زنوکوتوزوماب

بیماران را برای درمان با BIZENGRI بر اساس حضور یک ترکیب ژن NRG1 انتخاب کنید. (2.1) قبل از شروع BIZENGRI، کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را ارزیابی کنید. (2.2) دوز توصیه شده BIZENGRI 750 میلی گرم هر 2 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول است. (2.3) قبل از هر انفوزیون، پیش داروها را تجویز کنید تا خطر واکنش های مربوط به انفوزیون را کاهش دهید. (2.4) به صورت انفوزیون داخل وریدی، پس از رقیق شدن، بیش از 4 ساعت تجویز شود. (2.7)

2.1 انتخاب بیمار، بیماران را برای درمان با BIZENGRI بر اساس وجود همجوشی ژن NRG1 در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2، 14.3) مراجعه کنید. آزمایش تایید شده توسط FDA برای تشخیص همجوشی ژن NRG1 در حال حاضر در دسترس نیست.

2.2 ارزیابی توصیه شده قبل از شروع BIZENGRI قبل از شروع BIZENGRI، کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده دوز توصیه شده BIZENGRI 750 میلی گرم به صورت انفوزیون داخل وریدی (IV) هر 2 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید]. قبل از هر انفوزیون BIZENGRI طبق توصیه شده برای کاهش خطر واکنش های مربوط به انفوزیون، پیش داروها را تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

2.4 پیش داروهای توصیه شده قبل از هر انفوزیون BIZENGRI، پیش داروها را برای کاهش خطر واکنش های مربوط به انفوزیون (IRRs) تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] (به جدول 1 مراجعه کنید). جدول 1: پیش داروها قبل از انفوزیون BIZENGRI دوز دارو مسیر تجویز کورتیکواستروئید اختیاری پس از انفوزیون اولیه BIZENGRI دگزامتازون (10 میلی گرم) ضد تب خوراکی یا داخل وریدی استامینوفن (1000 میلی گرم) خوراکی یا داخل وریدی H1 آنتی هیستامینی یا آنتی هیستامینی دیگر دکسلر (mg5) تزریق داخل وریدی یا خوراکی 2.5 تغییر دوز برای عوارض جانبی بدون کاهش دوز برای BIZENGRI توصیه می شود. اصلاحات دوز توصیه شده BIZENGRI برای عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: اصلاحات و مدیریت دوز توصیه شده BIZENGRI برای واکنش‌های جانبی شدت واکنش‌های نامطلوب تغییرات دوز و مدیریت واکنش‌های مربوط به تزریق (IRRs)/حساسیت مفرط/واکنش‌های آنافیلاکتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] بیمار را تا برطرف شدن علائم واکنش تحت نظر بگیرید. در صورت نیاز درمان علامتی ارائه دهید. انفوزیون را با 50 درصد سرعت انفوزیون که در آن واکنش رخ داده است از سر بگیرید. در صورت عدم وجود علائم اضافی، سرعت تزریق ممکن است افزایش یابد. پیش داروی کورتیکواستروئید را می توان در صورت لزوم برای انفوزیون های بعدی BIZENGRI استفاده کرد [به پیش داروهای توصیه شده (2.4) مراجعه کنید]. IRR درجه 4 یا هر واکنش حساسیت مفرط/آنافیلاکتیک درجه 4 BIZENGRI را برای همیشه قطع کنید. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 1 BIZENGRI را تا زمان بهبودی قطع کنید. در صورت مشکوک بودن به تشخیص، شروع فوری کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید. پس از برطرف شدن، درمان را از سر بگیرید. ≥ درجه 2 BIZENGRI را برای همیشه قطع کنید. به سرعت با کورتیکواستروئیدها درمان کنید. اختلال عملکرد بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] LVEF 45-49٪ است و کاهش مطلق از پایه ≥10٪ یا LVEF کمتر از 45٪ وقفه BIZENGRI است. ارزیابی LVEF را در عرض 3 هفته تکرار کنید. اگر LVEF کمتر از 45٪ است یا LVEF تا 10٪ از سطح پایه بهبود نیافته است، BIZENGRI را برای همیشه قطع کنید. اگر LVEF 50٪ یا بیشتر است یا LVEF 45-49٪ است و تا 10٪ از سطح پایه بهبود یافته است، BIZENGRI را از سر بگیرید و LVEF را هر 12 هفته در حین درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. نارسایی احتقانی قلب علامت دار (CHF) مصرف BIZENGRI را برای همیشه قطع کنید. سایر واکنش‌های جانبی مرتبط بالینی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4 BIZENGRI را تا زمان بهبودی تا درجه 1 یا پایه متوقف کنید. در صورت نیاز درمان علامتی ارائه دهید. پس از رفع علائم، درمان را از سر بگیرید.

