زانامیویر

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• برونکواسپاسم: موارد جدی و گاهی کشنده رخ داده است. در افراد مبتلا به بیماری زمینه ای راه های هوایی توصیه نمی شود. در صورت بروز برونکواسپاسم یا کاهش عملکرد تنفسی RELENZA را قطع کنید. (5.1)
• واکنش های آلرژیک: در صورت بروز یا مشکوک شدن به واکنش آلرژیک، مصرف RELENZA را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. (5.2)
• رویدادهای عصبی روانپزشکی: بیماران مبتلا به آنفولانزا، به ویژه بیماران اطفال، ممکن است در اوایل بیماری خود در معرض افزایش خطر تشنج، گیجی یا رفتار غیرعادی باشند. برای علائم رفتار غیرعادی نظارت کنید. (5.3)
• شرایط پزشکی زمینه ای پرخطر: ایمنی و اثربخشی در این بیماران نشان داده نشده است. (5.4)

5.1 برونکواسپاسم RELENZA برای درمان یا پیشگیری از آنفولانزا در افراد مبتلا به بیماری زمینه ای راه های هوایی (مانند آسم یا بیماری مزمن انسدادی ریه) توصیه نمی شود. موارد جدی برونکواسپاسم، از جمله مرگ و میر، در طول درمان با RELENZA در بیماران با و بدون بیماری زمینه ای راه های هوایی گزارش شده است. بسیاری از این موارد در طول پس از بازاریابی گزارش شده و ارزیابی علیت مشکل بود. RELENZA باید در هر بیماری که دچار برونکواسپاسم یا کاهش عملکرد تنفسی شود، قطع شود. ممکن است نیاز به درمان فوری و بستری شدن در بیمارستان باشد. برخی از بیماران بدون بیماری ریوی قبلی نیز ممکن است ناهنجاری‌های تنفسی ناشی از عفونت حاد تنفسی داشته باشند که می‌تواند شبیه واکنش‌های نامطلوب دارویی باشد یا آسیب‌پذیری بیمار را نسبت به واکنش‌های نامطلوب دارویی افزایش دهد. برونکواسپاسم پس از تجویز زانامیویر در 1 نفر از 13 فرد مبتلا به آسم خفیف یا متوسط ​​(اما بدون بیماری حاد شبه آنفلوانزا) در یک کارآزمایی فاز 1 ثبت شد. در یک کارآزمایی فاز 3 روی افراد مبتلا به بیماری حاد آنفلوانزا که بر آسم زمینه‌ای یا بیماری انسدادی مزمن ریه اضافه شده بود، 10٪ (24 از 244) از افراد تحت درمان با زانامیویر و 9٪ (22 از 237) تحت دارونما، بیش از 20٪ کاهش حجم EV در 5 روز اجباری را تجربه کردند. اگر استفاده از RELENZA برای بیمار مبتلا به بیماری زمینه ای راه های هوایی در نظر گرفته شود، خطرات و مزایای بالقوه باید به دقت سنجیده شود. اگر تصمیم به تجویز RELENZA برای چنین بیمار گرفته شود، این کار باید تنها در شرایط نظارت دقیق بر عملکرد تنفسی، مشاهده دقیق و مراقبت‌های حمایتی مناسب، از جمله در دسترس بودن برونکودیلاتورهای سریع‌الاثر انجام شود.

5.2 واکنش های آلرژیک واکنش های آلرژیک مانند، از جمله ادم اوروفارنکس، بثورات جدی پوستی، و آنافیلاکسی در تجربه پس از بازاریابی با RELENZA گزارش شده است. در صورت بروز یا مشکوک شدن به واکنش آلرژیک، RELENZA باید قطع شود و درمان مناسب انجام شود.

5.3 رویدادهای عصبی روانی آنفولانزا می تواند با انواع علائم عصبی و رفتاری همراه باشد که می تواند شامل حوادثی مانند تشنج، توهم، هذیان و رفتار غیرعادی باشد که در برخی موارد منجر به پیامدهای کشنده می شود. این رویدادها ممکن است در زمینه آنسفالیت یا آنسفالوپاتی رخ دهند، اما می توانند بدون بیماری شدید آشکار رخ دهند. گزارش‌های پس از بازاریابی از هذیان و رفتار غیرطبیعی منجر به آسیب در بیماران مبتلا به آنفولانزا که مهارکننده‌های نورآمینیداز (NAIs) از جمله RELENZA دریافت می‌کردند، وجود دارد. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، تخمین فراوانی را نمی‌توان انجام داد، اما به نظر می‌رسد بر اساس داده‌های استفاده از RELENZA، غیرمعمول باشند. این رویدادها عمدتاً در میان بیماران اطفال گزارش شده و اغلب شروع ناگهانی و رفع سریع داشتند. مشارکت RELENZA در این رویدادها ثابت نشده است. بیماران مبتلا به آنفولانزا باید از نظر علائم رفتار غیر طبیعی به دقت تحت نظر باشند. در صورت بروز علائم عصبی روانی، خطرات و مزایای ادامه درمان باید برای هر بیمار ارزیابی شود.

