به افزایش بروز عوارض جانبی مرتبط با COBENFY شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (1). COBENFY در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. COBENFY در بیماران با نارسایی خفیف کبدی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آنزیم های کبدی را قبل از شروع COBENFY و همانطور که از نظر بالینی در طول درمان نشان داده شده است، ارزیابی کنید.

5.3 خطر استفاده در بیماران مبتلا به بیماری صفراوی در مطالعات بالینی با COBENFY، افزایش گذرا در آنزیم های کبدی با کاهش سریع رخ داد که با انسداد گذرا صفراوی به دلیل انقباض صفراوی و عبور احتمالی سنگ کیسه صفرا مطابقت دارد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. COBENFY برای بیماران مبتلا به بیماری فعال صفراوی مانند سنگ های صفراوی علامت دار توصیه نمی شود. آنزیم های کبدی و بیلی روبین را قبل از شروع COBENFY و همانطور که از نظر بالینی در طول درمان نشان داده شده است، ارزیابی کنید. بروز علائمی مانند سوء هاضمه، حالت تهوع، استفراغ، یا درد بالای شکم باید ارزیابی فوری اختلالات کیسه صفرا، اختلالات صفراوی و پانکراتیت را، همانطور که از نظر بالینی نشان می دهد، انجام دهد. در صورت وجود علائم یا علائم آسیب جدی کبدی مانند یرقان، خارش یا سطوح آلانین آمینوترانسفراز بیش از پنج برابر حد بالای طبیعی یا پنج برابر مقادیر پایه، مصرف COBENFY را قطع کنید.

5.4 کاهش تحرک دستگاه گوارش COBENFY حاوی کلرید تروسپیوم است. کلرید تروسپیوم، مانند سایر عوامل ضد موسکارینی، ممکن است تحرک دستگاه گوارش را کاهش دهد. در بیماران مبتلا به اختلالات انسدادی دستگاه گوارش به دلیل خطر احتباس معده، COBENFY را با احتیاط تجویز کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به بیماری هایی مانند کولیت اولسراتیو، آتونی روده و میاستنی گراویس با احتیاط از COBENFY استفاده کنید.

5.5 خطر آنژیوادم آنژیوادم صورت، لب ها، زبان و/یا حنجره با COBENFY و کلرید تروسپیوم، یکی از اجزای COBENFY گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در یک مورد، آنژیوادم پس از اولین دوز کلرید تروسپیوم رخ داد. آنژیوادم همراه با تورم راه هوایی فوقانی ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. در صورت درگیری زبان، هیپوفارنکس یا حنجره، COBENFY را قطع کرده و درمان مناسب و/یا اقدامات لازم برای اطمینان از ثبت راه هوایی را آغاز کنید. COBENFY در بیماران با سابقه حساسیت مفرط به تراسپیوم کلراید منع مصرف دارد.

5.6 خطر استفاده در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک اتساع مردمک ممکن است به دلیل اثرات آنتی کولینرژیک COBENFY رخ دهد. این ممکن است باعث حمله حاد بسته شدن زاویه در بیمارانی با زوایای آناتومیک باریک شود. در بیمارانی که از نظر آناتومیکی باریک هستند، COBENFY فقط باید در صورتی استفاده شود که مزایای بالقوه آن بیشتر از خطرات باشد و با نظارت دقیق [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.7 افزایش ضربان قلب COBENFY می تواند ضربان قلب را افزایش دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ضربان قلب را در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی در طول درمان با COBENFY نشان داده شده است ارزیابی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.8 عوارض جانبی آنتی کولینرژیک در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کلرید تروسپیوم، جزء COBENFY، به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. COBENFY در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) <60 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. قرار گرفتن در معرض سیستمیک کلرید تروسپیوم در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید بیشتر است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بنابراین، انتظار می رود که عوارض جانبی آنتی کولینرژیک (از جمله خشکی دهان، یبوست، سوء هاضمه، عفونت دستگاه ادراری و احتباس ادراری) در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید بیشتر باشد.

5.9 اثرات سیستم عصبی مرکزی کلرید تروسپیوم، جزء COBENFY، با اثرات آنتی کولینرژیک سیستم عصبی مرکزی (CNS) مرتبط است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. انواع مختلفی از اثرات آنتی کولینرژیک CNS با کلرید تروسپیوم از جمله سرگیجه، گیجی، توهم و خواب آلودگی گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم اثرات آنتی کولینرژیک CNS، به ویژه پس از شروع درمان یا افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که متوجه نشوند COBENFY چگونه بر آنها تأثیر می گذارد، رانندگی نکنند یا با ماشین آلات سنگین کار نکنند. اگر بیمار اثرات آنتی کولینرژیک CNS را تجربه کرد، کاهش دوز یا قطع دارو را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• خطر احتباس ادراری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• خطر استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• خطر استفاده در بیماران مبتلا به بیماری صفراوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• کاهش تحرک دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• خطر آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• خطر