2.6 آماده سازی BIZENGRI را قبل از تجویز رقیق و برای انفوزیون داخل وریدی آماده کنید. برای انفوزیون اولیه، BIZENGRI را تا حد امکان نزدیک به زمان تجویز آماده کنید تا در صورت بروز واکنش های مربوط به انفوزیون، زمان انفوزیون طولانی تر شود. بررسی کنید که محلول BIZENGRI شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا کمی زرد باشد. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت وجود تغییر رنگ یا ذرات قابل مشاهده استفاده نکنید. 37.5 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد را از کیسه 250 میلی لیتری انفوزیون خارج کرده و دور بریزید. فقط از کیسه های تزریق ساخته شده از پلی وینیل کلراید (PVC)، پلی اولفین یا پلاستیک کواکسترود شده پلی اولفین/پلی آمید استفاده کنید. در مجموع 37.5 میلی لیتر BIZENGRI را از 2 ویال خارج کرده و به کیسه تزریق اضافه کنید. حجم نهایی در کیسه تزریق باید 250 میلی لیتر باشد. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. تکان نخورید. در صورت عدم استفاده بلافاصله، محلول رقیق شده را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کنید و پس از آماده سازی از نور محافظت کنید، مگر اینکه انفوزیون ظرف 2 ساعت پس از آماده سازی شروع شود.

2.7 تجویز اگر زمان انفوزیون از زمان نگهداری توصیه شده بیشتر شود، کیسه تزریق باید دور ریخته شود و کیسه انفوزیون جدید برای ادامه انفوزیون آماده شود. محلول BIZENGRI رقیق شده باید در موارد زیر تجویز شود: 6 ساعت از پایان آماده سازی محلول انفوزیون در دمای اتاق [15 تا 25 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] 28 ساعت از پایان آماده سازی محلول انفوزیون در یخچال نگهداری می شود [2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت)] اگر محلول BIZENGRI رقیق شده به دمای اتاق رسیده است (محلول BIZENGRI به حداکثر 0 دقیقه رسیده است) قبل از مدیریت محلول BIZENGRI رقیق شده را [به مقدار و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید] با انفوزیون داخل وریدی با استفاده از یک مجموعه انفوزیون ساخته شده از PVC، پلی اتیلن (PE)، پلی اورتان (PUR) یا پلی بوتادین (PB) همراه با فیلتر درون خطی، استریل، غیر تب زا، با پروتئین کم متصل شونده (پلی‌تر 2P.0). BIZENGRI را همزمان در همان خط IV با سایر داروها انفوزیون نکنید. تزریق BIZENGRI را از طریق یک خط محیطی یا مرکزی انجام دهید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های واکنش های مربوط به انفوزیون در طول انفوزیون BIZENGRI از نزدیک تحت نظر داشته باشید و بیماران را حداقل 1 ساعت پس از اتمام اولین انفوزیون BIZENGRI و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. انفوزیون داخل وریدی را طی 4 ساعت تجویز کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های