زیکونوتید استات

محلول PRIALT (زیکونوتید)، انفوزیون داخل نخاعی برای مدیریت درد شدید مزمن در بیماران بزرگسالی که درمان داخل نخاعی برای آنها ضروری است، و افرادی که نسبت به درمان های دیگر، مانند مسکن های سیستمیک، درمان های کمکی، یا مورفین داخل نخاعی، عدم تحمل یا مقاوم به درمان هستند، اندیکاسیون دارد. محلول PRIALT (زیکونوتید)، انفوزیون داخل نخاعی، یک آنتاگونیست کانال کلسیم نوع N است که برای مدیریت درد مزمن شدید در بیمارانی که درمان داخل نخاعی برای آنها ضروری است، و افرادی که نسبت به سایر درمان‌ها، مانند مسکن‌های سیستمیک، درمان‌های کمکی یا مورفین غیر قابل تحمل یا مقاوم هستند، استفاده می‌شود. (1)

محلول PRIALT (زیکونوتید)، انفوزیون داخل نخاعی با غلظت 25 میکروگرم در میلی لیتر در ویال های شیشه ای 20 میلی لیتری یکبار مصرف و با غلظت 100 میکروگرم بر میلی لیتر در ویال های شیشه ای یکبار مصرف حاوی 1 میلی لیتر یا 5 میلی لیتر محلول عرضه می شود. محلول داخل نخاعی (3): 25 mcg/mL 100 mcg/mL

PRIALT در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به زیکونوتید یا هر یک از اجزای فرمولاسیون آن منع مصرف دارد. PRIALT در بیمارانی با هر نوع درمان همزمان یا شرایط پزشکی دیگری که تجویز داخل نخاعی را خطرناک می کند، منع مصرف دارد. موارد منع مصرف بی دردی داخل نخاعی شامل وجود عفونت در محل تزریق میکرواینفیوژن، دیاتز خونریزی کنترل نشده و انسداد کانال نخاعی است که گردش خون CSF را مختل می کند. PRIALT در بیماران با سابقه روان پریشی منع مصرف دارد. بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به زیکونوتید یا هر یک از اجزای فرمولاسیون آن و در بیمارانی که درمان همزمان دیگر یا شرایط پزشکی دارند که مصرف داخل نخاعی را خطرناک می کند. (4) بیماران با سابقه قبلی روان پریشی با زیکونوتید. (4) موارد منع استفاده از بی دردی داخل نخاعی شامل شرایطی مانند وجود عفونت در محل تزریق میکرواینفیوژن، دیاتز خونریزی کنترل نشده و انسداد کانال نخاعی است که گردش مایع مغزی نخاعی (CSF) را مختل می کند. (4)

مطالعات رسمی تداخل دارو و دارو PK با PRIALT انجام نشده است. از آنجایی که زیکونوتید یک پپتید است، انتظار می رود که به طور کامل توسط اندوپپتیدازها و اگزوپپتیدازها (آنزیم های هیدرولیتیک فاز I) که به طور گسترده در سراسر بدن قرار دارند، تجزیه شود و نه توسط سایر فرآیندهای تبدیل زیستی فاز I (از جمله سیستم سیتوکروم P450) یا توسط واکنش های کونژوگاسیون فاز II. بنابراین، تجویز داخل نخاعی، غلظت کم زیکونوتید پلاسما، و متابولیسم توسط پپتیدازهای موجود در همه جا، تداخل متابولیکی سایر داروها با زیکونوتید را بعید می کند. علاوه بر این، از آنجایی که زیکونوتید در پلاسما پیوند زیادی ندارد (تقریباً 50٪) و پس از تجویز داخل نخاعی در معرض پلاسما قرار می گیرد، واکنش های جابجایی پروتئین پلاسما مربوط به بالینی شامل زیکونوتید و داروهای همزمان بعید است. بیش از 90٪ از بیماران تحت درمان با PRIALT داخل نخاعی از مواد افیونی سیستمیک استفاده کردند و در مطالعه تیتراسیون آهسته، 98٪ از بیماران مواد افیونی دریافت کردند. ترکیب PRIALT با مواد مخدر داخل نخاعی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما مطالعه نشده است و توصیه نمی‌شود. ترکیب PRIALT با مواد افیونی داخل نخاعی توصیه نمی شود. (7) بیمارانی که همزمان از داروهای ضد صرع، داروهای اعصاب، آرام‌بخش‌ها یا دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند، ممکن است در معرض خطر بالاتری از سطوح افسرده هوشیاری باشند. (5.3) استفاده از PRIALT ممکن است با افزایش بروز عوارض جانبی CNS مانند سرگیجه و گیجی همراه باشد. (7.1)

7.1 تداخل با داروهای مضعف CNS تقریباً همه بیماران در آزمایشات بالینی PRIALT داروهای غیر داخل نخاعی همزمان دریافت کردند. اکثر بیماران چندین داروی همزمان از جمله داروهای ضد افسردگی (66%)، ضد اضطراب (52%)، داروهای ضد صرع (47%)، داروهای اعصاب (46%) و آرام بخش (34%) دریافت کردند. استفاده از داروهایی با فعالیت های افسردگی CNS ممکن است با افزایش بروز عوارض جانبی CNS مانند سرگیجه و گیجی همراه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید.

بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (≥ 25%) در کارآزمایی های بالینی سرگیجه، حالت تهوع، حالت گیجی، نیستاگموس بود. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با TerSera Therapeutics با شماره 1-844-344-4035 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. نمی توان مستقیماً با نرخ های موجود در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نباشد منعکس کننده نرخ در عمل بالینی است. در مجموع 1254 بیمار بزرگسال PRIALT را به عنوان انفوزیون مداوم در کارآزمایی‌های درد مزمن حاد و شدید با مواجهه 662 بیمار-سال دریافت کردند. میانگین مدت درمان 193 روز بود که 173 بیمار (14%) حداقل به مدت 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. میانگین دوز نهایی 17.6 میکروگرم در روز (0.73 میکروگرم در ساعت) بود. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (≥ 25%) در کارآزمایی های بالینی سرگیجه، حالت تهوع، حالت گیجی و نیستاگموس بود. تیتراسیون آهسته PRIALT ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی کمتر و قطع PRIALT برای عوارض جانبی شود [به مطالعات بالینی (14) و دوز و تجویز (2) مراجعه کنید. واکنش‌های جانبی در طول کارآزمایی کنترل‌شده با تیتراسیون آهسته که در 5٪ یا بیشتر از بیماران و معمولاً با PRIALT نسبت به دارونما رخ داده است در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1. بروز واکنش های نامطلوب در کارآزمایی کنترل شده با دارونما با تیتراسیون آهسته بر حسب درصد (رویدادهایی که در ≥ 5 درصد از بیماران و بیشتر با PRIALT از دارونما رخ داده است) MedDRA کلاس اندامی سیستم MedDRA اصطلاح ترجیحی PRIALT N=112 دارونما 8 برابر E29 و 108 اختلالات هزارتویی سرگیجه 7 0 اختلالات چشمی تاری دید 12 3 اختلالات گوارشی اسهال 18 15 تهوع 40 29 استفراغ 16 14 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنی 18 6 راه رفتن غیر طبیعی 14 2 پیرکسی 5 3 تشدید 7 5 عفونت و آلودگی سینوزیت 5 2 اختلالات متابولیسم و تغذیه 2 اختلالات عضلانی و عضلانی اسپاسم 6 4 درد در اندام 5 2 اختلالات سیستم عصبی فراموشی 8 0 آتاکسی 14 1 سرگیجه 46 13 دیزآرتری 7 0 دیسگوزیا 5 5 سردرد 13 11 اختلال حافظه 7 1 نیستاگموس 8 0 خواب آلودگی 17 10 لرزش 7 3 اختلالات روانپزشکی اضطراب 8 3 حالت گیجی 15 5 بی خوابی 6 9 اختلالات کلیوی و ادراری خارش 7 7 افزایش تعریق 5 6 سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول مطالعات بالینی PRIALT واکنش های جانبی زیر به عنوان مرتبط ارزیابی شدند به PRIALT در 2% یا بیشتر از بیماران شرکت کننده در مطالعات بالینی گزارش شده است: اختلالات چشمی: دوبینی، اختلال بینایی اختلالات گوارشی: درد شکمی، یبوست، خشکی دهان، تهوع تشدید شده اختلالات عمومی و مصرف، بی حالی، خستگی، افتادن بررسی های ادم محیطی: کراتین فسفوکیناز خون را افزایش داد اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: گرفتگی عضلات، ضعف عضلانی، میالژی، درد در اندام اختلالات سیستم عصبی: آفازی، آرفلکسی، اختلال در تعادل، احساس سوزش، هماهنگی غیرطبیعی، اختلال در توجه، سرگیجه وضعیتی، دیس آرتری، دیسگوزی، کم هوشی، اختلال روانی، پارستزی، آرامبخشی، اختلال گفتار اختلالات روانپزشکی: بی قراری، اضطراب، اختلال شناختی، حالت گیجی، افسردگی، تشدید افسردگی، بی نظمی، توهم، توهم شنوایی، توهم بینایی، بی خوابی، تحریک پذیری، اختلال خلقی، عصبی بودن، پارانویا اختلالات کلیوی و ادراری: اختلالات ادراری و کلیوی: اختلالات ادراری، اختلالات ادراری، هیپوتانسیون، اختلالات ادراری افت فشار خون عوارض جانبی مهم پزشکی زیر در کمتر از 2 درصد از بیماران رخ داد که توسط محققین بالینی مربوط به PRIALT ارزیابی شد: نارسایی حاد کلیه، فیبریلاسیون دهلیزی، تصادف عروق مغزی، سپسیس، مننژیت، اختلال روانپریشی، افکار خودکشی، دیسترس تنفسی، رابدومیولیز، الکتروکاردیوگرام غیرطبیعی، بی حالی، از دست دادن هوشیاری، تشنج کلونیک و تشنج بزرگ. پنومونی آسپیراسیون کشنده و اقدام به خودکشی در کمتر از 1 درصد بیماران گزارش شده است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید PRIALT گزارش شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد: واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنژیوادم، واکنش های جدی پوستی از جمله درماتیت تاولی، زخم های پوستی، لایه برداری پوست و احساس سوزش پوست.

