زاوگپانت — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: Zavegepant Hydrochloride
راه مصرف: بینی
تاریخ برچسب: 2025-12-26

موارد مصرف

ZAVZPRET برای درمان حاد میگرن با یا بدون اورا در بزرگسالان نشان داده شده است. محدودیت های استفاده ZAVZPRET برای درمان پیشگیرانه میگرن اندیکاسیون ندارد. ZAVZPRET یک آنتاگونیست گیرنده پپتیدی مرتبط با ژن کلسیتونین است که برای درمان حاد میگرن با یا بدون اورا در بزرگسالان نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت های استفاده ZAVZPRET برای درمان پیشگیرانه میگرن اندیکاسیون ندارد. (1)

دوز و روش مصرف

دوز توصیه شده 10 میلی گرم است که در صورت نیاز به صورت اسپری در یک سوراخ بینی تجویز می شود. (2.1)
حداکثر دوز در یک دوره 24 ساعته 10 میلی گرم (یک اسپری) است. (2.1)
ایمنی درمان بیش از 8 میگرن در یک دوره 30 روزه ثابت نشده است. (2.1)

2.1 اطلاعات دوز دوز توصیه شده ZAVZPRET 10 میلی گرم است که در صورت نیاز به صورت اسپری در یک سوراخ بینی تجویز می شود. حداکثر دوزی که ممکن است در یک دوره 24 ساعته داده شود 10 میلی گرم (یک اسپری) است. ایمنی درمان بیش از 8 میگرن در یک دوره 30 روزه ثابت نشده است.

اشکال و قدرت‌های دارویی

اسپری بینی: 10 میلی گرم zavegepant در هر دستگاه. هر دستگاه اسپری بینی با دوز واحد یک اسپری حاوی 10 میلی گرم zavegepant ارائه می دهد. اسپری بینی: 10 میلی گرم (3)

موارد منع مصرف

ZAVZPRET در بیماران با سابقه واکنش حساسیت مفرط به zavegepant یا هر یک از اجزای ZAVZPRET منع مصرف دارد. واکنش ها شامل آنافیلاکسی است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران با سابقه واکنش حساسیت به zavegepant یا هر یک از اجزای ZAVZPRET. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

واکنش های حساسیت مفرط: در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، ZAVZPRET را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. واکنش‌های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی، تورم صورت و کهیر با ZAVZPRET رخ داده است. (5.1)
فشار خون بالا: شروع جدید یا بدتر شدن فشار خون قبلی ممکن است رخ دهد. (5.2)
پدیده رینود: شروع جدید یا بدتر شدن پدیده رینود از قبل ممکن است رخ دهد. (5.3)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی، تورم صورت، و کهیر، در بیماران تحت درمان با ZAVZPRET رخ داده است. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، ZAVZPRET را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید [به موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید.

5.2 پرفشاری خون به دنبال استفاده از آنتاگونیست های CGRP در شرایط پس از فروش، ایجاد فشار خون بالا و بدتر شدن فشار خون از قبل موجود گزارش شده است. برخی از بیمارانی که یک آنتاگونیست CGRP دریافت می کردند و به فشار خون با شروع جدید مبتلا شده بودند، عوامل خطر برای فشار خون بالا داشتند. مواردی وجود داشت که نیاز به شروع درمان دارویی برای فشار خون بالا و در برخی موارد بستری شدن در بیمارستان داشتند. فشار خون بالا ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد، اما اغلب در طی 7 روز از شروع درمان گزارش شده است. آنتاگونیست CGRP در بسیاری از موارد گزارش شده قطع شد. بیماران تحت درمان با ZAVZPRET را برای شروع جدید فشار خون یا بدتر شدن فشار خون قبلی بررسی کنید و در نظر بگیرید که اگر ارزیابی برای ایجاد یک علت جایگزین ناکام باشد یا فشار خون به اندازه کافی کنترل نشده باشد، قطع ZAVZPRET ضروری است یا خیر.