مرتبط با تزریق (IRR)/حساسیت مفرط/واکنش های آنافیلاکتیک: BIZENGRI را در محیطی با تجهیزات احیای اضطراری و کارکنانی که برای نظارت بر IRR و تجویز داروهای اورژانسی آموزش دیده اند، تجویز کنید. علائم و نشانه های IRR را پایش کنید. انفوزیون را در بیماران مبتلا به IRR ≤ درجه 3 قطع کنید و در صورت نیاز درمان علامتی انجام دهید. پس از رفع علائم، انفوزیون را با سرعت کم از سر بگیرید. فوراً انفوزیون را متوقف کنید و BIZENGRI را برای درجه 4 یا IRR تهدید کننده حیات یا حساسیت مفرط/آنافیلاکسی برای همیشه قطع کنید. (5.1) بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: برای علائم ریوی جدید یا بدتر که نشان دهنده ILD/پنومونیت است نظارت کنید. BIZENGRI را در بیماران مبتلا به ILD/پنومونیت ≥ درجه 2 برای همیشه قطع کنید. (5.2) اختلال عملکرد بطن چپ: LVEF را قبل از شروع BIZENGRI و در فواصل منظم در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است ارزیابی کنید. از طریق قطع یا قطع درمان مدیریت کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب علامت دار (CHF) مصرف BIZENGRI را برای همیشه قطع کنید. (5.3)

5.1 واکنش‌های مرتبط با انفوزیون/ حساسیت مفرط/ واکنش‌های آنافیلاکتیک BIZENGRI می‌تواند واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (IRR)، حساسیت مفرط و واکنش‌های آنافیلاکتیک جدی و تهدیدکننده حیات ایجاد کند. علائم و نشانه های IRR ممکن است شامل لرز، حالت تهوع، تب و سرفه باشد. در مطالعه eNRGy، 13 درصد از بیماران IRR را تجربه کردند، همه درجه 1 یا 2 بودند. 91% در طول انفوزیون اول رخ داد. میانگین زمان شروع انفوزیون 63 دقیقه (محدوده: 13 دقیقه تا 240 دقیقه) از شروع انفوزیون بود. BIZENGRI را در محیطی با تجهیزات احیای اضطراری و کارکنانی که برای نظارت بر IRR ها و تجویز داروهای اورژانسی آموزش دیده اند، مدیریت کنید. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های واکنش‌های انفوزیون در حین انفوزیون و حداقل 1 ساعت پس از اتمام اولین انفوزیون BIZENGRI و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، از نزدیک تحت نظر داشته باشید. قبل از اولین انفوزیون BIZENGRI، با یک کورتیکواستروئید، یک آنتی هیستامین H1 و استامینوفن برای کاهش خطر IRRها پیش مدیک کنید. پیش داروی کورتیکواستروئید می تواند در صورت لزوم برای انفوزیون های بعدی BIZENGRI استفاده شود. انفوزیون BIZENGRI را در بیماران با IRR ≤ درجه 3 قطع کنید و در صورت نیاز درمان علامتی انجام دهید. پس از برطرف شدن علائم، انفوزیون را با سرعت کاهش یافته از سر بگیرید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. فورا انفوزیون را متوقف کنید و BIZENGRI را برای درجه 4 یا IRR تهدید کننده حیات یا واکنش های حساسیت مفرط/آنافیلاکسی برای همیشه قطع کنید.