حداکثر دوز توصیه شده PRIALT داخل نخاعی 19.2 میکروگرم در روز است. حداکثر دوز داخل نخاعی PRIALT در کارآزمایی‌های بالینی 912 میکروگرم در روز بود. در برخی از بیمارانی که دوزهای داخل نخاعی بیش از حداکثر دوز توصیه شده دریافت کردند، اثرات دارویی اغراق آمیزی (مانند آتاکسی، نیستاگموس، سرگیجه، بی حسی، عدم پاسخگویی، میوکلونوس نخاعی، گیجی، آرام بخشی، افت فشار خون، مشکلات در یافتن کلمه، اختلال گفتار، تهوع، و استفراغ) مشاهده شد. هیچ نشانه ای از افسردگی تنفسی وجود نداشت. مصرف بیش از حد ممکن است به دلیل اشتباهات برنامه ریزی پمپ یا آماده سازی غلظت نادرست دارو رخ دهد. در این موارد، بیماران مشاهده شدند و مصرف زیکونوتاید یا به طور موقت قطع شد یا برای همیشه قطع شد. اکثر بیماران در عرض 24 ساعت پس از قطع دارو بهبود یافتند. در صورت مصرف بیش از حد، انتظار می رود که حذف زیکونوتید از CSF ثابت بماند (CSF t ½ = 4.6 ساعت). بنابراین، در عرض 24 ساعت پس از قطع درمان، غلظت CSF زیکونوتید باید کمتر از 5٪ از حداکثر سطح باشد. هیچ پادزهر شناخته شده ای برای زیکونوتید وجود ندارد. اقدامات حمایتی پزشکی عمومی باید برای بیمارانی که دوز بیش از حد دریافت می‌کنند تا زمانی که اثرات دارویی اغراق‌آمیز دارو برطرف نشده است، انجام شود. درمان مصرف بیش از حد، بستری شدن در بیمارستان، در صورت نیاز، و مراقبت های حمایتی مرتبط با علائم است. زیکونوتید به گیرنده های مواد افیونی متصل نمی شود و اثرات دارویی آن توسط آنتاگونیست های مواد افیونی مسدود نمی شود. در صورت تزریق ناخواسته داخل وریدی یا اپیدورال، عوارض جانبی می تواند شامل افت فشار خون شدید باشد که می تواند با حالت درازکش و حمایت از فشار خون در صورت لزوم درمان شود. نیمه عمر PRIALT در سرم 1.3 ساعت است.