استفاده در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• افزایش ضربان قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی آنتی کولینرژیک در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• اثرات سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (بروز ≥ 5% و حداقل دو برابر دارونما) تهوع، سوء هاضمه، یبوست، استفراغ، فشار خون بالا، درد شکم، اسهال، تاکی کاردی، بیماری سرگیجه‌های ادراری، و آنفولانزای معده بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb به شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. COBENFY از نظر ایمنی در مجموع 1594 فرد در معرض یک یا چند دوز مورد ارزیابی قرار گرفت، از جمله 1135 بیمار بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی و 389 فرد سالم. در مجموع 347 بیمار تحت درمان با COBENFY حداقل 6 ماه در معرض قرار گرفتن و 150 بیمار حداقل 1 سال قرار گرفتن در معرض (تعریف شده به عنوان ≥ 50 هفته) از مطالعات برچسب باز داشتند. یافته‌های واکنش نامطلوب بر اساس دو مطالعه 5 هفته‌ای، کنترل‌شده با دارونما و دوز انعطاف‌پذیر در 504 بیمار بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی است که در آن COBENFY یا دارونما با دوز اولیه 50 میلی‌گرم/20 میلی‌گرم دو بار در روز برای 2 روز اول و سپس 100 میلی‌گرم در 20 میلی‌گرم دو بار در روز برای 2 روز اول شروع شد (7 تا 1 میلی‌گرم در روز دو بار در روز باقی می‌ماند). در روز 8، دوز به 125 میلی گرم / 30 میلی گرم دو بار در روز تیتر شد، مگر اینکه بیمار نتواند آن را تحمل کند. همه بیماران این گزینه را داشتند که برای بقیه دوره درمان به 100 میلی گرم/20 میلی گرم دو بار در روز برگردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعات 5 هفته ای کنترل شده با دارونما، 6 درصد از بیماران تحت درمان با COBENFY و 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل واکنش های جانبی، شرکت را متوقف کردند. عوارض جانبی که منجر به قطع مطالعه در ≥1% از بیماران تحت درمان با COBENFY شد شامل تهوع (2%) و استفراغ (1%) است. شایع ترین عوارض جانبی (≥5% و حداقل دو بار دارونما) تهوع، سوء هاضمه، یبوست، استفراغ، فشار خون بالا، درد شکم، اسهال، تاکی کاردی، سرگیجه و بیماری ریفلاکس معده به مری بود. عوارض جانبی گزارش شده با COBENFY با بروز حداقل 2٪ در بیماران در معرض COBENFY و بیشتر از میزان دارونما در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% از بیماران تحت درمان با COBENFY و بیشتر از میزان دارونما در دو کارآزمایی 5 هفته ای اسکیزوفرنی، سوء هاضمه شامل سوء هاضمه، ناراحتی مری b فشار خون بالا شامل فشار خون بالا، افزایش فشار خون، فشار خون ناپایدار، فشار خون ناپایدار، درد شکمی است. ناراحتی، درد شکم بالا، درد شکم، درد شکم تندرنس پایین شکم d تاکی کاردی شامل تاکی کاردی، افزایش ضربان قلب، تاکی کاردی سینوسی و سرفه: شامل سرفه، سرفه مولد F EPS (غیر آکاتیزیا) شامل دیسکینزی، آب دهان، دیستونی، اختلال خارج هرمی، انقباض غیرارادی عضلانی، اسپاسم عضلانی COBENFY (N=253) دارونما (N=253) تهوع 19% 4% سوء هاضمه، 18% سوء هاضمه، 17% تهوع 7% 5% 1% فشار خون b 11% 2% درد شکم c 8% 4% اسهال 6% 2% تاکی کاردی d 5% 2% سرگیجه 5% 2% رفلاکس معده به مری 5% <1% خشکی دهان 4% 2% خواب آلودگی 3% 2% بینایی تاری 3% 0% ترشح بیش از حد بزاق 2% 0% افت فشار خون ارتواستاتیک 2% 1% سرفه و 2% 1% علائم خارج هرمی (EPS) ، غیر آکاتزیا f 2% مطالعه بالینی اختصاصی <1% پایش 24 ساعته فشار خون سرپایی (ABPM) در 133 بیمار مبتلا به اسکیزوفرنی انجام شد. در مجموع 95 بیمار ضبط ABPM قابل قبولی در هر دو مرحله اولیه و هفته 8 داشتند. در آن گروه، میانگین تغییر در ضربان قلب 24 ساعته 9.8 ضربه در دقیقه (bpm) (95% فاصله اطمینان (CI 7.5، 12.2) از پایه تا هفته 8 بود. در دو مطالعه اسکیزوفرنی کنترل شده با دارونما، COBENFY با افزایش ضربان قلب در مقایسه با دارونما همراه بود، با حداکثر افزایش در روز 8 درمان مورد مطالعه (13.5 bpm در گروه COBENFY و 4.0 bpm در گروه دارونما)، که تا حدی با ادامه دوز کاهش می یابد (11.4 B5EN BPMY در گروه دارونما و 11.4 bpm در دقیقه در گروه دارونما). هفته 5). افزایش آنزیم های کبدی در مطالعات اسکیزوفرنی 5 هفته ای کنترل شده با دارونما، نسبت بیماران با افزایش ALT یا AST ≥3 برابر حد بالای محدوده مرجع نرمال، 2.8٪ (6/214) برای بیماران تحت درمان با COBENFY در مقایسه با 0.4٪ از بیماران (1/2-1) بود. بیست و پنج (1.6٪) از کل 1594 نفر در معرض COBENFY آنزیم های کبدی بالا داشتند. اکثر افزایش آنزیم های کبدی در ماه اول درمان اتفاق افتاد و با ادامه استفاده از COBENFY برطرف شد که نشان دهنده سازگاری کبد است. برخی از موارد نیاز به قطع درمان داشتند و یکی با افزایش بیلی روبین همراه بود. احتباس ادراری در مطالعات 5 هفته ای، کنترل شده با دارونما، احتباس ادرار (تزلزل ادرار، سوزش ادرار، و احتباس ادرار) در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با COBENFY و 0.4٪ در دارونما گزارش شد. در مطالعات طولانی مدت و بدون برچسب، احتباس ادرار در 3.5٪ از بیماران تحت درمان با COBENFY گزارش شد. احتباس ادرار در مردان، بیماران سالمند، و افرادی که عوامل خطر خاصی داشتند، شایع