زفیرلوکست

اطلاعات برای بیماران: به بیماران باید گفته شود که یک عارضه جانبی نادر زافیرلوکاست، اختلال عملکرد کبدی است و در صورت مشاهده علائم اختلال عملکرد کبدی (مانند درد ربع فوقانی راست شکم، حالت تهوع، خستگی، بی حالی، خارش، زردی، و علائم مشابه آنفولانزا)، فوراً با پزشک خود تماس بگیرند. نارسایی کبدی که منجر به پیوند کبد و مرگ می‌شود در بیمارانی که زفیرلوکاست مصرف می‌کنند رخ داده است (به هشدارها، سمیت کبدی و واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید). قرص زافیرلوکاست برای درمان مزمن آسم اندیکاسیون دارد و باید به طور منظم طبق دستور مصرف شود، حتی در دوره های بدون علامت. زافیرلوکاست گشادکننده برونش نیست و نباید برای درمان دوره های حاد آسم استفاده شود. به بیمارانی که زافیرلوکاست دریافت می کنند باید آموزش داده شود که دوز دارو را کاهش ندهند یا مصرف سایر داروهای ضد آسم را متوقف نکنند، مگر اینکه توسط پزشک تجویز شود. باید به بیماران آموزش داده شود که در صورت بروز حوادث عصبی در حین استفاده از زفیرلوکاست، به پزشک خود اطلاع دهند (به احتیاط ها، رویدادهای عصبی روانی مراجعه کنید). در چنین بیمارانی باید داروهای جایگزین ضد آسم در نظر گرفته شود. فراهمی زیستی زافیرلوکاست ممکن است در صورت مصرف با غذا کاهش یابد. باید به بیماران آموزش داده شود که زفیرلوکاست را حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا مصرف کنند. شرایط ائوزینوفیلیک: در موارد نادر، بیماران مبتلا به آسم تحت زافیرلوکاست ممکن است با ائوزینوفیلی سیستمیک، ذات الریه ائوزینوفیلیک، یا علائم بالینی واسکولیت مطابق با سندرم چرگ استراوس، وضعیتی که اغلب با استروئید درمانی سیستمیک درمان می شود، مراجعه کنند. پزشکان باید نسبت به ائوزینوفیلی، بثورات واسکولیتیک، تشدید علائم ریوی، عوارض قلبی و/یا نوروپاتی که در بیمارانشان ظاهر می شود، هوشیار باشند. این رویدادها معمولاً، اما نه همیشه، با کاهش و/یا قطع درمان با استروئید همراه بوده است. این احتمال که زفیرلوکاست ممکن است با ظهور سندرم چرگ استراوس مرتبط باشد را نه می توان رد کرد و نه اثبات کرد (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). وقایع عصبی روانی: حوادث عصبی در بیماران بزرگسال، نوجوان و اطفال مصرف کننده زافیرلوکاست گزارش شده است. گزارش های پس از بازاریابی با زافیرلوکاست شامل بی خوابی و افسردگی است. جزئیات بالینی برخی از گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد زافیرلوکاست با اثر ناشی از دارو مطابقت دارد. بیماران و تجویز کنندگان باید نسبت به رویدادهای عصبی-روانی هوشیار باشند. باید به بیماران آموزش داده شود که در صورت بروز این تغییرات به پزشک خود اطلاع دهند. تجویز کنندگان باید خطرات و مزایای ادامه درمان با زافیرلوکاست را در صورت بروز چنین حوادثی به دقت ارزیابی کنند (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). تداخلات دارویی: در یک مطالعه تداخل دارویی بر روی 16 داوطلب مرد سالم، تجویز همزمان دوزهای متعدد زافیرلوکاست (160 میلی‌گرم در روز) به حالت پایدار با یک دوز 25 میلی‌گرمی وارفارین منجر به افزایش قابل‌توجهی در میانگین AUC (63+%) و نیمه عمر (36+%) S-وارفارین شد. میانگین زمان پروترومبین (PT) تقریباً 35٪ افزایش یافت. این تعامل احتمالاً به دلیل مهار سیستم ایزوآنزیمی سیتوکروم P450 2C9 توسط زافیرلوکاست است. بیمارانی که تحت درمان خوراکی ضد انعقاد وارفارین و زافیرلوکاست قرار می‌گیرند، باید زمان پروترومبین خود را به دقت بررسی کنند و دوز ضد انعقاد را بر این اساس تنظیم کنند (به هشدارها، تجویز همزمان وارفارین مراجعه کنید). هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی با زافیرلوکاست و سایر داروهایی که توسط ایزوآنزیم سیتوکروم P450 2C9 متابولیزه می شوند (به عنوان مثال، تولبوتامید، فنی توئین، کاربامازپین) انجام نشده است. با این حال، زمانی که زافیرلوکاست با این داروها تجویز می شود، باید احتیاط کرد. در یک مطالعه تداخل دارویی بر روی 11 بیمار مبتلا به آسم، مصرف همزمان یک دوز زافیرلوکاست (40 میلی‌گرم) با اریترومایسین (500 میلی‌گرم سه بار در روز به مدت 5 روز) در حالت ثابت منجر به کاهش میانگین سطوح پلاسمایی زافیرلوکاست به دلیل کاهش قابلیت زافیرلوکاست تقریباً 40 درصد شد. مصرف همزمان زافیرلوکاست (20 میلی گرم در روز) یا دارونما در حالت پایدار با یک دوز واحد آماده سازی تئوفیلین رهش پایدار (16 میلی