5.4 محدودیت های جمعیت های مورد مطالعه ایمنی و اثربخشی در بیماران با شرایط پزشکی زمینه ای پرخطر نشان داده نشده است. هیچ اطلاعاتی در مورد درمان آنفولانزا در بیماران با هر وضعیت پزشکی به اندازه کافی شدید یا ناپایدار در دسترس نیست که در معرض خطر قریب الوقوع نیاز به مدیریت بستری در نظر گرفته شود.

5.5 عفونت های باکتریایی عفونت های باکتریایی جدی ممکن است با علائمی شبیه آنفولانزا شروع شوند یا ممکن است همزمان با آنفلوانزا وجود داشته باشند یا به عنوان عوارض در طول دوره آنفولانزا رخ دهند. RELENZA برای جلوگیری از چنین عوارضی نشان داده نشده است.

5.6 اهمیت روش صحیح مصرف پودر استنشاقی RELENZA نباید به صورت محلولی برای تجویز با نبولیزاسیون یا تهویه مکانیکی تبدیل شود. گزارش هایی از بیماران بستری در بیمارستان مبتلا به آنفولانزا وجود دارد که محلول ساخته شده با پودر استنشاقی RELENZA را دریافت کرده اند که توسط نبولیزاسیون یا تهویه مکانیکی تجویز شده است، از جمله یک مورد مرگبار که در آن گزارش شده است که لاکتوز موجود در این فرمول مانع عملکرد صحیح تجهیزات می شود. پودر استنشاقی RELENZA فقط باید با استفاده از دستگاه ارائه شده استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.7 اهمیت استفاده صحیح از DISKHALER استفاده مؤثر و ایمن از RELENZA مستلزم استفاده صحیح از DISKHALER برای استنشاق دارو است. در صورت در نظر گرفتن استفاده از RELENZA، تجویزکنندگان باید توانایی کودکان خردسال در استفاده از سیستم زایمان را به دقت ارزیابی کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• برونکواسپاسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• اطلاعات ایمنی در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای راه های هوایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• واکنش های آلرژیک مانند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 1.5٪ از افراد تحت درمان با RELENZA و شایع تر از افراد تحت درمان با دارونما عبارتند از:
• آزمایشات درمان - سینوزیت، سرگیجه. (6.1)
• آزمایشات پیشگیری – تب و/یا لرز، آرترالژی، و روماتیسم مفصلی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با گلکسو اسمیت کلاین به شماره 1-888-825-5249 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. دارونما مورد استفاده در کارآزمایی‌های بالینی شامل پودر لاکتوز استنشاقی بود که همچنین وسیله‌ای برای داروی فعال است. بنابراین، برخی از عوارض جانبی که در فرکانس‌های مشابه در گروه‌های درمانی مختلف رخ می‌دهند، می‌توانند با استنشاق وسیله نقلیه لاکتوز مرتبط باشند. درمان کارآزمایی های بالینی آنفولانزا در بزرگسالان و نوجوانان: عوارض جانبی که با بروز بیشتر یا مساوی 1.5 درصد در کارآزمایی‌های درمانی رخ داده‌اند در جدول 1 فهرست شده‌اند. این جدول عوارض جانبی را نشان می‌دهد که در افراد 12 ساله و بالاتر که RELENZA 10 میلی‌گرم استنشاقی دو بار در روز دریافت کرده‌اند، RELENZA در همه رژیم‌های استنشاقی، و دارونما استنشاقی دو بار در روز (جایی که داروی RELENZA یکسان استفاده می‌شود) رخ می‌دهد. جدول 1. خلاصه عوارض جانبی ≥1.5% بروز در طول درمان در بزرگسالان و نوجوانان a شامل کارآزمایی‌هایی می‌شود که در آنها RELENZA به صورت داخل بینی (6.4 میلی‌گرم 2 تا 4 بار در روز علاوه بر آماده‌سازی استنشاقی) و/یا استنشاق بیشتر از دوز توصیه‌شده فعلی (Q.i.d.) تزریق شد. عوارض جانبی RELENZA پلاسبو (خودروی لاکتوز) (تعداد = 1520) 10 میلی گرم روزانه. استنشاقی (1132=n) همه رژیم های دوز a (2289=n) بدن به طور کلی سردرد 2% 2% 3% اسهال گوارشی 3% 3% 4% تهوع 3% 3% 3% استفراغ 1% 1% 2% علائم تنفسی 2% علائم 3% 2% 3% سرفه 2% 2% 3% سینوزیت 3% 2% 2% عفونت گوش، حلق و بینی 2% 1% 2% سیستم عصبی سرگیجه 2% 1% <1% عوارض جانبی اضافی در کمتر از 1.5% افراد رخ می دهد. دریافت RELENZA شامل ضعف، خستگی، تب، درد شکم، میالژی، آرترالژی و کهیر بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی در کارآزمایی های درمانی فاز 3 شامل افزایش آنزیم های کبدی و کراتین فسفوکیناز (CPK)، لنفوپنی و نوتروپنی بود. این موارد در نسبت‌های مشابهی از دریافت‌کنندگان دارونما با وسیله نقلیه زانامیویر و لاکتوز با بیماری حاد شبه آنفلوانزا گزارش شده‌اند. کارآزمایی‌های بالینی در افراد اطفال: عوارض جانبی که با بروز بیشتر یا مساوی 1.5 درصد در کودکان دریافت‌کننده دوزهای درمانی RELENZA