استفاده در سالمندان: بروز گیجی در بیماران مسن بیشتر است. انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود و از انتهای پایین محدوده دوز شروع شود. (8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از گزارش های پس از بازاریابی برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، زیکونوتید هنگامی که در طول دوره اندام زایی با تزریق مداوم داخل وریدی به ترتیب 400 و 940 بار، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 19.2 میکروگرم در روز، در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی، مسمومیت جنینی ایجاد نکرد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، زیکونوتید بر رشد یا عملکرد تولید مثلی توله‌ها تأثیری نداشت وقتی که با تزریق داخل وریدی مداوم در 3800 برابر MRHD به موش‌ها تزریق شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Ziconotide باعث مرگ و میر جنین-جنین در موش ها می شود که به صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم در طول دوره اصلی اندام زایی داده شود، همانطور که با افزایش قابل توجه در از دست دادن پس از لانه گزینی به دلیل عدم حضور یا کاهش تعداد جنین های زنده مشهود است. قرار گرفتن در معرض تخمینی برای مرگ و میر جنینی- جنینی در موش تقریباً 700 برابر بیشتر از مواجهه مورد انتظار ناشی از حداکثر دوز توصیه شده روزانه داخل نخاعی انسان 0.8 میکروگرم در ساعت (19.2 میکروگرم در روز) بود. زیکونوتید هنگامی که به موش‌های باردار با انفوزیون داخل وریدی مداوم در دوزهای 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا در خرگوش‌های باردار تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اصلی رشد اندام تجویز شد، منجر به ناهنجاری‌ها نشد. قرار گرفتن در معرض تخمینی در موش ماده و خرگوش تقریباً 26000 برابر و 940 برابر بیشتر از مواجهه مورد انتظار ناشی از حداکثر دوز توصیه شده روزانه 0.8 میکروگرم در ساعت (19.2 میکروگرم در روز) بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما بود. سمیت مادر در موش و خرگوش، همانطور که با کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا مشهود است، در تمام سطوح دوز وجود داشت. مسمومیت مادر در موش منجر به کاهش وزن جنین و استخوان سازی موقتی و تاخیری استخوان های شرمگاهی در دوزهای ≥ 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد که تقریباً 8900 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض مورد انتظار ناشی از حداکثر دوز توصیه شده روزانه داخل نخاعی انسان 0.8 mcg/hr/hr/mcg/hr در روز است (1. سطح بدون عوارض جانبی قابل مشاهده (NOAEL) برای رشد جنین-جنین در موش 0.5 mg/kg/day و در خرگوش mg/kg/day 5 بود. قرار گرفتن در معرض تخمینی NOAEL در موش و خرگوش تقریباً 400 برابر و 940 برابر بیشتر از مواجهه مورد انتظار ناشی از حداکثر دوز توصیه شده روزانه داخل نخاعی انسان 0.8 میکروگرم در ساعت (19.2 میکروگرم در روز) بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما بود. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان روی موش‌ها، زیکونوتید که به‌صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم داده شد تا دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بر رشد یا عملکرد تولید مثلی توله‌گ تأثیری نداشت، که تقریباً 3800 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض مورد انتظار ناشی از حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه داخل نخاعی انسان بر اساس 0.8 میلی‌گرم‌گرم در هر ساعت در هر کیلوگرم است. قرار گرفتن در معرض سمیت مادر، همانطور که توسط مشاهدات بالینی مشهود است، و کاهش در افزایش وزن بدن و مصرف غذا در تمام دوزها مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود زیکونوتید در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض PRIALT قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی که ممکن است منجر به افسردگی تنفسی و/یا مشکلات تغذیه شود، تحت نظر باشند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید در مقابل نیاز بالینی مادر به PRIALT و هر گونه اثر نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از PRIALT یا بیماری زمینه ای مادر سنجیده شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد افراد در مطالعات بالینی PRIALT، 22٪ 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 7٪ 75 سال و بیشتر بودند. در تمام کارآزمایی‌ها، بروز گیجی در بیماران مسن‌تر بیشتر بود (42٪ برای افراد بالای 65 سال در مقابل 29٪ برای زیر گروه‌های زیر 65 سال). سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیوی یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

خلاصه خطر داده‌های موجود از گزارش‌های پس از بازاریابی برای شناسایی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، زیکونوتید هنگامی که در طول دوره اندام زایی با تزریق مداوم داخل وریدی به ترتیب 400 و 940 بار، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 19.2 میکروگرم در روز، در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی، مسمومیت جنینی ایجاد نکرد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، زیکونوتید بر رشد یا عملکرد تولید مثلی توله‌ها تأثیری نداشت وقتی که با تزریق داخل وریدی مداوم در 3800 برابر MRHD به موش‌ها تزریق شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Ziconotide باعث مرگ و میر جنین-جنین در موش ها می شود که به صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم در طول دوره اصلی اندام زایی داده شود، همانطور که با افزایش قابل توجه در از دست دادن پس از لانه گزینی به دلیل عدم حضور یا کاهش تعداد جنین های زنده مشهود است. قرار گرفتن در معرض تخمینی برای مرگ و میر جنینی- جنینی در موش تقریباً 700 برابر بیشتر از مواجهه مورد انتظار ناشی از حداکثر دوز توصیه شده روزانه داخل نخاعی انسان 0.8 میکروگرم در ساعت (19.2 میکروگرم در روز) بود. زیکونوتید هنگامی که به موش‌های باردار با انفوزیون داخل وریدی مداوم در دوزهای 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا در خرگوش‌های باردار تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اصلی رشد اندام تجویز شد، منجر به ناهنجاری‌ها نشد. قرار گرفتن در معرض تخمینی در موش ماده و خرگوش تقریباً 26000 برابر و 940 برابر بیشتر از مواجهه مورد انتظار ناشی از حداکثر دوز توصیه شده روزانه 0.8 میکروگرم در ساعت (19.2 میکروگرم در روز) بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما بود. سمیت مادر در موش و خرگوش، همانطور که با کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا مشهود است، در تمام سطوح دوز وجود داشت. مسمومیت مادر در موش منجر به کاهش وزن جنین و استخوان سازی موقتی و تاخیری استخوان های شرمگاهی در دوزهای ≥ 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد که تقریباً 8900 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض مورد انتظار ناشی از حداکثر دوز توصیه شده روزانه داخل نخاعی انسان 0.8 mcg/hr/hr/mcg/hr در روز است (1. سطح بدون عوارض جانبی قابل مشاهده (NOAEL) برای رشد جنین-جنین در موش 0.5 mg/kg/day و در خرگوش mg/kg/day 5 بود. قرار گرفتن در معرض تخمینی NOAEL در موش و خرگوش تقریباً 400 برابر و 940 برابر بیشتر از مواجهه مورد انتظار ناشی از حداکثر دوز توصیه شده روزانه داخل نخاعی انسان 0.8 میکروگرم در ساعت (19.2 میکروگرم در روز) بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما بود. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان روی موش‌ها، زیکونوتید که به‌صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم داده شد تا دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بر رشد یا عملکرد تولید مثلی توله‌گ تأثیری نداشت، که تقریباً 3800 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض مورد انتظار ناشی از حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه داخل نخاعی انسان بر اساس 0.8 میلی‌گرم‌گرم در هر ساعت در هر کیلوگرم است. قرار گرفتن در معرض سمیت مادر، همانطور که توسط مشاهدات بالینی مشهود است، و کاهش در افزایش وزن بدن و مصرف غذا در تمام دوزها مشاهده شد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از کل تعداد افراد در مطالعات بالینی PRIALT، 22٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 7٪ 75 سال و بالاتر بودند. در تمام کارآزمایی‌ها، بروز گیجی در بیماران مسن‌تر بیشتر بود (42٪ برای افراد بالای 65 سال در مقابل 29٪ برای زیر گروه‌های زیر 65 سال). سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیوی یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