تر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. احتباس ادرار در تمام دوزها اتفاق افتاد اما عمدتاً در حداکثر دوز COBENFY مشاهده شد. در مطالعات طولانی مدت و با برچسب باز، عفونت های دستگاه ادراری در 2.3 درصد از بیماران تحت درمان با COBENFY گزارش شده و در زنان بیشتر از مردان گزارش شده است. از مجموع 1594 آزمودنی که در معرض COBENFY قرار گرفتند (شامل داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی یا سایر شرایط)، چهار مورد نیاز به کاتتر فولی داشتند، از جمله یکی با کراتینین سرم بالا و دیگری با عفونت ادراری. چهار نفر با احتباس ادراری نیاز به کاهش دوز COBENFY، چهار نفر COBENFY را قطع کردند و چهار نفر دارو برای درمان هیپرپلازی خوش‌خیم پروستات (BPH) دریافت کردند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید تراسپیوم کلراید، یکی از اجزای COBENFY شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

• قلبی عروقی - درد قفسه سینه، بحران فشار خون بالا، تپش قلب، تاکی کاردی فوق بطنی، سنکوپ
• دستگاه گوارش - گاستریت
• عمومی - راش
• عضلانی اسکلتی - رابدومیولیز
• سیستم عصبی - گیجی، هذیان، سرگیجه، توهم، خواب آلودگی، بینایی غیر طبیعی
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی - آنژیوادم، واکنش آنافیلاکتیک، سندرم استیونز جانسون

• نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید: توصیه نمی شود. (8.6)
• نارسایی خفیف کبدی: توصیه نمی شود. (8.7)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای روانپزشکی از جمله COBENFY قرار گرفته اند، بررسی می کند. به ارائه دهندگان خدمات بهداشتی توصیه می شود که با تماس با شماره 1-866-961-2388 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/atypicalantipsychotic/ به بیماران توصیه کنند که ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌ای در مورد مصرف COBENFY در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی گزانوملین به تنهایی یا همراه با کلرید تروسپیوم در طول دوره اندامزایی یا در دوران بارداری و شیردهی باعث سمیت مادر با علائم بالینی نامطلوب، کاهش وزن بدن، افزایش وزن و مصرف غذا و/یا مرگ مادر شد. در این دوزهای سمی برای مادر، مسمومیت های جنینی و رشدی شامل کاهش وزن جنین و نوزاد، نوزادان مرده و/یا مرگ و میر نوزادان بود. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده شده (NOAEL) گزانوملین یا ترکیب گزانوملین/کلرید تراسپیوم برای سمیت مادری، جنینی و/یا رشدی برابر یا بالاتر از دوز گزانوملین و کلرید تروسپیوم در حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 250/60 mg/mg 250/mg/mg/mg/mg xanomech xanomech سطحی است. (BSA) (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلای مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری خطر اسکیزوفرنی درمان نشده برای بیمار باردار وجود دارد، از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی. اسکیزوفرنی با پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. داده‌ها داده‌های حیوانی موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز به‌صورت خوراکی با گزانوملین 150 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، کلرید تروسپیوم 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، یا ترکیب گزانوملین/کلرید تراسپیوم به ترتیب با 25/30، 50/75، و 150 میلی‌گرم در روز در روز تحت درمان خوراکی قرار گرفتند. زانوملین به تنهایی و ترکیب دوز بالا باعث مسمومیت مادری کاهش وزن بدن، افزایش وزن و مصرف غذا شد. در این دوزهای سمی مادر، وزن جنین کاهش یافت. NOAEL برای سمیت مادر و جنین 75/50 میلی گرم/کیلوگرم در روز برای ترکیب است که تقریباً 3 و 8 برابر دوز گزانوملین و کلرید تروسپیوم به ترتیب در MRHD 250/60 میلی گرم گزانوملین/کلرید تراسپیوم بر اساس BSA است. هیچ ناهنجاری جنینی مشاهده نشد. کلرید تروسپیوم به تنهایی باعث سمیت مادر یا جنینی نشد. خرگوش های آبستن در طول دوره اندام زایی به ترتیب با mg/kg/day 120 گزانوملین به تنهایی، 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کلرید تروسپیوم به تنهایی یا ترکیب زانوملین/کلرید تراسپیوم به ترتیب 30/20، 60/40 و 120/80 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت خوراکی تحت درمان قرار گرفتند. زانوملین به تنهایی و ترکیب دوز بالا باعث مسمومیت های مادری ناشی از کاهش وزن بدن، افزایش وزن و مصرف غذا و/یا سقط زودرس می شود. در این دوزهای سمی مادر، کاهش وزن جنین و کاهش زنده ماندن جنین (افزایش جذب و از دست دادن پس از لانه گزینی) مشاهده شد. NOAEL برای سمیت مادر و جنین 60/40 mg/kg/day برای ترکیب گزانوملین/کلرید تراسپیوم است که به ترتیب 5 و 13 برابر دوز گزانوملین و تراسپیوم کلراید در MRHD بر اساس BSA است. هیچ ناهنجاری جنینی مشاهده نشد. کلرید تروسپیوم به تنهایی باعث مسمومیت مادر یا جنینی نشد. موش‌ها در دوران بارداری و شیردهی با گزانوملین 30، 75 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به تنهایی، 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کلرید تروسپیوم به تنهایی یا ترکیب زانوملین/کلرید تراسپیوم به ترتیب 30/25، 50/75 و 150 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز درمان شدند. زانوملین به تنهایی ≥ 75 mg/kg/day یا همراه با کلرید تروسپیوم با mg/kg 75/50 ≥ باعث مسمومیت مادر با علائم بالینی نامطلوب، کاهش وزن بدن، افزایش وزن، مصرف غذا و مرگ مادر شد. در این دوزهای سمی برای مادر، سمیت رشدی در فرزندان مشاهده شد، از جمله سرکوب رشد (کاهش وزن بدن و افزایش وزن)، نشانه‌های رشد تاخیری، نوزادان مرده و مرگ‌های نوزادی. هیچ اثر دارویی بر عملکرد عصبی رفتاری، از جمله یادگیری و حافظه، یا ظرفیت تولید مثل فرزندان مشاهده نشد. NOAEL برای سمیت مادری و رشدی 25/30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای ترکیب گزانوملین/کلرید تراسپیوم است که تقریباً 1 و 4 برابر دوز گزانوملین و کلرید تروسپیوم به ترتیب در MRHD بر اساس BSA است. کلرید تروسپیوم به تنهایی باعث ایجاد سمیت مادری یا رشدی نشد. موش های باردار در طول دوره اندام زایی با کلرید تروسپیوم در دوزهای تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند. هیچ ناهنجاری یا سمیت جنینی تا mg/kg/day 200 مشاهده نشد که تقریباً 32 برابر دوز کلرید تروسپیوم در MRHD 250/60 میلی گرم گزانوملین/کلرید تراسپیوم بر اساس BSA است. خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی با کلرید تروسپیوم در دوزهای تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند. سمیت مادر (کاهش مدفوع، حالت قوز کرده و اسهال) در mg/kg/day 200 مشاهده شد. NOAEL برای سمیت مادر 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که تقریباً 3 برابر دوز کلرید تروسپیوم در MRHD بر اساس BSA است. موش‌ها در دوران بارداری و شیردهی با کلرید تروسپیوم در دوزهای تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان خوراکی قرار گرفتند. مسمومیت مادر (مرگ، تنفس نامنظم، افزایش تحریک پذیری) و مرگ نوزادان در mg/kg/day 200 مشاهده شد که تقریباً 32 برابر MRHD است، بر اساس BSA. NOAEL برای سمیت مادر و رشد 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که تقریباً 3 برابر دوز کلرید تروسپیوم در MRHD مبتنی بر BSA است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود گزانوملین یا تروسپیوم در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. زانوملین و تروسپیوم در شیر حیوانات وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به COBENFY و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از COBENFY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی COBENFY در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی کنترل شده COBENFY شامل بیماران بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوان پاسخ می دهند یا خیر. از آنجایی که COBENFY می‌تواند خطر احتباس ادراری را در بیماران سالمند، از جمله مردان مسن‌تر مبتلا به انسداد خروجی مثانه به دلیل هیپرپلازی خوش‌خیم پروستات (BPH) افزایش دهد، تیتراسیون آهسته‌تر و حداکثر دوز پایین‌تر در بیماران سالمند توصیه می‌شود [به دوز و تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5).

8.6 نارسایی کلیوی بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی، مواجهه سیستمیک بیشتری با کلرید تروسپیوم و گزانوملین، اجزای COBENFY نشان دادند. با این حال، در مطالعات بالینی کافی و به خوبی کنترل شده، پروفایل های ایمنی در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی مشابه آنهایی بود که در بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی مشاهده شد (eGFR ≥90 میلی لیتر در دقیقه). بنابراین، دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی همان دوز توصیه شده برای بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است. استفاده از COBENFY در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR<60 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.8) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(به ترتیب Child-Pugh Class A و B) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد در معرض گزانوملین بیشتر قرار دارند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک COBENFY در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفت. استفاده از COBENFY در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی توصیه نمی شود.

ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای روانپزشکی از جمله COBENFY قرار گرفته‌اند، بررسی می‌کند. به ارائه دهندگان خدمات بهداشتی توصیه می شود که با تماس با شماره 1-866-961-2388 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/atypicalantipsychotic/ به بیماران توصیه کنند که ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌ای در مورد مصرف COBENFY در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی گزانوملین به تنهایی یا همراه با کلرید تروسپیوم در طول دوره اندامزایی یا در دوران بارداری و شیردهی باعث سمیت مادر با علائم بالینی نامطلوب، کاهش وزن بدن، افزایش وزن و مصرف غذا و/یا مرگ مادر شد. در این دوزهای سمی برای مادر، مسمومیت های جنینی و رشدی شامل کاهش وزن جنین و نوزاد، نوزادان مرده و/یا مرگ و میر نوزادان بود. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده شده (NOAEL) گزانوملین یا ترکیب گزانوملین/کلرید تراسپیوم برای سمیت مادری، جنینی و/یا رشدی برابر یا بالاتر از دوز گزانوملین و کلرید تروسپیوم در حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 250/60 mg/mg 250/mg/mg/mg/mg xanomech xanomech سطحی است. (BSA) (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلای مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری خطر اسکیزوفرنی درمان نشده برای بیمار باردار وجود دارد، از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی. اسکیزوفرنی با پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. داده‌ها داده‌های حیوانی موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز به‌صورت خوراکی با گزانوملین 150 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، کلرید تروسپیوم 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، یا ترکیب گزانوملین/کلرید تراسپیوم به ترتیب با 25/30، 50/75، و 150 میلی‌گرم در روز در روز تحت درمان خوراکی قرار گرفتند. زانوملین به تنهایی و ترکیب دوز بالا باعث مسمومیت مادری کاهش وزن بدن، افزایش وزن و مصرف غذا شد. در این دوزهای سمی مادر، وزن جنین کاهش یافت. NOAEL برای سمیت مادر و جنین 75/50 میلی گرم/کیلوگرم در روز برای ترکیب است که تقریباً 3 و 8 برابر دوز گزانوملین و کلرید تروسپیوم به ترتیب در MRHD 250/60 میلی گرم گزانوملین/کلرید تراسپیوم بر اساس BSA است. هیچ ناهنجاری جنینی مشاهده نشد. کلرید تروسپیوم به تنهایی باعث سمیت مادر یا جنینی نشد. خرگوش های آبستن در طول دوره اندام زایی به ترتیب با mg/kg/day 120 گزانوملین به تنهایی، 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کلرید تروسپیوم به تنهایی یا ترکیب زانوملین/کلرید تراسپیوم به ترتیب 30/20، 60/40 و 120/80 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت خوراکی تحت درمان قرار گرفتند. زانوملین به تنهایی و ترکیب دوز بالا باعث مسمومیت های مادری ناشی از کاهش وزن بدن، افزایش وزن و مصرف غذا و/یا سقط زودرس می شود. در این دوزهای سمی مادر، کاهش وزن جنین و کاهش زنده ماندن جنین (افزایش جذب و از دست دادن پس از لانه گزینی) مشاهده شد. NOAEL برای سمیت مادر و جنین 60/40 mg/kg/day برای ترکیب گزانوملین/کلرید تراسپیوم است که به ترتیب 5 و 13 برابر دوز گزانوملین و تراسپیوم کلراید در MRHD بر اساس BSA است. هیچ ناهنجاری جنینی مشاهده نشد. کلرید تروسپیوم به تنهایی باعث سمیت مادر یا جنینی نشد. موش‌ها در دوران بارداری و شیردهی با گزانوملین 30، 75 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به تنهایی، 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کلرید تروسپیوم به تنهایی یا ترکیب زانوملین/کلرید تراسپیوم به ترتیب 30/25، 50/75 و 150 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز درمان شدند. زانوملین به تنهایی ≥ 75 mg/kg/day یا همراه با کلرید تروسپیوم با mg/kg 75/50 ≥ باعث مسمومیت مادر با علائم بالینی نامطلوب، کاهش وزن بدن، افزایش وزن، مصرف غذا و مرگ مادر شد. در این دوزهای سمی برای مادر، سمیت رشدی در فرزندان مشاهده شد، از جمله سرکوب رشد (کاهش وزن بدن و افزایش وزن)، نشانه‌های رشد تاخیری، نوزادان مرده و مرگ‌های نوزادی. هیچ اثر دارویی بر عملکرد عصبی رفتاری، از جمله یادگیری و حافظه، یا ظرفیت تولید مثل فرزندان مشاهده نشد. NOAEL برای سمیت مادری و رشدی 25/30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای ترکیب گزانوملین/کلرید تراسپیوم است که تقریباً 1 و 4 برابر دوز گزانوملین و کلرید تروسپیوم به ترتیب در MRHD بر اساس BSA است. کلرید تروسپیوم به تنهایی باعث مسمومیت مادری یا رشدی نشد. موش های باردار در طول دوره اندام زایی با کلرید تروسپیوم در دوزهای تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند. هیچ ناهنجاری یا سمیت جنینی تا mg/kg/day 200 مشاهده نشد که تقریباً 32 برابر دوز کلرید تروسپیوم در MRHD 250/60 میلی گرم گزانوملین/کلرید تراسپیوم بر اساس BSA است. خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی با کلرید تروسپیوم در دوزهای تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند. سمیت مادر (کاهش مدفوع، حالت قوز کرده و اسهال) در mg/kg/day 200 مشاهده شد. NOAEL برای سمیت مادر 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که تقریباً 3 برابر دوز کلرید تروسپیوم در MRHD بر اساس BSA است. موش‌ها در دوران بارداری و شیردهی با کلرید تروسپیوم در دوزهای تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان خوراکی قرار گرفتند. مسمومیت مادر (مرگ، تنفس نامنظم، افزایش تحریک پذیری) و مرگ نوزادان در mg/kg/day 200 مشاهده شد که تقریباً 32 برابر MRHD است، بر اساس BSA. NOAEL برای سمیت مادر و رشد 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که تقریباً 3 برابر دوز کلرید تروسپیوم در MRHD مبتنی بر BSA است.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر زانوملین در درمان اسکیزوفرنی نامشخص است. با این حال، تصور می‌شود که اثربخشی آن به دلیل فعالیت آگونیستی آن در گیرنده‌های استیل کولین موسکارینی M1 و M4 در سیستم عصبی مرکزی باشد. کلرید تروسپیوم یک آنتاگونیست موسکارینی است. کلرید تروسپیوم با گیرنده های موسکارینی عمدتاً در بافت های محیطی مخالفت می کند.

