زنیداتامب-هری

• برای کاهش خطر واکنش های مربوط به انفوزیون (IRR) همه بیماران را از قبل درمان کنید. (2.2)
• برای پیشگیری از اسهال، لوپرامید را در سیکل اول به بیماران دریافت کننده ZIIHERA همراه با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین تجویز کنید. (2.2) آدنوکارسینوم معده مری (GEA):
• بیماران با وزن کمتر از 70 کیلوگرم: ZIIHERA 1800 میلی گرم داخل وریدی هر 3 هفته یا 1200 میلی گرم هر 2 هفته انفوزیون همراه با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، با یا بدون tislelizumab-jsgr. (2.3)
• بیماران با وزن 70 کیلوگرم یا بیشتر: ZIIHERA 2400 میلی گرم داخل وریدی هر 3 هفته یا 1600 میلی گرم هر 2 هفته در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، با یا بدون tislelizumab-jsgr. ( 2.3 ) سرطان مجرای صفراوی: ZIIHERA 20 mg/kg وریدی هر 2 هفته. (2.3)

2.1 انتخاب بیمار آدنوکارسینوم معده مری مثبت HER2 (GEA) بیماران را برای درمان GEA موضعی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت بر اساس وضعیت HER2 مثبت (IHC 3+ یا IHC 2+/ISH+)، همانطور که توسط آزمایشات مجاز FDA تشخیص داده شده است، انتخاب کنید (به مطالعات بالینی مراجعه کنید). اطلاعات مربوط به آزمایش‌های مجاز FDA برای بیان پروتئین HER2 و تقویت ژن در محل اتصال معده، مری یا آدنوکارسینوم مری در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. سرطان مجرای صفراوی (BTC) بیماران را برای درمان سرطان مجاری صفراوی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک بر اساس نمونه های تومور HER2 مثبت (IHC 3+) انتخاب کنید، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA شناسایی شده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به آزمایشات مجاز FDA برای بیان پروتئین HER2 در سرطان های مجاری صفراوی در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 پیش داروها و اطلاعات مهم تجویزی، 30 تا 60 دقیقه قبل از هر دوز ZIIHERA برای کاهش خطر واکنش های مربوط به انفوزیون، همه بیماران را پیش درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]:

• استامینوفن، یک آنتی هیستامین (مانند دیفن هیدرامین) و یک کورتیکواستروئید (مانند هیدروکورتیزون) را تجویز کنید. ZIIHERA در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین با یا بدون پروفیلاکسی ضد اسهال tislelizumab-jsgr:
• لوپرامید 4 میلی گرم دو بار در روز از روز اول شروع می شود و حداقل به مدت 7 روز در چرخه اول درمان ادامه می یابد.
• اگر بیماران در طول سیکل اول دچار اسهال درجه 1 یا بالاتر شدند، پروفیلاکسی را با لوپرامید 4 میلی گرم دو بار در روز حداقل در 7 روز اول هر سیکل بعدی ادامه دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. رژیم های حاوی فلوراوراسیل:
• هنگامی که ZIIHERA همراه با رژیم های حاوی فلوئورواوراسیل تجویز می شود، فلوئورواوراسیل را به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید. به دلیل افزایش احتمالی اسهال، فلوراوراسیل را به عنوان بولوس داخل وریدی تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دوز فراموش شده ZIIHERA در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین با یا بدون tislelizumab-jsgr اگر دوز برنامه ریزی شده ZIIHERA به تأخیر افتاد یا فراموش شد، اگر 7 روز یا کمتر از زمان برنامه ریزی شده گذشته باشد، دوز را در اسرع وقت تجویز کنید. اگر بیش از 7 روز از دوز برنامه ریزی شده گذشته باشد، ZIIHERA را متوقف کرده و در روز 1 سیکل بعدی از سر بگیرید. ZIIHERA به عنوان یک داروی منفرد اگر دوز برنامه ریزی شده ZIIHERA به تأخیر افتاد یا فراموش شد، دوز را در اسرع وقت تجویز کنید. تا دوز برنامه ریزی شده بعدی صبر نکنید. برنامه مصرف را طوری تنظیم کنید که فاصله دو هفته ای بین دوزها حفظ شود.

2.3 دوز توصیه شده آدنوکارسینوم معده (GEA) ZIIHERA را به صورت انفوزیون داخل وریدی تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول در دوزهای توصیه شده ارائه شده در جدول 1: جدول 1: توصیه های دوز برای بیماران با وزن بدن بیمار GEA دوز کمتر از 70 کیلوگرم:

• 1800 میلی گرم هر 3 هفته یا
• 1200 میلی گرم هر 2 هفته ≥ 70 کیلوگرم:
• 2400 میلی گرم هر 3 هفته یا
• 1600 میلی گرم هر 2 هفته برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز به اطلاعات تجویز هر یک از عوامل درمانی جداگانه استفاده شده در ترکیب با ZIIHERA مراجعه کنید. اگر شیمی درمانی به دلایلی غیر از پیشرفت بیماری قطع شود، درمان با ZIIHERA و/یا tislelizumab-jsgr می تواند تا زمان پیشرفت بیماری ادامه یابد. سرطان مجرای صفراوی دوز توصیه شده ZIIHERA 20 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 2 هفته یک بار تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز می شود.