5.3 پدیده رینود توسعه پدیده رینود و عود یا بدتر شدن پدیده رینود از قبل موجود در محیط پس از فروش به دنبال استفاده از آنتاگونیست های CGRP گزارش شده است. در موارد گزارش شده با آنتاگونیست های CGRP مولکولی کوچک، شروع علائم به طور متوسط 1.5 روز پس از دوز رخ می دهد. بسیاری از موارد، پیامدهای جدی، از جمله بستری شدن در بیمارستان و ناتوانی، به طور کلی با درد ناتوان کننده را گزارش کردند. در اکثر موارد گزارش شده، قطع آنتاگونیست CGRP منجر به رفع علائم می شود. در صورت بروز علائم یا نشانه های پدیده رینود، مصرف ZAVZPRET باید قطع شود و در صورت برطرف نشدن علائم، بیماران باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ارزیابی شوند. بیماران با سابقه پدیده رینود باید تحت نظر باشند و در مورد احتمال بدتر شدن یا عود علائم و نشانه ها مطلع شوند.

تداخلات دارویی

از مصرف با داروهایی که انتقال دهنده های OATP1B3 یا NTCP را مهار می کنند خودداری کنید. (7.1)
از مصرف با داروهایی که ناقل های OATP1B3 یا NTCP را القا می کنند خودداری کنید. (7.2)
از مصرف داروهای ضد احتقان داخل بینی خودداری کنید. در صورت اجتناب ناپذیر، حداقل 1 ساعت پس از تجویز ZAVZPRET داروهای ضد احتقان داخل بینی تجویز کنید. (7.3)

7.1 مهارکننده های OATP1B3 یا NTCP تجویز همزمان ZAVZPRET با مهارکننده های پلی پپتید 1B3 انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B3) یا ناقلین پلی پپتیدی هم انتقال دهنده تائوروکولات سدیم (NTCP) ممکن است منجر به افزایش قابل توجهی در مواجهه با zavegepant شود. از مصرف همزمان ZAVZPRET با داروهایی که ناقل های OATP1B3 یا NTCP را مهار می کنند خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 القاء کننده های OATP1B3 یا NTCP تجویز همزمان ZAVZPRET با القاء کننده های انتقال دهنده های OATP1B3 یا NTCP ممکن است منجر به کاهش مواجهه با zavegepant شود. از تجویز همزمان ZAVZPRET با داروهایی که ناقل های OATP1B3 یا NTCP را القا می کنند خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 داروهای ضد احتقان داخل بینی تجویز همزمان ZAVZPRET با داروهای ضد احتقان داخل بینی ممکن است باعث کاهش جذب zavegepant شود. از مصرف همزمان داروهای ضد احتقان داخل بینی با ZAVZPRET خودداری کنید. هنگامی که مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، ضد احتقان های داخل بینی باید حداقل 1 ساعت پس از تجویز ZAVZPRET تجویز شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
پدیده رینود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (حداقل 2٪ از بیماران تحت درمان با ZAVZPRET و بیشتر از دارونما) اختلالات چشایی، تهوع، ناراحتی بینی و استفراغ بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc. با شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی ZAVZPRET برای درمان حاد میگرن در بزرگسالان در دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما (مطالعه 1 و مطالعه 2) در بیماران مبتلا به میگرن که یک دوز 10 میلی‌گرمی از اسپری بینی ZAVZPRET (N=1023) یا دارونما (5 در 6 مطالعه) دریافت کرده‌اند، مورد ارزیابی قرار گرفته است. تقریباً 83 درصد زن، 81 درصد سفیدپوست، 20 درصد اسپانیایی یا لاتین تبار و 15 درصد سیاه پوست بودند. میانگین سنی هنگام ورود به مطالعه 41 سال (محدوده سنی 18 تا 79 سال) بود. واکنش های جانبی در مطالعه 1 و 2 در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: عوارض جانبی در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با ZAVZPRET و با فرکانس بیشتر از دارونما در مطالعه 1 و 2 رخ می دهد. 1 استفراغ 2 <1 حساسیت مفرط، از جمله تورم صورت و کهیر، در کمتر از 1٪ از بیماران رخ داده است. تحت درمان با ZAVZPRET [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ایمنی طولانی مدت در یک مطالعه گسترش برچسب باز ارزیابی شد. آن مطالعه 603 بیمار را با دوز متناوب تا یک سال مورد ارزیابی قرار داد، از جمله 360 بیمار که حداقل به مدت 6 ماه در معرض ZAVZPRET 10 میلی گرم قرار گرفتند و 298 بیمار حداقل یک سال در معرض قرار گرفتند که همگی به طور متوسط حداقل دو حمله میگرن در ماه را درمان کردند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ZAVZPRET شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط (به عنوان مثال، آنافیلاکسی) [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اختلالات عروقی: فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، پدیده رینود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5).