گرم بر کیلوگرم) در 16 پسر و دختر سالم (6 تا 11 سال) تفاوت معنی داری در پارامترهای فارماکوکینتیک تئوفیلین نداشت. مصرف همزمان زافیرلوکاست (80 میلی‌گرم در روز) در حالت پایدار با یک دوز از یک داروی تئوفیلین مایع (6 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در 13 بیمار مبتلا به آسم، 18 تا 44 سال، منجر به کاهش میانگین سطح پلاسمایی زافیرلوکاست تقریباً 30 درصد شد، اما تأثیری بر سطوح پلاسماوفیلین مشاهده نشد. موارد نادری از بیمارانی که پس از افزودن زافیرلوکاست به رژیم موجود تئوفیلین، با یا بدون علائم بالینی یا علائم سمیت تئوفیلین افزایش یافته بودند، گزارش شده است. مکانیسم تعامل بین زافیرلوکاست و تئوفیلین در این بیماران ناشناخته است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). مصرف همزمان زافیرلوکاست (40 میلی‌گرم در روز) با آسپرین (650 میلی‌گرم چهار بار در روز) منجر به افزایش میانگین سطح پلاسمایی زافیرلوکاست تقریباً 45٪ شد. در یک مطالعه 3 هفته ای یک سو کور، گروه موازی، روی 39 فرد زن سالم که از قرص های ضد بارداری خوراکی استفاده می کردند، 40 میلی گرم دو بار در روز زافیرلوکاست تأثیر قابل توجهی بر غلظت اتینیل استرادیول پلاسما یا اثر ضد بارداری نداشت. مصرف همزمان زافیرلوکاست با فلوکونازول، یک مهارکننده CYP2C9 متوسط، منجر به افزایش سطح پلاسمایی زفیرلوکاست، تقریباً 58٪ (90٪ CI: 28، 95) شد. اهمیت بالینی این تداخل ناشناخته است. قرار گرفتن در معرض زافیرلوکاست احتمالاً توسط سایر مهارکننده های CYP2C9 متوسط ​​و قوی افزایش می یابد. مصرف همزمان زافیرلوکاست با ایتراکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، هیچ تغییری در سطوح پلاسمایی زافیرلوکاست ایجاد نکرد. هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی-دارویی بین زافیرلوکاست و داروهایی که به بازار عرضه می‌شوند شناخته شده است که توسط ایزوآنزیم P450 3A4 (CYP3A4) متابولیزه می‌شوند (مانند مسدودکننده‌های کانال کلسیم دی هیدروپیریدین، سیکلوسپورین، سیزاپراید) انجام نشده است. از آنجایی که زافیرلوکاست به عنوان یک مهارکننده CYP3A4 در شرایط آزمایشگاهی شناخته شده است، استفاده از نظارت بالینی مناسب زمانی که این داروها با زافیرلوکاست تجویز می شوند منطقی است. سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری: در مطالعات سرطان‌زایی دو ساله، زفیرلوکاست با دوزهای 10، 100 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها و 40، 400 و 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها تجویز شد. موش‌های نر با دوز خوراکی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 30 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه‌شده روزانه در بزرگسالان و در کودکان بر اساس mg/m2) افزایش بروز آدنوم سلول‌های کبدی را نشان دادند. موش های ماده در این دوز، شیوع بیشتری از سارکوم هیستوسیتی کل بدن را نشان دادند. موش‌های صحرایی نر و ماده با دوز خوراکی 2000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (که منجر به تقریباً 160 برابر قرار گرفتن در معرض دارو به اضافه متابولیت‌ها از حداکثر دوز خوراکی توصیه‌شده روزانه در بزرگسالان و در کودکان بر اساس مقایسه سطح پلاسمایی زیر منحنی [AUC] مقادیر) زافیرلوکاست، افزایش میزان بروز بی‌سیدگی سلولی ترانس‌پیرین را نشان داد. زافیرلوکاست در دوزهای خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 10 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده روزانه در بزرگسالان و در کودکان بر اساس mg/m 2) در موش ها و در دوزهای خوراکی تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم (که منجر به تقریباً 140 برابر قرار گرفتن در معرض بیشینه یا متابولیسم روزانه از بزرگسالان و بر اساس میزان متابولیسم توصیه شده در بزرگسالان به همراه دارو است) تومورزا نبود. مقایسه AUC پلاسما مقادیر) در موش صحرایی. اهمیت بالینی این یافته ها برای استفاده طولانی مدت از زافیرلوکاست ناشناخته است. Zafirlukast هیچ شواهدی از پتانسیل جهش زایی در سنجش میکروبی معکوس، در سنجش 2 جهش نقطه جلو (CHO-HGPRT و لنفوم موش) یا در دو سنجش برای انحرافات کروموزومی (در شرایط آزمایشگاهی لنفوسیت خون محیطی انسان و سنجش clastogenic vinuussrowayratay) نشان نداد. هیچ مدرکی دال بر اختلال در باروری و تولید مثل در موش های صحرایی نر و ماده تحت درمان با زافیرلوکاست در دوزهای خوراکی