PRIALT حاوی زیکونوتید، معادل مصنوعی یک کنوپپتید طبیعی است که در حلزون دریایی ماهی خوار، Conus Magus، یافت می شود. زیکونوتید یک پپتید پلی بازیک 25 اسید آمینه حاوی سه پل دی سولفیدی با وزن مولکولی 2639 دالتون و فرمول مولکولی C 102 H 172 N 36 O 32 S 7 است. توالی اسید آمینه و الگوی پل زدن دی سولفید در زیر آورده شده است: زیکونوتید یک مولکول آبدوست است که آزادانه در آب محلول است و عملاً در متیل تی بوتیل اتر نامحلول است. PRIALT به عنوان یک محلول ایزوتونیک استریل، بدون نگهدارنده برای تجویز داخل نخاعی با استفاده از یک دستگاه میکرواینفیوژن مناسب فرموله شده است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. هر ویال 1 یا 5 میلی لیتری PRIALT (100 میکروگرم در میلی لیتر) به ترتیب حاوی 100 یا 500 میکروگرم استات زیکونوتید است و ویال 20 میلی لیتری PRIALT (25 میکروگرم در میلی لیتر) حاوی 500 میکروگرم زیکونوتید استات، با اسید اکسیپین اکسیپین اسید و ال-اسیدیوم است. 4.0-5.0. هر ویال فقط برای یک بار مصرف، رقیق نشده یا پس از رقیق شدن به غلظت مناسب با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP (بدون مواد نگهدارنده) در نظر گرفته شده است. شکل

12.1 مکانیسم عمل زیکونوتید به کانال های کلسیم نوع N واقع در اعصاب آوران درد اولیه (A-δ و C) در لایه های سطحی (Rexed laminae I و II) شاخ پشتی در نخاع متصل می شود. اگرچه مکانیسم اثر زیکونوتید در انسان ثابت نشده است، نتایج در حیوانات نشان می‌دهد که اتصال آن کانال‌های کلسیم نوع N را مسدود می‌کند، که منجر به مسدود شدن آزاد شدن انتقال‌دهنده عصبی تحریکی از پایانه‌های عصبی آوران اولیه و ضد دردی می‌شود.

12.2 تعامل فارماکودینامیک با مواد افیونی زیکونوتید به گیرنده های مواد افیونی متصل نمی شود و اثرات دارویی آن توسط آنتاگونیست های مواد افیونی مسدود نمی شود. در مدل‌های حیوانی، زیکونوتید داخل نخاعی کاهش تحرک دستگاه گوارش (GI) ناشی از مواد افیونی را تقویت کرد، اما افسردگی تنفسی ناشی از مورفین را تقویت نکرد. در موش های دریافت کننده زیکونوتید، اثرات ضددردی افزایشی با تجویز همزمان مورفین، باکلوفن یا کلونیدین مشاهده شد. تجویز همزمان زیکونوتید داخل نخاعی و مورفین از ایجاد تحمل به مرفین در موش‌ها جلوگیری نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک مایع مغزی نخاعی (CSF) (PK) زیکونوتید پس از انفوزیون یک ساعته داخل نخاعی 1 تا 10 میکروگرم PRIALT در بیماران مبتلا به درد مزمن مورد مطالعه قرار گرفته است. PK پلاسما پس از انفوزیون داخل وریدی (0.3 تا 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) نیز مورد مطالعه قرار گرفته است. هر دو داده داخل نخاعی و داخل وریدی در زیر نشان داده شده است (جدول 2). جدول 2. پارامترهای PRIALT PK (میانگین ± SD) مسیر مایع N CL (mL/min) Vd (mL) T 1/2elim (ساعت) CSF داخل نخاعی 23 0.56 ± 0.38 155 ± 263 4.6 ± 0.9 ± 4.6 ± 411 200 پلاسما داخل وریدی 470 ± 0.9 6366 0.3 ± 1.3 به دنبال تجویز یک ساعته داخل نخاعی 1 تا 10 میکروگرم PRIALT، قرار گرفتن در معرض کل هر دو (AUC؛ محدوده: 83.6 تا 608 نانوگرم