2.4 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده ZIIHERA برای عوارض جانبی در جدول 2 توضیح داده شده است. در بیمارانی که نمی توانند کاهش دوز اولیه را تحمل کنند، مصرف ZIIHERA را برای همیشه قطع کنید. جدول 2: کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی نشانه دوز توصیه شده اصلاح دوز آدنوکارسینوم معده مری (GEA) وزن بدن بیمار <70 کیلوگرم: 1800 میلی گرم هر 3 هفته یا 1200 میلی گرم هر 2 هفته، 1400 میلی گرم هر 3 هفته یا 0 ≥ 90 بیمار. 2400 میلی گرم هر 3 هفته یا 1600 میلی گرم هر 2 هفته، 1800 میلی گرم هر 3 هفته یا 1200 میلی گرم هر 2 هفته سرطان مجرای صفراوی (BTC) 20 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته. تغییرات دوز توصیه شده و مدیریت برای واکنش های جانبی THE3 قابل توصیه در THE3 قابل توصیف است. اصلاح دوز برای عوارض جانبی واکنش نامطلوب شدت واکنش درمان اصلاح اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] خفیف/متوسط (درجه 1 یا 2)

• هیچ تغییر دوز ZIIHERA مورد نیاز نیست.
• درمان طبی مناسب را شروع کنید و طبق علائم بالینی نظارت کنید. شدید (درجه 3)
• درمان ZIIHERA را تا زمانی که شدت آن به درجه 1 ≤ بهبود نیابد متوقف کنید.
• درمان طبی مناسب را شروع یا تشدید کنید و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید.
• درمان بعدی ZIIHERA را در همان سطح دوز تجویز کنید یا کاهش دوز را در نظر بگیرید.
• برای عود علائم درجه 3، درمان ZIIHERA را متوقف کنید و اطمینان حاصل کنید که مدیریت پزشکی بهینه شده است. o از سرگیری درمان ZIIHERA با دوز کاهش یافته پس از بهبود شدت آن به درجه 1 ≤
• ZIIHERA را برای علائم مکرر درجه 3 که بیش از 3 روز طول می کشد، علی رغم مدیریت بهینه پزشکی، برای همیشه قطع کنید. تهدید کننده زندگی (کلاس 4)
• ZIIHERA را برای همیشه متوقف کنید. اختلال عملکرد بطن چپ (LVD) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] کاهش مطلق ≥ 16٪ امتیاز در LVEF از سطح پایه قبل از درمان یا LVEF <50٪ و کاهش مطلق ≥ 10٪ امتیاز کمتر از سطح پایه قبل از درمان
• ZIIHERA را حداقل به مدت 4 هفته متوقف کنید.
• ارزیابی LVEF را ظرف 4 هفته تکرار کنید.
• اگر LVEF به حد نرمال برگردد و کاهش مطلق ≤ 15 درصد از سطح پایه باشد، درمان ZIIHERA را طی 4 تا 8 هفته از سر بگیرید.
• اگر LVEF تا 15 درصد از سطح پایه قبل از درمان بهبود نیافته است، ZIIHERA را برای همیشه قطع کنید. نارسایی احتقانی قلب علامت دار تایید شده است
• ZIIHERA را برای همیشه متوقف کنید. واکنش‌های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] خفیف (درجه 1)
• میزان تزریق ZIIHERA را تا 50 درصد کاهش دهید.
• برای انفوزیون های بعدی ZIIHERA سرعت انفوزیون را به تدریج به سرعت قبل از واکنش نامطلوب، در حد تحمل افزایش دهید. متوسط (پایه 2)
• بلافاصله انفوزیون ZIIHERA را متوقف کنید.
• با درمان مناسب درمان کنید.
• پس از برطرف شدن علائم، انفوزیون ZIIHERA را با 50 درصد سرعت انفوزیون قبلی از سر بگیرید.
• برای انفوزیون های بعدی ZIIHERA، سرعت انفوزیون را به تدریج به سرعت قبل از واکنش نامطلوب در صورت تحمل افزایش دهید. شدید (درجه 3)
• بلافاصله انفوزیون ZIIHERA را متوقف کنید.
• درمان سریع با درمان مناسب؛ حتی اگر علائم و نشانه‌ها به طور کامل برطرف شوند، نباید انفوزیون را در همان سیکل دوباره شروع کرد.
• انفوزیون های بعدی ZIIHERA باید با 50 درصد سرعت انفوزیون قبلی تجویز شود.
• ZIIHERA را برای واکنش مکرر درجه 3 برای همیشه قطع کنید. تهدید کننده زندگی (کلاس 4)
• انفوزیون ZIIHERA را فوراً متوقف کرده و برای همیشه قطع کنید.
• با درمان مناسب به سرعت درمان شود. سایر واکنش های نامطلوب (به استثنای LVD، IRR و اسهال) [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] خفیف/متوسط ​​(درجه 1/2)
• هیچ تغییر دوز برای ZIIHERA مورد نیاز نیست.
• درمان طبی مناسب را شروع کنید و طبق علائم بالینی نظارت کنید. شدید (درجه 3)
• درمان ZIIHERA را تا زمانی که شدت آن به درجه 1 ≤ بهبود نیابد متوقف کنید.
• درمان طبی مناسب را شروع کنید و طبق علائم بالینی نظارت کنید.
• درمان بعدی ZIIHERA را با همان دوز تجویز کنید. در صورت عود علائم درجه 3، کاهش دوز را در نظر بگیرید. تهدید کننده زندگی (کلاس 4)
• ZIIHERA را برای همیشه متوقف کنید، به جز موارد ذکر شده در زیر.
• درمان طبی مناسب را شروع کنید و طبق علائم بالینی نظارت کنید.
• درمان ZIIHERA ممکن است در همان سطح دوز برای عدم تعادل الکترولیتی درجه 4 یا ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که ظرف 3 روز پس از شروع اصلاح می‌شوند، از سر گرفته شود. تا زمانی که علائم به درجه 1 ≤ بهبود نیابد، از سرگیری خودداری کنید.
• ZIIHERA را برای عدم تعادل الکترولیتی درجه 4 مکرر یا ناهنجاری های آزمایشگاهی برای همیشه قطع کنید.