5.2 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت BIZENGRI می تواند باعث بیماری ریه بینابینی (ILD)/پنومونیت جدی و تهدید کننده زندگی شود. در مطالعه eNRGy [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، ILD/پنومونیت در 2 بیمار (1.1%) تحت درمان با BIZENGRI رخ داد. ILD/پنومونیت درجه 2 (درجه 2) که منجر به قطع دائم BIZENGRI شد در 1 بیمار (0.6%) رخ داد. علائم ریوی جدید یا بدتر که نشان دهنده ILD/پنومونیت است (مانند تنگی نفس، سرفه، تب) را بررسی کنید. بلافاصله BIZENGRI را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید و کورتیکواستروئیدها را طبق اندیکاسیون بالینی تجویز کنید. اگر ILD/پنومونیت ≥ درجه 2 تأیید شد، BIZENGRI را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.3 اختلال عملکرد بطن چپ BIZENGRI می تواند باعث اختلال عملکرد بطن چپ شود. کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) با درمان های ضد HER2، از جمله BIZENGRI رخ داد. درمان با BIZENGRI در بیماران با سابقه بیماری قلبی مهم بالینی یا LVEF کمتر از 50٪ قبل از شروع درمان مورد مطالعه قرار نگرفته است. در مطالعه eNRGy [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، کاهش درجه 2 LVEF [کاهش درجه 2 LVEF (40٪ - 50٪؛ 10 - 19٪ کاهش از سطح پایه)] در 2٪ از بیماران قابل ارزیابی رخ داد. نارسایی قلبی بدون کاهش LVEF در 1.7٪ از بیماران از جمله 1 (0.6٪) حادثه کشنده رخ داد. قبل از شروع BIZENGRI، LVEF را ارزیابی کرده و در فواصل منظم در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، نظارت کنید. برای LVEF کمتر از 45٪ یا کمتر از 50٪ با کاهش مطلق از پایه 10٪ یا بیشتر تایید شده است، BIZENGRI را برای همیشه قطع کنید. مصرف BIZENGRI را در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب علامت دار (CHF) برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، BIZENGRI می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. در گزارش های متون، استفاده از آنتی بادی HER2 در دوران بارداری منجر به مواردی از الیگوهیدرآمنیوس شد که به صورت هیپوپلازی کشنده ریوی، ناهنجاری های اسکلتی و مرگ نوزادان ظاهر می شد. مطالعات حیوانی نشان داده است که مهار HER2 و/یا HER3 منجر به اختلال در رشد جنینی- جنینی، از جمله اثرات بر رشد قلبی، عروقی و عصبی، و مرگ جنینی می شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. قبل از شروع BIZENGRI وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BIZENGRI و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های مرتبط با انفوزیون/حساسیت مفرط/آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] بیماری ریه بینابینی/پنومونیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلال عملکرد بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران اسهال درد اسکلتی عضلانی، خستگی، تهوع، واکنش های مربوط به انفوزیون (IRR)، تنگی نفس، بثورات پوستی، یبوست، استفراغ، درد شکم و ادم. (6.1) شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 2%) افزایش GGT، کاهش هموگلوبین، کاهش سدیم، کاهش پلاکت ها، افزایش AST، افزایش ALT، افزایش آلکالین فسفاتاز، کاهش منیزیم، کاهش فسفات، افزایش aPTT و افزایش بیلی روبین بود. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Partner Therapeutics, Inc. در 1-888-479-5385 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی که در هشدارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض BIZENGRI به عنوان یک داروی منفرد با 750 میلی گرم به صورت داخل وریدی هر 2 هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول در 175 بیمار مبتلا به تومورهای همجوشی مثبت ژن NRG1 در مطالعه eNRGy است. از این تعداد، 99 بیمار مبتلا به NSCLC، 39 بیمار مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس و 37 بیمار با سایر تومورهای جامد بودند [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. در بین 175 بیمار که BIZENGRI دریافت کردند، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض BIZENGRI 5.3 ماه (محدوده: 0.1 تا 36) بود که شامل 45٪ از بیماران برای حداقل 6 ماه و 15٪ از بیماران برای