تا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 410 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده روزانه در بزرگسالان بر اساس mg/m 2) مشاهده نشد. دسته B بارداری: هیچ تراتوژنیسیتی در دوزهای خوراکی تا 1600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش مشاهده نشد (تقریباً 160 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده روزانه در بزرگسالان بر اساس mg/m 2)، تا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش (تقریباً 410 برابر حداکثر 20 میلی گرم در بزرگسالان به صورت خوراکی توصیه شده) mg/kg/day در میمون‌های سینومولگوس (که تقریباً 20 برابر بیشتر در معرض دارو به علاوه متابولیت ها در مقایسه با حداکثر دوز خوراکی توصیه شده روزانه در بزرگسالان بر اساس مقایسه مقادیر AUC). در دوز خوراکی mg/kg/day 2000 در موش‌های صحرایی، سمیت مادری و مرگ و میر با افزایش بروز تحلیل زودرس جنین مشاهده شد. سقط های خودبخودی در میمون های سینومولگوس با دوز خوراکی سمی مادرانه 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد. هیچ کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات باروری حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش‌بینی نمی‌کند، زفیرلوکاست باید در دوران بارداری تنها در صورت نیاز واضح استفاده شود. مادران شیرده: زافیرلوکاست در شیر مادر ترشح می شود. پس از دوز مکرر 40 میلی گرم دو بار در روز در زنان سالم، میانگین غلظت پایدار زافیرلوکاست در شیر مادر 50 نانوگرم در میلی لیتر در مقایسه با 255 نانوگرم در میلی لیتر در پلاسما بود. به دلیل پتانسیل تومورزایی زافیرلوکاست در مطالعات موش و موش و افزایش حساسیت موش‌ها و سگ‌های نوزاد به اثرات نامطلوب زافیرلوکاست، زفیرلوکاست نباید برای مادرانی که با شیر مادر تغذیه می‌کنند تجویز شود. استفاده در کودکان: ایمنی زافیرلوکاست در دوزهای 10 میلی گرم دو بار در روز در 205 بیمار کودک 5 تا 11 ساله در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما که تا شش هفته به طول انجامید و با 179 بیمار در این محدوده سنی که در 52 هفته درمان با برچسب باز شرکت داشتند نشان داده شده است. اثربخشی زافیرلوکاست برای پیشگیری و درمان مزمن آسم در کودکان 5 تا 11 ساله بر اساس برون یابی اثربخشی ثابت شده زفیرلوکاست در بزرگسالان مبتلا به آسم و احتمال اینکه سیر بیماری، و پاتوفیزیولوژی و اثر دارو بین این دو جمعیت به طور قابل ملاحظه ای مشابه باشد، است. دوز توصیه شده برای بیماران 5 تا 11 ساله بر اساس یک مقایسه مطالعات متقابل فارماکوکینتیک زافیرلوکاست در بزرگسالان و افراد اطفال و بر روی مشخصات ایمنی زافیرلوکاست در بیماران بزرگسال و کودکان در دوزهای مساوی یا بالاتر از دوز توصیه شده است. ایمنی و اثربخشی زافیرلوکاست برای کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است. اثر زافیرلوکاست بر رشد کودکان مشخص نشده است. استفاده در سالمندان: بر اساس مقایسه مطالعات متقاطع، کلیرانس زافیرلوکاست در بیماران 65 ساله و بالاتر کاهش می‌یابد به طوری که Cmax و AUC تقریباً 2 تا 3 برابر بیشتر از بیماران جوان‌تر است (دوز و تجویز و فارماکولوژی بالینی را ببینید). در مجموع 8094 بیمار در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما در آمریکای شمالی و اروپا در معرض زافیرلوکاست قرار گرفتند. از این تعداد، 243 بیمار سالمند (سن 65 سال و بالاتر) بودند. هیچ تفاوت کلی در عوارض جانبی در بیماران مسن دیده نشد، به جز افزایش فراوانی عفونت در بین بیماران مسن تحت درمان با زافیرلوکاست در مقایسه با بیماران مسن تحت درمان با دارونما (7.0٪ در مقابل 2.9٪). عفونت ها شدید نبودند، بیشتر در دستگاه تنفسی تحتانی رخ دادند و نیازی به قطع درمان نداشتند. یک کارآزمایی با برچسب باز، کنترل‌نشده و 4 هفته‌ای روی 3759 بیمار مبتلا به آسم، ایمنی و اثربخشی زافیرلوکاست 20 میلی‌گرمی دو بار در روز را در سه گروه سنی بیمار، نوجوانان (12-17 سال)، بزرگسالان (18-65 سال) و سالمندان (بیش از 65 سال) مقایسه کرد. درصد بیشتری از بیماران مسن (n=384) در مقایسه با بزرگسالان و نوجوانان، عوارض جانبی را گزارش کردند. این بیماران مسن بهبود کمتری در معیارهای اثربخشی نشان دادند. در بیماران مسن، عوارض جانبی که در بیش از 1٪ از جمعیت رخ می دهد شامل سردرد (4.7٪)، اسهال و تهوع (1.8٪)، و فارنژیت (1.3٪) بود. سالمندان در این مطالعه کمترین درصد عفونت را در هر سه گروه سنی گزارش کردند.

بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر پایگاه داده ایمنی برای zafirlukast شامل بیش از 4000 داوطلب سالم و بیمار است که زافیرلوکاست دریافت کرده‌اند که از این تعداد 1723 نفر مبتلا به آسم بودند که در کارآزمایی‌هایی به مدت 13 هفته یا بیشتر ثبت‌نام کردند. در مجموع 671 بیمار زافیرلوکاست را به مدت 1 سال یا بیشتر دریافت کردند. اکثر بیماران 18 سال یا بالاتر بودند. با این حال، 222 بیمار بین 12 تا 18 سال زافیرلوکاست دریافت کردند. مقایسه عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥1٪ از بیماران تحت درمان با زافیرلوکاست، و با نرخ های عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما، برای همه کارآزمایی ها در جدول زیر نشان داده شده است. عارضه نامطلوب Zafirlukast PLACEBO N=4058 N=2032 سردرد 12.9% 11.7% عفونت 3.5% 3.4% تهوع 3.1% 2.0% اسهال 2.8% 2.1% درد (عمومی) 1.9% 1.9% غیرطبیعی1. درد 1.8% 1.1% آسیب تصادفی 1.6% 1.5% سرگیجه 1.6% 1.5% درد عضلانی 1.6% 1.5% تب 1.6% 1.1% کمردرد 1.5% 1.2% استفراغ 1.5% 1.1% PT1% 1.1% PT1. 1.3% 1.2% فراوانی کمتر شایع است عوارض جانبی بین زافیرلوکاست و دارونما قابل مقایسه بود. به ندرت، افزایش یک یا چند آنزیم کبدی در بیماران دریافت کننده زافیرلوکاست در آزمایشات بالینی کنترل شده رخ داده است. در کارآزمایی‌های بالینی، بیشتر این موارد در دوزهای چهار برابر بیشتر از دوز توصیه شده مشاهده شده‌اند. عوارض کبدی زیر (که عمدتاً در زنان رخ داده است) از پایش عوارض جانبی پس از بازاریابی در بیمارانی که دوز توصیه شده زافیرلوکاست (40 میلی گرم در روز) را دریافت کرده اند گزارش شده است: موارد هپاتیت علامت دار (با یا بدون هیپربیلی روبینمی) بدون علت قابل انتساب دیگر؛ و به ندرت هیپربیلی روبینمی بدون سایر تست های افزایش عملکرد کبد. در بیشتر، اما نه همه گزارش‌های پس از بازاریابی، علائم بیمار کاهش یافت و آنزیم‌های کبدی پس از قطع زفییرلوکاست به حالت طبیعی یا تقریباً طبیعی بازگشتند. در موارد نادر، بیماران با هپاتیت برق آسا یا نارسایی کبدی، پیوند کبد و مرگ پیش رفته اند (به هشدارها، سمیت کبدی و اقدامات احتیاطی، اطلاعات برای بیماران مراجعه کنید). در کارآزمایی‌های بالینی، نسبت بیماران زافیرلوکاست بالای 55 سال نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما، عفونت را گزارش کردند. یافته مشابهی در سایر گروه های سنی مورد مطالعه مشاهده نشد. این عفونت ها عمدتاً با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند و عمدتاً دستگاه تنفسی را تحت تأثیر قرار می دادند. عفونت ها در هر دو جنس به طور مساوی رخ داده اند، متناسب با دوز کل قرار گرفتن در معرض زافیرلوکاست بوده و با مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای استنشاقی مرتبط بوده اند. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. در موارد نادر، بیماران مبتلا به آسم تحت زافیرلوکاست ممکن است با ائوزینوفیلی سیستمیک، ذات الریه ائوزینوفیلیک، یا علائم بالینی واسکولیت مطابق با سندرم چرگ استراوس، وضعیتی که اغلب با استروئید درمانی سیستمیک درمان می شود، مراجعه کنند. پزشکان باید نسبت به ائوزینوفیلی، بثورات واسکولیتیک، تشدید علائم ریوی، عوارض قلبی و/یا نوروپاتی که در بیمارانشان ظاهر می شود، هوشیار باشند. این رویدادها معمولاً، اما نه همیشه، با کاهش و/یا قطع درمان با استروئید همراه بوده است. این احتمال که زافیرلوکاست ممکن است با ظهور سندرم چرگ استراوس مرتبط باشد را نه می توان رد کرد و نه ثابت کرد (به احتیاط ها، شرایط ائوزینوفیلیک مراجعه کنید). عوارض جانبی عصبی روانپزشکی، از جمله بی خوابی و افسردگی، در ارتباط با درمان با زافیرلوکاست گزارش شده است (به احتیاط ها، رویدادهای عصبی روانی مراجعه کنید)، واکنش های حساسیت مفرط، از جمله کهیر، آنژیوادم و بثورات، با یا بدون تاول، در ارتباط با درمان زفایرلوکاست گزارش شده است. علاوه بر این، گزارش‌هایی از بیمارانی که آگرانولوسیتوز، خونریزی، کبودی، یا ادم، آرترالژی، میالژی، کسالت و خارش را در ارتباط با درمان با زافیرلوکاست تجربه کرده‌اند، گزارش شده است. موارد نادری از بیمارانی که پس از افزودن زافیرلوکاست به رژیم موجود تئوفیلین، با یا بدون علائم بالینی یا علائم سمیت تئوفیلین افزایش یافته بودند، گزارش شده است. مکانیسم تداخل بین زافیرلوکاست و تئوفیلین در این بیماران ناشناخته است و با داده های متابولیسم آزمایشگاهی موجود و نتایج دو مطالعه بالینی تداخل دارویی پیش بینی نشده است (به فارماکولوژی بالینی و اقدامات احتیاطی، تداخلات دارویی مراجعه کنید). بیماران اطفال 5 تا 11 ساله زافرلوکاست از نظر ایمنی در 788 بیمار کودک 5 تا 11 سال مورد ارزیابی قرار گرفته است. در مجموع، 313 بیمار کودک با زافیرلوکاست 10 میلی گرم دو بار در روز یا بیشتر به مدت حداقل 6 ماه تحت درمان قرار گرفتند و 113 نفر از آنها به مدت یک سال یا بیشتر در کارآزمایی های بالینی تحت درمان قرار گرفتند. مشخصات ایمنی زافیرلوکاست 10 میلی گرم دو بار در روز - در مقابل دارونما در کارآزمایی های دوسوکور 4 و 6 هفته ای به طور کلی مشابه آنچه در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان با زافیرلوکاست 20 میلی گرم دو بار در روز مشاهده شد، بود. در بیماران اطفال دریافت کننده زافیرلوکاست در کارآزمایی های بالینی چند دوز، حوادث زیر با فراوانی ≥ 2% و بیشتر از بیماران کودکانی که دارونما دریافت کردند، صرف نظر از ارزیابی علیت رخ داد: سردرد (4.5 در مقابل 4.2%) و درد شکم (2.8 در مقابل 2.3%). تجربه پس از بازاریابی در این گروه سنی شبیه به تجربه در بزرگسالان است، از جمله اختلال عملکرد کبد که ممکن است منجر به نارسایی کبد شود.