مصرف در گروه‌های خاص

از مصرف در بیماران با نارسایی شدید کبدی خودداری شود. (8.6)
از مصرف در بیماران با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه خودداری شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از ZAVZPRET در زنان باردار وجود ندارد. پس از تجویز زیر جلدی zavegepant به حیوانات باردار در دوزهای مرتبط با قرار گرفتن در معرض پلاسما بالاتر از دوزهایی که از نظر بالینی استفاده می شود، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. میزان تخمینی نقایص مادرزادی اصلی (2.2 تا 2.9٪) و سقط جنین (17٪) در بین زایمان به زنان مبتلا به میگرن مشابه نرخ های گزارش شده در زنان بدون میگرن است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که زنان مبتلا به میگرن ممکن است در معرض افزایش خطر پره اکلامپسی و فشار خون حاملگی در دوران بارداری باشند. داده های حیوانی تجویز زیر جلدی zavegepant به موش های باردار (0، 10، 20، یا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) یا خرگوش ها (0، 20، 40 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در بالاترین دوزهای آزمایش شده تقریباً 4000 برابر در انسان با حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 10 میلی گرم در روز بود. تجویز زیر جلدی zavegepant (0، 5، 10، یا 20 mg/kg/day) در موش‌ها در طول بارداری و شیردهی هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل و بعد از زایمان نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در بالاترین دوز آزمایش شده تقریباً 2500 برابر در انسان در MRHD بود.

8.2 شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود zavegepant یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات zavegepant بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات zavegepant بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ZAVZPRET و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از ZAVZPRET یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی ZAVZPRET شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بزرگسال جوان پاسخ می دهند یا خیر. در تعداد محدودی از بیماران 65 ساله و بالاتر، هیچ تفاوت فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی بین افراد مسن و جوان مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B) نیازی به تنظیم دوز ZAVZPRET نیست. ZAVZPRET در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. از مصرف ZAVZPRET در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی در بیمارانی که کلیرانس کراتین (CLcr) 30 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر دارند، نیازی به تنظیم دوز ZAVZPRET نیست. از مصرف ZAVZPRET در بیماران با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

بارداری

خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از ZAVZPRET در زنان باردار وجود ندارد. پس از تجویز زیر جلدی zavegepant به حیوانات باردار در دوزهای مرتبط با قرار گرفتن در معرض پلاسما بالاتر از دوزهایی که از نظر بالینی استفاده می شود، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. میزان تخمینی نقایص مادرزادی اصلی (2.2 تا 2.9٪) و سقط جنین (17٪) در بین زایمان به زنان مبتلا به میگرن مشابه نرخ های گزارش شده در زنان بدون میگرن است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که زنان مبتلا به میگرن ممکن است در معرض افزایش خطر پره اکلامپسی و فشار خون حاملگی در دوران بارداری باشند. داده های حیوانی تجویز زیر جلدی zavegepant به موش های باردار (0، 10، 20، یا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) یا خرگوش ها (0، 20، 40 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در بالاترین دوزهای آزمایش شده تقریباً 4000 برابر در انسان با حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 10 میلی گرم در روز بود. تجویز زیر جلدی zavegepant (0، 5، 10، یا 20 mg/kg/day) در موش‌ها در طول بارداری و شیردهی هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل و بعد از زایمان نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در بالاترین دوز آزمایش شده تقریباً 2500 برابر در انسان در MRHD بود.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