در 2 کارآزمایی فاز 3 رخ داده‌اند، در جدول 2 فهرست شده‌اند. این جدول عوارض جانبی را در کودکان 5 تا 12 ساله نشان می‌دهد که RELENZA 10 میلی‌گرم استنشاقی دو بار در روز و دارونما استنشاقی دو بار در روز دریافت می‌کنند (جایی که دارونما شامل همان وسیله نقلیه لاکتوز مورد استفاده در RELENZA است). جدول 2. خلاصه ای از عوارض جانبی ≥1.5% بروز در طول درمان در افراد اطفال a a شامل زیرمجموعه ای از افراد دریافت کننده RELENZA برای درمان آنفولانزا در یک کارآزمایی پیشگیرانه است. عوارض جانبی RELENZA 10 میلی گرم در روز. استنشاقی (n = 291) دارونما (وسایل نقلیه لاکتوز) (n = 318) عفونت های تنفسی گوش، بینی و گلو 5% 5% خونریزی گوش، بینی و گلو <1% 2% آسم <1% 2% سرفه <1% 2% سرفه <1% 2% استفراغ گوارشی 2% استفراغ 2%aar <1% 2% در 1 از 2 کارآزمایی شرح داده شده در جدول 2، برخی اطلاعات اضافی از کودکان (5 تا 12 سال) بدون بیماری حاد شبه آنفلوانزا در دسترس است. رژیم پروفیلاکسی تحقیقاتی RELENZA. 132 کودک RELENZA و 145 کودک دارونما دریافت کردند. در میان این کودکان، علائم و نشانه‌های بینی (زانامیویر 20٪، دارونما 9٪)، سرفه (زانامیویر 16٪، دارونما 8٪)، و ناراحتی و درد گلو/لوزه (زانامیویر 11٪، دارونما 6٪) با RELENZA بیشتر از دارونما گزارش شد. در یک زیرمجموعه با بیماری مزمن ریوی، عوارض جانبی تنفسی تحتانی (به عنوان آسم، سرفه یا عفونت‌های تنفسی ویروسی که می‌تواند شامل علائم مشابه آنفولانزا باشد) در 7 نفر از 7 دریافت‌کننده زانامیویر و 5 نفر از 12 دریافت‌کننده دارونما گزارش شد. کارآزمایی های پیشگیری از آنفلوانزا در خانواده/خانواده: عوارض جانبی که با بروز بیش از یا مساوی 1.5 درصد در 2 کارآزمایی پیشگیرانه رخ داده اند در جدول 3 فهرست شده اند. این جدول عوارض جانبی را نشان می دهد که در افراد 5 ساله و بالاتر که RELENZA 10 میلی گرم استنشاقی یک بار در روز به مدت 10 روز دریافت می کردند، رخ می دهد. جدول 3. خلاصه ای از عوارض جانبی ≥1.5% بروز در طول کارآزمایی های پروفیلاکسی 10 روزه در بزرگسالان، نوجوانان و کودکان a در کارآزمایی های پیشگیرانه، علائم مرتبط با بیماری شبه آنفلوانزا به عنوان عوارض جانبی در نظر گرفته شد. آزمودنی ها در طول یک فصل تنفسی زمستانی ثبت نام کردند که در طی آن هر گونه علائمی که رخ می داد به عنوان عوارض جانبی ثبت می شد. عوارض جانبی موارد تماس RELENZA (n = 1068) دارونما (n = 1059) عفونت های تنفسی ویروسی تنفسی تحتانی 13% 19% سرفه 7% 9% سردردهای عصبی 13% 14% گوش و بینی و گلو 8% 9% التهاب بینی 1% 2% درد عضلانی اسکلتی 3% 3% مشکلات غدد درون ریز و متابولیک تغذیه (کاهش یا افزایش اشتها و بی اشتهایی) 2% 2% تهوع و استفراغ گوارشی 1% 2% کسالت و خستگی غیر اختصاصی 5% 5% اختلالات تنظیم دما (تب و/یا لرز) 5% 4% کارآزمایی های پیشگیری اجتماعی: عوارض جانبی که با بروز سه گانه بیش از 21% و یا بیشتر از 5% بروز می کنند. در جدول 4. این جدول عوارض جانبی را نشان می دهد که در افراد 5 ساله و بالاتر که RELENZA 10 میلی گرم استنشاقی یک بار در روز به مدت 28 روز دریافت می کردند، رخ می دهد. جدول 4. خلاصه ای از عوارض جانبی ≥1.5% بروز در طول کارآزمایی های 28 روزه پروفیلاکسی در بزرگسالان، نوجوانان و کودکان و در کارآزمایی های پیشگیرانه، علائم مرتبط با بیماری شبه آنفلوانزا به عنوان عوارض جانبی در نظر گرفته شد. آزمودنی ها در طول یک فصل تنفسی زمستانی ثبت نام کردند که در طی آن هر گونه علائمی که رخ می داد به عنوان عوارض جانبی ثبت می شد. عارضه جانبی RELENZA (n = 2231) دارونما (n = 2239) سردردهای عصبی 24% 26% گوش، بینی و گلو ناراحتی و درد گلو و لوزه ها 19% 20% علائم و نشانه های بینی 12% 13% عفونت های گوش و حلق و بینی 2% سرفه 17% 18% عفونت های تنفسی ویروسی 3% 4% درد عضلانی اسکلتی 8% 8% درد عضلانی اسکلتی 6% 6% آرترالژی و روماتیسم مفصلی 2% <1% مشکلات غدد درون ریز و متابولیک تغذیه (کاهش یا افزایش اشتها و بی اشتهایی) 4% 4% تهوع و استفراغ گوارشی 2% 3% اسهال 2% 2% اختلالات تنظیم دما غیر اختصاصی (تب و/یا لرز) 9% 10% ضعف 8% احساس خستگی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید RELENZA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های آلرژیک واکنش آلرژیک یا آلرژیک مانند، از جمله ادم اوروفارنکس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دلیریوم روانپزشکی، شامل علائمی مانند تغییر سطح هوشیاری، گیجی، رفتار