مکانیسم اثر زافیرلوکاست یک آنتاگونیست گیرنده انتخابی و رقابتی لکوترین D 4 و E 4 (LTD 4 و LTE 4 ) است که از اجزای ماده با واکنش کند آنافیلاکسی (SRSA) است. تولید سیستینیل لوکوترین و اشغال گیرنده با پاتوفیزیولوژی آسم، از جمله ادم راه هوایی، انقباض عضله صاف، و تغییر فعالیت سلولی مرتبط با فرآیند التهابی که به علائم و نشانه‌های آسم کمک می‌کند، مرتبط است. در یک مطالعه مشخص شد که بیماران مبتلا به آسم 25 تا 100 برابر بیشتر از افراد غیر مبتلا به فعالیت منقبض کننده برونش LTD 4 استنشاق شده حساس هستند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که زافیرلوکاست با فعالیت انقباضی سه لکوترین (LTC 4، LTD 4 و LTE 4) در هدایت ماهیچه صاف راه هوایی حیوانات آزمایشگاهی و انسان مخالفت می کند. زافیرلوکاست از افزایش نفوذپذیری عروق پوستی ناشی از LTD 4 جلوگیری کرد و از هجوم ائوزینوفیل های القایی استنشاقی LTD 4 به ریه های حیوانات جلوگیری کرد. مطالعات چالش استنشاقی در گوسفند حساس نشان داد که zafirlukast پاسخ راه هوایی به آنتی ژن را سرکوب می کند. این شامل پاسخ فاز اولیه و اواخر و واکنش بیش از حد غیراختصاصی بود. در انسان، زافیرلوکاست از انقباض برونش ناشی از چندین نوع چالش استنشاقی جلوگیری کرد. پیش درمانی با دوزهای خوراکی تک زفیرلوکاست، انقباض برونش ناشی از دی اکسید گوگرد و هوای سرد را در بیماران مبتلا به آسم مهار کرد. پیش درمانی با دوزهای تک زافیرلوکاست واکنش مرحله اولیه و اواخر ناشی از استنشاق آنتی ژن های مختلف مانند علف، شوره گربه، ابروسیا و آنتی ژن های مخلوط را در بیماران مبتلا به آسم کاهش داد. زافیرلوکاست همچنین افزایش واکنش بیش از حد برونش به هیستامین استنشاقی را که به دنبال چالش آلرژن استنشاقی انجام می‌شد، کاهش داد. فارماکوکینتیک بالینی و فراهمی زیستی: جذب زافیرلوکاست پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی معمولاً 3 ساعت پس از مصرف خوراکی به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق زافیرلوکاست ناشناخته است. در دو مطالعه جداگانه، یکی با استفاده از یک وعده غذایی با چربی بالا و دیگری یک وعده غذایی با پروتئین بالا، تجویز زافیرلوکاست همراه با غذا، میانگین فراهمی زیستی را تقریباً 40٪ کاهش داد. توزیع زافیرلوکاست بیش از 99 درصد به پروتئین های پلاسما، عمدتاً آلبومین، متصل می شود. درجه اتصال مستقل از غلظت در محدوده مرتبط بالینی بود. حجم ظاهری توزیع حالت ثابت (V SS/F) تقریباً 70 لیتر است که نشان‌دهنده توزیع متوسط ​​در بافت‌ها است. مطالعات بر روی موش‌های صحرایی با استفاده از زافیرلوکاست نشاندار شده با رادیواکتیو نشان‌دهنده توزیع حداقلی در سراسر سد خونی مغزی است. متابولیسم زافیرلوکاست به طور گسترده متابولیزه می شود. رایج ترین محصولات متابولیک متابولیت های هیدروکسیله هستند که از طریق مدفوع دفع می شوند. متابولیت های زافیرلوکاست که در پلاسما شناسایی شده اند حداقل 90 برابر کمتر از آنتاگونیست های گیرنده LTD 4 نسبت به زافیرلوکاست در یک آزمایش استاندارد در شرایط آزمایشگاهی فعالیت دارند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم‌های کبد انسان نشان داد که متابولیت‌های هیدروکسیله زافیرلوکاست که در مدفوع دفع می‌شوند، از طریق مسیر سیتوکروم P450 2C9 (CYP2C9) تشکیل می‌شوند. مطالعات آزمایشگاهی اضافی با استفاده از میکروزوم‌های کبد انسان نشان می‌دهد که زافیرلوکاست ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 CYP3A4 و CYP2C9 را در غلظت‌هایی نزدیک به غلظت کل پلاسمایی به دست آمده از نظر بالینی مهار می‌کند (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). دفع کلیرانس ظاهری خوراکی (CL/f) زافیرلوکاست تقریباً 20 لیتر در ساعت است. مطالعات روی موش و سگ نشان می دهد که دفع صفراوی راه اصلی دفع است. پس از تجویز خوراکی زافیرلوکاست نشاندار شده با رادیواکتیو به داوطلبان، دفع ادرار تقریباً 10٪ از دوز را تشکیل می دهد و مابقی از طریق مدفوع دفع می شود. زافیرلوکاست در ادرار تشخیص داده نمی شود. در مطالعه هم ارزی زیستی محوری، میانگین نیمه عمر نهایی زافیرلوکاست هم در افراد بالغ سالم و هم در بیماران مبتلا به آسم تقریباً 10 ساعت است. در مطالعات دیگر، میانگین نیمه عمر پلاسمایی زافیرلوکاست در افراد عادی و بیماران مبتلا به آسم از حدود 8 تا 16 ساعت متغیر بود. فارماکوکینتیک زافیرلوکاست تقریباً در محدوده 5 تا 80 میلی گرم خطی است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار زافیرلوکاست متناسب با دوز است و از داده های فارماکوکینتیک تک دوز قابل پیش بینی است. تجمع زافیرلوکاست در پلاسما پس از مصرف دو بار در روز تقریباً 45٪ است. پارامترهای فارماکوکینتیک زافیرلوکاست 20 میلی گرمی که به صورت تک دوز برای 36 داوطلب مرد تجویز می شود با جدول زیر نشان داده شده است. میانگین (% ضریب تغییرات) پارامترهای فارماکوکینتیک زافیرلوکاست پس از تجویز خوراکی 20 میلی گرمی به داوطلبان مرد (36=n) C max ng/ml T max میانه و محدوده h AUC ng