مطالعات بالینی ZAVZPRET شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. در تعداد محدودی از بیماران 65 ساله و بالاتر، هیچ تفاوت فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی بین افراد مسن و جوان مشاهده نشد.

توضیحات

اسپری بینی ZAVZPRET (zavegepant) حاوی هیدروکلراید zavegepant، یک آنتاگونیست گیرنده پپتیدی مرتبط با ژن کلسی تونین است. هیدروکلراید زاویگپانت از نظر شیمیایی به عنوان (R)-N-(3-(7-متیل-1H-ایندازول-5-یل)-1-(4-(1-متیل پیپریدین-4-یل) پیپرازین-1-ایل)-1-اکسوپروپان-2-یل)-4-(2-اکسو-1،2-کینوری دی کاردیل)-4-(2-اکسو-1،2-کینوری-دین آمیرو-3-1-2-اکسو-1،2-دین-آمیرو-دی-دینیل) توصیف می شود. هیدروکلراید و فرمول ساختاری آن: فرمول مولکولی آن C 36 H 46 N 8 O 3 ․HCl است که وزن مولکولی 675.28 گرم بر مول را نشان می دهد. پایه آزاد Zavegepant دارای وزن مولکولی 638.82 گرم بر مول است. Zavegepant hydrochloride پودری سفید تا مایل به سفید است که آزادانه در آب محلول است و دارای مقادیر pKa 4.8 و 8.8 است. هر دستگاه ZAVZPRET با دوز واحد برای تزریق بینی 10 میلی گرم زاوگپانت (معادل 10.6 میلی گرم زاوگپانت هیدروکلراید) را در محلول آبی بافر حاوی دکستروز، اسید کلریدریک، هیدروکسید سدیم و اسید سوکسینیک در آب تزریقی تحویل می دهد. محلول دارای pH 5.3 تا 6.7 است. ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم عمل Zavegepant یک آنتاگونیست گیرنده پپتید مرتبط با ژن کلسیتونین (CGRP) است.