غیرعادی، هذیان، توهم، بی قراری، اضطراب، کابوس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. آریتمی های قلبی، سنکوپ. تشنج های عصبی در مدت کوتاهی پس از استنشاق زانامیویر، اپیزودهای شبه وازوواگال گزارش شده است. برونکواسپاسم تنفسی، تنگی نفس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ادم پوست صورت؛ بثورات پوستی، از جمله واکنش های جدی پوستی (به عنوان مثال، اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی)؛ کهیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از مطالعات منتشر شده نشان می دهد که استفاده از RELENZA در دوران بارداری با افزایش خطر نقص مادرزادی یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط نیست. با این حال، این مطالعات با اندازه نمونه کوچک آنها محدود شده است، که مانع از ارزیابی قطعی خطر می شود (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با عفونت آنفلوانزا در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز داخل وریدی یا زیر جلدی زانامیویر با قرار گرفتن در معرض 300 و 150 بار، به ترتیب، مواجهه سیستمیک با حداکثر دوز توصیه شده استنشاقی انسان (MRHID) 10 میلی گرم دو بار در روز مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: زنان باردار در معرض خطر بیشتری از عوارض شدید آنفولانزا هستند، که ممکن است منجر به حاملگی و/یا پیامدهای نامطلوب جنینی شود، از جمله مرگ مادر، مرده‌زایی، نقایص مادرزادی، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن حاملگی. داده های انسانی: مطالعه‌ای از ثبت‌های مبتنی بر جمعیت از دانمارک، نروژ، سوئد و فرانسه، پیامدهای 5824 زن باردار را گزارش کرد که نسخه‌ای را برای NAI در مقایسه با پیامدهای زنان باردار غیرمعمول در جمعیت عمومی گزارش کرد. این مطالعه شامل 1560 زن بود که نسخه ای برای زانامیویر (شامل 321 مواجهه سه ماهه اول بارداری) پر کردند. اگرچه هیچ تجزیه و تحلیل خاصی برای زانامیویر انجام نشد، قرار گرفتن در معرض کلاس NAI در رحم با نقایص مادرزادی عمده، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد، کوچک بودن برای سن حاملگی، مرده‌زایی، عوارض نوزادی یا مرگ و میر نوزاد همراه نبود. چند مطالعه منتشر شده، نتایج زنان باردار در معرض زانامیویر را با نتایج در گروه‌های مقایسه‌کننده مختلف مقایسه کردند. این مطالعات هیچ افزایش خطر نقص مادرزادی، زایمان زودرس یا وزن کم هنگام تولد را نشان نداد. حجم نمونه در این مطالعات بین 50 تا 180 زن باردار در معرض زانامیویر بود که شامل 15 تا 44 زن در سه ماهه اول بارداری بود. محدودیت‌های مطالعات موجود شامل فقدان آنالیزهای خاص برای زانامیویر، قرار گرفتن در معرض احتمالی و طبقه‌بندی نادرست پیامد، و حجم نمونه کوچک است. این محدودیت ها مانع از ارزیابی قطعی ریسک می شود. داده های حیوانات: زانامیویر به صورت داخل وریدی به موش‌ها و خرگوش‌های باردار با دوز 1، 9 یا 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روز 6 تا 15 بارداری [موش] و 7 تا 19 [خرگوش]) تجویز شد. تا بالاترین دوز داخل وریدی زانامیویر (90 میلی گرم/کیلوگرم در روز)، هیچ گونه اثر نامطلوب مادری یا جنینی-جنی مشاهده نشد که منجر به قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک (AUC) تخمین زده شده هم از موش و هم در خرگوش، 300 برابر بیشتر از مواجهه با MRHID شد. در یک مطالعه جداگانه، زانامیویر به صورت زیر جلدی به موش‌های باردار با دوزهای 3، 27 و 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در سه دوز منقسم در طول اندام‌زایی (روز 7 تا 17 بارداری) تجویز شد. افزایش بروز تغییرات و تغییرات اسکلتی و احشایی در دوز بالا (240 میلی گرم / کیلوگرم / روز) مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوب مادری یا جنینی در دوز متوسط ​​(27 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد که منجر به قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک (AUC) 150 برابر در معرض قرار گرفتن در MRHID بود. در مطالعات رشد پیش از تولد و پس از تولد در موش‌ها، زانامیویر به‌صورت داخل وریدی با دوز 1، 9 یا 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روز 0 تا 19 بارداری) یا از اواخر بارداری تا زایمان و شیردهی (روز 16 بارداری تا روز 21 پس از زایمان / شیردهی) تجویز شد. هیچ اثر قابل توجهی در فرزندان در مواجهه با داروهای سیستمیک (AUC) که 300 برابر قرار گرفتن در معرض MRHID تخمین زده می