2.5 دستورالعمل های آماده سازی و مصرف پس از بازسازی و رقیق شدن ZIIHERA به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. بازسازی

• دوز توصیه شده را بر اساس وزن بیمار برای تعیین تعداد ویال های مورد نیاز محاسبه کنید.
• ویال(های) را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید ویال(ها) به دمای اتاق برسد.
• هر ویال 300 میلی گرمی ZIIHERA را با 7/5 میلی لیتر آب تزریقی استریل با هدایت آهسته جریان به سمت داخل دیواره ویال بازسازی کنید تا غلظت 50 میلی گرم در میلی لیتر در حجم قابل استخراج 6 میلی لیتر به دست آید.
• ویال را به آرامی بچرخانید تا کاملا حل شود. تکان نخورید و به شدت نچرخید.
• اجازه دهید ویال بازسازی شده ته نشین شود تا حباب ها از بین بروند.
• محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محصول بازسازی شده باید محلولی بی رنگ تا زرد روشن، شفاف تا کمی مادی و بدون ذرات قابل مشاهده باشد. در صورت مشاهده هرگونه تغییر رنگ یا ذرات، ویال بازسازی شده را دور بیندازید.
• محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. محلول ZIIHERA بازسازی شده را فوراً استفاده کنید یا محلول ZIIHERA بازسازی شده را تا 4 ساعت در دمای اتاق (18 تا 24 درجه سانتیگراد [64 درجه فارنهایت تا 75 درجه فارنهایت]) یا در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد [36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت]) نگهداری کنید. رقیق سازی
• حجم لازم برای دوز محاسبه شده را از هر ویال خارج کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].
• حجم دوز لازم را به آرامی به کیسه انفوزیون حاوی 0.9٪ تزریق کلرید سدیم یا تزریق دکستروز 5٪ اضافه کنید تا محلول انفوزیونی با غلظت نهایی بین 4 میلی گرم در میلی لیتر و 20 میلی گرم در میلی لیتر تهیه شود. از حداقل حجم ممکن رقیق کننده لازم استفاده کنید، از حداکثر حجم 500 میلی لیتر تجاوز نکنید.
• کیسه تزریق را به آرامی برعکس کنید تا مخلوط شود. تکان نخورید.
• محلول تزریق باید محلولی شفاف و بی رنگ بدون ذرات قابل مشاهده باشد. در صورت مشاهده ذرات قابل رویت یا تغییر رنگ محلول از آن استفاده نکنید.
• هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال (ها) را دور بریزید.
• محلول تزریق را بلافاصله پس از رقیق شدن استفاده کنید یا محلول تزریق را در دمای اتاق (18 تا 24 درجه سانتی گراد [64 تا 75 درجه فارنهایت]) تا 12 ساعت یا در یخچال (2 تا 8 درجه سانتی گراد [36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت]) تا 24 ساعت نگهداری کنید. o این محدودیت های زمانی شامل شروع بازسازی از طریق طول مدت انفوزیون می باشد. o اگر از این زمان‌های مشخص شده تجاوز کرد، کیسه انفوزیون فعلی را قطع کنید و کیسه جدیدی تهیه کنید که حاوی دوز باقی‌مانده ZIIHERA برای تزریق باشد.
• سازگاری با مواد تزریق داخل وریدی و محلول انفوزیون در مواد زیر نشان داده شده است: o کیسه داخل وریدی (IV): پلی وینیل کلرید (PVC)، پلی الفین (PO)، اتیل وینیل استات (EVA)، پلی پروپیلن (PP) و کوپلیمر اتیلن پروپیلن. o ست های تزریق: پلی وینیل کلراید/بیس (2-اتیل هگزیل) فتالات (PVC/DEHP)، پلی اورتان (PUR)، روکش پلی اتیلن (روکش شده با PE)، آکریلونیتریل-بوتادین-استایرن (ABS). o فیلترهای درون خطی: فیلتر محلول پلی اتر سولفون (PES)، فیلتر هوای پلی وینیلیدین فلوراید (PVDF). o دستگاه های انتقال سیستم بسته: اکریلونیتریل-بوتادین-استایرن (ABS)، کوپلیمر اکریلیک، پلی کربنات (PC)، پلی ایزوپرن (PI)، پلی استر، پلی پروپیلن (PP)، پلی تترا فلورواتیلن (PTFE)، سیلیکون و فولاد ضد زنگ (SS). اداره
• ZIIHERA را به صورت انفوزیون داخل وریدی با فیلتر 0.2 یا 0.22 میکرون در مدت زمان توصیه شده انفوزیون ذکر شده در جدول 4 تجویز کنید.
• به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود.
• ZIIHERA و سایر داروهای داخل وریدی را از طریق همان خط وریدی تجویز نکنید.
• ابتدا ZIIHERA و به دنبال آن tislelizumab-jsgr (در صورت وجود در رژیم) و سپس شیمی درمانی هنگامی که ZIIHERA در رژیم های ترکیبی برای درمان GEA تجویز می شود. جدول 4: مدت زمان انفوزیون توصیه شده ZIIHERA دوز مدت انفوزیون اول 120 دقیقه دوم 90 دقیقه، اگر انفوزیون های قبلی به خوبی تحمل می شد 60 دقیقه بعدی، اگر انفوزیون های قبلی به خوبی تحمل می شد