12.2 فارماکودینامیک زانوملین به گیرنده های موسکارینی M1 تا M5 با میل ترکیبی قابل مقایسه (Ki=10، 12، 17، 7، و 22 نانومولار به ترتیب برای گیرنده های M1، M2، M3، M4 و M5) متصل می شود و در گیرنده های M1 و فعالیت M1 بالاتری از خود نشان می دهد. کلرید تروسپیوم با گیرنده های موسکارینی عمدتاً در بافت های محیطی مخالفت می کند. الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر دوز توصیه شده 125 میلی گرم / 30 میلی گرم دو بار در روز، COBENFY فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز COBENFY، ناحیه گزانوملین زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما در طول یک فاصله دوز 12 ساعته (AUC 0-12) در حالت پایدار و حداکثر غلظت (C max) زمانی که دوز COBENFY دو بار در روز از 100 mg/3 mg/20 دو بار در روز افزایش یافت، 50 درصد افزایش یافت. قرار گرفتن در معرض تروسپیوم به نسبت دوز در محدوده دوز COBENFY 100 میلی گرم / 20 میلی گرم دو بار در روز به 125 میلی گرم / 30 میلی گرم دو بار در روز افزایش می یابد. خواص فارماکوکینتیک COBENFY در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: خواص فارماکوکینتیکی پارامتر COBENFY زانوملین تراسپیوم اطلاعات عمومی تناسب دوز بیشتر از تجمع متناسب یک 2 تا 3 برابر 2 تا 3 برابر زمان تا حالت پایدار 3 تا 5 روز 3 تا 5 روز جذب حداکثر 2 ساعت 1 ساعت اثر غذا: PK در حالت تغذیه (در مقایسه با حالت ناشتا) وعده غذایی پرچرب b C max بدون تغییر کاهش 70% تا 75% AUC افزایش 30% کاهش 85% تا 90% وعده غذایی کم چرب b C max بدون تغییر کاهش 70% تا 75% AUC بدون تغییر 85% از توزیع 9% کاهش یافته 10800 لیتر 531 لیتر اتصال به پروتئین پلاسما تقریباً 95% تقریباً 80% نیمه عمر حذف (t 1/2 ) 5 ساعت و 6 ساعت کلیرانس ظاهری 1950 لیتر/ساعت 796 لیتر/ساعت کلیرانس کلیوی 085/0 لیتر/ساعت 21 لیتر/ساعت متابولیسم مسیرهای متابولیک اولیه CYP450 2D6, 2B6, 1A2, 2C9, و 2C19 هیدروژن مونوکسی1 غیر محتمل فلاوین و کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک (به طور کامل مشخص نشده است) دفع ادرار مجموع 78٪ نامشخص بدون تغییر کمتر از 0.01٪ 85-90٪ ترشح لوله ای ناشناخته بله مدفوع مجموع 12% ناشناخته بدون تغییر ناشناخته ناشناخته اختصارات ناشناخته: AUC = مساحت زیر منحنی تمرکز زمان. C max = حداکثر غلظت; T max =زمان تا C max a تجمع نرمال شده با دوز در حالت ثابت b وعده غذایی پرچرب با کالری بالا 800-1000 کالری است که 50% از چربی است. یک وعده غذایی کم‌چرب 400-500 کالری دارد، 25 درصد از چربی جمعیت‌های خاص بیماران سالمند تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می‌دهد که AUC 0-12h و C max تروسپیوم در حالت پایدار به ترتیب 60 درصد بیشتر و 36 درصد بیشتر در افراد جوان‌تر از 6 تا 5 سال و مسن‌تر بودند. قرار گرفتن در معرض (AUC 0-12h و Cmax) گزانوملین در حالت پایدار بین افراد 65 سال به بالا و افراد کمتر از 65 سال تفاوتی نداشت [دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) را ببینید]. بیماران مرد و زن غلظت پلاسمایی گزانوملین و تروسپیوم بین زنان و مردان مشابه است. گروه های نژادی یا قومی بیشتر افراد در مطالعات بالینی سیاه پوست بودند. قرار گرفتن در معرض زانوملین و تروسپیوم بین افراد سیاه پوست و غیرسیاه تفاوتی نداشت. مطالعات تعداد بسیار کمی از افراد آسیایی تبار را برای ارزیابی مقایسه ها شامل شده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تأثیر نارسایی کلیوی بر قرار گرفتن در معرض گزانوملین و تروسپیوم در یک مطالعه اختصاصی که افراد سالم و افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید را مورد بررسی قرار داد. نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) با معادله MDRD تعیین شد. غلظت پلاسمایی گزانوملین و تروسپیوم با افزایش اختلال عملکرد کلیوی افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. برای گزانوملین، در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR: ≥90 میلی لیتر در دقیقه)، C max و AUC 0-12h در حالت پایدار 2.1 و 1.9 برابر در افراد با نارسایی خفیف کلیوی (eGFR: 60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه)، 2.4 و 2.1 برابر بیشتر در افراد دارای نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR: 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه)، و 2.6 و 2.4 برابر در افراد با نارسایی شدید کلیوی (eGFR: <30 میلی لیتر در دقیقه). برای تروسپیوم، در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی نرمال، Cmax حالت پایدار و AUC 0-12h 1.6 و 1.6 برابر بیشتر در افراد با نارسایی کلیوی خفیف، 2.7 و 2.2 برابر در افراد با نارسایی کلیوی متوسط، و 2.9 و 2.9 برابر در افراد مبتلا به اختلال کلیوی شدید بیشتر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر روی گزانوملین و تروسپیوم به صورت ترکیبی در یک مطالعه اختصاصی که افراد سالم و افراد دارای نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​را که با نمره Child-Pugh آنها تعیین می‌شد، مورد بررسی قرار گرفت. غلظت پلاسمایی گزانوملین با افزایش اختلال عملکرد کبدی افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. در افراد با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A)، C max و AUC 0-12h گزانوملین 2.8 و 2.6 برابر در افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض تروسپیوم نداشت، اما به طور قابل توجهی بر مواجهه با گزانوملین تأثیر گذاشت. در افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، C max و AUC 0-12 ساعت