شود، مشاهده نشد. زانامیویر در سرتاسر جفت در موش‌های باردار و خرگوش‌ها توزیع شد و کمتر از 0.04 درصد از دوز تجویز شده مادر از جنین در روز 12 بارداری بازیابی شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود زانامیویر در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. داده هایی از بزرگسالان وجود دارد که فراهمی زیستی خوراکی کم زانامیویر را نشان داده است. داده‌های محدود از گزارش‌های موردی پس از بازاریابی، نگرانی ایمنی را در نوزادانی که در معرض شیر مادر مادرانی که از RELENZA استفاده می‌کنند، نشان نداده است. زانامیویر در شیر موش‌های شیرده بدون تأثیر بر نوزادان شیرده وجود داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به RELENZA و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از RELENZA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در یک مطالعه شیردهی، زانامیویر در شیر موش‌های شیرده که زانامیویر به‌صورت داخل وریدی (10 میلی‌گرم/کیلوگرم) در روز 10 پس از زایمان/شیردهی تجویز شده بود، با حداکثر غلظت شیر ​​تقریباً 10 درصد غلظت پلاسمایی مادر در 30 دقیقه پس از مصرف دفع شد. هیچ اثری از زانامیویر بر رشد و تکامل پس از تولد در نوزادان شیرده در بالاترین دوز داخل وریدی آزمایش شده در موش مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با زانامیویر تقریباً 300 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در MRHID بود.

8.4 درمان استفاده از آنفولانزا در کودکان ایمنی و اثربخشی RELENZA برای درمان آنفولانزا در بیماران کودکان کمتر از 7 سال ارزیابی نشده است، اما در یک کارآزمایی درمانی فاز 3 در کودکان مورد مطالعه قرار گرفت، که در آن 471 کودک 5 تا 12 ساله زانامیویر یا دارونما را دریافت کردند. نوجوانان در 3 کارآزمایی اصلی درمان بزرگسالان فاز 3 وارد شدند. در این آزمایشات، 67 بیمار 12 تا 16 ساله بودند. هیچ تفاوت قطعی در ایمنی و اثربخشی بین این بیماران نوجوان و بزرگسالان جوان مشاهده نشد. در یک کارآزمایی فاز 1 بر روی 16 کودک 6 تا 12 ساله با علائم و نشانه‌های بیماری تنفسی، 4 کودک از طریق DISKHALER حداکثر سرعت جریان دمی (PIFR) قابل اندازه‌گیری را ایجاد نکردند (3 مورد بدون استنشاق کافی در صورت درخواست، 1 کودک با داده‌های از دست رفته)، 9 نفر دارای PIFR قابل اندازه‌گیری و 3 در هر PIFR قابل اندازه‌گیری بودند. فقط 1 از 2 استنشاق. هیچ یک از دو کودک 6 ساله و یکی از دو کودک 7 ساله PIFR قابل اندازه گیری تولید نکردند. به طور کلی، 8 کودک از 16 کودک (شامل همه کودکان زیر 8 سال) یا جریان دمی قابل اندازه گیری را از طریق DISKHALER تولید نکردند یا حداکثر نرخ جریان دمی زیر 60 لیتر در دقیقه در نظر گرفته شده برای دستگاه تحت آزمایش استاندارد در شرایط آزمایشگاهی را تولید کردند. فقدان سرعت جریان قابل اندازه‌گیری مربوط به غلظت‌های سرمی کم یا غیرقابل تشخیص بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در صورت در نظر گرفتن نسخه رلنزا، تجویزکنندگان باید توانایی کودکان خردسال را در استفاده از سیستم زایمان به دقت ارزیابی کنند. پیشگیری از آنفولانزا ایمنی و اثربخشی RELENZA برای پیشگیری از آنفولانزا در 4 کارآزمایی فاز 3 مورد مطالعه قرار گرفته است که در آن 273 کودک 5 تا 11 ساله و 239 نوجوان 12 تا 16 ساله RELENZA دریافت کردند. هیچ تفاوتی در ایمنی و اثربخشی بین افراد کودکان و بزرگسالان مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در 6 کارآزمایی بالینی RELENZA برای درمان آنفولانزا، 59 نفر در سن 65 سال و بالاتر، در حالی که 24 نفر در سن 75 سال و بالاتر بودند. از تعداد کل افراد در 4 کارآزمایی بالینی RELENZA برای پیشگیری از آنفولانزا در خانواده ها و محیط های اجتماعی، 954 نفر در سن 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 347 نفر در سن 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. بیماران مسن ممکن است برای استفاده از دستگاه به کمک نیاز داشته باشند. در 2 کارآزمایی اضافی RELENZA برای پیشگیری از آنفولانزا در محیط خانه سالمندان، اثربخشی نشان داده نشد [به موارد مصرف و مصرف (1.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی ایمنی و اثربخشی در حضور نارسایی شدید کلیوی ثبت نشده است. به دلیل فراهمی زیستی سیستمیک کم زانامیویر پس از استنشاق خوراکی، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، پتانسیل تجمع دارو باید در نظر گرفته شود.