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اختلال عملکرد بطن چپ: کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را قبل از شروع ZIIHERA و در فواصل منظم در طول درمان ارزیابی کنید. بر اساس شدت، ZIIHERA را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. (2.4، 5.3)
• واکنش های مربوط به تزریق (IRRs): قبل از هر انفوزیون ZIIHERA، پیش مدیکاسیون کنید. انفوزیون را قطع کنید، سرعت انفوزیون را کاهش دهید و/یا برای همیشه ZIIHERA را بر اساس شدت قطع کنید. (2.2، 2.4، 5.4)

5.1 اسهال ZIIHERA می تواند باعث اسهال شدید شود. هنگامی که ZIIHERA همراه با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین با یا بدون tislelizumab-jsgr استفاده می شود، موارد شدید، تهدید کننده زندگی و مرگبار اسهال می تواند علیرغم پیشگیری از لوپرامید رخ دهد [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص] (8.5). خطر اسهال شدید و تهدید کننده زندگی زمانی که ZIIHERA همراه با شیمی درمانی و tislelizumab-jsgr تجویز می شود، بیشتر است و در بیماران 65 ساله یا بالاتر در مقایسه با بیماران جوانتر خطر بیشتری دارد [به مصرف سالمندان مراجعه کنید (8.5)]. به بیماران توصیه کنید مایعات خوراکی خود را افزایش دهند، داروهای ضد اسهال را شروع کنند و در صورت بروز اسهال فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. پروفیلاکسی ضد اسهال با لوپرامید در سیکل 1 برای همه بیمارانی که ZIIHERA را در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین با یا بدون tislelizumab-jsgr دریافت می کنند، انجام دهید. لوپرامید را از اولین مدفوع شل زمانی که ZIIHERA همراه با شیمی درمانی یا به عنوان یک دارو تجویز می شود، شروع کنید. در صورت لزوم مایعات، الکترولیت ها و داروهای ضد اسهال اضافی را تجویز کنید. هنگامی که ZIIHERA همراه با شیمی درمانی با یا بدون tislelizumab-jsgr استفاده شد، 9٪ از بیماران به دلیل اسهال دوز ZIIHERA را کاهش دادند و دوز داروهای همزمان در 22٪ از بیماران کاهش یافت. قبل از تغییر دوز ZIIHERA، داروهایی که در اسهال مؤثر هستند را مطابق با اطلاعات مربوط به تجویز آنها ارزیابی، اصلاح یا قطع کنید. دوز را متوقف کنید، کاهش دهید، یا به طور دائم ZIIHERA را بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4) را ببینید]. در یک مطالعه فاز 2 که ZIIHERA را در ترکیب با FOLFOX در بیماران مبتلا به GEA ارزیابی کرد، 57٪ از بیمارانی که بولوس فلوئورواوراسیل را بدون پروفیلاکسی لوپرامید دریافت کردند (N = 14)، اسهال درجه 3 را تجربه کردند، در حالی که 30٪ از بیمارانی که فلوئورواوراسیل بولوس دریافت نکردند (30 = 1 پروفیلاکسی پروفیلاکسی) اسهال اگر بیماران مبتلا به ZIIHERA را همراه با FOLFOX درمان می کنید، فلوئورواوراسیل بولوس را تجویز نکنید. آدنوکارسینوم معده (GEA) در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین و تیسلیزوماب: هنگامی که ZIIHERA همراه با شیمی‌درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین و tislelizumab-jsgr استفاده شد، اسهال در 85 درصد از 330 بیمار تحت درمان در مطالعات بالینی، شامل موارد درجه 4 (2.1%)، درجه 3 (24%) و درجه 2 (31%) گزارش شد. پیامدهای کشنده ناشی از اسهال در 1.5 درصد از بیماران رخ داد. اسهال منجر به کاهش دوز ZIIHERA در 10٪ از بیماران و قطع دائم ZIIHERA در 3.9٪ از بیماران رخ داد. در چرخه 1، اسهال با شدت درجه 4 در 1.5% و شدت درجه 3 در 15% بیماران علیرغم استفاده از پروفیلاکسی لوپرامید رخ داد. میانگین زمان شروع اسهال سیکل 1 6 روز و زمان متوسط ​​تا رفع 18 روز بود. در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین: هنگامی که ZIIHERA همراه با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین استفاده شد، اسهال در 81% از 395 بیمار تحت درمان در مطالعات بالینی گزارش شد که شامل درجه 4 (20/1%) و درجه 3 (20/1%) و درجه 3 (درجه 3/2) و درجه 3 بود. اسهال منجر به کاهش دوز ZIIHERA در 10٪ از بیماران رخ داد، و قطع دائم ZIIHERA در 1.8٪ از بیماران رخ داد. در چرخه 1، اسهال با شدت درجه 4 در 0.8٪ و شدت درجه 3 در 14٪ از بیماران با وجود استفاده از پروفیلاکسی لوپرامید رخ داد. میانگین زمان شروع اسهال سیکل 1 6 روز و زمان متوسط ​​تا رفع 18 روز بود. سرطان مجرای صفراوی (BTC) هنگامی که ZIIHERA به عنوان یک دارو استفاده شد، اسهال در 49٪ از 233 بیمار تحت درمان در مطالعات بالینی، از جمله درجه 3 (6٪) و درجه 2 (17٪) گزارش شد. اسهال درجه 3 در 2.6٪ از بیماران در طول چرخه 1 درمان رخ داده است. از تمام حوادث اسهالی که در طول اولین سیکل درمان رخ داده است، زمان متوسط ​​شروع 4 روز و زمان متوسط ​​تا رفع 21 روز بود.