12.2 فارماکودینامیک رابطه بین فعالیت فارماکودینامیک و مکانیسمی که توسط آن zavegepant اثرات بالینی خود را اعمال می کند ناشناخته است. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فشار خون در حالت استراحت هنگام تجویز همزمان زاوگپتان با سوماتریپتان (12 میلی‌گرم زیر جلدی، که به صورت دو دوز 6 میلی‌گرمی به فاصله یک ساعت داده می‌شود) در مقایسه با سوماتریپتان به تنهایی برای داوطلبان سالم مشاهده نشد. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز تا 4 برابر دوز توصیه شده روزانه، zavegepant فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب حداکثر غلظت پلاسمایی zavegepant تقریباً 30 دقیقه پس از یک دوز 10 میلی گرمی اسپری بینی مشاهده شد. پس از تجویز اسپری بینی zavegepant، فراهمی زیستی مطلق تقریباً 5٪ است. Zavegepant که به عنوان یک دوز اسپری بینی تجویز می شود، کمی کمتر از مقدار فارماکوکینتیک متناسب با دوز تا 40 میلی گرم (تقریباً 4 برابر دوز توصیه شده 10 میلی گرم) نشان می دهد. پس از مصرف یک بار در روز ZAVZPRET به مدت 14 روز، هیچ شواهدی مبنی بر تجمع zavegepant وجود نداشت. توزیع متوسط حجم ظاهری توزیع زاوگپانت داخل بینی تقریباً 1774 لیتر است. اتصال zavegepant به پروتئین پلاسما تقریباً 90٪ است. متابولیسم حذف Zavegepant عمدتاً توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP2D6 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. پس از یک دوز IV 5 میلی گرم [14C]-zavegepant، zavegepant بدون تغییر شایع ترین (تقریباً 90٪) جزء در گردش خون در پلاسمای انسان بود. هیچ متابولیت اصلی (به عنوان مثال، بیش از 10٪) zavegepant در پلاسما شناسایی نشد. دفع نیمه عمر موثر zavegepant پس از دوز 10 میلی گرمی اسپری بینی 6.55 ساعت است. میانگین کلیرانس ظاهری زاوژپانت داخل بینی 266 لیتر در ساعت است. Zavegepant بیشتر از طریق صفراوی / مدفوع دفع می شود، در حالی که راه کلیوی یک راه جزئی دفع است. پس از یک دوز وریدی 5 میلی گرم [14C]-zavegepant به افراد مرد سالم، تقریباً 80٪ و 11٪ از دوز به ترتیب به عنوان zavegepant بدون تغییر در مدفوع و ادرار بازیابی شد. جمعیت‌های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در یک مطالعه بالینی اختصاصی که فارماکوکینتیک zavegepant را در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (Child-Pugh B) با افراد عادی (کنترل سالم همسان) مقایسه کرد، zavegepant C max 16 درصد بیشتر و AUC-9-folrate در بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط 1 بود. بر اساس تجربه ایمنی بالینی و حداقل تجمع مواجهه با دارو، انتظار نمی رود این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه باشد. تأثیر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر فارماکوکینتیک zavegepant مورد مطالعه قرار نگرفت [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مسیر کلیوی نقش جزئی در پاکسازی zavegepant ایفا می کند. هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک zavegepant در افراد با کلیرانس کراتینین تخمینی (CLcr) 30 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر انتظار نمی رود. در بیماران مبتلا به CLcr 15 تا 29 میلی‌لیتر در دقیقه، تجمع املاح اورمیک می‌تواند با مهار ناقل‌های OATP باعث افزایش مواجهه با zavegepant شود. Zavegepant در بیماران با CLcr کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه مورد مطالعه قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. سایر جمعیت های خاص سن، جنس، نژاد، قومیت و وزن بدن اثرات بالینی قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک zavegepant نشان ندادند. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی آنزیم Zavegepant سوبسترای CYP3A4 و به میزان کمتری CYP2D6 است. Zavegepant القاکننده CYP1A2، 2B6، یا 3A4، یا مهارکننده CYP1A2، CYP2C9، 2C19، 2B6، 2D6، 2C8، و 3A4 در غلظت های مرتبط بالینی نیست. Transporters Zavegepant یک بستر برای OATP1B3 و NTCP است (به مطالعات In Vivo مراجعه کنید). Zavegepant همچنین یک بستر برای انتقال دهنده های P-gp، MATE1 و MATE2-K است. با توجه به سهم ناچیز مسیر کلیوی در کلیرانس zavegepant، انتظار نمی رود مصرف همزمان zavegepant با مهارکننده های P-gp، MATE1 و MATE2-K منجر به اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک zavegepant شود. Zavegepant بستری برای BCRP، OATP1B1، OAT1، OAT3، OCT2، BSEP، MRP2، MRP3 و MRP4 نیست. Zavegepant یک مهارکننده OCT2، MATE1 و MATE2-K است، اما تداخل دارویی برای ZAVZPRET در غلظت‌های مرتبط بالینی انتظار نمی‌رود. Zavegepant مهارکننده P-gp، BCRP، OAT1، OAT3، OATP1B1 و OATP1B3 نیست. مطالعات In Vivo مهارکننده‌های CYP3A4 تجویز همزمان یک دوز 10 میلی‌گرمی ZAVZPRET با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4 و P-gp)، در حالت پایدار، تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با zavegepant نداشت. مهارکننده‌های OATP1B3 یا NTCP مصرف همزمان یک دوز خوراکی 100 میلی‌گرم زاوژپانت با ریفامپین (یک مهارکننده OATP1B3، یک مهارکننده NTCP و یک القاءکننده قوی CYP3A)، در حالت پایدار منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض zavegepant (AUC برابر 2.3 و 2.3 برابر بیشتر شد). تغییر مشاهده شده در مواجهه با zavegepant یک اثر ترکیبی از مهار ناقل‌های OATP1B3 و NTCP و همچنین القای آنزیم‌های CYP3A است. تجویز همزمان ZAVZPRET با مهارکننده های ناقل OATP1B3 یا NTCP ممکن است منجر به افزایش قابل توجهی در مواجهه با zavegepant شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القاء کننده های OATP1B3 یا NTCP تجویز همزمان ZAVZPRET با القا کننده های انتقال دهنده های OATP1B3 یا NTCP مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، از آنجایی که zavegepant یک سوبسترای OATP1B3 و NTCP است، تجویز همزمان با القا کننده‌های این ناقل‌ها ممکن است منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض zavegepant شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. ضد احتقان های داخل بینی اثر ضد احتقان های داخل بینی همزمان بر روی فارماکوکینتیک اسپری بینی zavegepant ارزیابی نشده است. تجویز همزمان داروهای ضد احتقان داخل بینی ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک zavegepant و به طور بالقوه اثر zavegepant را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. سایر داروها هیچ تداخل فارماکوکینتیک قابل توجهی در هنگام تجویز همزمان zavegepant با داروهای ضد بارداری خوراکی (اتینیل استرادیول) یا سوماتریپتان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