• h/ml) و اوج قرار گرفتن در معرض (Cmax؛ محدوده: 16.4 تا 132 ng/ml) مقادیر در CSF متغیر و وابسته به دوز بودند، اما تقریباً متناسب با دوز ظاهر شدند. در طول 5 یا 6 روز انفوزیون مداوم داخل نخاعی PRIALT با سرعت های انفوزیون بین 0.1 تا 7.0 میکروگرم در ساعت در بیماران مبتلا به درد مزمن، سطح زیکونوتید پلاسما در 56٪ از بیماران با استفاده از روشی با حد پایین تشخیص تقریباً 0.04 نانوگرم در لیتر قابل اندازه گیری نیست. به طور قابل پیش بینی، بیمارانی که به نرخ دوز انفوزیون داخل نخاعی بالاتری نیاز داشتند، احتمال بیشتری داشت که سطوح زیکونوتید قابل اندازه گیری در پلاسما داشته باشند. سطوح زیکونوتید پلاسما، زمانی که قابل تشخیص باشد، پس از چندین ماه انفوزیون داخل نخاعی PRIALT در بیمارانی که تا 9 ماه پیگیری می شوند، ثابت می ماند. توزیع زیکونوتید حدود 50% به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. میانگین حجم توزیع CSF (Vd) زیکونوتید پس از تجویز داخل نخاعی تقریباً به حجم کل تخمینی CSF (140 میلی لیتر) می رسد. متابولیسم حذف زیکونوتید توسط اندوپپتیدازها و اگزوپپتیدازها در چندین مکان روی پپتید جدا می شود. انتظار می‌رود که پس از عبور از CSF به گردش خون سیستمیک در طول تجویز مداوم داخل نخاعی، زیکونوتید در برابر برش پروتئولیتیک توسط پپتیدازها/پروتئازهای مختلف موجود در اکثر اندام‌ها (مانند کلیه، کبد، ریه، عضله و غیره) حساس باشد و بنابراین اسیدآمینه‌ها به آسانی تجزیه می‌شوند. CSF انسان و حیوان و خون حداقل فعالیت هیدرولیتیکی را نسبت به زیکونوتید در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهند. فعالیت بیولوژیکی محصولات مختلف تخریب پروتئولیتیک مورد انتظار زیکونوتید ارزیابی نشده است. دفع حداقل مقدار زیکونوتید (<1٪) در ادرار انسان پس از انفوزیون داخل وریدی بازیابی شد. نیمه عمر نهایی زیکونوتید در CSF پس از تجویز داخل نخاعی حدود 4.6 ساعت (محدوده 2.9 تا 6.5 ساعت) بود. میانگین کلیرانس CSF (CL) زیکونوتید تقریباً به نرخ گردش CSF انسان بالغ (0.3 تا 0.4 میلی لیتر در دقیقه) می رسد. جمعیت های خاص هیچ مطالعه رسمی برای ارزیابی تأثیر عوامل دموگرافیک (سن، نژاد، جنسیت و وزن)، اختلال عملکرد کلیوی یا کبدی، یا برای ارزیابی اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک زیکونوتید به دلیل قرار گرفتن در معرض سیستمیک کم زیکونوتید به دنبال تجویز داخل نخاعی انجام نشد.

زیکونوتید به کانال‌های کلسیم نوع N واقع در اعصاب آوران درد اولیه (A-δ و C) در لایه‌های سطحی (Rexed laminae I و II) شاخ پشتی در نخاع متصل می‌شود. اگرچه مکانیسم اثر زیکونوتید در انسان ثابت نشده است، نتایج در حیوانات نشان می‌دهد که اتصال آن کانال‌های کلسیم نوع N را مسدود می‌کند، که منجر به مسدود شدن آزاد شدن انتقال‌دهنده عصبی تحریکی از پایانه‌های عصبی آوران اولیه و ضد دردی می‌شود.