5.2 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، ZIIHERA می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. هیچ اطلاعات انسانی یا حیوانی در مورد استفاده از ZIIHERA در بارداری وجود ندارد. در گزارشات متون، استفاده از آنتی بادی HER2 در دوران بارداری منجر به مواردی از الیگوهیدرآمنیوس و توالی الیگوهیدرآمنیوس شد که به صورت هیپوپلازی ریوی، ناهنجاری‌های اسکلتی و مرگ نوزاد ظاهر می‌شد. قبل از شروع ZIIHERA وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. به زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که قرار گرفتن در معرض ZIIHERA در دوران بارداری یا در طی 4 ماه قبل از لقاح می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید در حین دریافت ZIIHERA و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز ZIIHERA از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

5.3 اختلال عملکرد بطن چپ (LVD) ZIIHERA می تواند باعث کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) شود. LVEF را قبل از شروع ZIIHERA و در فواصل منظم در طول درمان ارزیابی کنید. بر اساس شدت عوارض جانبی، مصرف ZIIHERA را متوقف کنید یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. ایمنی ZIIHERA در بیمارانی با کسر جهشی پایه زیر 50% ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. آدنوکارسینوم معده (GEA) در بیمارانی که ZIIHERA را همراه با شیمی درمانی و tislelizumab-jsgr دریافت کردند، کاهش LVEF (کاهش مطلق LVEF بیش از 10% و در نتیجه مقدار نهایی زیر 50%) در 9% از 330 بیمار مشاهده شد. LVD منجر به قطع دائمی ZIIHERA در 3 درصد از بیماران گزارش شد. پیامدهای کشنده ناشی از LVD در یک بیمار (0.3٪) رخ داد. میانگین زمان تا اولین بروز LVD 6.9 ماه (محدوده: 1.2 تا 29.1 ماه) بود. اختلال عملکرد بطن چپ در 78 درصد بیماران برطرف شد. در بیمارانی که ZIIHERA را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، کاهش LVEF در 5 درصد از 395 بیمار مشاهده شد. LVD منجر به قطع دائمی ZIIHERA در 1.0٪ از بیماران گزارش شد. زمان متوسط ​​تا اولین بروز اختلال عملکرد بطن چپ 6 ماه بود (محدوده: 1.4 تا 15.0 ماه). اختلال عملکرد بطن چپ در 70 درصد بیماران برطرف شد. سرطان مجرای صفراوی (BTC) در بیمارانی که ZIIHERA را به عنوان یک دارو دریافت کردند، کاهش LVEF در 4.3٪ از 233 بیمار مشاهده شد. LVD منجر به قطع دائمی ZIIHERA در 0.9٪ از بیماران گزارش شد. زمان متوسط ​​تا اولین بروز اختلال عملکرد بطن چپ 5.6 ماه (محدوده: 1.6 تا 18.7 ماه) بود. LVD در 70 درصد بیماران برطرف شد.