12.1 مکانیسم اثر Zanamivir یک داروی ضد ویروسی با فعالیت در برابر ویروس آنفولانزا است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 40 فرد سالم، زانامیویر 600 میلی گرم و 1200 میلی گرم داخل وریدی (60 و 120 برابر دوز در RELENZA) تأثیری بر فاصله QTc نداشت و فاصله PR را طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب و فراهمی زیستی مطالعات فارماکوکینتیک زانامیویر استنشاقی خوراکی نشان می دهد که تقریباً 4 تا 17 درصد از دوز استنشاقی به صورت سیستمیک جذب می شود. حداکثر غلظت سرمی بین 17 تا 142 نانوگرم در میلی لیتر در عرض 1 تا 2 ساعت پس از دوز 10 میلی گرمی بود. سطح زیر منحنی غلظت سرمی در مقابل زمان (AUC∞) از 111 تا 1364 نانوگرم متغیر بود.

• ساعت / میلی لیتر توزیع اتصال به پروتئین پلاسما زانامیویر کمتر از 10 درصد و نسبت خون به پلاسما 0.56 است. حجم توزيع تقريباً 16 ليتر است. 2 محل اصلي رسوب عبارتند از اوروفارنکس و ريه (به ترتيب ميانگين 77.6% و 13.2%). دفع نیمه عمر سرمی زانامیویر پس از تجویز استنشاقی خوراکی بین 2.5 تا 5.1 ساعت است. متابولیسم: هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است. دفع: زانامیویر از طریق فیلتراسیون کلیوی با دفع تک دوز در عرض 24 ساعت دفع می شود. کل ترخیص کالا از گمرک بین 2.5 تا 10.9 لیتر در ساعت است. داروی جذب نشده از طریق مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک زانامیویر در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: پس از یک دوز 4 میلی گرم یا 2 میلی گرم زانامیویر وریدی در داوطلبان مبتلا به نارسایی کلیوی که با روش Cockcroft و Gault تعیین شد، افزایش قابل توجهی در مواجهه سیستمیک مشاهده شد (جدول 5). جدول 5. قرار گرفتن در معرض زانامیویر در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی در مقایسه با افراد سالم Cmax = حداکثر غلظت سرمی. AUC0-inf = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان سرم از صفر تا بی نهایت. CrCl = پاکسازی کراتینین. یک میانگین هندسی (95% فاصله اطمینان). CrCl > 70 میلی لیتر در دقیقه (n = 7) CrCl = 25-70 میلی لیتر در دقیقه (n = 5) CrCl <25 میلی لیتر در دقیقه (n = 5) C max (ng/mL) a 257 (182, 363) 316 (234, 427, 427) (234, 427, 8, 20, 20, 20) (ng∙h/mL) a 737 (567, 957) 1,519 (1181, 1954) 2,587 (1514, 4419) بیماران اطفال: فارماکوکینتیک زانامیویر در کودکان مبتلا به علائم و نشانه های بیماری تنفسی مورد بررسی قرار گرفت. 16 آزمودنی، 6 تا 12 ساله، یک دوز واحد 10 میلی گرم پودر خشک زانامیویر را از طریق DISKHALER دریافت کردند. پنج نفر یا غلظت سرمی زانامیویر غیرقابل شناسایی داشتند یا غلظت‌های دارویی پایین (32/8 تا 38/10 نانوگرم در میلی‌لیتر) داشتند که پس از 5/1 ساعت قابل تشخیص نبود. یازده آزمودنی دارای مقادیر میانه C max 43 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 15 تا 74) و مقادیر متوسط ​​AUC∞ 167 نانوگرم بودند.