• h/mL t 1/2 h CL/f L/h 326 (31.0) 2 (0.5 - 5.0) 1137 (34) 13.3 (75.6) 19.4 (32) Special Populations Gender: The pharmacokinetics of zafirlukast are similar in males and females. Weight-adjusted apparent oral clearance does not differ due to gender. Race: No differences in the pharmacokinetics of zafirlukast due to race have been observed. Elderly: The apparent oral clearance of zafirlukast decreases with age. In patients above 65 years of age, there is an approximately 2 to 3 fold greater C max and AUC compared to young adult patients. Children: Following administration of a single 20 mg dose of zafirlukast to 20 boys and girls between 7 and 11 years of age, and in a second study, to 29 boys and girls between 5 and 6 years of age, the following pharmacokinetic parameters were obtained: Parameter Children age 5-6 years Mean (% Coefficient of Variation) Children age 7-11 years Mean (% Coefficient of Variation) C max (ng/mL) 756 (39%) 601 (45%) AUC (ng
• h/mL) 2458 (34%) 2027 (38%) t max (h) 2.1 (61%) 2.5 (55%) CL/f (L/h) 9.2 (37%) 11.4 (42%) Weight unadjusted apparent clearance was 11.4 L/h (42%) in the 7 to 11 year old children and 9.2 L/h (37%) in the 5 to 6 year old children, which resulted in greater systemic drug exposures than that obtained in adults for an identical dose. To maintain similar exposure levels in children compared to adults, a dose of 10 mg twice daily is recommended in children 5 to 11 years of age (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Zafirlukast disposition was unchanged after multiple dosing (20 mg twice daily) in children and the degree of accumulation in plasma was similar to that observed in adults. Hepatic Insufficiency: In a study of patients with hepatic impairment (biopsy-proven cirrhosis), there was a reduced clearance of zafirlukast resulting in a 50 to 60% greater C max and AUC compared to normal subjects. Renal Insufficiency: Based on a cross-study comparison, there are no apparent differences in the pharmacokinetics of zafirlukast between renally-impaired patients and normal subjects. Drug-Drug Interactions: The following drug interaction studies have been conducted with zafirlukast (see PRECAUTIONS, Drug Interactions ). Coadministration of multiple doses of zafirlukast (160 mg/day) to steady-state with a single 25 mg dose of warfarin (a substrate of CYP2C9) resulted in a significant increase in the mean AUC (+63%) and half-life (+36%) of S-warfarin. The mean prothrombin time increased by approximately 35%. The pharmacokinetics of zafirlukast were unaffected by coadministration with warfarin. Coadministration of zafirlukast (80 mg/day) at steady-state with a single dose of a liquid theophylline preparation (6 mg/kg) in 13 asthmatic patients, 18 to 44 years of age, resulted in decreased mean plasma concentrations of zafirlukast by approximately 30%, but no effect on plasma theophylline concentrations was observed. Coadministration of zafirlukast (20 mg/day) or placebo at steady-state with a single dose of sustained release theophylline preparation (16 mg/kg) in 16 healthy boys and girls (6 through 11 years of age) resulted in no significant differences in the pharmacokinetic parameters of theophylline. Coadministration of zafirlukast dosed at 40 mg twice daily in a single-blind, parallel-group, 3-week study in 39 healthy female subjects taking oral contraceptives, resulted in no significant effect on ethinyl estradiol plasma concentrations or contraceptive efficacy. Coadministration of zafirlukast (40 mg/day) with aspirin (650 mg four times daily) resulted in mean increased plasma concentrations of zafirlukast by approximately 45%. Coadministration of a single dose of zafirlukast (40 mg) with erythromycin (500 mg three times daily for 5 days) to steady-state in 11 asthmatic patients resulted in decreased mean plasma concentrations of zafirlukast by approximately 40% due to a decrease in zafirlukast bioavailability. Coadministration of zafirlukast with fluconazole, a moderate CYP2C9 inhibitor, resulted in increased plasma levels of zafirlukast, by approximately 58% (90% CI:28, 95). The clinical significance of this interaction is unknown. Zafirlukast exposure is likely to be increased by other moderate and strong CYP2C9 inhibitors. Coadministration of zafirlukast with itraconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, caused no change in plasma levels of zafirlukast. Clinical Studies: Three U.S. double-blind, randomized, placebo-controlled, 13-week clinical trials in 1380 adults and children 12 years of age and older with mild-to-moderate asthma demonstrated that zafirlukast improved daytime asthma symptoms, nighttime awakenings, mornings with asthma symptoms, rescue beta 2 -agonist use, FEV 1 , and morning peak expiratory flow rate. In these studies, the patients had a mean baseline FEV 1 of approximately 75% of predicted normal and a mean baseline beta 2 -agonist requirement of approximately 4 to 5 puffs of albuterol per day. The results of the largest of the trials are shown in the table below. Mean Change from Baseline at Study End Point Zafirlukast 20 mg twice daily N=514 Placebo N=248 Daytime Asthma symptom score (0-3 scale) -0.44 p<0.05, compared to placebo -0.25 Nighttime Awakenings (number per week) -1.27 -0.43 Mornings with Asthma Symptoms (days per week) -1.32 -0.75 Rescue β 2 -agonist use (puffs per day) -1.15 -0.24 FEV 1 (L) +0.15 +0.05 Morning PEFR (L/min) +22.06 +7.63 Evening PEFR (L/min) +13.12 +10.14 In a second and smaller study, the effect of zafirlukast on most efficacy parameters was comparable to the active control (inhaled cromolyn sodium 1600 mcg four times per day) and superior to placebo at end point for decreasing rescue beta 2 -agonist use (figure below). In these trials, improvement in asthma symptoms occurred within one week of initiating treatment with zafirlukast. The role of zafirlukast in the management of patients with more severe asthma, patients receiving antiasthma therapy other than as-needed, inhaled beta 2 -agonists, or as an oral or inhaled corticosteroid-sparing agent remains to be fully characterized. Mean Beta2 - agonist use (puffs/day)

, Mutagenesis, Impairment of Fertility: In two-year carcinogenicity studies, zafirlukast was administered at dietary doses of 10, 100, and 300 mg/kg to mice and 40, 400, and 2000 mg/kg to rats. Male mice at an oral dose of 300 mg/kg/day (approximately 30 times the maximum recommended daily oral dose in adults and in children on a mg/m 2 basis) showed an increased incidence of hepatocellular adenomas; female mice at this dose showed a greater incidence of whole body histocytic sarcomas. Male and female rats at an oral dose of 2000 mg/kg/day (resulting in approximately 160 times the exposure to drug plus metabolites from the maximum recommended daily oral dose in adults and in children based on a comparison of the plasma area-under the curve [AUC] values) of zafirlukast showed an increased incidence of urinary bladder transitional cell papillomas. Zafirlukast was not tumorigenic at oral doses up to 100 mg/kg (approximately 10 times the maximum recommended daily oral dose in adults and in children on a mg/m 2 basis) in mice and at oral doses up to 400 mg/kg (resulting in approximately 140 times the exposure to drug plus metabolites from the maximum recommended daily oral dose in adults and in children based on a comparison of the plasma AUC values) in rats. The clinical significance of these findings for the long-term use of zafirlukast is unknown. Zafirlukast showed no evidence of mutagenic potential in the reverse microbial assay, in 2 forward point mutation (CHO-HGPRT and mouse lymphoma) assays or in two assays for chromosomal aberrations (the in vitro human peripheral blood lymphocyte clastogenic assay and the in vivo rat bone marrow micronucleus assay). No evidence of impairment of fertility and reproduction was seen in male and female rats treated with zafirlukast at oral doses up to 2000 mg/kg (approximately 