مکانیسم اثر

Zavegepant یک آنتاگونیست گیرنده پپتید مرتبط با ژن کلسیتونین (CGRP) است.

فارماکودینامیک

رابطه بین فعالیت فارماکودینامیک و مکانیسمی که توسط آن zavegepant اثرات بالینی خود را اعمال می کند ناشناخته است. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فشار خون در حالت استراحت هنگام تجویز همزمان زاوگپتان با سوماتریپتان (12 میلی‌گرم زیر جلدی، که به صورت دو دوز 6 میلی‌گرمی به فاصله یک ساعت داده می‌شود) در مقایسه با سوماتریپتان به تنهایی برای داوطلبان سالم مشاهده نشد. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز تا 4 برابر دوز توصیه شده روزانه، zavegepant فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

فارماکوکینتیک

جذب حداکثر غلظت پلاسمایی zavegepant تقریباً 30 دقیقه پس از یک دوز 10 میلی گرمی اسپری بینی مشاهده شد. پس از تجویز اسپری بینی zavegepant، فراهمی زیستی مطلق تقریباً 5٪ است. Zavegepant که به عنوان یک دوز اسپری بینی تجویز می شود، کمی کمتر از مقدار فارماکوکینتیک متناسب با دوز تا 40 میلی گرم (تقریباً 4 برابر دوز توصیه شده 10 میلی گرم) نشان می دهد. پس از مصرف یک بار در روز ZAVZPRET به مدت 14 روز، هیچ شواهدی مبنی بر تجمع zavegepant وجود نداشت. توزیع متوسط حجم ظاهری توزیع زاوگپانت داخل بینی تقریباً 1774 لیتر است. اتصال zavegepant به پروتئین پلاسما تقریباً 90٪ است. متابولیسم حذف Zavegepant عمدتاً توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP2D6 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. پس از یک دوز IV 5 میلی گرم [14C]-zavegepant، zavegepant بدون تغییر شایع ترین (تقریباً 90٪) جزء در گردش خون در پلاسمای انسان بود. هیچ متابولیت اصلی (به عنوان مثال، بیش از 10٪) zavegepant در پلاسما شناسایی نشد. دفع نیمه عمر موثر zavegepant پس از دوز 10 میلی گرمی اسپری بینی 6.55 ساعت است. میانگین کلیرانس ظاهری زاوژپانت داخل بینی 266 لیتر در ساعت است. Zavegepant بیشتر از طریق صفراوی / مدفوع دفع می شود، در حالی که راه کلیوی یک راه جزئی دفع است. پس از یک دوز وریدی 5 میلی گرم [14C]-zavegepant به افراد مرد سالم، تقریباً 80٪ و 11٪ از دوز به ترتیب به عنوان zavegepant بدون تغییر در مدفوع و ادرار بازیابی شد. جمعیت‌های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در یک مطالعه بالینی اختصاصی که فارماکوکینتیک zavegepant را در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (Child-Pugh B) با افراد عادی (کنترل سالم همسان) مقایسه کرد، zavegepant C max 16 درصد بیشتر و AUC-9-folrate در بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط 1 بود. بر اساس تجربه ایمنی بالینی و حداقل تجمع مواجهه با دارو، انتظار نمی رود این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه باشد. تأثیر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر فارماکوکینتیک zavegepant مورد مطالعه قرار نگرفت [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مسیر کلیوی نقش جزئی در پاکسازی zavegepant ایفا می کند. هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک zavegepant در افراد با کلیرانس کراتینین تخمینی (CLcr) 30 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر انتظار نمی رود. در بیماران مبتلا به CLcr 15 تا 29 میلی‌لیتر در دقیقه، تجمع املاح اورمیک می‌تواند با مهار ناقل‌های OATP باعث افزایش مواجهه با zavegepant شود. Zavegepant در بیماران با CLcr کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه مورد مطالعه قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. سایر جمعیت های خاص سن، جنس، نژاد، قومیت و وزن بدن اثرات بالینی قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک zavegepant نشان ندادند. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی آنزیم Zavegepant سوبسترای CYP3A4 و به میزان کمتری CYP2D6 است. Zavegepant القاکننده CYP1A2، 2B6، یا 3A4، یا مهارکننده CYP1A2، CYP2C9، 2C19، 2B6، 2D6، 2C8، و 3A4 در غلظت های مرتبط بالینی نیست. Transporters Zavegepant یک بستر برای OATP1B3 و NTCP است (به مطالعات In Vivo مراجعه کنید). Zavegepant همچنین یک بستر برای انتقال دهنده های P-gp، MATE1 و MATE2-K است. با توجه به سهم ناچیز مسیر کلیوی در کلیرانس zavegepant، انتظار نمی رود مصرف همزمان zavegepant با مهارکننده های P-gp، MATE1 و MATE2-K منجر به اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک zavegepant شود. Zavegepant بستری برای BCRP، OATP1B1، OAT1، OAT3، OCT2، BSEP، MRP2، MRP3 و MRP4 نیست. Zavegepant یک مهارکننده OCT2، MATE1 و MATE2-K است، اما تداخل دارویی برای ZAVZPRET در غلظت‌های مرتبط بالینی انتظار نمی‌رود. Zavegepant مهارکننده P-gp، BCRP، OAT1، OAT3، OATP1B1 و OATP1B3 نیست. مطالعات In Vivo مهارکننده‌های CYP3A4 تجویز همزمان یک