• ساعت در میلی لیتر (محدوده: 58 تا 279). غلظت‌های پایین یا غیرقابل تشخیص سرم به فقدان PIFR قابل اندازه‌گیری در افراد خاص مرتبط بود [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران سالمندان: فارماکوکینتیک زانامیویر در افراد بالای 65 سال مطالعه نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جنسیت، نژاد و وزن: هیچ تغییر فارماکوکینتیک قابل توجه بالینی مرتبط با جنسیت، نژاد یا وزن وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی زانامیویر سوبسترای ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) یا P-گلیکوپروتئین (P-gp) نیست، ناقل‌های کلیوی OAT1-4، OCT1-3 یا URAT1 را مهار نمی‌کند و ایزوآنزیم‌های CYP را مهار نمی‌کند. 2D6، 2E1 و 3A4 در میکروزوم های کبد انسان.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Zanamivir یک مهارکننده نورآمینیداز ویروس آنفولانزا (NA) است، آنزیمی که ذرات ویروسی را از غشای پلاسمایی سلول های آلوده آزاد می کند و باعث گسترش ویروس در دستگاه تنفسی می شود. در سنجش های مهار نورآمینیداز، زانامیویر در برابر تمام زیرگروه های آنزیم NA N1 تا N9 فعال است. میانگین غلظت پایه مهارکننده نورآمینیداز 50% (IC 50) زانامیویر برای آنفولانزای نوع A زیرگروه H1N1، آنفولانزا نوع A زیرگروه H3N2، و ویروس آنفولانزا نوع B 0.85 نانومولار (n = 31؛ محدوده: 0.45 = 0.45 تا 1nM) بود. محدوده: 0.33 تا 2.04 nM)، و 3.86 nM (n = 16؛ محدوده: 2.02 تا 5.77 nM)، به ترتیب، در یک سنجش نورتابی شیمیایی. جایگزین‌های اسید آمینه در محل فعال نورآمینیداز یافت شده است که حساسیت ویروس را به زانامیویر کاهش می‌دهد (به مقاومت مراجعه کنید). فعالیت ضد ویروسی Zanamivir نشان داده است که جدایه های آزمایشگاهی و بالینی ویروس آنفولانزا را در کشت سلولی مهار می کند. میانگین مقادیر EC 50 زانامیویر در سنجش های کشت سلولی برای آنفولانزای نوع A (زیرگروه های H1N1 و H3N2) و ویروس های آنفولانزای نوع B 210 نانومولار (70 نانوگرم در میلی لیتر) (n = 10؛ محدوده: 1 تا 16000 نانومولار، محدوده 14:14 nM) بود. به ترتیب 1 تا 1700 نانومولار و 18 نانومولار (6 نانومتر بر میلی لیتر) (n = 9؛ محدوده: 3 تا 1300 نانومولار). ارتباط بین مهار کشت سلولی ویروس آنفولانزا توسط زانامیویر و مهار تکثیر ویروس آنفلوانزا در انسان ثابت نشده است. کشت سلولی مقاوم: ویروس‌های آنفولانزا با حساسیت کاهش یافته به زانامیویر در کشت سلولی توسط چندین مسیر ویروس در حضور افزایش غلظت دارو انتخاب شده‌اند. کاهش حساسیت ویروس آنفولانزا به مهار زانامیویر ممکن است با جایگزینی اسید آمینه در پروتئین‌های NA ویروسی و/یا هماگلوتینین (HA) ایجاد شود (جدول 6). جدول 6: جایگزینی اسیدهای آمینه انتخاب شده توسط Zanamivir در مطالعات کشت سلولی NA = نورآمینیداز. HA = هماگلوتینین. شماره گذاری بر اساس A/California/04/2009. b شماره گذاری بر اساس A/Texas/50/2012. ج شماره گذاری بر اساس B/Massachusetts/02/2012. d شماره گذاری HA بعد از پپتید سیگنال پیش بینی شده شروع می شود. نوع پروتئین/زیرگروه A/H1N1 a A/H3N2 b B c NA D199G T148I E117D/G HA d G155E, A197T -- V90A, N145S, N150S, Q226K, L239Q بالینی: ویروس‌های آنفولانزا با جایگزینی و حذف اسیدهای آمینه مرتبط با کاهش حساسیت به زانامیویر در بیماران تحت درمان با زانامیویر و در ویروس‌های در حال گردش از افراد درمان‌نشده شناسایی شده‌اند. تجزیه و تحلیل ژنتیکی این ویروس ها نشان داد که کاهش حساسیت به زانامیویر با جهش هایی مرتبط است که منجر به تغییرات اسید آمینه در NA ویروسی یا HA ویروسی یا هر دو می شود (جدول 7 را ببینید). تأثیر بالینی جایگزین هایی که حساسیت ویروس به زانامیویر را کاهش می دهند متغیر است و ممکن است وابسته به سویه باشد. جدول 7: جایگزینی اسیدهای آمینه مشاهده شده در ویروس از انسان و مرتبط با کاهش حساسیت به Zanamivir NA = نورآمینیداز. HA = هماگلوتینین. شماره گذاری بر اساس A/California/04/2009. b شماره گذاری بر اساس A/Texas/50/2012. ج شماره گذاری بر اساس B/Massachusetts/02/2012. d در بیماران تحت درمان با زانامیویر ظاهر شد. e مصنوع کشت سلولی احتمالی. شماره گذاری HA بعد از پپتید سیگنال پیش بینی شده آغاز می شود. نوع پروتئین/زیرگروه A/H1N1 a A/H3N2 b B c NA