410 times the maximum recommended daily oral dose in adults on a mg/m 2 basis). Pregnancy Category B: No teratogenicity was observed at oral doses up to 1600 mg/kg/day in mice (approximately 160 times the maximum recommended daily oral dose in adults on a mg/m 2 basis), up to 2000 mg/kg/day in rats (approximately 410 times the maximum recommended daily oral dose in adults on a mg/m 2 basis) and up to 2000 mg/kg/day in cynomolgus monkeys (which resulted in approximately 20 times the exposure to drug plus metabolites compared to that from the maximum recommended daily oral dose in adults based on comparison of the AUC values). At an oral dose of 2000 mg/kg/day in rats, maternal toxicity and deaths were seen with increased incidence of early fetal resorption. Spontaneous abortions occurred in cynomolgus monkeys at the maternally toxic oral dose of 2000 mg/kg/day. There are no adequate and well-controlled trials in pregnant women. Because animal reproductive studies are not always predictive of human response, zafirlukast should be used during pregnancy only if clearly needed. Nursing Mothers: Zafirlukast is excreted in breast milk. Following repeated 40 mg twice-a-day dosing in healthy women, average steady-state concentrations of zafirlukast in breast milk were 50 ng/mL compared to 255 ng/mL in plasma. Because of the potential for tumorigenicity shown for zafirlukast in mouse and rat studies and the enhanced sensitivity of neonatal rats and dogs to the adverse effects of zafirlukast, zafirlukast should not be administered to mothers who are breast-feeding. Pediatric Use: The safety of zafirlukast at doses of 10 mg twice daily has been demonstrated in 205 pediatric patients 5 through 11 years of age in placebo-controlled trials lasting up to six weeks and with 179 patients in this age range participating in 52 weeks of treatment in an open-label extension. The effectiveness of zafirlukast for the prophylaxis and chronic treatment of asthma in pediatric patients 5 through 11 years of age is based on an extrapolation of the demonstrated efficacy of zafirlukast in adults with asthma and the likelihood that the disease course, and pathophysiology and the drug’s effect are substantially similar between the two populations. The recommended dose for the patients 5 through 11 years of age is based upon a cross-study comparison of the pharmacokinetics of zafirlukast in adults and pediatric subjects, and on the safety profile of zafirlukast in both adult and pediatric patients at doses equal to or higher than the recommended dose. The safety and effectiveness of zafirlukast for pediatric patients less than 5 years of age has not been established. The effect of zafirlukast on growth in children has not been determined. Geriatric Use: Based on cross-study comparison, the clearance of zafirlukast is reduced in patients 65 years of age and older such that C max and AUC are approximately 2- to 3-fold greater than those of younger patients (see DOSAGE AND ADMINISTRATION and CLINICAL PHARMACOLOGY ). A total of 8094 patients were exposed to zafirlukast in North American and European short-term placebo-controlled clinical trials. Of these, 243 patients were elderly (age 65 years and older). No overall difference in adverse events was seen in the elderly patients, except for an increase in the frequency of infections among zafirlukast-treated elderly patients compared to placebo-treated elderly patients (7.0% vs. 2.9%). The infections were not severe, occurred mostly in the lower respiratory tract, and did not necessitate withdrawal of therapy. An open-label, uncontrolled, 4-week trial of 3759 asthma patients compared the safety and efficacy of zafirlukast 20 mg given twice daily in three patient age groups, adolescents (12-17 years), adults (18-65 years), and elderly (greater than 65 years). A higher percentage of elderly patients (n=384) reported adverse events when compared to adults and adolescents. These elderly patients showed less improvement in efficacy measures. In the elderly patients, adverse events occurring in greater than 1% of the population included headache (4.7%), diarrhea and nausea (1.8%), and pharyngitis (1.3%). The elderly reported the lowest percentage of infections of all three age groups in this study.