گزانوملین حداقل 7 برابر افراد با عملکرد طبیعی کبد بود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. اثر نارسایی شدید کبدی بر قرار گرفتن در معرض گزانوملین و تروسپیوم مورد ارزیابی قرار نگرفت. وزن بدن در مقایسه با افراد با وزن 70 کیلوگرم، قرار گرفتن در معرض گزانوملین 30 تا 35 درصد کمتر و مواجهه با تروسپیوم در افراد با وزن 120 کیلوگرم 20 تا 35 درصد کمتر بود. انتظار می رود قرار گرفتن در معرض کمتر مشاهده شده در افراد با وزن 120 کیلوگرم از نظر بالینی معنی دار نباشد. مطالعات تداخل دارویی داروهایی که توسط ترشح لوله ای فعال حذف می شوند دفع فعال لوله ای یک مسیر اصلی حذف تروسپیوم است. تروسپیوم پتانسیل تداخلات فارماکوکینتیکی با سایر داروها را دارد که با ترشح لوله ای فعال از بین می روند. مصرف همزمان COBENFY با این داروها ممکن است غلظت تراسپیوم و/یا داروی تجویز شده را در پلاسما به دلیل رقابت برای این مسیر حذف افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مطالعه تداخل دارویی متفورمین A انجام شد که در آن تروسپیوم کلرید با رهش طولانی 60 میلی گرم یک بار در روز با متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرم دو بار در روز تحت شرایط حالت پایدار در 44 فرد سالم تجویز شد. مصرف همزمان قرص‌های رهش فوری 500 میلی‌گرمی متفورمین دو بار در روز، قرار گرفتن در معرض سیستمیک حالت پایدار تروسپیوم را تقریباً 29 درصد برای میانگین AUC 0-24 و تا 34 درصد برای میانگین Cmax کاهش داد. فارماکوکینتیک حالت پایدار متفورمین با یا بدون 60 میلی گرم کلرید تروسپیوم با رهش طولانی مدت یک بار در روز تحت شرایط ناشتا قابل مقایسه بود. اثر متفورمین در دوزهای بالاتر بر فارماکوکینتیک تروسپیوم ناشناخته است. داروهایی که CYP2D6 را مهار می کنند CYP2D6 نقش مهمی در متابولیسم گزانوملین دارد. داروهایی که مهارکننده CYP2D6 هستند ممکن است غلظت گزانوملین را در پلاسما افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. داروهایی که سوبستراهای P-glycoprotein هستند داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که xanomeline به طور سیستمیک P-glycoprotein را مهار نمی کند، اما ممکن است به طور موقتی P-glycoprotein را به صورت موضعی در روده پس از دوز مهار کند. COBENFY ممکن است غلظت پلاسمایی سوبستراهای P-gp را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. داروهایی که زیرلایه‌های CYP3A4 هستند داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که گزانوملین CYP3A4 را به‌طور سیستماتیک مهار نمی‌کند، اما ممکن است پس از دوز به طور موقت CYP3A4 را به‌صورت موضعی در روده مهار کند. COBENFY ممکن است غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP3A4 را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

12.5 فارماکوژنومیک CYP2D6 نقش مهمی در متابولیسم گزانوملین دارد. ژن کد کننده CYP2D6 دارای پلی مورفیسم هایی است که بر عملکرد پروتئین تأثیر می گذارد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی CYP2D6، میانگین C max و AUC0-12h میانه زانوملین به میزان 28% و 15% در متابولیسم‌های میانی CYP2D6 (N=84) و کاهش 43% در هر دو پارامتر متابولیسم اولتراپید برآورد شد (N=1). فارماکوکینتیک گزانوملین به اندازه کافی در افراد دارای متابولیسم ضعیف مشخص نشده است.

پس از تجویز COBENFY، ناحیه گزانوملین زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما در یک فاصله دوز 12 ساعته (AUC 0-12) در حالت پایدار و حداکثر غلظت (C max) زمانی که دوز COBENFY از 100 میلی گرم/20 میلی گرم دو بار در روز به 125 میلی گرم دو بار در روز افزایش یافت، 50 درصد افزایش یافت. قرار گرفتن در معرض تروسپیوم به نسبت دوز در محدوده دوز COBENFY 100 میلی گرم / 20 میلی گرم دو بار در روز به 125 میلی گرم / 30 میلی گرم دو بار در روز افزایش می یابد. خواص فارماکوکینتیک COBENFY در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: خواص فارماکوکینتیکی پارامتر COBENFY زانوملین تراسپیوم اطلاعات عمومی تناسب دوز بیشتر از تجمع متناسب یک 2 تا 3 برابر 2 تا 3 برابر زمان تا حالت پایدار 3 تا 5 روز 3 تا 5 روز جذب حداکثر 2 ساعت 1 ساعت اثر غذا: PK در حالت تغذیه (در مقایسه با حالت ناشتا) وعده غذایی پرچرب b C max بدون تغییر کاهش 70% تا 75% AUC افزایش 30% کاهش 85% تا 90% وعده غذایی کم چرب b C max بدون تغییر کاهش 70% تا 75% AUC بدون تغییر 85% از توزیع 9% کاهش یافته 10800 لیتر 531 لیتر اتصال به پروتئین پلاسما تقریباً 95% تقریباً 80% نیمه عمر حذف (t 1/2 ) 5 ساعت و 6 ساعت کلیرانس ظاهری 1950 لیتر/ساعت 796 لیتر/ساعت کلیرانس کلیوی 085/0 لیتر/ساعت 21 لیتر/ساعت متابولیسم مسیرهای متابولیک اولیه CYP450 2D6, 2B6, 1A2, 2C9, و 2C19 هیدروژن مونوکسی1 غیر محتمل فلاوین و کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک (به طور کامل مشخص نشده است) دفع ادرار مجموع 78٪ نامشخص بدون تغییر کمتر از 0.01٪ 85-90٪ ترشح لوله ای ناشناخته بله مدفوع مجموع 12% ناشناخته بدون تغییر ناشناخته ناشناخته اختصارات ناشناخته: AUC = مساحت زیر منحنی تمرکز زمان. C max = حداکثر غلظت; T max =زمان تا C max a تجمع نرمال شده با دوز در حالت ثابت b وعده غذایی پرچرب با کالری بالا 800-1000 کالری است که 50% از چربی است. یک وعده غذایی کم‌چرب 400-500 کالری دارد، 25 درصد از چربی جمعیت‌های خاص بیماران سالمند تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می‌دهد که AUC 0-12h و C max تروسپیوم در حالت پایدار به ترتیب 60 درصد بیشتر و 36 درصد بیشتر در افراد جوان‌تر از 6 تا 5 سال و