N70S، S110F، V116A، I117R، E119D d /G d /K d، H126N، Q136K e، T148A، D151G، Y5، R15، R151 D199Y، I223K/R d /T، S247I/R، G249R، I267V، Q313R، N325K، R368G d، G370D d، I427T، N434S d، G460S E119I/V، e V165I+H274N، G248R+K249E، N294S d، V303I، G320R، T325I d، N329K/R، S333G، N342K، Q391K، D463N P76S، G104E، G104E، T106L+P165L, G108E, P124T, H134N/Q/R, Q138R, P139S, G140R, G145R, R150K d , R154K, K186R+I262T, D197E/N/0/Y, A2 G243D/S، A245T، S246P، G247D+I361V، S249G/N، I348T/V، R374K، L396H، G407S، H431R، W438R HA f L151P d، V163P، D28، S19 R142G d , N225D T198I d ویروس های زئونوز: جایگزین هایی که باعث کاهش حساسیت به زانامیویر می شوند در ویروس های با پتانسیل مشترک بین انسان و دام مشاهده شده است (جدول 8). تأثیر بالینی کاهش حساسیت در این ویروس ها ناشناخته است و اثرات جایگزینی خاص بر حساسیت ویروس به زانامیویر ممکن است وابسته به سویه باشد. جدول 8: جایگزینی اسیدهای آمینه مشاهده شده در ویروس های آنفلوانزای مرغی با پتانسیل زئونوز و مرتبط با کاهش حساسیت به Zanamivir NA = نورآمینیداز. شماره گذاری بر اساس A/Vietnam/1203/2004. b شماره گذاری N2 بر اساس A/Texas/50/2012. ج شماره گذاری بر اساس A/Anhui/1/2013. d در کشت سلولی یا مدل های حیوانی آنفولانزا انتخاب شده است. e در ویروس جدا شده از انسان مشاهده شده است. نوع پروتئین/زیرگروه A/H5N1 a (N2 شماره گذاری b ) A/H7N9 c (N2 شماره گذاری b) NA V96A (116)، E99A/G d (119)، Q116L d (136)، V129A e (149)، D179G (198+T4)، (198) K412E/T (432)، T418I/N (439) E115V e (119)، R148K e (152)، I219K/R e (222)، R289K e (292) انواع مقاوم در گردش ممکن است از فصلی به فصل دیگر تغییر کنند. تجویز کنندگان باید اطلاعات موجود از ایالات متحده را در نظر بگیرند. مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری در مورد الگوهای حساسیت دارویی ویروس آنفولانزا و اثرات درمانی هنگام تصمیم گیری در مورد استفاده از زانامیویر. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع بین زانامیویر و اسلتامیویر یا پرامیویر در سنجش های مهار نورآمینیداز و سنجش های کشت سلولی مشاهده شده است. جایگزینی اسید آمینه NA که نشان داده شده است منجر به کاهش حساسیت به زانامیویر و اسلتامیویر یا پرامیویر می شود در جدول 9 خلاصه شده است. جایگزینی HA مرتبط با کاهش حساسیت به زانامیویر ممکن است حساسیت به همه NAI ها را کاهش دهد. تأثیر بالینی جایگزین‌های مرتبط با کاهش حساسیت به زانامیویر و سایر NAIها متغیر است و ممکن است وابسته به سویه باشد. جدول 9: جایگزینی نورآمینیداز مرتبط با مقاومت به زانامیویر مشاهده شده در ویروس از انسان و ایجاد مقاومت متقاطع به Oseltamivir یا Peramivir در سنجش حساسیت یک شماره گذاری بر اساس A/California/04/2009. b شماره گذاری بر اساس A/Texas/50/2012. ج شماره گذاری بر اساس B/Massachusetts/02/2012. d مصنوع کشت سلولی احتمالی. حذف اسیدهای آمینه SASG. مهارکننده نورآمینیداز نوع / زیرگروه A/H1N1 a A/H3N2 b B c Oseltamivir S110F, V116A, E119D/G, H126N, D151G d +H275Y, R152K, Y155H, D1923,R/Y,D1923,R/Y4 I267V، Q313R، N325K، R368K، I427T E119I/V، D151V، ∆245-248 e، R292K، N294S، V303I، G320R، N329K/R، S333G، Q43S، D391، P434K، G104E، E105K، G108E، E117D/G، H134R، P139S، G140R، R150K، D197E/N/Y، A200T، I221L/N/T، G243D/S، A245T، I348T, R374K, G407S, H431R, W438R Peramivir E119D/G, H126N, Q136K d , D151G d +H275Y, D199G, I223R/K, S247R, I426K/Q, I427T, Q1,, D151A/G d /V، R292K، N342K، Q391K، D463N G104E، E105K، G108E، E117G، H134N/R، Q138R، P139S، G140R، G145R، D145R، D104E/YN2T، D1972 کارآزمایی تداخل واکسن آنفلوانزا G243S، A245T، G247D+I361V، R374K، G407S، H431R، W438R یک کارآزمایی تعاملی (n = 138) بود برای ارزیابی اثرات زانامیویر (10 میلی گرم یک بار در روز) بر پاسخ سرولوژیکی به یک دوز واحد از واکسن آنفولانزای غیرفعال سه ظرفیتی، همانطور که با تیترهای مهار هماگلوتیناسیون اندازه گیری شد، انجام شد. هیچ تفاوتی در تیتر آنتی بادی مهار هماگلوتیناسیون در 2 هفته و 4 هفته پس از تجویز واکسن بین دریافت کنندگان زانامیویر و دارونما وجود نداشت.