5.4 واکنش های مربوط به انفوزیون ZIIHERA می تواند واکنش های مربوط به انفوزیون (IRR) ایجاد کند. قبل از هر دوز ZIIHERA، پیش دارو را برای جلوگیری از IRRهای بالقوه تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران را از نظر علائم و نشانه های IRR در طول تجویز ZIIHERA و همانطور که از نظر بالینی پس از اتمام انفوزیون نشان داده شده است، تحت نظر بگیرید. داروها و تجهیزات اورژانسی برای درمان IRR ها را برای استفاده فوری در دسترس داشته باشید. اگر IRR رخ داد، انفوزیون را آهسته یا متوقف کنید و مدیریت پزشکی مناسب را انجام دهید. قبل از شروع مجدد، بیماران را تا رفع کامل علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. ZIIHERA را برای همیشه در بیماران مبتلا به IRRهای شدید یا تهدید کننده حیات عودکننده قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. آدنوکارسینوم معده (GEA) یک IRR در 22 درصد از 330 بیمار تحت درمان با ZIIHERA و شیمی درمانی با tislelizumab-jsgr در مطالعات بالینی، از جمله درجه 4 (0.3٪)، درجه 3 (1.2٪)، و درجه 2 (16٪) علیرغم استفاده از پروفیلاکسی گزارش شد. IRRهایی که منجر به قطع دائمی ZIIHERA در 0.3 درصد از بیماران گزارش شد. IRR در روز اول مصرف در 17 درصد بیماران رخ داد. از تمام بیمارانی که IRR را تجربه کردند، 60٪ از واکنش ها در روز اول برطرف شدند. یک IRR در 24٪ از 395 بیمار تحت درمان با ZIIHERA و شیمی درمانی در مطالعات بالینی، از جمله درجه 4 (0.3٪)، درجه 3 (1.5٪)، و درجه 2 (18٪) علیرغم استفاده از پروفیلاکسی گزارش شد. IRRهایی که منجر به قطع دائمی ZIIHERA در 1.3 درصد از بیماران گزارش شد. IRR در روز اول مصرف در 22 درصد بیماران رخ داد. از تمام بیمارانی که IRR را تجربه کردند، 83 درصد از واکنش‌ها در روز اول برطرف شدند. سرطان مجرای صفراوی (BTC) یک IRR در 31٪ از 233 بیمار تحت درمان با ZIIHERA به عنوان یک عامل منفرد در مطالعات بالینی، از جمله درجه 3 (0.4٪) و درجه 2 (25٪) گزارش شد. IRRهایی که منجر به قطع دائم ZIIHERA در 0.4 درصد از بیماران علیرغم استفاده از پروفیلاکسی گزارش شد. IRR در روز اول مصرف در 28 درصد بیماران رخ داد. از تمام بیمارانی که IRR را تجربه کردند، 97٪ از واکنش ها در روز اول برطرف شد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب توضیح داده شده است:

• اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• مسمومیت جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اختلال عملکرد بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) با ZIIHERA همراه با شیمی درمانی و tislelizumab-jsgr اسهال، تهوع، کاهش اشتها، استفراغ، هیپوکالمی، خستگی، بثورات پوستی، نوروپاتی محیطی و IRR بود. (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) با ZIIHERA همراه با شیمی درمانی اسهال، تهوع، استفراغ، کاهش اشتها، خستگی، هیپوکالمی، نوروپاتی محیطی، IRR و راش بود. (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) با ZIIHERA به عنوان یک دارو، اسهال، IRR، درد شکمی و خستگی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Jazz Pharmaceuticals, Inc. با شماره 1-800-520-5568 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. آدنوکارسینوم معده (GEA) جمعیت ایمنی تلفیقی ZIIHERA که در اخطارها و اقدامات احتیاطی شرح داده شده است، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض ZIIHERA در ترکیب با شیمی درمانی، با یا بدون tislelizumab-jsgr، در 725 بیمار مبتلا به GEA از چهار مطالعه برچسب باز، از جمله HERIZUM-NGEA-601) است. ZWI-ZW25-201 (N=46)، ZWI-ZW25-101 (N=41) و BGB-A317-ZW25-101 (N=33) در دوزهای 1800 میلی گرم هر 3 هفته (<70 کیلوگرم)، 2400 میلی گرم هر 3 هفته (≥ 70 کیلوگرم)، 1200 میلی گرم هر 2 هفته (<70 کیلوگرم)، 1600 میلی گرم هر 2 هفته (70 کیلوگرم ≥) یا سایر دوزها. از بین 330 بیمار که ZIIHERA را همراه با شیمی درمانی و tislelizumab-jsgr برای GEA دریافت کردند، 64٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 41٪ به مدت یک سال یا بیشتر در معرض قرار گرفتند. از بین 395 بیمار که ZIIHERA را همراه با شیمی درمانی برای GEA دریافت کردند، 57 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 34 درصد به مدت 1 سال یا بیشتر در معرض قرار گرفتند. سرطان مجرای صفراوی (BTC) جمعیت ایمنی تلفیقی ZIIHERA که 20 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت وریدی به عنوان یک دارو تجویز شد، که در اخطارها و اقدامات احتیاطی شرح داده شده است، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 233 بیمار در دو مطالعه برچسب باز تک بازو (ZWI-ZW25-1010-BTC) و بیماران مبتلا به HWI-ZW25-101-BTC سرطان دستگاه، و 124 بیمار مبتلا به سرطان های دیگر. از بین 233 بیمار که ZIIHERA را به صورت تک دارو دریافت کردند، 39 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 17 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. آدنوکارسینوم معده (GEA) (HERIZON-GEA-01) ایمنی ZIIHERA در ترکیب با شیمی درمانی، با یا بدون tislelizumab-jsgr برای درمان GEA در 901 بیمار مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران انفوزیون IV ZIIHERA را هر 3 هفته با 1800 میلی‌گرم (<70 کیلوگرم وزن بدن) یا 2400 میلی‌گرم (70 کیلوگرم) با یا بدون tislelizumab-jsgr و انتخاب محقق از یک شیمی درمانی مبتنی بر فلوروپیریمیدین و پلاتین دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. درمان در هر بازو تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیر قابل قبول ادامه یافت. ZIIHERA در ترکیب با tislelizumab-jsgr و شیمی درمانی شصت و سه درصد (63٪) از بیماران به مدت 6 ماه یا بیشتر و 39٪ یک سال یا بیشتر در معرض ZIIHERA قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 59 درصد از بیمارانی که ZIIHERA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 2% بیماران شامل اسهال (17%)، واکنش های مربوط به انفوزیون (5%)، استفراغ (4.8%)، هیپوکالمی (4.4%)، آسیب حاد کلیه (3.7%)، پنومونی (3.7%)، تهوع (2.4%)، کاهش اشتها (2.4%) و کم خونی (2.4%) بود. عوارض جانبی کشنده در 2.4 درصد از بیمارانی که ZIIHERA را همراه با tislelizumab-jsgr و شیمی درمانی دریافت کردند، شامل آسیب حاد کلیه (N=2)، نارسایی قلبی، اسهال، کم آبی، شوک هیپوولمیک و انسداد روده (همه N=1) رخ داد. قطع دائم ZIIHERA در 13 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی ZIIHERA در ≥ 1٪ از بیماران شد، شامل اسهال (4.4٪) و کاهش کسر تخلیه (2.7٪) بود. وقفه های دوز ZIIHERA، به استثنای قطع موقت انفوزیون ZIIHERA به دلیل واکنش های مربوط به انفوزیون، در 65٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز ZIIHERA در بیش از 3 درصد از بیماران، به استثنای واکنش های مربوط به انفوزیون، شامل اسهال (14%)، نوتروپنی (11%)، کاهش تعداد پلاکت ها (9%)، خستگی (7%)، کاهش کسر دفعی (7%)، کم خونی (4.8%)، کاهش اشتها (4.8%)، کم خونی (4.8%) بود. استفراغ (3.4٪) و راش (3.1٪). کاهش دوز ZIIHERA در 14 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز ZIIHERA در ≥ 1٪ از بیماران داشتند، اسهال (10٪) و هیپوکالمی (1.0٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) اسهال (83%)، تهوع (56%)، کاهش اشتها (46%)، استفراغ (44%)، هیپوکالمی (39%)، خستگی (37%)، بثورات پوستی (36%)، نوروپاتی محیطی (27%) و واکنش مربوط به انفوزیون (5%) بود. ZIIHERA همراه با شیمی درمانی پنجاه و هفت درصد (57٪) از بیماران به مدت 6 ماه یا بیشتر و 32٪ برای یک سال یا بیشتر در معرض ZIIHERA قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 49 درصد از بیمارانی که ZIIHERA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 2% بیماران شامل اسهال (11%)، استفراغ (3.3%)، کاهش اشتها (2.6%)، ذات الریه (2.6%)، سپسیس (2.6%)، هیپوکالمی (2.3%) و تهوع (2.3%) بود. قطع دائم ZIIHERA در 10 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم ZIIHERA در ≥ 1٪ از بیماران شد شامل کاهش کسر جهشی (2.0٪)، واکنش مربوط به انفوزیون (1.6٪)، و اسهال (1.6٪) بود. قطع دوز ZIIHERA، به استثنای قطع موقت انفوزیون ZIIHERA به دلیل واکنش های مربوط به انفوزیون، در 56٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز ZIIHERA داشتند، به استثنای واکنش‌های مربوط به انفوزیون، که در بیش از 3 درصد بیماران رخ داد، اسهال (14%)، نوتروپنی (10%)، کاهش تعداد پلاکت‌ها (10%)، کم خونی (6%)، کاهش کسر دفعی (6%)، خستگی 9% (6%)، هیپوکالمی (6%) بود. کاهش دوز ZIIHERA در 15٪ از بیمارانی که ZIIHERA را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز ZIIHERA در ≥ 1٪ از بیماران داشتند، اسهال (11٪)، کاهش اشتها (1.0٪)، و کسر تخلیه (1.0٪) کاهش یافت. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران دریافت کننده ZIIHERA همراه با شیمی درمانی (≥ 20%) اسهال (79%)، تهوع (54%)، استفراغ (44%)، کاهش اشتها (40%)، خستگی (36%)، هیپوکالمی (33%)، نوروپاتی محیطی (32%)، 2% واکنش انفوزیونی (2%) بود. جدول 5 واکنش های نامطلوب در HERIZON-GEA-01 را خلاصه می کند. جدول 5: عوارض جانبی (≥ 10%) با افزایش بروز (5% افزایش در همه گریدها) در یک بازوی حاوی ZIIHERA در HERIZON-GEA-01 واکنش نامطلوب* ZIIHERA با شیمی درمانی و tislelizumab-jsgr N = 294 Chemotherapy N = 294 ZIIHERA با N = 3 302 همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات گوارشی اسهال a 83 26 79 21 53 14 حالت تهوع 56 8 54 4.3 48 3.0 استفراغ b 44 6 44 3.6 34 4.3 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 46 8 40 6 وضعیت های عمومی 7 چربی 7 36 36 7 30 6 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش d 36 5 22 2.6 25 5 خارش 17 0.7 8 0.3 3.6 0 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی واکنش مربوط به انفوزیون 25 1.7 25 2.3 13 0.7 بررسی ها کسر جهشی کاهش یافته است 12 3.1 9 2.3 7 1.3 * درجه بندی بر اساس CTCAE نسخه 5. یک اسهال شامل کولیت، اسهال، انتریت، انتروکولیت و انتروکولیت هموراژیک است. b استفراغ شامل هماتمز و استفراغ است. ج خستگی شامل آستنی و خستگی می شود. بثورات شامل درماتیت، درماتیت آکنه فرم، سندرم اریترودیسستزی کف دست- کف پا، راش، راش اریتماتوز، راش ماکولو-پاپولار، راش پوسچولار و کهیر است. کاهش کسر جهشی شامل نارسایی قلبی، کاهش کسر جهشی، اختلال عملکرد بطن چپ و نارسایی بطن راست است. جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی در HERIZON-GEA-01 را خلاصه می کند. جدول 6: ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 30٪) با افزایش بروز (حداقل 5٪ از تمام درجات یا 2٪ درجه 3-4) در یک بازوی حاوی ZIIHERA در HERIZON-GEA-01 ناهنجاری های آزمایشگاهی ZIIHERA با شیمی درمانی و tislelizumab-jsgr40 NHE =39 تراستوزوماب با شیمی درمانی N = 302 همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) هماتولوژی هموگلوبین کاهش یافت 97 19 92 16 92 16 شیمی پتاسیم کاهش یافت 61 27 56 23 38 12 کلسیم خون کاهش یافت 62 1.7 52 1.6 56 1.7 آسپارتات آمینوترانسفراز .230 . منیزیم کاهش یافت 42 0.3 43 3 24 0 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 41 3.4 38 1.6 37 0 سدیم کاهش یافت 43 2 35 2.3 35 1 کراتینین افزایش یافت 34 4.1 23 2.6 21 Bilicerary 2. (HERIZON-BTC-01) ایمنی ZIIHERA در 80 بیمار مبتلا به سرطان مجرای صفراوی HER2 مثبت قبلاً تحت درمان، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک که قبلاً حداقل یک رژیم شیمی درمانی حاوی جمسیتابین در HERIZON-BTC-01 دریافت کرده بودند، مورد بررسی قرار گرفت [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (1). بیماران ZIIHERA 20 mg/kg را با انفوزیون وریدی هر 2 هفته یک بار تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض ZIIHERA 5.6 ماه (محدوده: 0.5 تا 27.2 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 54 درصد بیمارانی که ZIIHERA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 2% بیماران شامل انسداد صفراوی (15%)، عفونت مجاری صفراوی (8%)، سپسیس (8%)، پنومونی (5%)، اسهال (3.8%)، انسداد معده (3.8%) و خستگی (2.5%) بود. یک واکنش جانبی کشنده نارسایی کبدی در یکی از بیمارانی که ZIIHERA دریافت کرده بود رخ داد. قطع دائمی به دلیل یک واکنش جانبی در 2.5٪ از بیمارانی که ZIIHERA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در ≥ 1٪ از بیمارانی که ZIIHERA دریافت کردند شامل کاهش کسر جهشی و پنومونیت بود. وقفه های دوز به دلیل عوارض جانبی، به استثنای قطع موقت انفوزیون ZIIHERA به دلیل واکنش های مربوط به انفوزیون، در 41٪ از بیمارانی که ZIIHERA دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 2 درصد بیماران) که نیاز به قطع دوز داشتند عبارت بودند از: اسهال، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش کسر جهشی، ذات الریه، کلانژیت، خستگی، انسداد صفرا، درد شکمی، افزایش کراتینین خون و کاهش پتاسیم خون. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 4٪ از بیمارانی که ZIIHERA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 1% بیماران داشتند، اسهال، تهوع و کاهش وزن بود. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران دریافت کننده ZIIHERA (≥ 20%) اسهال، واکنش مربوط به انفوزیون، درد شکمی و خستگی بود. جدول 7 واکنش های نامطلوب رخ داده در HERIZON-BTC-01 را خلاصه می کند. جدول 7: عوارض جانبی (≥ 15%) در HERIZON-BTC-01 واکنش نامطلوب* ZIIHERA N=80 همه درجات (%) درجات 3 یا 4 (%) اختلالات گوارشی اسهال a 50 10 درد شکم b 29 1 تهوع 18 1 1 عوارض جانبی و استفراغ 1 واکنش مربوط به انفوزیون 35 1 اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف خستگی c 24 4 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش d 19 0 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 16 0 * درجه بندی بر اساس CTCAE نسخه 5. a اسهال شامل اسهال و انتریت ب درد شکم شامل درد شکم و درد شکم فوقانی c خستگی شامل استنی و خستگی d راش شامل درماتیت، درماتیت آکنه فرم، سندرم اریترودیسستزی کف پا-پلانتار، بثورات پوستی، راش، بثورات ماکولو پاپولار خلاصه شده در شکم، و راش HERIZON-BTC-01. جدول 8: ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 30٪) که از ابتدای شروع در بیماران مبتلا به HER2-BTC مثبت غیرقابل برداشت یا متاستاتیک دریافت کننده ZIIHERA در HERIZON-BTC-01 تشدید شده است. 8 شیمی لاکتات دهیدروژناز افزایش یافت 55 0 آلبومین کاهش یافت 53 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 47 10 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 46 8 آلکالین فسفاتاز افزایش یافت 41 5 سدیم کاهش یافت 35 10 پتاسیم کاهش یافت 34 5 * مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک پس از درمان از 78 تا 80 متغیر بود.