تداخل با مواد افیونی زیکونوتید به گیرنده های مواد افیونی متصل نمی شود و اثرات فارماکولوژیک آن توسط آنتاگونیست های اپیوئیدی مسدود نمی شود. در مدل‌های حیوانی، زیکونوتید داخل نخاعی کاهش تحرک دستگاه گوارش (GI) ناشی از مواد افیونی را تقویت کرد، اما افسردگی تنفسی ناشی از مورفین را تقویت نکرد. در موش های دریافت کننده زیکونوتید، اثرات ضددردی افزایشی با تجویز همزمان مورفین، باکلوفن یا کلونیدین مشاهده شد. تجویز همزمان زیکونوتید داخل نخاعی و مورفین از ایجاد تحمل به مرفین در موش‌ها جلوگیری نکرد.

فارماکوکینتیک مایع مغزی نخاعی (CSF) (PK) زیکونوتید پس از انفوزیون یک ساعته داخل نخاعی 1 تا 10 میکروگرم PRIALT به بیماران مبتلا به درد مزمن مورد مطالعه قرار گرفته است. PK پلاسما پس از انفوزیون داخل وریدی (0.3 تا 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) نیز مورد مطالعه قرار گرفته است. هر دو داده داخل نخاعی و داخل وریدی در زیر نشان داده شده است (جدول 2). جدول 2. پارامترهای PRIALT PK (میانگین ± SD) مسیر مایع N CL (mL/min) Vd (mL) T 1/2elim (ساعت) CSF داخل نخاعی 23 0.56 ± 0.38 155 ± 263 4.6 ± 0.9 ± 4.6 ± 411 200 پلاسما داخل وریدی 470 ± 0.9 6366 0.3 ± 1.3 به دنبال تجویز یک ساعته داخل نخاعی 1 تا 10 میکروگرم PRIALT، قرار گرفتن در معرض کل هر دو (AUC؛ محدوده: 83.6 تا 608 نانوگرم