حداقل یک سال در معرض قرار گرفتند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 10%) اسهال، درد اسکلتی عضلانی، خستگی، حالت تهوع، واکنش‌های مربوط به انفوزیون (IRR)، تنگی نفس، بثورات پوستی، یبوست، استفراغ، درد شکمی و ادم بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 2%) افزایش GGT، کاهش هموگلوبین، کاهش سدیم، کاهش پلاکت ها، افزایش AST، افزایش ALT، افزایش آلکالین فسفاتاز، کاهش منیزیم، کاهش فسفات، افزایش aPTT و افزایش بیلی روبین بود. همجوشی ژن NRG1 مثبت غیرقابل برداشت یا متاستاتیک NSCLC مطالعه eNRGy ایمنی BIZENGRI در مطالعه eNRGy در 99 بیمار مبتلا به NSCLC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با همجوشی ژن NRG1 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران BIZENGRI را به عنوان یک دارو با 750 میلی گرم داخل وریدی هر 2 هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. در بین بیمارانی که BIZENGRI دریافت کردند، 47٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 17٪ بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی 66 سال (محدوده: 27 تا 88)، 54٪ 65 سال یا بیشتر بود. 62 درصد زن بودند. 37% سفیدپوست، 53% آسیایی، 2% سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. و 1٪ اسپانیایی یا لاتین بودند. عوارض جانبی جدی در 25 درصد از بیمارانی که BIZENGRI دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در ≥ 2٪ از بیماران شامل ذات الریه (4 نفر) تنگی نفس و خستگی (2 نفر در هر کدام). عوارض جانبی جدی که در هر یک از بیماران رخ می دهد عبارتند از: درد شکمی، آسیب حاد کلیه، آسیت، برادی کاردی، تنگی شریان کاروتید، سلولیت، کوله سیستیت حاد، کووید-19، کاهش اشتها، کم آبی بدن، سرگیجه، دیسفاژی، هیپوناترمی، ایلئوس، لنفادنیت، حالت تهوع، انسداد معده، انسداد پینولارد، فشار خون بالا، سپسیس، عفونت استافیلوکوک، درد تومور، عفونت دستگاه ادراری، عفونت ویروسی و استفراغ عوارض جانبی کشنده در 3 بیمار (3%) رخ داد که شامل نارسایی تنفسی (n=2) و نارسایی قلبی (n=1) بود. قطع دائم BIZENGRI به دلیل یک واکنش جانبی در 3٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی BIZENGRI شامل تنگی نفس، پنومونیت و سپسیس (تعداد = 1) بود. قطع دوز BIZENGRI به دلیل یک واکنش جانبی، به استثنای قطع موقت BIZENGRI به دلیل واکنش های مربوط به انفوزیون، در 29٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دوز در 2% از بیماران شامل تنگی نفس، کووید-19، آریتمی، افزایش ALT، افزایش AST و پنومونی بود. جدول 3 واکنش های نامطلوب در مطالعه eNRGy را در بیماران مبتلا به NSCLC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک مثبت از همجوشی ژن NRG1 خلاصه می کند. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب (≥10%) در بیماران مبتلا به NSCLC مثبت فیوژن ژن NRG1 که BIZENGRI را در مطالعه eNRGy دریافت کردند، واکنش نامطلوب بر اساس NCI CTCAE v4.03 و MedDRA v26.0 BIZENGRI (N=99) همه درجات 3 یا 4 درصد اختلال شامل اسهال بعد از عمل 25 2 تهوع 10 1 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی شامل کمردرد، درد در اندام ها، درد قفسه سینه عضلانی، میالژی، آرترالژی، درد قفسه سینه غیر قلبی، درد استخوان، سفتی اسکلتی عضلانی، گردن درد، درد ستون فقرات. 23 1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس شامل تنگی نفس ناشی از فعالیت 18 5 سرفه شامل سرفه مولد 15 1 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی شامل آستنی 17 2 ادم شامل ادم پستان، ادم محیطی، ادم پوستی زیر پوستی و ادم محیطی است. اگزما، اریتم، درماتیت، تماس با درماتیت، بثورات پوستی ماکولوپاپولار، بثورات اریتماتوز. 