دوز 10 میلی‌گرمی ZAVZPRET با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4 و P-gp)، در حالت پایدار، تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با zavegepant نداشت. مهارکننده‌های OATP1B3 یا NTCP مصرف همزمان یک دوز خوراکی 100 میلی‌گرم زاوژپانت با ریفامپین (یک مهارکننده OATP1B3، یک مهارکننده NTCP و یک القاءکننده قوی CYP3A)، در حالت پایدار منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض zavegepant (AUC برابر 2.3 و 2.3 برابر بیشتر شد). تغییر مشاهده شده در مواجهه با zavegepant یک اثر ترکیبی از مهار ناقل‌های OATP1B3 و NTCP و همچنین القای آنزیم‌های CYP3A است. تجویز همزمان ZAVZPRET با مهارکننده های ناقل OATP1B3 یا NTCP ممکن است منجر به افزایش قابل توجهی در مواجهه با zavegepant شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القاء کننده های OATP1B3 یا NTCP تجویز همزمان ZAVZPRET با القا کننده های انتقال دهنده های OATP1B3 یا NTCP مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، از آنجایی که zavegepant یک سوبسترای OATP1B3 و NTCP است، تجویز همزمان با القا کننده‌های این ناقل‌ها ممکن است منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض zavegepant شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. ضد احتقان های داخل بینی اثر ضد احتقان های داخل بینی همزمان بر روی فارماکوکینتیک اسپری بینی zavegepant ارزیابی نشده است. تجویز همزمان داروهای ضد احتقان داخل بینی ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک zavegepant و به طور بالقوه اثر zavegepant را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. سایر داروها هیچ تداخل فارماکوکینتیک قابل توجهی در هنگام تجویز همزمان zavegepant با داروهای ضد بارداری خوراکی (اتینیل استرادیول) یا سوماتریپتان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی تجویز داخل بینی zavegepant (0، 0.3، 0.8، یا 2.5 میلی گرم در روز) در موش Tg.rasH2 به مدت 26 هفته هیچ شواهدی از تومورهای مرتبط با دارو نداشت. تجویز داخل بینی zavegepant (0، 2، 9، یا 18.8 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به موش ها تا 96 هفته منجر به هیچ شواهدی از تومورهای مرتبط با دارو نشد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در بالاترین دوز آزمایش شده تقریباً 140 برابر در انسان در حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 10 میلی گرم در روز بود. جهش‌زایی Zavegepant در آزمایش‌های in vitro (جهش معکوس باکتریایی، انحراف کروموزومی در سلول‌های تخمدان همستر چینی) و در داخل بدن (ریزهسته موش) منفی بود. اختلال در باروری تجویز زیر جلدی zavegepant (0، 5، 15، یا 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های صحرایی نر و ماده قبل و در طول جفت گیری و ادامه آن در ماده ها تا روز 7 حاملگی، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری یا عملکرد تولید مثل نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در بالاترین دوز آزمایش شده تقریباً 2800 برابر در انسان در MRHD بود.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کنند. واکنش‌های حساسیت بیش از حد، بیماران را در مورد علائم و نشانه‌های واکنش‌های حساسیت بیش از حد آگاه کنید و اینکه این واکنش‌ها ممکن است پس از تجویز ZAVZPRET رخ دهد. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های حساسیت مفرط فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. فشار خون بالا به بیماران اطلاع دهید که فشار خون بالا ممکن است ایجاد شود یا فشار خون قبلی ممکن است با ZAVZPRET بدتر شود و در صورت افزایش فشار خون باید با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پدیده رینود به بیماران اطلاع دهید که پدیده رینود می تواند با ZAVZPRET ایجاد شود یا بدتر شود. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم یا علائم پدیده رینود، مصرف ZAVZPRET را قطع کنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی به بیماران توصیه کنید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد هر گونه داروی تجویزی یا بدون نسخه یا مکمل های گیاهی که مصرف می کنند یا قصد مصرف دارند صحبت کنند. به بیماران اطلاع دهید که در صورت نیاز به استفاده از ضد احتقان داخل بینی، باید حداقل 1 ساعت پس از تجویز ZAVZPRET تجویز شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. ممکن است برچسب این محصول به روز شده باشد. برای آخرین اطلاعات مربوط به تجویز، لطفاً به www.pfizer.com مراجعه کنید. نشان‌واره LAB-1544-3.0

شرایط نگهداری

ZAVZPRET را در دمای اتاق کنترل شده، 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. با گشت و گذار مجاز بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. یخ نزنید. قبل از استفاده از اسپری، پرایم کردن یا فشار دادن پیستون خودداری کنید.