• h/ml) و اوج قرار گرفتن در معرض (Cmax؛ محدوده: 16.4 تا 132 ng/ml) مقادیر در CSF متغیر و وابسته به دوز بودند، اما تقریباً متناسب با دوز ظاهر شدند. در طول 5 یا 6 روز انفوزیون مداوم داخل نخاعی PRIALT با سرعت های انفوزیون بین 0.1 تا 7.0 میکروگرم در ساعت در بیماران مبتلا به درد مزمن، سطح زیکونوتید پلاسما در 56٪ از بیماران با استفاده از روشی با حد پایین تشخیص تقریباً 0.04 نانوگرم در لیتر قابل اندازه گیری نیست. به طور قابل پیش بینی، بیمارانی که به نرخ دوز انفوزیون داخل نخاعی بالاتری نیاز داشتند، احتمال بیشتری داشت که سطوح زیکونوتید قابل اندازه گیری در پلاسما داشته باشند. سطوح زیکونوتید پلاسما، زمانی که قابل تشخیص باشد، پس از چندین ماه انفوزیون داخل نخاعی PRIALT در بیمارانی که تا 9 ماه پیگیری می شوند، ثابت می ماند. توزیع زیکونوتید حدود 50% به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. میانگین حجم توزیع CSF (Vd) زیکونوتید پس از تجویز داخل نخاعی تقریباً به حجم کل تخمینی CSF (140 میلی لیتر) می رسد. متابولیسم حذف زیکونوتید توسط اندوپپتیدازها و اگزوپپتیدازها در چندین مکان روی پپتید جدا می شود. انتظار می‌رود که پس از عبور از CSF به گردش خون سیستمیک در طول تجویز مداوم داخل نخاعی، زیکونوتید در برابر برش پروتئولیتیک توسط پپتیدازها/پروتئازهای مختلف موجود در اکثر اندام‌ها (مانند کلیه، کبد، ریه، عضله و غیره) حساس باشد و بنابراین اسیدآمینه‌ها به آسانی تجزیه می‌شوند. CSF انسان و حیوان و خون حداقل فعالیت هیدرولیتیکی را نسبت به زیکونوتید در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهند. فعالیت بیولوژیکی محصولات مختلف تخریب پروتئولیتیک مورد انتظار زیکونوتید ارزیابی نشده است. دفع حداقل مقدار زیکونوتید (کمتر از 1٪) در ادرار انسان پس از انفوزیون داخل وریدی بازیابی شد. نیمه عمر نهایی زیکونوتید در CSF پس از تجویز داخل نخاعی حدود 4.6 ساعت (محدوده 2.9 تا 6.5 ساعت) بود. میانگین کلیرانس CSF (CL) زیکونوتید تقریباً به نرخ گردش CSF انسان بالغ (0.3 تا 0.4 میلی لیتر در دقیقه) می رسد. جمعیت های خاص هیچ مطالعه رسمی برای ارزیابی تأثیر عوامل دموگرافیک (سن، نژاد، جنسیت و وزن)، اختلال عملکرد کلیوی یا کبدی، یا برای ارزیابی اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک زیکونوتید به دلیل قرار گرفتن در معرض سیستمیک کم زیکونوتید به دنبال تجویز داخل نخاعی انجام نشد.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی هیچ مطالعه سرطان زایی در حیوانات انجام نشده است. جهش زایی Ziconotide در روش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی، سنجش لنفوم موش آزمایشگاهی، سنجش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن، و در روش تبدیل سلولی جنین همستر سوریه در شرایط آزمایشگاهی (SHE) منفی بود. اختلال باروری زیکونوتید وقتی به صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم با دوز حداکثر 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت تقریبی 8 هفته، شامل دوره 28 روزه قبل از جفت گیری، یا باروری ماده با دوز 3-4 میلی گرم در روز، تقریباً 3-4 میلی گرم در روز تجویز می شود، تأثیری بر باروری نر در موش ها نداشت. دوره قبل از جفت گیری قرار گرفتن در معرض تخمینی برای موش‌های صحرایی نر و ماده به ترتیب تقریباً 6500 و 1700 برابر بیشتر از مواجهه مورد انتظار ناشی از حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه درون نخاعی انسان 0.8 میکروگرم در ساعت (19.2 میکروگرم در روز) بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما بود. باروری ماده در موش‌ها پس از انفوزیون مداوم وریدی با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به‌طور معنی‌داری تحت‌تاثیر قرار گرفت. کاهش قابل توجهی در اجسام زرد، مکان‌های لانه گزینی و تعداد جنین‌های زنده مشاهده شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید که علائم روانپزشکی (پارانویا، خصومت، شیدایی، افسردگی، خودکشی) و علائم شناختی (گیجی، مشکلات حافظه، اختلال گفتار) ممکن است در طول درمان با PRIALT رخ دهد. بیماران را از درگیر شدن در فعالیت های خطرناکی که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی یا هماهنگی حرکتی دارند مانند کار با ماشین آلات یا رانندگی با وسیله نقلیه موتوری در طول درمان با PRIALT احتیاط کنید. به بیماران در مورد اثرات ترکیبی احتمالی با سایر داروهای مضعف CNS احتیاط کنید. هنگامی که PRIALT با چنین داروهایی تجویز می شود، به دلیل اثرات بالقوه افزایشی، ممکن است تنظیمات دوز ضروری باشد. اگر بیمار درد عضلانی جدید یا بدتر شد، درد، ضعف با یا بدون ادرار تیره شد، به بیماران توصیه کنید که با پزشک تماس بگیرند. به بیماران و مراقبان آنها آموزش دهید که در صورت بروز هر یک از موارد زیر فوراً با پزشک تماس بگیرند: تغییر در وضعیت ذهنی (مانند بی حالی، گیجی، بی‌حسی، کاهش هوشیاری) تغییر در خلق و خو، ادراک (توهم، از جمله احساسات غیر معمول لمسی در حفره دهان) علائم افسردگی یا افکار خودکشی، مدفوع، حالت تهوع، تهوع. و/یا گردن سفت، زیرا ممکن است علائم مننژیت در حال توسعه باشد کاهش سطح هوشیاری، عدم پاسخگویی یا بی‌حوصلگی علائم عضلانی جدید (مانند گرفتگی عضلانی، میالژی) علائم ترک (مانند حالت تهوع، بی‌خوابی، علائم مشابه آنفولانزا) در نتیجه واکنش‌های شدید پوستی (قطع درمان شدید پوستی). درماتیت، زخم های پوستی، لایه برداری پوست) شیردهی: به مادرانی که PRIALT تجویز کرده اند توصیه کنید نوزادان را از نظر علائم آرامبخشی که ممکن است منجر به افسردگی تنفسی و/یا مشکلات تغذیه شود [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.2)] برای استفاده فقط در سیستم انفوزیون Medtronic SynchroMed® II و SynchroMed® III نظارت کنند. توزیع شده توسط: TerSera Therapeutics, LLC Deerfield, IL 60015 © 2023 TerSera Therapeutics PRIALT ® یک علامت تجاری ثبت شده TerSera Therapeutics, LLC است. SynchroMed ® یک علامت تجاری ثبت شده Medtronic, Inc. ثبت اختراع ایالات متحده با شماره 5,364,842 است. 5,795,864; و 5,891,849

16.2 ذخیره سازی PRIALT را در هنگام حمل و نقل در یخچال قرار دهید. PRIALT را در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. PRIALT، پس از رقیق شدن آسپتیک با سالین، ممکن است در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد به مدت 24 ساعت نگهداری شود. PRIALT را منجمد نکنید. از نور محافظت کنید.