14 0 آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای واکنش های مربوط به انفوزیون شامل لرز، IRR، حالت تهوع، سرفه، اسهال، کمردرد، افزایش دمای بدن، تنگی نفس، ادم صورت، خستگی، درد غیرقلبی قفسه سینه، ناراحتی اوروفارنکس، استفراغ و پارستزی. AEهایی که IRR در نظر گرفته می شدند، بدون در نظر گرفتن PT گزارش شده، تحت اصطلاح ترکیبی "IRR" شمارش شدند. 12 0 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 11 1 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که BIZENGRI دریافت کردند، استوماتیت (7٪)، استفراغ (8٪)، نارسایی قلبی و پنومونیت (هر کدام 2٪) بود. جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در مطالعه eNRGy را در بیماران مبتلا به NSCLC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک مثبت از همجوشی ژن NRG1 خلاصه می کند. جدول 4: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی ≥ 20% که از پایه بدتر شده است در بیماران مبتلا به NSCLC مثبت فیوژن ژن NRG1 که BIZENGRI را در مطالعه eNRGy دریافت کردند. همه گریدها % درجه 3 یا 4 % هماتولوژی کاهش هموگلوبین 35 4.2 شیمی افزایش آلانین آمینوترانسفراز 30 3.1 کاهش منیزیم 28 4.3 افزایش آلکالین فسفاتاز 27 0 کاهش فسفات 11 آمینوترانسفراز 30 23 5 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 22 3.1 کاهش پتاسیم 21 2.1 ترکیب ژن NRG1 مثبت غیرقابل برداشت یا متاستاتیک پانکراس مطالعه eNRGy آدنوکارسینوم ایمنی BIZENGRI در مطالعه eNRGy در 39 بیمار مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با همجوشی ژن NRG1 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. بیماران BIZENGRI را به عنوان یک دارو با 750 میلی گرم داخل وریدی هر 2 هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. در بین بیمارانی که BIZENGRI دریافت کردند، 50٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 13٪ بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی 51 سال (محدوده: 21 تا 74)، 23٪ 65 سال یا بیشتر بود. 49 درصد زن بودند. 82% سفیدپوست، 13% آسیایی، 2.6% سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. و 5% اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. عوارض جانبی جدی در 23 درصد از بیمارانی که BIZENGRI دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در هر یک از بیماران رخ داد عبارتند از: کم خونی، ترومبوسیتوپنی، تاکی کاردی، درد شکم، خونریزی هموروئیدی، حالت تهوع، زردی کلستاتیک، کووید-19، آبسه کبد، شکستگی ضربه‌ای، افزایش کراتینین خون، کمردرد، اختلال سندرومپیری و ریپلاستیک. 2 واکنش جانبی کشنده وجود داشت، یکی به دلیل COVID-19 و دیگری به دلیل نارسایی تنفسی. قطع دوز BIZENGRI به دلیل یک واکنش جانبی، به استثنای قطع موقت BIZENGRI به دلیل واکنش های مربوط به انفوزیون، در 33٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دوز در 2% از بیماران شد شامل کووید-19، پنومونی، افزایش AST، نوتروپنی، درد شکمی، بیقراری، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش بیلی روبین خون، یبوست، افزایش کراتینین، خونریزی، هیپرکولوروبینتیکی، تراکم خونی شکستگی و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی جدول 5 واکنش های نامطلوب در مطالعه eNRGy را در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس با همجوشی ژن NRG1 خلاصه می کند. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب (≥10%) در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس مثبت فیوژن ژن NRG1 که BIZENGRI را در مطالعه eNRGy بر اساس NCI CTCAE v4.03 و MedDRA v26.0 BIZENGRI (Greain=39%) دریافت کردند اختلالات اسهال 36 5 تهوع 23 5 استفراغ 23 2.6 درد شکم 18 5 یبوست 15 0 اتساع شکم 13 0 استوماتیت 10 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی شامل کمردرد، درد در اندام ها، درد قفسه سینه عضلانی اسکلتی، میالژی، آرترالژی، درد قفسه سینه غیر قلبی، درد استخوان، سفتی اسکلتی عضلانی، گردن درد، درد ستون فقرات 28 2.6 شامل اختلالات کلی در ناحیه چربی و درد ستون فقرات است. ادم شامل ادم محیطی، ادم صورت، ادم موضعی، تورم محیطی 13 0 پیرکسی 10 0 عفونت ها و هجوم کووید-19 18 0 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی واکنش های مربوط به انفوزیون شامل لرز، IRR، تهوع، سرفه، اسهال، کمردرد، افزایش درجه حرارت بدن، درد بدون تهوع، دل درد، دل درد، سردرد ناراحتی اوروفارنکس، پارستزی، تب و استفراغ 15 0 اختلالات عروقی خونریزی شامل اپیستاکسی، هماتوشزی، هماچوری، خونریزی هموروئیدی 13 5 اختلالات روانپزشکی اضطراب 10 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی خشکی پوست 10 