مسن‌تر بودند. قرار گرفتن در معرض (AUC 0-12h و Cmax) گزانوملین در حالت پایدار بین افراد 65 سال به بالا و افراد کمتر از 65 سال تفاوتی نداشت [دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) را ببینید]. بیماران مرد و زن غلظت پلاسمایی گزانوملین و تروسپیوم بین زنان و مردان مشابه است. گروه های نژادی یا قومی بیشتر افراد در مطالعات بالینی سیاه پوست بودند. قرار گرفتن در معرض زانوملین و تروسپیوم بین افراد سیاه پوست و غیرسیاه تفاوتی نداشت. مطالعات تعداد بسیار کمی از افراد آسیایی تبار را برای ارزیابی مقایسه ها شامل شده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تأثیر نارسایی کلیوی بر قرار گرفتن در معرض گزانوملین و تروسپیوم در یک مطالعه اختصاصی که افراد سالم و افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید را مورد بررسی قرار داد. نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) با معادله MDRD تعیین شد. غلظت پلاسمایی گزانوملین و تروسپیوم با افزایش اختلال عملکرد کلیوی افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. برای گزانوملین، در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR: ≥90 میلی لیتر در دقیقه)، C max و AUC 0-12h در حالت پایدار 2.1 و 1.9 برابر در افراد با نارسایی خفیف کلیوی (eGFR: 60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه)، 2.4 و 2.1 برابر بیشتر در افراد دارای نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR: 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه)، و 2.6 و 2.4 برابر در افراد با نارسایی شدید کلیوی (eGFR: <30 میلی لیتر در دقیقه). برای تروسپیوم، در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی نرمال، Cmax حالت پایدار و AUC 0-12h 1.6 و 1.6 برابر بیشتر در افراد با نارسایی کلیوی خفیف، 2.7 و 2.2 برابر در افراد با نارسایی کلیوی متوسط، و 2.9 و 2.9 برابر در افراد مبتلا به اختلال کلیوی شدید بیشتر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر روی گزانوملین و تروسپیوم به صورت ترکیبی در یک مطالعه اختصاصی که افراد سالم و افراد دارای نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​را که با نمره Child-Pugh آنها تعیین می‌شد، مورد بررسی قرار گرفت. غلظت پلاسمایی گزانوملین با افزایش اختلال عملکرد کبدی افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. در افراد با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A)، C max و AUC 0-12h گزانوملین 2.8 و 2.6 برابر در افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض تروسپیوم نداشت، اما به طور قابل توجهی بر مواجهه با گزانوملین تأثیر گذاشت. در افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، C max و AUC 0-12 ساعت گزانوملین حداقل 7 برابر افراد با عملکرد طبیعی کبد بود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. اثر نارسایی شدید کبدی بر قرار گرفتن در معرض گزانوملین و تروسپیوم مورد ارزیابی قرار نگرفت. وزن بدن در مقایسه با افراد با وزن 70 کیلوگرم، قرار گرفتن در معرض گزانوملین 30 تا 35 درصد کمتر و مواجهه با تروسپیوم در افراد با وزن 120 کیلوگرم 20 تا 35 درصد کمتر بود. انتظار می رود قرار گرفتن در معرض کمتر مشاهده شده در افراد با وزن 120 کیلوگرم از نظر بالینی معنی دار نباشد. مطالعات تداخل دارویی داروهایی که توسط ترشح لوله ای فعال حذف می شوند دفع فعال لوله ای یک مسیر اصلی حذف تروسپیوم است. تروسپیوم پتانسیل تداخلات فارماکوکینتیکی با سایر داروها را دارد که با ترشح لوله ای فعال از بین می روند. مصرف همزمان COBENFY با این داروها ممکن است غلظت تراسپیوم و/یا داروی تجویز شده را در پلاسما به دلیل رقابت برای این مسیر حذف افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مطالعه تداخل دارویی متفورمین A انجام شد که در آن تروسپیوم کلرید با رهش طولانی 60 میلی گرم یک بار در روز با متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرم دو بار در روز تحت شرایط حالت پایدار در 44 فرد سالم تجویز شد. مصرف همزمان قرص‌های رهش فوری 500 میلی‌گرمی متفورمین دو بار در روز، قرار گرفتن در معرض سیستمیک حالت پایدار تروسپیوم را تقریباً 29 درصد برای میانگین AUC 0-24 و تا 34 درصد برای میانگین Cmax کاهش داد. فارماکوکینتیک حالت پایدار متفورمین با یا بدون 60 میلی گرم کلرید تروسپیوم با رهش طولانی مدت یک بار در روز تحت شرایط ناشتا قابل مقایسه بود. اثر متفورمین در دوزهای بالاتر بر فارماکوکینتیک تروسپیوم ناشناخته است. داروهایی که CYP2D6 را مهار می کنند CYP2D6 نقش مهمی در متابولیسم گزانوملین دارد. داروهایی که مهارکننده CYP2D6 هستند ممکن است غلظت گزانوملین را در پلاسما افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. داروهایی که سوبستراهای P-glycoprotein هستند داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که xanomeline به طور سیستمیک P-glycoprotein را مهار نمی کند، اما ممکن است به طور موقتی P-glycoprotein را به صورت موضعی در روده پس از دوز مهار کند. COBENFY ممکن است غلظت پلاسمایی سوبستراهای P-gp را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. داروهایی که زیرلایه‌های CYP3A4 هستند داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که گزانوملین CYP3A4 را به‌طور سیستماتیک مهار نمی‌کند، اما ممکن است پس از دوز به طور موقت CYP3A4 را به‌صورت موضعی در روده مهار کند. COBENFY ممکن است غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP3A4 را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].