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی در <10 درصد بیماران دریافت کننده BIZENGRI کاهش اشتها (8 درصد) و التهاب درماتیسم را کاهش داد. اریتم، درماتیت، درماتیت تماسی، بثورات ماکولوپاپولار، راش اریتماتوز]. جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی در مطالعه eNRGy در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس با همجوشی ژن NRG1 را خلاصه می کند. جدول 6: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی ≥ 20% که از پایه بدتر شده است در بیماران مبتلا به آمیختگی ژن NRG1 مثبت آدنوکارسینوم پانکراس که BIZENGRI را در مطالعه eNRGy دریافت کردند. یک مقدار پس از درمان (N=39) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی افزایش آلانین آمینوترانسفراز 51 5 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 31 5 افزایش بیلی روبین 31 5 کاهش فسفات 31 2.9 افزایش 2.9 افزایش اسیدآمینوترانسفراز قلیایی 280 دیوم کاهش آلبومین 26 0 کاهش پتاسیم 26 2.6 کاهش منیزیم 24 2.6 افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز 23 15 هماتولوژی کاهش پلاکت ها 26 10 کاهش هموگلوبین 23 10 کاهش لکوسیت ها 21 2.6 ترکیب ژن NRG1 مثبت، کلانژیوکارسینومای متاستاتیک پیشرفته، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک مطالعه eNRGy ایمنی BIZENGRI در مطالعه eNRGy در 22 بیمار با ژن NRG1 با metacarcinomalanقابل برداشت ارزیابی شد. همجوشی ها [مطالعات بالینی (14.3) را ببینید]. بیماران BIZENGRI را به عنوان یک دارو با 750 میلی گرم داخل وریدی هر 2 هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. در بین بیمارانی که BIZENGRI دریافت کردند، 64٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 36٪ بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 23 درصد از بیمارانی که BIZENGRI دریافت کردند رخ داد. قطع دوز BIZENGRI به دلیل یک واکنش جانبی، به استثنای قطع موقت BIZENGRI به دلیل واکنش های مربوط به انفوزیون، در 32٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع یا تاخیر در دوز در حداقل 2 بیمار افزایش ALT و افزایش AST بود. جدول 7 واکنش های نامطلوب در مطالعه eNRGy را در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینومای پیشرفته، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با همجوشی ژن NRG1 خلاصه می کند. جدول 7 واکنش‌های جانبی (≥10%) در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوم مثبت فیوژن ژن NRG1 که BIZENGRI را در مطالعه eNRGy دریافت کردند، واکنش نامطلوب بر اساس NCI CTCAE v4.03 و MedDRA v26.0 BIZENGRI Gain 3% یا 22% اسهال 41 0 درد شکم شامل درد شکم، درد شکم فوقانی و ناراحتی شکم 36 9 تهوع 27 0 استفراغ 14 0 آسیت 14 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی شامل خستگی و آستنی 46 5 آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای واکنش مربوط به انفوزیون شامل IRR، تهوع، اسهال است. AEهایی که IRR در نظر گرفته می شدند، بدون توجه به اصطلاح ترجیحی گزارش شده، تحت عنوان ترکیبی "IRR" شمارش شدند. درد عضلانی اسکلتی شامل آرترالژی، کمردرد، عضله است اسپاسم، میالژی، درد در اندام ها، ضعف عضلانی. 36 0 اختلالات پوستی و زیر جلدی پوست خشک 14 0 جدول 8 ناهنجاری های آزمایشگاهی در مطالعه eNRGy در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوم پیشرفته، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با همجوشی ژن NRG1 مثبت را خلاصه می کند. جدول 8 انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی ≥ 20% که از ابتدای شروع بدتر شده است در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوم مثبت فیوژن ژن NRG1 که BIZENGRI را در آزمایشگاه مطالعه eNRGy دریافت کردند. کاهش هموگلوبین 41 14 شیمی کاهش منیزیم 59 5 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 50 9 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 41 14 افزایش آلکالین فسفاتاز 41 14 کاهش فسفات 41 14 افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز 36 23 افزایش بیلی روبین 32 5 کاهش پتاسیم 32 0 کاهش سدیم 30 انعقاد افزایش زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده (aPTT) 27 5